Dear Editor,
I have read with great interest the article entitled "Major Depression and Acute Coronary Syndrome-Related Factors" by Figueiredo et al.,
Almost half of patients with ACS are affected by depression,
In this context, considering not only the concomitant disorder with ACS but also the complicating factor due to CYP2C19-inhibiting SSRI treatment, MDD should be evaluated meticulously.
The authors are grateful for the comments made in a letter to the editor regarding the article Major Depression and Acute Coronary Syndrome-Related Factors, published in Arq Bras Cardiol. 2017; 108 (3): 217-227.
We agree with the relevant comments of the author of the letter, warning about the use of antidepressants in patients with acute coronary syndrome and their interaction with the antiplatelet Clopidogrel.
We complement the comments with the following considerations:
1) The effectiveness of Clopidogrel (a platelet P2Y12 receptor blocker), in its action as a platelet antiadhesive, among other known and unknown actions, is dependent on its conversion to an active metabolite by the cytochrome-dependent P450 (CYP- 450), mainly CYP2C19. Its effect as a platelet antiadhesive is lower in patients who are homozygous for non-functional alleles of CP2C19 genes, so-called "poor metabolizers". It is not recommended the use of Clopidogrel in these patients and, when possible, to identify these cases using genetic tests. Therefore, any other drug that interferes with the cytochrome dependent system altering the conversion of Clopidogrel to its active metabolite, mainly in the poor metabolizers, may reduce its effect.
Selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants (such as fluoxetine, fluvoxamine, etc.) may interfere with the metabolism of clopidogrel, increasing the adverse effect of clopidogrel (by increasing the inhibition of the P2Y12 receptor) and, therefore, increasing the Risk of bleeding, decreasing the concentration of the active metabolite of Clopidogrel, mainly in the genetically "poor metabolizers", reducing its effectiveness.
2) Selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants have multiple adverse cardiovascular effects such as: chest pain, angina pectoris, palpitation, arterial hypertension, prolonged
3) Our article sought to initially verify the presence of the pattern (set of variables found in association) that is called "Major Depression" among patients with another pattern called Acute Coronary Syndrome and hospitalized in the hospital coronary units environment. In addition to this identification of variable patterns (diagnostics), we intend to study how and which, among the variables collected in these individuals, including sociodemographic variables, were associated. We do not intend to define causal associations, even because the design of the study would not allow such inferences. However, we intend to understand the interactions between variables present in a certain evolutionary state of patients' lives. This allows us a better clinical understanding of the person and, therefore, greater possibility of helping it during its evolution in this acute period and its subsequent evolution. We do not understand causality deterministically, that is, if the variable x is present then y will occur. We understand a person as a complex system that interacts with the environment in which he lives. Therefore, it is more important to understand the organization or interaction between component variables, which we can be identified in that complex system formed by people living in an environment (including the hospital environment), than to isolate possible "causal" variables, whether genetic or pharmacological and impute a direct causality that does not exist or that we only identify in simple or more stable systems. We believe that complex thinking is the basis of clinical judgment and that the important thing is to understand the biological system as a whole, due to its constant evolution or dynamics. For this, only observing the system in its continuous evolution.
We have chosen the linear log model to study these interactions as shown in Figures 1 and 2 of the article. The previous history of depression was one of the variables of that model. Certainly, these patients were already exposed to antidepressant drug use during their lifetime, but we cannot conclude, and it was not our goal, that these drugs "cause" coronary syndrome. However, from the clinical point of view, the associations found indicate that individuals and clinicians should be warned that antidepressants may be involved in the interactions of variables that make up the pattern Acute Coronary Syndrome and its complications (eg. arrhythmias ), and that this type of drug also interacts with other drugs such as antiplatelet drugs, diuretics and others, composing other patterns such as hyponatremia syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, and even opposing patterns such as bleeding or loss of the efficacy of Clopidogrel.
Clinical thinking needs to detach itself from the bonds in which deterministic and causal thinking placed it and return to what has always been clinical judgment, now with a strong theoretical basis, complex thinking and complex adaptive dynamic systems. To do this we have to observe the evolution of the person throughout his life and his relationship or interaction with the environment in which he lives, including his social and cultural relations and understand the interactions between infinite variables always with a degree of uncertainty and considering the appearance of emerging or unpredictable phenomena.
Caro Editor,
Li com grande interesse o artigo intitulado "Depressão Maior e Fatores Relacionados à Síndrome Coronariana Aguda" de Figueiredo et al.,
Quase metade dos pacientes com SCA são afetados pela depressão,
Nesse contexto, considerando não só o transtorno concomitante com SCA, mas também o fator complicador devido ao tratamento ISRS inibidor de CYP2C19, o TDM deve ser avaliado meticulosamente.
Os autores agradecem os comentários feitos, em carta ao editor, relativos ao artigo Major Depression and Acute Coronary Syndrome-Related Factors, publicado no Arq Bras Cardiol. 2017;108(3):217-27.
Concordamos com os comentários pertinentes do autor da carta, alertando sobre o uso de antidepressivos em pacientes com síndrome coronária aguda e a sua interação com o antiadesivo plaquetário Clopidogrel.
Complementamos os comentários com as seguintes considerações:
1) A efetividade do Clopidogrel (um bloqueador do receptor P2Y12 das plaquetas), em sua ação como antiadesivo plaquetário, entre outras ações conhecidas e desconhecidas, é dependente da sua conversão para um metabolito ativo pelo sistema citocromo-dependente P450 (CYP-450), principalmente o CYP2C19. Seu efeito como antiadesivo plaquetário é menor em pacientes que são homozigóticos para os alelos não funcionais dos genes do CP2C19, os denominados "pouco metabolizadores". É recomendado não utilizar o Clopidogrel, nesses pacientes e, quando for possível, identificar esses casos utilizando testes genéticos. Portanto, qualquer outra droga que interfira no sistema citocromo dependente alterando a conversão do Clopidogrel no seu metabolito ativo, principalmente nos pouco metabolizadores, pode reduzir seu efeito.
Os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (como a fluoxetina, a fluvoxamina etc.) podem interferir na metabolização do Clopidogrel, seja aumentando o efeito adverso do Clopidogrel (aumentando a inibição do receptor P2Y12) e, portanto, aumentando o risco de sangramento, seja decrescendo a concentração do metabolito ativo do Clopidogrel, principalmente nos geneticamente "pouco metabolizadores", reduzindo sua eficácia.
2) Os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da serotonina possuem múltiplos efeitos cardiovasculares adversos tais como: dor torácica, angina pectoris, palpitação, hipertensão arterial, prolongamento do espaço QT do ECG, arritmias ventriculares, síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético, aumento do risco de graves hiponatremias em pacientes já em uso de diuréticos, entre outros inúmeros efeitos adversos, sempre mais graves em pacientes com síndrome coronariana aguda.
3) Nosso artigo pretendeu verificar inicialmente a presença do padrão (conjunto de variáveis encontradas em associação) que se denomina "Depressão Maior" entre os pacientes com outro padrão denominado Síndrome Coronariana Aguda e internados no ambiente de unidades coronarianas hospitalares. Além dessa identificação de padrões de variáveis (diagnósticos), pretendemos estudar como e quais, dentre as variáveis coletadas nessas pessoas, incluindo variáveis sociodemográficas, estavam associadas. Não pretendemos definir associações causais, mesmo porque o desenho do estudo, não permitiria tais ilações. No entanto, pretendemos compreender as interações entre variáveis presentes num determinado estado evolutivo da vida dos pacientes. Isto nos permite um melhor entendimento clínico da pessoa e, portanto, maior possibilidade de ajudá-la durante sua evolução neste período agudo e sua evolução posterior. Não entendemos causalidade de forma determinística, ou seja, se a variável x está presente então y ocorrerá. Entendemos uma pessoa como um sistema complexo que interage com o ambiente no qual vive. Portanto é mais importante entender a organização ou interação entre as variáveis componentes, que podemos identificar nesse sistema complexo formado por pessoas vivendo em um ambiente (incluindo o ambiente hospitalar), do que isolar possíveis variáveis "causais", sejam elas genéticas ou farmacológicas e imputar uma causalidade direta que não existe ou que apenas a identificamos em sistemas simples ou mais estáveis. Julgamos que o pensamento complexo é a base do julgamento clínico e que o importante é entender o sistema biológico como um todo, devido a sua constante evolução ou dinâmica. Para isto, só observando o sistema em sua contínua evolução.
Escolhemos o modelo log linear para estudar essas interações como é demonstrado nas figuras 1 e 2 do artigo. A história pregressa de depressão foi uma das variáveis desse modelo. Certamente esses pacientes já foram expostos ao uso de drogas antidepressivas durante sua vida, mas não podemos concluir, e nem foi nosso objetivo, que essas drogas "causam" síndrome coronariana. No entanto, do ponto de vista clínico, as associações encontradas nos indicam que as pessoas e os clínicos devem ser alertados de que os antidepressivos podem estar envolvidos nas interações de variáveis que compõem o padrão Síndrome Coronariana Aguda e suas ditas complicações (arritmias por exemplo) e que essa classe de drogas também interage com outras drogas como os antiadesivos plaquetários, diuréticos e outras, compondo outros padrões como por exemplo o de hiponatremia da síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético, e até de padrões opostos como sangramento ou de perda da eficácia do Clopidogrel.
O pensamento clínico precisa se desvencilhar das amarras nas quais o pensamento determinístico e causal o colocou e retornar ao que sempre foi o julgamento clínico, agora com forte base teórica, pensamento complexo e sistemas complexos dinâmicos adaptativos. Para isto temos que observar a evolução da pessoa durante toda sua vida e sua relação ou interação com o ambiente em que vive, incluindo suas relações sociais e culturais e entender as interações entre as infinitas variáveis sempre com um grau de incerteza e considerando o surgimento de fenômenos emergentes ou imprevisíveis.