Stents farmacológicos (SFs) são considerados padrões na intervenção coronária percutânea para o tratamento de lesões de diferentes complexidades,1^,2 indicações de revascularização,3^-6 e categorias de pacientes.7 O tratamento com reestenose intra-stent (RIS) utilizando SFs tem melhor resultado em comparação aos stents metálicos (SMs) e angioplastia com balão.8^-10 No entanto, não se sabe ao certo o impacto em longo prazo de se utilizar várias camadas de metal nas artérias coronárias.11 Além disso, o uso de SFs requer terapia antiplaquetária dupla (TAPD), o que aumenta significativamente o risco de sangramento, especialmente em pacientes que requerem anticoagulação oral concomitante.12 Finalmente, apesar de baixas taxas atuais, a trombose de stent consiste ainda em um evento adverso potencial desastroso após a implantação do SF.13^,14

Balões farmacológicos (BFs) são uma alternativa para a revascularização que evita o risco de trombose associado com a implantação de stent, e reduz o risco de reestenose associada com a angioplastia convencional com balão e SMs. O uso de um BF para o tratamento da RIS tem um forte padrão de custo-efetividade de um ano quando comparado ao SF, principalmente devido à redução nos custos associados à TAPD.15 Estudos anteriores sugeriram que não é necessária a liberação de medicamentos por meio de um stent para se prevenir RIS recorrente.16^,17 Ainda, ensaios randomizados comparando balões de eluição de paclitaxel com SFs para o tratamento de RIS apresentaram resultados conflitantes em relação aos resultados angiográficos.18^-23 Tais estudos avaliaram resultados clínicos após o uso de SFs após RIS como um desfecho secundário, principalmente em pacientes com doença arterial coronariana estável, e utilizando principalmente SFs de primeira geração como terapia padrão para comparação. O objetivo deste estudo foi, assim, comparar o BF com o SF em termos de desfechos clínicos para o tratamento de RIS em uma população constituída majoritariamente de pacientes com síndrome coronária aguda (SCA).

Foi realizado um estudo de coorte retrospectivo, comparando pacientes consecutivos que se submeteram ao tratamento de RIS usando um balão de eluição de paclitaxel (Pantera Lux™, Biotronik, Berlim, Alemanha) a uma amostra randomizada de pacientes tratados com SF de segunda geração, que constituiu o grupo controle (1:1) entre dezembro de 2009 e novembro de 2012 no Centre Hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM), um hospital escola terciário no Canadá. A escolha de se utilizar BF ou SF foi feita a critério do cirurgião. A duração da TAPD baseou-se nas recomendações atuais para a indicação específica de revascularização. A TAPD foi prescrita por um mínimo de 3 meses após angioplastia com BF eletiva. O seguimento da angioplastia coronária foi realizado clinicamente. Os dados foram obtidos de registros médicos eletrônicos e impressos, complementados por entrevista por telefone. As angiografias coronárias foram revisadas por um único pesquisador.

O desfecho primário foi composto por uma combinação de eventos cardiovasculares adversos importantes, incluindo morte por qualquer causa, infarto do miocárdio não fatal, e revascularização da lesão alvo no último dia de acompanhamento. Desfechos secundários incluíram trombose no dispositivo, e os componentes individuais do desfecho primário.

Os desfechos foram definidos seguindo-se as definições estabelecidas pelo Academic Research Consortium.24 O protocolo foi aprovado pelo comitê de ética da instituição, em acordo com a Declaração de Helsinki, e foi obtida a dispensa do consentimento. O estudo foi realizado de acordo com as recomendações do STROBE.25

De dezembro de 2009 a novembro de 2012, os BFs foram usados em 100 pacientes, dos quais 91 (91%) possuíam dados de acompanhamento e foram incluídos nas análises. O grupo SF incluiu 89 pacientes tratados com 6 stents de liberação de zotarolimus (5 Endeavor^® e 1 Resolute Integrity^®, Medtronic Vascular, Santa Rosa, CA, EUA) e 94 stents de everolimus (93 Xience V™, Abbott Vascular, Santa Clara, CA, EUA; 1 Promus Element™, Boston Scientific, Natick, MA, EUA). O tempo mediano de seguimento foi de 24 meses (intervalo interquartil: 15-32 meses) no grupo BF e 27 meses (intervalo interquartil: 20-33 meses) no grupo SF. As características basais de ambos os grupos estão apresentadas na Tabela 1. A SCA foi indicação de revascularização em 65 pacientes (71%) no grupo BF e em 69 pacientes (78%) no grupo SF (p = 0,35) (coorte total: 134 pacientes, 74%). Os dados do procedimento estão descritos na Tabela 2. Houve mais lesões focais e menos lesões oclusivas no grupo BF em comparação ao grupo SF (p = 0,05). Reevascularização intra-SF (em comparação à revascularização intra-SM) foi mais frequente no grupo BF (p = 0,01). O preparo da lesão usando um balão com lâminas (cutting baloon) foi mais frequente no grupo BF (19% versus 2%; p < 0,001), e a pressão de inflação máxima foi mais alta no grupo BF (mediana: 16 atm versus 14 atm; p = 0,03).

O desfecho primário ocorreu em 33 pacientes (36%) no grupo BF, comparado a 17 pacientes no grupo SF (p log-rank não ajustado = 0,02). No período de um ano, eventos cardiovasculares adversos importantes ocorreram em 18 (23%) e 10 (12%) pacientes nos grupos BF e SF, respectivamente (p = 0,06, teste do chi-quadrado de Pearson). Ausência de eventos cardiovasculares adversos no seguimento está ilustrada na Figura 1. As covariáveis incluídas no modelo multivariado final foram idade, índice de massa corporal, diabetes, doença renal crônica grau ≥ 3ª (definida como clearance de creatinina < 60 mL/min de acordo com a fórmulas Cockroft-Gault), e SCA (versus angina estável) como indicação de revascularização. Após ajuste multivariado, não foi observada diferença nas taxas de eventos cardíacos adversos importantes entre os grupos [HR ajustado para BF = 1,45 (IC95%: 0,75-2,83); p = 0,27) (Figura 2). Os desfechos secundários são apresentados na Tabela 3. Dois óbitos intra-hospitalares ocorreram em cada grupo. As taxas de mortalidade em um ano foram de 11% (10 pacientes) e 3% (3 pacientes), nos grupos BF e SF, respectivamente (p = 0,04 chi-quadrado de Pearson). Apesar de numericamente mais alta no grupo BF, a mortalidade por todas as causas no acompanhamento (23% versus 7%) não foi significativamente diferente após o ajuste multivariado (HR ajustado = 2,85/ p = 0,06). Taxas de revascularização da lesão alvo de um ano foram 6% (5 pacientes) e 5% (4 pacientes), respectivamente (p=0,75, chi quadrado de Pearson). No grupo BF, não houve diferença significativa entre RIS-SM e RIS-SF [HR ajustado = 0,90 (IC95%: 0.37-2.20, p = 0.82), em termos de eventos cardiovasculares adversos importantes.

Figura 1

Figura 2

Não houve mudança do efeito do BF sobre a ocorrência de eventos cardiovasculares adversos importantes para diâmetro BF/SF (< 3 mm versus ≥ 3 mm) (p = 0,92 para interação), comprimento BF/SF (< 20 mm versus ≥ 20 mm) (p = 0,77 para interação) ou SCA como indicação para revascularização (p = 0,45 para interação).

No presente estudo, na avaliação de desfechos clínicos em uma população com SCA, observamos que a RIS tratada com balão de eluição de paclitaxel, comparada com SF de segunda geração, além de não mostrar uma diferença significativa na taxa global de eventos cardiovasculares adversos após ajuste, pode estar associada com taxa de mortalidade por todas as causas mais elevada. Este estudo foi delineado como uma análise exploratória de uma população real, e não é capaz de provar a superioridade clínica ou a não inferioridade do BF comparado ao SF para RIS. Dada a escassez de dados sobre desfechos clínicos do BF em comparação à prática atual padrão para essa indicação, nós procuramos contribuir à literatura atual fornecendo dados clínicos comparativos sobre o uso de BF e SF de segunda geração em uma situação real. Pontos fortes da análise incluem uma ampla coorte, a maioria com SCA, e uso de SF de segunda geração como comparativo, ambos refletindo uma prática clínica atual mais precisa em comparação a estudos prévios.18^,19^,21 Os resultados do presente estudo são relevantes para a otimização no cuidado do paciente, uma vez que ainda existe preocupação sobre o uso de SF para o tratamento de RIS, apesar de sua eficácia comprovada em curto prazo.

A eficácia angiográfica do BF em comparação ao SF de primeira geração foi previamente demonstrada.18^-21 Contudo, o ensaio clínico randomizado RIBS IV mostrou que stents de everolimus estavam associados com melhores resultados angiográficos em comparação ao BF SeQuent® Please para o tratamento de RIS-SF.22 Em estudos sobre RIS-SF, os eventos clínicos foram relatados como desfechos secundários. Além disso, somente uma minoria dos pacientes apresentaram SCA nesses estudos, e nenhum deles incluiu pacientes com infarto agudo do miocárdio. No ensaio ISAR-DESIRE-3, as taxas de eventos cardiovasculares adversos importantes (23,5%) no grupo BF em um ano foram comparáveis às taxas em nossa coorte (23%).20 No presente estudo, a taxa de mortalidade no grupo BF em um ano (11%) foi maior que no estudo ensaio ISAR-DESIRE-3 (2,2%), sugerindo a possibilidade de nossa coorte haver representado uma população em maior risco. Tal hipótese é reforçada pelo aumento em quatro vezes nas taxas de SCA em nossa coorte (77%) comparada ao estudo ISAR-DESIRE-3. No estudo PEPCAD-II, diferente de nossos achados, houve uma forte tendência a baixas taxas de eventos cardiovasculares adversos importantes no grupo BF em comparação ao stent de paclitaxel (9% versus 22%, respectivamente; p = 0,08).21 No entanto, nesse estudo, além de o grupo BF ter sido comparado a SF de primeira geração, houve somente 5 mortes, sugerindo, mais uma vez, uma população em menor risco que a população em nosso estudo.21 Em estudos prévios (exceto para RIBS IV), foi utilizado SF de primeira geração como comparativo, o que pode explicar ao menos em parte, por que a inferioridade do BF indicada em nossos achados não ter sido observada em estudos anteriores.18^,19^,21^,23 Pacientes com SCA podem ainda beneficiarem-se mais de SF de segunda geração que BF para o tratamento de RIS, uma vez que o meio pró-trombótico e inflamatório local e sistêmico da SCA pode não ser adequado para o uso de BF; mas essa hipótese precisa ser confirmada.

Limitações da presente análise incluem a não randomização, a realização do estudo em um único centro, e o delineamento retrospectivo. É provável a ocorrência de vieses e, enquanto que o modelo multivariado parece ter controlado os fatores de confusão conhecidos, ainda podem ter restado fatores de confusão não medidos. Além disso, o poder do modelo ainda não foi adequadamente testado para detectar diferenças em desfechos clínicos raros, como no caso de trombose em dispositivos. No entanto, o tamanho da amostra deste estudo foi similar a de estudos clínicos anteriores sobre BF no tratamento de RIS.16^-19^,21^,23 Ainda, nossa análise não incluiu informações sobre a duração da TAPD após a angioplastia com RIS. Estudos futuros devem abordar a eficácia do BF na SCA, e definir a prática clínica em relação à TAPD após BF, uma vez que a duração da TAPD e seus custos e complicações associados podem ser fatores determinantes na equipolência terapêutica entre o uso de BF e SF.

O presente estudo mostrou que, em uma população com alta prevalência de SCA, um aumento numérico não significativo nos eventos cardiovasculares adversos importantes foi observado com o uso de BF no tratamento de RIS em comparação a SB de segunda geração. Tal resultado foi observado mediante uma tendência preocupante de maior mortalidade com o uso de BF. É fundamental a confirmação desses resultados por meio de um ensaio clínico randomizado em uma população com SCA, com poder estatístico adequado, para esclarecer o papel do BF na cardiologia intervencionista.