Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCPxtrhqYGxD9w8ZLwCyMcBZRS0066-782X2017000900222S0066-782X201700500150110.5935/abc.20170112Original ArticleReproducibility and Reliability Of QTc and QTcd Measurements and Their Relationships with Left Ventricular Hypertrophy in Hemodialysis PatientsAlonsoMaria Angélica Gonçalves1LimaValentine de Almeida Costa de Castro2CarreiraMaria Angela Magalhães de Queiroz2LugonJocemir Ronaldo2Universidade Federal FluminenseNiteróiRJBrazilUniversidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ - BrazilUniversidade Federal FluminenseUniversidade Federal FluminenseHospital Universitário Antônio PedroNiteróiRJBrazilHospital Universitário Antônio Pedro - Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ - BrazilUniversidade Federal FluminenseMailing Address: Maria Angélica Gonçalves Alonso, Rua mangelica180@gmail.com
Author contributions
Conception and design of the research: Alonso MAG, Carreira MAMQ, Lugon JR; Acquisition of data: Alonso MAG, Lima VACC, Carreira MAMQ; Analysis and interpretation of the data: Alonso MAG, Lima VACC, Carreira MAMQ, Lugon JR; Statistical analysis: Alonso MAG, Lima VACC, Lugon JR; Writing of the manuscript: Alonso MAG, Lugon JR; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Alonso MAG, Carreira MAMQ, Lugon JR.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
070820170920171093222230081120160803201729032017This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractBackground:
Left ventricular hypertrophy (LVH) is very common in hemodialysis patients and an independent risk factor for mortality in this population. The myocardial remodeling underlying the LVH can affect ventricular repolarization causing abnormalities in QT interval.
Objective:
to evaluate the reproducibility and reliability of measurements of corrected QT interval (QTc) and its dispersion (QTcd) and correlate these parameters with LVH in hemodialysis patients.
Methods:
Case-control study involving hemodialysis patients and a control group. Clinical examination, blood sampling, transthoracic echocardiogram, and electrocardiogram were performed. Intra- and interobserver correlation and concordance tests were performed by Pearson´s correlation, Cohen’s Kappa coefficient and Bland Altman diagram. Linear regression was used to analyze association of QTc or QTcd with HVE.
Results:
Forty-one HD patients and 37 controls concluded the study. Hemodialysis patients tended to have higher values of QTc, QTcd and left ventricular mass index (LVMi) than controls but statistical significance was not found. Correlation and concordance tests depicted better results for QTc than for QTcd. In HD patients, a poor but significant correlation was found between QTc and LVMi (R2 = 0.12; p = 0.03). No correlation was found between values of QTcd and LVMi (R2= 0.00; p=0.940). For the control group, the correspondent values were R2= 0.00; p = 0.67 and R2= 0.00; p = 0.94, respectively.
Conclusion:
We found that QTc interval, in contrast to QTcd, is a reproducible and reliable measure and had a weak but positive correlation with LVMi in HD patients.
Keywords:ElectrocardiographyHypertrophy, Left VentricularCoronary Artery DiseaseCardiomyopathy, HypertrophicRenal DialysisIntroduction
Despite the improvement of the quality of dialysis over the years, patients with end-stage renal disease still have a high mortality rate. Heart disease remains the leading cause of death in these patients, with coronary artery disease and left ventricular hypertrophy (LVH) as the most frequent cardiovascular abnormalities. LVH is very common in hemodialysis (HD) patients, and an independent risk factor for mortality in this populaton.1,2 Myocardial remodeling is not a homogeneous phenomenon and can affect ventricular repolarization causing non-uniform abnormalities in QT interval (QT).3
The QT interval (QT) represents the electrical ventricular systole, and QT dispersion (QTd), defined as the difference between the maximal and minimal QT on a 12-lead electrocardiogram (ECG), reflects the regional heterogeneity of the myocardial repolarization. Several studies have reported an association between increased values of any of these two parameters and all-cause mortality, sudden death, ventricular arrhythmias and coronary artery disease.4,5 The measurement of QT is not an easy task and involves a number of pitfalls, as follows: recognizing the onset of the QRS complex and especially the end of the T wave may be difficult; the leads chosen to measure the QT interval varies among studies; there is more than one formula to adjust the QT interval for the cardiac rate; and finally, cut-off values for both QT and QTd are not well defined and the role of gender adjustment in this regard is disputable.6,7
While ECG is available in almost every dialysis center, the echocardiogram (ECO), considered the gold standard for the diagnosis of LVH, is not. In view of that we thought it would be of interest to investigate the reproducibility and reliability of corrected QT (QTc) and its dispersion (QTcd) measurements and their relationships with LVH in HD patients.
MethodsStudy population
This study used the database generated by a previous study.8 The protocol was approved by the ethics committee of the university medical school under the number 0125.0258.000-10/2010 and a written informed consent was obtained from every patient. We conducted a case-control study with HD patients recruited from a single dialysis center and a control group matched by gender and age without overt kidney disease. HD patients should be on treatment for at least 3 months, in a schedule of 4-hour duration sessions, 3 times a week. The control group consisted of individuals referred for exercise testing at the university hospital. Participants should be aged between 18 and 70 years. Exclusion criteria were as follow: arrhythmias that prevent proper assessment of heart rate, presence of symptomatic heart disease, and, in the control group, an estimated glomerular filtration rate by the CKD-EPI equation9 lower than 60 ml/min/1.73 m2. Regular medications were not discontinued for the study. Cardiac evaluation was performed in the interval between dialysis sessions, in the middle of the week, and consisted of clinical examination, transthoracic ECO, and ECG. Blood samples were collected before the HD procedure for determination of ultrasensitive C-reactive protein and hemoglobin. The urea reduction ratio (URR) was calculated as the average of the last three determinations prior to enrollment. In the control group, blood sample collection (for determination of C-reactive protein, creatinine and hemoglobin levels) and cardiac evaluation were performed 30 min before the exercise test. C-reactive protein was analyzed by an immunoturbidimetric assay (Dimension RxLMax, Siemens, Berlin, Germany).
Echocardiography
A two-dimensional transthoracic ECO was performed with GE VIVID 7 System (General Electric Company, USA) by an experienced echocardiographist without prior knowledge of the results of other tests. Determination of internal chamber size, global and segmental ventricular systolic function, diastolic function and structural changes were performed. Patients and controls were considered to have LVH if left ventricular mass index (LVMi) were higher than 88 g/m2 in women and 102 g/m2 in men.10
Electrocardiogram and QT measurement
A 3-channel recorder was used for the electrocardiographic traces (Ergo 13, Heart Ware Co., Minas Gerais, Brazil). The twelve electrocardiographic leads were recorded on paper at a speed of 25 mm/s with patients at rest. Two observers (unaware of each other’s results) manually measured the QT and its dispersion on the same electrocardiographic traces at two different times with an interval of one week between measurements. QTs were measured using the method of the tangent,11 in which the end of the T wave is defined at the intersection point of the tangent line, drawn at the point of greatest slope of the last portion of the T wave, with the baseline. In the presence of the U wave, the tangent was drawn crossing the meeting point between the U and T waves. The chosen leads were DII or V5 (which had the highest value of QT) and the cutoff value for an enlarged QTc was ≥ 450 ms for men and ≥ 460 ms for women.12 Leads in which a tangent could not be drawn because of unclear definition of T wave morphology were excluded from analysis. The correction of the QT for heart rate was performed by the method of Hodges12 with the formula: QTc = QT + 1.75 (RR interval - 60). QT dispersion was obtained as usual, i.e. as the difference between the highest and the lowest QT value on a 12 lead ECG. Values of QTcd > 60 ms were considered abnormal.13,14
Statistical analysis
Results were expressed as mean and standard deviation for normally distributed data and median and range otherwise. Categorical variables were expressed as frequencies and compared using the Fisher Test. Comparisons between two continuous variables were accomplished by the non-paired T test (for normal distribution) or its nonparametric equivalent (Mann-Whitney test). For evaluation of the reproducibility and reliability of QTc and QTcd measures, intra and inter observer agreement, and concordance tests were performed employing Pearson´s correlation, Cohen's Kappa coefficient and Bland Altman diagram, respectively. Linear regression was used to analyze association of QTc and QTcd with LVH. p < 0.05 was considered significant. Analyses were performed using SPSS for Windows version 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) and MedCalcversion 16.4.3 (Medcalcsoftware bvba, Belgium).
Results
From a total of 125 patients from a single dialysis center, after application of exclusion criteria, 51 agreed to participate and signed the consent form. Ten patients did not show up for the exams resulting in 41 HD patients that concluded the study. From 41 control patients initially selected, 4 were excluded: 2 due to incomplete data and 2 had estimated glomerular filtration rate below 60 mL/min/1.73 m2. Data for LVMi were available in 38 HD patients and 30 controls. The general features of participants are in Table 1. The most common etiologies of the renal disease were: hypertensive nephrosclerosis (56%), chronic glomerulonephritis (17%), polycystic kidney disease (10%), and diabetic nephropathy (7%).
General features of 41 patients and 37 controls and echocardiogram data available in 38 patients and 30 controls
Hemodialysis patients
Controls
p value
Age, years
50 ± 14a
50 ± 12
0.975
Male gender (%)
21 (51.2)
18 (48.6)
0.145
Non-white (%)
27 (65.9)
18 (48.6)
0.402
Body mass index, kg/m2
25.1 ± 5.1
27.6 ± 4.2
0.016
Dialysis vintage, months
67.2 ± 47.3
n.a
-
Diabetes, (%)
4 (9.8)
4 (10.8)
0.467
Smoking, (%)
3 (9.1)
7 (19)
0.104
Familial CAD, f (%)
15 (36.6)
16 (43.2)
0.669
Familial hypertension, (%)
26 (63.4)
20 (54.1)
0.106
Sedentary, (%)
33 (80.5)
22 (59.5)
0.082
Use of blood pressure drugs (%)
33 (80.5)
19 (51.4)
0.860
Beta-blocker
14 (34.1)
6 (16.2)
0.411
Diuretic
2 (4.9)
8 (21.6)
0.599
Calcium channel blocker
5 (12.2)
2 (5.4)
0.134
ACE inhibitor/ARB
12 (29.3)
15 (40.5)
0.433
Clonidine
8 (19.5)
0
< 0,001
Alfa-blocker
6 (14.6)
0
< 0.001
C-reactive protein, mg/dL
1.02 ± 1.20
0.5 ± 0.52
0.016
URR, %
68.7 ± 7.8
n.a.
-
Hemoglobin, g/dL
11.5±1.4
13.8 ± 1.2
< 0.001
Left ventricular mass index, g/m2
128 ± 52
107 ± 30
0.054
Left ventricular hypertrophy, % b
71
46
0.118
QTc, ms
418 ± 29
407 ± 27
0.085
QTcd, ms
57 ± 22
50 ± 20
0.189
Enlarged QTcc, %
15
5.4
0.268
QTcd > 60 ms, %
34
21
0.314
Mean ± S.D.;
> 110 g/m2 for male and >88 g/m2 for female;
≥ 450 msec for male and ≥ 460 msec for female; ACE: angiotensin-converting–enzyme; ARB - AT1: receptor blocker; CAD: coronary artery disease; URR: urea reduction ratio; QTc: corrected QT interval; QTcd: Dispersion of QTc. Differences between continuous variables were tested by non-paired T test; For categorical variables, the Fisher Test was employed.
Systolic function of the left ventricle, as analyzed by the ejection fraction, was similar between groups (66.1 ± 10.1% vs. 68.6 ± 5.4% for HD patients and controls, respectively, p = 0.167). The mean LVMi and the prevalence of LVH tended to be higher in HD patients than in controls but statistical significance was not found (128 ± 52 g/m2vs. 107 ± 30 g/m2, p = 0.054 and 71% vs. 46%, p = 0.165, respectively).
Observer 1 excluded for analysis 11 leads at the first measurement and 22 leads at the second one in HD group, and 36 leads and 44 leads at first and second measurement, respectively in the control group. Observer 2 excluded for analysis 13 leads at the first measurement and 18 at the second one in HD group, and 28 and 16 leads at first and second measurements, respectively in the control group.
In HD patients, mean QTc and QTcd measures were 416.6 ± 29.5 ms and 48.3 ± 17.4 ms, respectively by observer 1, and 420.1 ± 30.6 ms and 65.9 ± 30.2 ms for observer 2. In controls, mean values for QTc and QTcd were 408 ± 30.0 ms and 47 ± 17.3 ms for observer 1 and 406.2 ± 27 ms and 54.6 ± 28.6msec for observer 2.
Frequency distributions of both QTc and QTcd measures for patients and controls are in Figure 1. Intra and inter observer linear correlation coefficients for QTc and QTcd of HD patients and controls are in Table 2. Intra and inter observer concordance (inter-rater agreement) of measures of QTc and QTcd for each group are in Table 3. The Bland Altman diagrams addressing intra and inter observer agreement for these variables are in Figures 2 and 3, respectively.
Frequency distribution of corrected QT interval, QTc (panel A) and dispersion of QTc, QTcd (panel B) in 41 hemodialysis patients and 37 controls. Data refer to the mean values of the two observers.
Intra- and interobserver linear correlation coefficients of QTc and QTcd in 41 hemodialysis patients and 37 controls
Intra-observer concordance (Bland Altman analysis of agreement) of measures of corrected QT interval, QTc (panel A) and dispersion of QTc, QTcd (panel B) in 41 hemodialysis patients and 37 controls of the study. Data refer to observer 1. Number of markers can be lower than the number of participants due to overlapping of markers.
Linear regression of left ventricular mass index with corrected QT interval, QTc (panel A) and dispersion of QTc, QTcd (panel B) in 38 hemodialysis patients and thirty controls: data refer to observer 1.
The association of QTc or QTcd with LVH was evaluated by linear regression analysis (Figure 3). In HD patients, a poor but significant correlation was found between values of QTc interval and LVMi (R2 = 0.12; p = 0.033). In contrast, no correlation was present between values of QTcd and LVMi (R2 = 0.00; p = 0.940). For the control group, the correspondent values were R2 = 0.00; p = 0.67 and R2= 0.00; p = 0.94, respectively.
Discussion
LVH is a frequent abnormality and a marker of cardiovascular events and death in HD patients.1,2 Although alterations in QT are also associated with overall mortality and cardiovascular events in the general population,4,15 studies correlating LVH and changes in QT in HD patients are scarce. In the present study, we analyzed the reproducibility and reliability of QTc and QTcd measurements and their relationship with LVH as diagnosed by ECO in HD patients and in a control group. For this purpose, we resorted to a database derived from a study in which HD patients suitable to engage in an exercise treadmill test were enrolled.8 Mean age, gender distribution, skin color, and body mass index of patients and controls were similar. Since some diabetic patients were judged as not apt to undergo an exercise treadmill test, this may in part explain why diabetic patients have a low representation in our sample when compared to national data16 and to international series.17 In agreement with the majority of reported series, a notable number of the HD patients were in use of blood pressure drugs.16,17 Serum levels of C-reactive protein were greater in HD patients, which are well recognized for their chronic inflammatory state.18 It should be pointed out that HD patients had a standard dialysis treatment as evidenced by their mean URR and mean hemoglobin levels.19
The prevalence rate of LVH found in the ECO of HD patients (71%) is consistent with previous report1 and tended to be higher than in controls (46%), also in accordance with a previous study20. In contrast, left ventricular systolic function was similar in both groups, perhaps due to our recruitment criteria that privileged healthier patients able to undergo an exercise test.
Mean QTc and QTcd in our sample were lower than the ones reported in major international studies on HD patients21-26. Again, one of the reasons that could account for this difference was our enrollment criteria, which excluded patients with overt heart failure who are more prone to QT alterations. In support of previous reports, the mean values for QTc and QTcd as well as the frequency of enlargement in each of these two parameters tended to be higher in HD patients than in controls.27 Other possible explanation for the discrepancy of our results in comparison to literature may reside in the methodology chosen for the measurement of the QT and the moment the ECG was performed. We decided not to use the traditional Bazett formula to calculate heart-rate-corrected QT. The decision was taken to comply with the current recommendations of ECG interpretation12 which explicitly discourage the use of Bazett formula because of its inability to properly correct the QT for heart rate.7 It has long been known that the use of Bazett formula overestimate QT at fast heart rates and underestimate it at low heart rates7. A recent well designed study found that the Hodges formula is associated with lower QTc variability over the whole range of the investigated heart rates and seem to be the most accurate in determining the correct QTc.28 For measuring the QT, we preferred to use the tangent technique rather than the conventional methodology11. A study conducted in a central ECG laboratory conclude that when ECGs are interpreted by trained readers using sophisticated on-screen tools and high quality digital ECGs recorders, the results are comparable for the tangent and the conventional method. However, the QT measured by the tangent method may be shorter than the conventional method by up to 10 milliseconds.29 When QT measurements were manually evaluated by inexperienced readers on prints of 12-lead ECGs, the results were favorable to the method of tangent.11 Furthermore, we chose to record the electrocardiogram in the interdialytic period, instead of during the HD procedure, in contrast to most of the studies that addressed the relationship between electrolyte disturbances and QT changes.23,24,26
When looking at the pattern of frequency distribution of QTc, it can be realized that baseline values of patients are higher than controls. Accordingly, mean values of QTc tended to be higher than in the control group. These findings are consistent with other studies and may be related to the higher prevalence of LVH and electrolyte imbalance in HD patients.30 In contrast, distribution of QTcd looked frequencies very similar for patients and controls. It should be mentioned that many drugs, including some anti-hypertensive medications, are known to prolong the QT.31,32 Of note, the frequency of use of clonidine and alpha-blockers was higher in HD patients than in the controls and could potentially account for the differences in QT between groups. However, when consulting a website that is thought to be an excellent source of information regarding drugs that may affect the QT interval,31 such medications were not found in any of the four listed categories.33
The main purpose of our study was to address the reliability and reproducibility of QTc and QTcd measurements. A good correlation was found for the intraobserver measurements of QTc values in both, patients and controls. However, the intraobserver correlation of QTcd values for the two groups was poor. The interobserver values followed the same trend but, as a whole, correlation tended to be a little bit better than for the intraobserver measures probably because the mean of the two measures made by each observer was used for comparisons.
Values of kappa coefficient showed a strong intra- and interobserver agreement for QTc values and a weak one for QTcd for both patients and controls. In the Bland-Altman plots, our results showed concordance between measures of QTc, except in the intraobserver analysis of patients group. For QTcd we found a biased proportion in interobserver analysis of control group and absence of concordance in interobserver analysis of patients’ group. In summary, we found that QTcd results for reproducibility and reliability were significantly poorer than QTc, in accordance to previous reports in healthy subjects,34,35 patients with cardiovascular disease,36 or undergoing HD37 discouraging the use of QTcd routinely. In contrast, QTc seems to be a reliable and reproducible measure.
A linear regression was applied to assess the relationship of QTc and QTcd with LVH. In patients, a poor but significant correlation was found between values of QTc interval and LVMi and no correlation was found for QTcd. In the control group, there was no correlation between values of either QTc or QTcd interval and LVMi. The absence of correlation between LVH and QTc in the control group could be accounted for by the fact that we enrolled volunteers assigned to undergo an exercise treadmill test and had a high chance to have coronary artery disease. Predisposing risk factors for QTc prolongation include advanced age, left ventricular hypertrophy, heart failure, myocardial ischemia, hypertension, diabetes mellitus, elevated serum cholesterol, high body mass index, slow heart rate, electrolyte imbalance (including hypokalemia and hypomagnesemia) and drugs.38 In the control group, in which the prevalence of LVH was not as high as in HD patients, ischemic alterations may have prevailed upon muscle hypertrophy as mechanism affecting repolarization.
The link between LVH and prolonged QT found in HD patients in the present study has previously been demonstrated by a number of authors in patients with hypertension and hypertrophic cardiomyopathy13 and also in HD patients.21,23,24 However, the correlation between QTcd and LVH in HD patients is uncertain with some studies reporting positive correlation14,21,24 and others, corroborating our findings, absence of correlation between these variables.22,30 The current review of literature on the electric heterogeneity in LVH allows us to conclude that electrical disturbances do indicate ventricular structural abnormalities.39 The relationship between LVH and prolonged QTc has a rational biological basis although the cause of the phenomenon has not been completely defined. In the hypertrophic myocardium, multiple pathological changes occur, such as myocardial fibrosis, myocyte hypertrophy, cell death, and neurohormonal dysregulation that may have an important effect on QTc prolongation.40 The reasons for the contradictory results of the link between QTcd and LVH in the literature can probably be explained by the poor reproducibility and reliability of QTcd.
The present study carries some limitations such as the relatively small number of patients and the exclusion criteria. Further studies involving larger patient populations are needed to determine associations between alterations in QTc interval or its dispersion and LVH, and to determine the optimal time to measure these parameters (pre-dialysis, during dialysis, or after dialysis), as well as the standardization of cut off points for these parameters, techniques of measurements and correction for heart rate.
Conclusion
In conclusion, we found that QTc interval, in contrast to QTcd, is a reproducible and reliable measure and had a weak but positive correlation with LVMi in HD patients. Our findings suggest that precision of measurement can be improved if the mean of two measures are obtained using the tangent technique and by the application of Hodges formulae to correct QT interval.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article is part of the thesis of master submitted by Maria Angélica Gonçalves Alonso, from Universidade Federal Fluminense.
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Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Alonso MAG, Carreira MAMQ, Lugon JR; Obtenção de dados: Alonso MAG, Lima VACC, Carreira MAMQ; Análise e interpretação dos dados: Alonso MAG, Lima VACC, Carreira MAMQ, Lugon JR; Análise estatística: Alonso MAG, Lima VACC, Lugon JR; Redação do manuscrito: Alonso MAG, Lugon JR; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Alonso MAG, Carreira MAMQ, Lugon JR.
Potencial conflito de interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamentos:
A hipertrofia ventricular esquerda (HVE) é muito comum em pacientes em hemodiálise e um fator de risco independente de mortalidade nessa população. O remodelamento do miocárdio, subjacente à HVE, pode afetar a repolarização ventricular, causando anormalidades no intervalo QT.
Objetivo:
avaliar a reprodutibilidade e confiabilidade das medidas do intervalo QT corrigido (QTc) e sua dispersão (QTcd), e correlacionar esses parâmetros com HVE em pacientes em hemodiálise.
Métodos:
Estudo caso-controle envolvendo pacientes em hemodiálise e um grupo controle. Foram realizados avaliação clínica, coleta de sangue, ecocardiografia transtorácica, e eletrocardiograma. Testes de correlação e concordância intraobservador e interobservador foram realizados por correlação de Pearson, coeficiente kappa de Cohen e diagrama de Bland Altman. A regressão linear foi usada para analisar a associação entre QTc ou QTcd e HE.
Resultados:
Quarenta e um pacientes em hemodiálise e 37 controles completaram o estudo. Houve uma tendência de os pacientes apresentarem valores mais altos de QTc, QTcd e de índice de massa ventricular esquerda que os controles, mas sem significância estatística. Os testes de correlação e de concordância apresentaram melhores resultados para QTc que para QTcd. Em pacientes em hemodiálise, uma correlação fraca, mas significativa foi encontrada entre QTc e IMVE (R2 = 0,12; p = 0,03). Não foi encontrada correlação entre QTcd e IMVE (R2 = 0,00; p=0,940). Para o grupo controle, esses valores correspondentes foram R2 = 0,00; p = 0,67 e R2 = 0,00; p = 0,94, respectivamente.
Conclusão:
o intervalo QTc, diferentemente do intervalo QTcd, é uma medida reprodutível e confiável, e apresentou uma correlação fraca, mas positiva com o IMVE em pacientes em hemodiálise.
Palavras-chave:EletrocardiografiaHipertrofia Ventricular EsquerdaDoença da Artéria CoronarianaCardiomiopatia HipertróficaDiálise RenalIntrodução
Apesar da melhora na qualidade da diálise ao longo dos anos, pacientes com insuficiência renal crônica ainda têm uma alta taxa de mortalidade. A doença cardíaca continua sendo a principal causa de morte nesses pacientes, e as anormalidades cardiovasculares mais comuns são a doença arterial coronariana e a hipertrofia ventricular esquerda (HVE). A HVE é muito comum em pacientes em hemodiálise (HD), e um fator de risco independente de mortalidade nessa população.1,2 O remodelamento do miocárdio não é um fenômeno homogêneo e pode afetar a repolarização ventricular, causando anormalidades não homogêneas no intervalo QT (QT).3
O QT representa a sístole ventricular elétrica e a dispersão do intervalo (QTd), definida como a diferença entre o QT máximo e mínimo no eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações, reflete a heterogeneidade regional da repolarização do miocárdio. Vários estudos relataram uma associação entre valores aumentados de qualquer desses parâmetros e mortalidade por todas as causas, morte súbita, arritmias ventriculares e doença arterial coronariana.4,5 A medida do QT não é uma tarefa fácil e envolve dificuldades no reconhecimento do início do complexo QRS e especialmente do final da onda T, as derivações escolhidas para medir o intervalo QT variam entre os estudos, existe mais de uma fórmula para ajustar o intervalo QT para a frequência cardíaca e, finalmente, os valores de corte tanto do QT como do QTd não são bem definidos, e o ajuste por sexo nesse sentido é questionável.6,7
Enquanto o ECG está disponível na maioria dos centros de diálise, o ecocardiograma (ECO), método padrão ouro para o diagnóstico de HVE, não está. Diante disso, decidimos investigar a reprodutibilidade e a confiabilidade de medidas do QT corrigido (QTc) e sua dispersão (QTcd) e sua relação com HVE em pacientes em HD.
MétodosPopulação do estudo
Neste estudo, utilizamos o banco de dados gerado em um estudo prévio.8 O protocolo foi aprovado pelo comitê de ética da Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense (número 0125.0258.000-10/2010), e um consentimento informado por escrito foi obtido de cada paciente. Realizamos um estudo caso-controle com pacientes em HD recrutados de um único centro de diálise, e um grupo controle pareado por sexo e idade, sem evidência de doença renal. Os pacientes em hemodiálise deveriam estar em tratamento por no mínimo 3 meses, em sessões de 4 horas de duração, 3 vezes por semana. O grupo controle consistiu em indivíduos encaminhados ao hospital universitário para realizarem teste de exercício. Os participantes deveriam ter idade entre 18 e 70 anos. Os critérios de exclusão foram: arritmias que prejudicariam a avaliação adequada da frequência cardíaca, presença de doença cardíaca sintomática e, no grupo controle, uma taxa de filtração glomerular estimada pela equação CKD-EPI9 menor que 60 ml/min/1,73 m2. O uso regular de medicamentos não foi interrompido para o estudo. A avaliação cardíaca foi realizada no intervalo entre as sessões de diálise no meio da semana, e consistiu de exames clínicos, ECO transtorácico, e ECG. As amostras de sangue foram coletadas antes da sessão de HD para a determinação da proteína C-reativa e hemoglobina. A taxa de redução da ureia (URR) foi calculada como a média das três últimas medidas antes da inclusão no estudo. No grupo controle, a coleta de sangue (para determinação de proteína C-reativa, creatinina e hemoglobina), e a avaliação cardíaca foram realizadas 30 minutos antes do teste de exercício. A proteína C-reativa foi analisada por imunoturbidimetria (Dimension RxLMax, Siemens, Berlim, Alemanha).
Ecocardiograma
Um ECO transtorácico bidimensional System (General Electric Company, EUA) foi realizado por um ecocardiografista experiente, sem conhecimento prévio dos resultados dos outros testes, utilizando o sistema GE VIVID 7. Foram determinados o tamanho interno da câmara e a função sistólica global e segmentar. O critério de diagnóstico de HVE em pacientes e controles foi a presença de um índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE) maior que 88g/m2 em mulheres e 102 g/m2 em homens.10
Eletrocardiograma e medida do QT
Os traçados eletrocardiográficos foram registrados por um aparelho de 3 canais (Ergo 13, Heart Ware Co., Minas Gerais, Brasil). As doze derivações eletrocardiográficas foram registradas em papel a velocidade de 25 mm/s com os pacientes em repouso. Dois observadores (cada um desconhecia os resultados do outro) mediram o QT e sua dispersão manualmente, nos mesmos traçados eletrocardiográficos em dois momentos, com um intervalo de uma semana entre as medidas. Os intervalos foram medidos pelo método da tangente, em que o final da onda T é definido no ponto de interseção da linha tangente, desenhada no ponto de maior inclinação da porção final da onda T, com a linha de base.11 Na presença da onda U, a tangente foi desenhada atravessando-se o ponto de encontro entre as ondas U e T. As derivações escolhidas foram DII ou V5 (que apresentou o maior valor do QT), e o valor de corte para um QTc aumentado foi ≥ 450 ms para homens e ≥ 460 ms para mulheres.12 As derivações em que não foi possível traçar uma tangente devido à má definição da morfologia da onda T foram excluídas das análises. A correção do QT para a frequência cardíaca foi realizada pelo método de Hodges,12 utilizando-se a seguinte fórmula: QTc = QT + 1,75 (intervalo RR - 60). A dispersão do QT foi obtida pelo método usual, i.e., como a diferença entre o valor mais alto e o valor mais baixo do QT em um ECG de 12 derivações. Valores de QTcd > 60 ms foram considerados anormais.13,14
Análise estatística
Os resultados foram expressos em média e desvio padrão para dados com distribuição normal ou em mediana e intervalo para dados sem distribuição normal. As variáveis categóricas foram expressas em frequências e comparadas pelo teste de Fisher. Comparações entre duas variáveis contínuas foram realizadas pelo teste T não pareado (se distribuição normal) ou seu equivalente não paramétrico (teste de Mann-Whitney). Para avaliação da reprodutibilidade e confiabilidade das medidas de QTc e QTcd, concordância intra e interobservadores e testes de concordância, foram aplicados a correlação de Pearson, o coeficiente de Cohen Kappa, e o diagrama de Bland Altman, respectivamente. A regressão linear foi usada para avaliar a associação de QTc e QTcd com HVE. Um valor de p < 0,05 foi considerado significativo. Análises foram realizadas usando o programa SPSS para Windows, versão 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA) e MedCalcversion 16.4.3 (Medcalcsoftware bvba, Bélgica).
Resultados
De um total de 125 pacientes de um centro de diálise, após aplicação dos critérios de exclusão, 51 concordaram em participar e assinaram o termo de consentimento. Dez pacientes não compareceram para os exames, resultando 41 pacientes em HD que concluíram o estudo. Dos 41 pacientes controle inicialmente selecionados, 4 foram excluídos: 2 por dados incompletos e 2 por apresentaram taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL/min/1,73 m2. Os dados de IMVE estavam disponíveis de 38 pacientes em HD e 30 controles. As características gerais dos participantes encontram-se na Tabela 1. As etiologias mais comuns da doença renal foram: nefrosclerose hipertensiva (56%), glomerulonefrite crônica (17%), doença renal policística (10%), e nefropatia diabética (7%).
Características gerais de 41 pacientes e 37 controles e dados de ecocardiografia disponíveis de 38 pacientes e 30 controles
Pacientes em hemodiálise
Controles
Valor de p
Idade, anos
50 ± 14a
50 ± 12
0,975
Sexo masculino (%)
21 (51,2)
18 (48,6)
0,145
Não brancos (%)
27 (65,9)
18 (48,6)
0,402
Índice de massa corporal, kg/m2
25,1 ± 5,1
27,6 ± 4,2
0,016
Tempo de diálise, meses
67,2 ± 47,3
n,a
-
Diabetes (%)
4 (9,8)
4 (10,8)
0,467
Tabagismo (%)
3 (9,1)
7 (19)
0,104
DAC familiar (%)
15 (36,6)
16 (43,2)
0,669
Hipertensão familiar (%)
26 (63,4)
20 (54,1)
0,106
Sedentarismo (%)
33 (80,5)
22 (59,5)
0,082
Uso de drogas anti-hipertensivas (%)
33 (80,5)
19 (51,4)
0,860
Betabloqueadores
14 (34,1)
6 (16,2)
0,411
Diuréticos
2 (4,9)
8 (21,6)
0,599
Bloqueador de canal de cálcio
5 (12,2)
2 (5,4)
0,134
IECA/BRA
12 (29,3)
15 (40,5)
0,433
Clonidina
8 (19,5)
0
< 0,001
Alfabloqueador
6 (14,6)
0
< 0,001
Proteína C-reativa, mg/dL
1,02 ± 1,20
0,5 ± 0,52
0,016
URR, %
68,7 ± 7,8
n,a,
-
Hemoglobina, g/dL
11,5±1,4
13,8 ± 1,2
< 0,001
IMVE, g/m2
128 ± 52
107 ± 30
0,054
HVE, % b
71
46
0,118
QTc, ms
418 ± 29
407 ± 27
0,085
QTcd, ms
57 ± 22
50 ± 20
0,189
QTcc aumentado%
15
5,4
0,268
QTcd> 60 ms, %
34
21
0,314
Média ± DP.;
> 110 g/m2 para homens e > 88 g/m2 para mulheres;
≥ 450 ms para homens e ≥ 460 ms para mulheres; DAC: doença arterial coronariana; IECA: inibidor da enzima conversora da angiotensina; BRA: antagonista do receptor da angiotensina II; URR: taxa de redução da ureia; IMVE: índice de massa do ventrículo esquerdo; HVE: hipertrofia do ventrículo esquerdo; QTc: intervalo QT corrigido; QTcd: dispersão do QTc. Diferenças entre variáveis contínuas foram testadas pelo teste t não pareado; para variáveis categóricas, foi usado o teste de Fisher.
A função sistólica do ventrículo esquerdo, analisada pela fração de ejeção, foi similar entre os grupos (66,1 ± 10,1% vs. 68,6 ± 5,4% para pacientes em hemodiálise e controles, respectivamente, p = 0,167). O IMVE médio e a prevalência de HVE tenderam a ser maior nos pacientes em hemodiálise que nos controles, sem diferença estatística (128±52 g/m2vs. 107 ± 30 g/m2, p = 0,054 e 71% vs. 46%, p = 0,165, respectivamente).
O observador 1 excluiu das análises 11 derivações na primeira medição e 22 derivações na segunda medição no grupo HD, e 36 derivações na primeira medida e 44 na segunda no grupo controle. O observador 2 excluiu das análises 13 derivações na primeira medição e 22 derivações na segunda medição no grupo HD, e 28 derivações na primeira medida e 16 na segunda medição no grupo controle.
Em pacientes em HD, as médias de QTc e QTcd foram 416,6 ± 29,5 ms e 48,3 ± 17,4 ms, respectivamente, pelo observador 1, e 408 ± 30,0 ms e 47 ± 17,3 ms, respectivamente, pelo observador 2. No grupo controle, as médias de QTc e QTcd foram 408,6 ± 30 ms e 47,0 ± 17,3 ms, respectivamente, pelo observador 1, e 406,2 ± 27 ms e 54,6 ± 28,6 ms, respectivamente, pelo observador 2.
As distribuições de frequência das medidas de QTc e QTcd dos pacientes e controles encontram-se na Figura 1, e os coeficientes de correlação linear intraobservador e interobservador para QTc e QTcd de pacientes em HD e controles na Tabela 2. A concordância intraobservador e interobservador (índice de concordância entre avaliadores) das medidas de QTc e QTcd para cada grupo encontra-se na Tabela 3. Os diagramas de Bland Altman representando a concordância intraobservador e interobservador para essas variáveis encontram-se nas Figuras 2 e 3, respectivamente.
Distribuição de frequência do intervalo QT corrigido, QTc (A) e dispersão do QTc, QTcd (B) nos 41 pacientes em hemodiálise e 37 controles do estudo; dados referentes aos valores médios dos dois avaliadores.
Coeficientes de correlação linear intraobservador e interobservador para QTc e QTcd de 41 pacientes em hemodiálise e 37 controles
Intraobservadora
Interobservador
ρ (IC95%)
p
ρ (IC95%I)
p
Pacientes
QTc
0,83 (0,69 – 0,90)
< 0,001
0,92 (0,85 – 0,96)
< 0,001
QTcd
0,50 (0,22 – 0,70)
< 0,001
0,72 (0,53 – 0,84)
< 0,001
Controles
QTc
0,78 (0,62 – 0,88)
< 0,001
0,82 (0,68 – 0,90)
< 0,001
QTcd
0,39 (0,07 – 0,63)
0,017
0,50 (0,22 – 0,71)
0,001
observador 1; QTc: intervalo QT corrigido; QTcd: dispersão do QTc; ρ: coeficiente de correlação de Pearson.
Concordância intraobservador e interobservador das medidas de QTc e QTcd (índice de concordância entre avaliadores) em 41 pacientes em hemodiálise e 37 controles
Intraobservadora
Interobserver
ĸ (IC95%)
ĸ (IC95%)
Pacientes
QTc
0,66 (0,36 - 0,96)
0,83 (0,60 - 1,00)
QTcd
0,14 (-0,21 - 0,49)
0,44 (0,17 - 0,70)
Controles
QTc
1,0 (1,0 - 1,0)
0,78 (0,38 - 1,00)
QTcd
0,37 (-0,07 - 0,80)
0,32(-0,01 - 0,66)
Observador 1; ĸ: coeficiente Kappa de Cohen; QTc: intervalo QT corrigido; QTcd: dispersão do QTc.
Concordância intraobservador (análise de concordância de Bland Altman) das medidas do intervalo QT corrigido, QTc (A) e dispersão do QTc, QTcd (B) em 41 pacientes e 37 controles. Dados referente ao observador 1. O número de marcadores pode ser menor que o número de participantes devido à sobreposição dos marcadores.
Regressão linear do índice de massa ventricular esquerda com intervalo QT corrigido, QTc (A) e dispersão do QTc, QTcd (B) em 38 pacientes em hemodiálise e 30 controles; dados referentes ao observador 1.
A associação do QTc e do QTcd com HVE foi avaliada por análise de regressão linear (Figura 3). No grupo HD, foi observada uma correlação baixa, porém significativa entre os valores de QTc e IMVE (R2= 0,12; p = 0,033). Por outro lado, não foi observada correlação entre valores de QTcd e IMVE (R2 = 0,00; p = 0,940). Para o grupo controle, os valores correspondentes foram R2 = 0,00; p = 0,67 e R2= 0,00; p = 0,94, respectivamente.
Discussão
A HVE é uma condição anormal frequente e um marcador de eventos cardiovasculares e morte em pacientes em HD.1,2 Apesar de alterações no QT estarem também associadas com mortalidade global e eventos cardiovasculares na população geral,4,15 estudos correlacionando a HVE e alterações no QT em pacientes em HD são escassos. No presente estudo, nós analisamos a reprodutibilidade e a confiabilidade do QTc e QTcd e sua relação com HVE diagnosticado por ECO em pacientes em HD e em um grupo controle. Para isso, recorremos a uma base de dados de um estudo que incluiu pacientes em HD capazes de participarem em um teste de exercício na esteira.8 A idade média, a distribuição por gênero, cor de pele e índice de massa corporal dos pacientes e controles foram similares. Alguns dos pacientes foram considerados não aptos a participarem do teste de esforço, o que pode explicar, em parte, por que pacientes diabéticos tiveram baixa representatividade na nossa amostra quando comparados a dados nacionais16 e internacionais.17 Em concordância com a maioria das séries relatadas, um número notável de pacientes em HD usavam medicamentos para controle de pressão sanguínea.16,17 Níveis séricos de proteína C-reativa foram maiores em pacientes em HD, o que é bem reconhecido dado seu estado inflamatório crônico.18 Deve-se ressaltar que os pacientes em HD receberam tratamento dialítico padrão, evidenciado pelos valores médios de URR e hemoglobina.19
A taxa de prevalência de HVE encontrada no ECO de pacientes em HD (71%) está de acordo com o relatado em um estudo prévio,1 e tendeu a ser maior que nos indivíduos controles (46%), o que também está de acordo com um estudo prévio.20 Por outro lado, a função sistólica ventricular esquerda foi similar em ambos os grupos, talvez devido aos nossos critérios de inclusão, que privilegiaram indivíduos mais saudáveis, capazes de participarem em um teste de esforço.
Os valores médios de QTc e QTcd na nossa amostra foram inferiores aos relatados nos principais estudos internacionais com pacientes em HD.21-26 Mais uma vez, uma das possíveis razões para essa diferença foi nosso critério de inclusão, que excluiu pacientes com diagnóstico de insuficiência cardíaca, os quais têm maior tendência a apresentarem alterações no QT. Corroborando estudos prévios, os valores médios de QTc e QTcd e a frequência de aumento em cada um desses dois parâmetros tenderam a ser maior nos pacientes em HD que em controles.27 Outra possível explicação para a discrepância de nossos resultados em comparação aos da literatura encontra-se na metodologia escolhida para medir o QT e o momento em que o ECG foi realizado. Decidimos não utilizar a fórmula tradicional de Bazett para o cálculo do QT corrigido pela frequência cardíaca, com base nas recomendações atuais para interpretação do ECG,12 que enfatiza que tal fórmula não é capaz de corrigir adequadamente o QT para a frequência cardíaca.7 Sabe-se há muito tempo que o uso da fórmula de Bazett superestima o QT quando a frequência cardíaca é elevada, e o subestima quando a frequência é baixa.7 Um estudo recente, bem delineado, encontrou que a fórmula de Hodges está associada com menor variabilidade do QTc no intervalo de frequência cardíaca investigado, e parece ser mais preciso na determinação de um QTc correto.28 Para a medida do QT, preferimos utilizar a técnica da tangente do que a metodologia convencional.11 Um estudo conduzido em um laboratório central de ECG concluiu que quando os ECGs são interpretados por pessoas treinadas, por meio de ferramentas sofisticadas e aparelhos digitais de ECGs de alta qualidade, os resultados são comparáveis aos obtidos pelo método da tangente e o método convencional. No entanto, o QT medido pelo método da tangente pode ser menor em até 10 ms em comparação ao medido pelo método convencional.29 Quando os valores de QT foram avaliados manualmente por pessoas inexperientes, utilizando impressos de ECGs de 12 derivações, os resultados foram favoráveis ao método da tangente.11 Ainda, escolhemos registrar o eletrocardiograma no período interdialítico e não durante a HD, diferentemente da maioria dos estudos que abordaram a relação entre distúrbios eletrolíticos e mudanças no QT.23,24,26
Ao observarmos o padrão da frequência de distribuição de QTc, pode-se perceber que os valores basais de QTc são maiores nos pacientes que nos controles. Esses achados são consistentes com os de outros estudos, e podem estar relacionados com a maior prevalência de HVE e desequilíbrio eletrolítico em pacientes em HD.30 Por outro lado, as distribuições de frequência de QTcd pareceram muito similar para pacientes e controles. Deve-se mencionar que muitos medicamentos, incluindo algumas drogas anti-hipertensivas, prolongam o QT.31,32 De fato, a frequência do uso de clonidina e de alfabloqueadores foi maior nos pacientes em HD que nos controles, e poderia ter sido a causa das diferenças no QT entre os grupos. No entanto, ao consultar um site conhecido por ser uma excelente fonte de informações sobre medicamentos que possam afetar o QT,31 tais medicamentos não foram encontrados em nenhuma dessas quatro categorias listadas.33
O principal objetivo de nosso estudo foi avaliar a confiabilidade e a reprodutibilidade das medidas de QTc e QTcd. Uma boa correlação intraobservador foi encontrada para as medidas dos valores de QTc, tanto de pacientes como de controles. No entanto, a correlação intraobservador dos valores de QTcd foi baixa para ambos os grupos. Os valores interobservadores seguiram a mesma tendência, mas, de modo geral, a correlação tendeu a ser um pouco melhor que para as medidas intraobservador, provavelmente porque utilizou-se a média das duas medidas realizadas por cada observador para comparações.
Os valores do coeficiente kappa mostraram uma forte concordância intraobservador e interobservador para os valores QTc, e uma fraca concordância entre as medidas de QTcd para ambos os grupos. Nos gráficos de Bland-Altman, nossos resultados mostraram concordância entre as medidas de QTc, exceto pela análise intraobservador do grupo de pacientes. Para QTcd, encontramos um viés de proporção na análise interobservador do grupo controle e ausência de concordância na análise interobservador do grupo de pacientes. Em resumo, as análises de reprodutibilidade e confiabilidade do QTcd mostraram resultados significativamente piores que QTc, em acordo com estudos prévios realizados com indivíduos saudáveis,34,35 pacientes com doença cardiovascular,36 e pacientes em HD,37 o que desencoraja o uso do QTcd como rotina. Por outro lado, o QTc parece ser uma medida confiável e reprodutível.
Uma regressão linear foi aplicada para avaliar a relação de QTc ou QTcd com HVE. Nos pacientes, uma correlação fraca, porém significativa foi encontrada entre os valores do intervalo QTc e IMVE, e não foi observada correlação para os valores de QTcd. No grupo controle, não houve correlação entre QTc ou QTcd e IMVE. A ausência de correlação entre HVE e QTc no grupo controle pode ser devido ao fato de que nós incluímos voluntários recrutados para se submeterem a um teste de esforço na esteira, com alta chance de apresentarem doença arterial coronariana. Fatores de risco predisponentes ao prolongamento do QTc incluem idade, HVE, insuficiência cardíaca, isquemia do miocárdio, hipertensão, diabetes mellitus, colesterol sérico elevado, alto índice de massa corporal, baixa frequência cardíaca, desequilíbrio eletrolítico (incluindo hipocalemia e hipomagnesemia), e drogas.38 No grupo controle, no qual a prevalência de HVE não foi tão alta como nos pacientes em hemodiálise, alterações isquêmicas podem ter sido mais frequentes que a hipertrofia muscular como mecanismo de distúrbio da repolarização.
A ligação entre HVE e QT prolongado nos pacientes em HD no presente estudo foi previamente demonstrada por muitos autores em pacientes com hipertensão e cardiomiopatia hipertrófica13 e em pacientes em hemodiálise.21,23,24 No entanto, a correlação entre QTcd e HVE nos pacientes em hemodiálise ainda é incerta, uma vez que alguns estudos relataram uma correlação positiva,14,21,24 enquanto outros indicaram ausência de correlação entre essas variáveis, corroborando nossos achados.22,30 A revisão atual da literatura acerca da heterogeneidade elétrica na HVE nos permite concluir que distúrbios elétricos podem indicar anormalidades na estrutura ventricular.39 Apesar de a relação entre HVE e QTc prolongado ter uma base biológica racional, a causa desse fenômeno não foi completamente definida. No miocárdio hipertrófico, podem ocorrer muitas mudanças patológicas, tais como fibrose miocárdica, hipertrofia do miócito, morte celular, e desregulação neuro-hormonal que podem ter um efeito importante sobre o prolongamento do QTc.40 As razões para os resultados contraditórios da ligação entre QTcd e HVE na literatura provavelmente podem ser explicados pela baixa reprodutibilidade e confiabilidade do QTcd.
O presente estudo possui algumas limitações, tais como o número relativamente pequeno de pacientes e os critérios de exclusão. Outros estudos envolvendo populações maiores são necessários para determinar associações entre alterações no intervalo QTc ou seu intervalo e HVE, e para determinar o melhor tempo para medir esses parâmetros (antes, durante ou após a diálise), bem como a padronização dos pontos de corte para esses parâmetros, técnicas de medidas e correção para a frequência cardíaca.
Conclusão
Em conclusão, o intervalo QTc, diferentemente do QTcd, é uma medida reprodutível e confiável, e teve uma correlação fraca, mas positiva com o IMVE em pacientes em HD. Nossos achados sugerem que a precisão da medida pode ser melhorada se a média de duas medidas for obtida usando a técnica da tangente, e pela aplicação da fórmula de Hodges para corrigir o intervalo QT.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Maria Angélica Gonçalves Alonso pela Universidade Federal Fluminense.