Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC hsKFP5TqPL7sVd9NYTkMqLB S0066-782X2017000800165 10.5935/abc.20170110 Viewpoint Hypotension and Renal Dysfunction: The Ghosts of Heart Failure Villacorta Humberto Junior Villacorta Aline Sterque Universidade Federal Fluminense Pós-graduação em Ciências Cardiovasculares Niterói RJ Brazil Universidade Federal Fluminense - Pós-graduação em Ciências Cardiovasculares, Niterói, RJ - Brazil Universidade Federal Fluminense Correspondência: Humberto Villacorta Junior Rua Sacopã, 173 Apto 502. CEP 22471-180, Lagoa, RJ – Brasil E-mail: hvillacorta@cardiol.br, huvillacorta@globo.com

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Jul-Aug 2017 109 2 165 168 03 01 2017 29 03 2017 17 04 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Keywords Hypotension Blood Pressure Heart Failure Renal Insufficiency Hypotension, bradycardia and renal dysfunction as obstacles to the treatment of heart failure

"We can easily forgive a child who is afraid of the dark; the real tragedy of life is when men are afraid of light."

Plato

Heart failure (HF) is a chronic, high morbidity and high cost disease. The treatment of HF due to left ventricular (LV) systolic dysfunction is well determined and is listed in Medical Guidelines. However, innumerable situations may limit treatment, causing the physician to fail to implement the guidelines. Some serious patients may not tolerate medications or recommended doses; others may have side effects. In some cases, however, there is an excess of caution, failing to prescribe the recommended treatment, fearing complications. The purpose of this article is to demystify, based on the literature, some situations that may prevent the optimized drug treatment from being offered to the HF patient.

The two major side effects that may act as barriers to the treatment of HF are hypotension and worsening renal function. Besides these, we will comment on bradycardia and hyperkalemia.

Arterial Hypotension

The main limiting factor in the treatment of HF is the lack of understanding of the concept of hypotension in this scenario. Patients with HF due to LV systolic dysfunction, in New York Heart Association (NYHA) functional class III or IV, when adequately medicated, usually have systolic blood pressure (BP) levels as low as 90 mmHg, with no symptoms. In some cases, of non-ischemic etiology, up to 80 mmHg of systolic pressure may be tolerated. A patient of this type, when presented with "normal" BP, 120x80 mmHg, may be submedicated, although these parameters may change, in cases of hypertensive heart disease. Therefore, for the diagnosis of hypotension in these cases, we can not only rely on the absolute value of BP. Symptoms of hypotension, such as lightheadedness, dizziness, weakness, cold hands, asthenia, pre-syncope, or syncope, need to be present.

We must remember that patients with HF have several activated neurohormonal systems, resulting in vasoconstriction (renin-angiotensin-aldosterone system, sympathetic nervous system, endothelin, etc.).1 It is therefore necessary that vasodilators be used, to antagonize these effects and reduce afterload, relieving cardiac work. In fact, it is well established in the literature that the use of drugs that combat such systems, such as beta blockers,2 inhibitors of conversion enzyme (ACE)3,4 or angiotensin receptor blockers (ARBs)5 and mineralocorticoid receptor antagonists (spironolactone),6 result in increased survival and should be prescribed for all HF patients at the doses recommended in the Medical Guidelines.7 Other vasodilators, such as the nitrate-hydralazine combination, have also shown increased survival in a specific setting and may be added to the previous regimen or even replace ACE inhibitor in cases of intolerance or limitations due to renal function.7,8

A fall in BP accompanied by symptoms after drug prescription identifies patients of greater severity, since hypovolemia is removed. Nevertheless, an asymptomatic drop in BP with medications used to treat HF may not have a prognostic impact. Indeed, there are data in the literature that suggest that the "lower" BP is actually a marker that treatment is being effective. For example, in the SOLVD study, where enalapril was compared to placebo in patients with HF, systolic BP at study admission averaged 125.3 and 124.5 mm Hg in the enalapril and placebo groups, respectively. At the end of the study, BP fall was greater in the enalapril group than in the placebo group (4.7 vs 4.0 mmHg). However, the survival was higher in the enalapril group, despite a greater fall in PA.4 The same was observed in the CONSENSUS study, also with enalapril.3 More recently, we highlight the PARADIGM-HF study, where LCZ 696 (valsartan + sacubitril) was compared to enalapril. There was a higher incidence of hypotension in the LCZ 696 group, but the LCZ696 reduced 20% the outcome cardiovascular death and hospitalizations for HF, compared to enalapril.9

Therefore, we should not suspend or reduce doses of medications because BP is "low." Only if there are symptoms of hypotension the dose should be reduced. Even in these cases, hypotension is often due to diuretics and not to ACE inhibitors. Check the patient's fluid status. If there are no objective signs of congestion, discontinue the diuretic first, as there may be hypovolemia. Then reduce the dose or stop the nitrate-hydralazine combination. ACE and ARB should be the last ones on the list because their benefits are greater.

 Worsening Renal Function

As observed in the previous section in relation to BP, ACE inhibitors promote increased survival, despite increasing creatinine. In the SOLVD study, the use of enalapril reduced mortality, despite increasing the mean creatinine values4 by 0.1 mg/dL. By the mechanism of action of ACEIs, they are expected to increase creatinine, since they promote dilatation of the efferent glomerular artery.10 But the final effect is of cardio and renoprotection.3,4,7,10,11 There is no definite creatinine value in the literature that contraindicates the use of ACE inhibitors and may even be used in patients on a hemodialysis program,12 although they may cause hypotension in this situation. In the SOLVD study, patients were excluded if they had baseline creatinine greater than 2 mg/dL, but the CONSENSUS study included patients with up to 3.4 mg/dL. Increases in creatinine of up to 30% compared to baseline, after the introduction of ACE inhibitors, appear to be safe.11 In patients with chronic HF, ACE inhibitors should be prescribed and maintained despite a moderate increase in creatinine provided there is no hyperkalemia or acute renal failure.

In the hospitalized patient with acute HF, it is common to observe transient creatinine elevations during the treatment of congestion with diuretics by reducing intravascular volume. However, as long as congestion has been adequately treated, these increases are not associated with a worse prognosis.13,14 In our experience, creatinine, in these cases, usually falls at the end of hospitalization or about 30 days after discharge.14,15 In other words, elevated creatinine at admission appears to be a reflection of congestion of the renal veins and transient increases are a consequence of the volume reduction process. Congestion, regardless of worsening of renal function, is associated with worse prognosis.14,16 The intense and persistent increase in creatinine seems to indicate a worse prognosis, but transient increases do not.16 Therefore, the diuretic and the ACEI should be maintained in this situation, in which there are still evident signs of congestion, despite the increase of slag. Diuretics should only be discontinued in cases of pre-renal renal failure, where creatinine is increased in patients with signs of hypovolemia and ACE inhibitors in cases of severe hyperkalemia or acute renal failure (anuria or oligoanuria associated with increased creatinine).

 Bradycardia

The elevated heart rate (HR) is a marker of severity and is harmful to the patient with HF, and may even be the cause of HF (tachycardiomyopathy).1,17 Since the publication of the study Systolic Heart Failure Treatment With the Inhibitor Ivabradine Trial (SHIFT) it is known that HR is not only a marker of severity, but a therapeutic target in HF, since patients treated with ivabradine, an exclusive HR reducer, showed a reduction in the combined outcome of cardiovascular mortality and hospitalization for HF.18 Beta blockers prolong the survival of patients with HF and are medicines that reduce HR. Patients with HF should target HR between 50 and 60 bpm. It is not uncommon to find patients with HR above these values, where the maximum dose of the beta-blocker is not achieved, for fear of bradycardia. In another scenario, we see patients with sinus rhythm, already with maximum doses of beta-blockers, with HR above 70 bpm, where ivabradine would be indicated,7 but the doctor does not prescribe because of fear of bradycardia. In the US Carvedilol study, there was a higher HR decrease in the carvedilol group compared to placebo (mean, 12.6 vs 1.4 beats, respectively) with a higher incidence of bradycardia (9% vs 1%). However, only 0.9% of patients needed to discontinue carvedilol because of bradycardia. In the SHIFT study, the incidence of asymptomatic and symptomatic bradycardia was, respectively, 6% and 5%. However, the drug was therefore suspended in only 1% of cases. Therefore, we must pursue this target of HR between 50 and 60 bpm. If this target is not reached with beta-blockers, ivabradine may be added if the patient is in sinus rhythm, with systolic dysfunction and HR above 70 bpm. We also recall that digoxin may be an option, used in more severe patients, who remain symptomatic despite treatment with the previous regimen and for frequency control in patients with atrial fibrillation.7

Hyperkalemia

The use of spironolactone in patients with NYHA class III and IV HF resulted in a 30% reduction in the risk of death from any cause.6 Subsequently its use was extended to patients in class II, assuming the same benefit found with eplerenone, another aldosterone antagonist, in the EMPHASIS Study.7 It is a low-cost medicine with a great impact on HF. Its main side effect is gynecomastia, which occurs in 9% of cases. Another complication that scares the doctor for the potential to cause arrhythmias and sudden death is hyperkalemia. In the RALES study, the incidence of severe hyperkalemia occurred in 10 (1%) patients in the placebo group and 14 (2%) in the spironolactone group, a difference with no statistical significance. However, it is common to hear that in the "real world" the incidence of hyperkalemia would be higher. Many point to a study in Canada that showed increased mortality from hyperkalemia following the publication of the RALES study19 to justify their fears. However, a more detailed analysis reveals that often behind the hyperkalemia is inadequate use of spironolactone. For example, a study done in the United States before and after the publication of the RALES study in September 1999 showed that there was a 7-fold increase in the prescription of spironolactone after study publication.20 However, in 31% of cases the patient did not meet RALES criteria (had creatinine> 2.5 mg/dL or serum potassium > 5.0 mEq/L). In addition, doses above the recommended dose (25 mg/day) are sometimes used in clinical practice, which increases the risk.

A study in the UK monitored prescriptions for spironolactone between the years 1994 to 2007. There was a marked increase in the prescription of spironolactone following the publication of the RALES Study, but unlike the Canadian study, there was no increase in hospitalizations for hyperkalemia and in outpatients there was a drop in the rates of hyperkalemia, due to the greater monitoring of serum potassium.21 These data show the safety of the drug as long as the contraindications are respected and serum potassium and renal function are adequately monitored. The Brazilian guideline for chronic HF does not recommend starting spironolactone if baseline creatinine is above 2.5 mg/dL or serum potassium greater than 5 mEq/L.7 Once the drug is started, potassium and creatinine should be monitored frequently. In the RALES study, this was done monthly in the first 3 months and every 3 months in the first year and then every 6 months. We should only suspend spironolactone if there is severe hyperkalemia. The European Society of Cardiology HF Guideline recommends suspension of spironolactone if potassium levels exceed 6.0 mEq/L or if the creatinine exceeds 3.5 mg/dL. For potassium values between 5.6 and 6.0, or creatinine between 2.5 and 3.5 mg/dL, it is recommended to reduce the dose by half and to increase the frequency of monitoring tests.22

We hope this article will help to give more confidence to the doctor and increase prescription at the correct doses of medications with benefits in HF. Every medication has a built-in risk of complications, which must be weighed against its benefits. And in the case of HF, these benefits are very well proven.

Author contributions

Conception and design of the research: Villacorta Junior H; Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Villacorta Junior H, Villacorta AS.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

 References 1 Mann DL. Pathophysiology of heart failure. In: Braunwald's. heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. 9th ed. Philadelphia: Elsevier; 2012. p. 487-505. Mann DL Pathophysiology of heart failure Braunwald's heart disease: a textbook of cardiovascular medicine 9th ed Philadelphia Elsevier 2012 487 505 2 Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. New Engl J Med. 1996;33421):1349-55. Packer M Bristow MR Cohn JN Colucci WS Fowler MB Gilbert EM The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure New Engl J Med 1996 33421 1349 1355 3 CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med. 1987;316(23):1429-35. 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Pitt B Zannad F Remme J Cody R Castaigne A Perez A The effect of spironolactone in morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators N Engl J Med 1999 341 10 709 717 7 Bocchi EA, Marcondes-Braga FG, Bacal F, Ferraz AS, Albuquerque D, Rodrigues Dde A, et al. [Updating of the Brazilian guideline for chronic heart failure - 2012]. Arq Bras Cardiol. 2012;98(1 Suppl 1):1-33. Bocchi EA Marcondes-Braga FG Bacal F Ferraz AS Albuquerque D Rodrigues Dde A Updating of the Brazilian guideline for chronic heart failure - 2012 Arq Bras Cardiol 2012 98 1 Suppl 1 1 33 8 Taylor AL, Ziesche S, Yancy C, Carson P, D'Agostino R Jr, Ferdinand K, et al; African-American Heart Failure Trial Investigators. Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in blacks with heart failure. N Engl J Med. 2004;351(20):2049-57. Erratum in: N Engl J Med. 2005;352(12):1276. 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Opie LH Pfeffer MA Inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system Opie LH Gersch BJ Drugs for the Heart 8th ed Philadelphia Elsevier 2013 11 Ahmed A. Use of angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with heart failure and renal insufficiency: how concerned should we be by the rise in creatinine? J Am Geriatr Soc. 2002;50(7):1297-300. Ahmed A Use of angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with heart failure and renal insufficiency: how concerned should we be by the rise in creatinine? J Am Geriatr Soc 2002 50 7 1297 1300 12 Chang TI, Shilane D, Brunelli SM, Cheung AK, Chertow GM, Winkelmayer WC. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cardiovascular outcomes in patients on maintenance hemodyalisis. Am Heart J. 2011;162(2):324-30. Chang TI Shilane D Brunelli SM Cheung AK Chertow GM Winkelmayer WC Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cardiovascular outcomes in patients on maintenance hemodyalisis Am Heart J 2011 162 2 324 330 13 Testani JM, Chen J, McCauley B, Kimmel SE, Shannon RP. Potential effects of agressive decongestion during the treatment of decompensated heart failure on renal function and survival. Circulation. 2010;122(3):265-72. Testani JM Chen J McCauley B Kimmel SE Shannon RP Potential effects of agressive decongestion during the treatment of decompensated heart failure on renal function and survival Circulation 2010 122 3 265 272 14 Santarelli S, Russo V, Lalle I, Berardinis B, Navarin S, Magrini L, et al. Usefullness of combining admission brain natriuretic peptide (BNP) plus hospital discharge bioelectrical impedance vector analysis (BIVA) in predicting 90 days cardiovascular mortality in patients with acute heart failure. Intern Emerg Med. 2017;12(4):445-51. Erratum in: Intern Emerg Med. 2017;12 (4):559. Santarelli S Russo V Lalle I Berardinis B Navarin S Magrini L Usefullness of combining admission brain natriuretic peptide (BNP) plus hospital discharge bioelectrical impedance vector analysis (BIVA) in predicting 90 days cardiovascular mortality in patients with acute heart failure Intern Emerg Med 2017 12 4 445 451 Erratum in Intern Emerg Med. 2017;12(4):559 15 Villacorta H, Sterque AP, Di Somma S, Precht BL, Porto PB, Martins WA, et al. Síndrome cardiorrenal e congestão avaliada por bioimpedância vetorial (BIVA) em pacientes hospitalizados por insuficiência cardíaca. In: 70º Congresso da Sociedade Brasileira de Cardiologia; Curitiba, 18 a 21 de setembro; 2015. Arq Bras Cardiol. 2015;105(1 supl 1):28. Villacorta H Sterque AP Di Somma S Precht BL Porto PB Martins WA Síndrome cardiorrenal e congestão avaliada por bioimpedância vetorial (BIVA) em pacientes hospitalizados por insuficiência cardíaca 70º Congresso da Sociedade Brasileira de Cardiologia Curitiba 18 a 21 de setembro; 2015 Arq Bras Cardiol 2015 105 1 Suppl 1 28 28 16 Metra M, Davison B, Bettari L, Sun H, Edwards C, Lazzarini V, et al. Is worsening renal function an ominous prognostic sign in patients with acute heart failure. Circ Heart Fail. 2012;5(1):54-62. Metra M Davison B Bettari L Sun H Edwards C Lazzarini V Is worsening renal function an ominous prognostic sign in patients with acute heart failure Circ Heart Fail 2012 5 1 54 62 17 Villacorta AS, Villacorta H Junior, Souza JS, Teixeira JA, Muradas MC, Alves CR, et al. Elevated heart rate is associated with cardiac denervation in patients with heart failure: a 123-iodine-MIBG myocardial scintigraphy study. Arq Bras Cardiol. 2016;107(5):455-9. Villacorta AS Villacorta H Junior Souza JS Teixeira JA Muradas MC Alves CR Elevated heart rate is associated with cardiac denervation in patients with heart failure: a 123-iodine-MIBG myocardial scintigraphy study Arq Bras Cardiol 2016 107 5 455 459 18 Swedberg K, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Dubost-Brama A, et al; SHIFT Investigators. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomized, placebo-controlled study. Lancet. 2010;376(9744):875-85. Swedberg K Komajda M Böhm M Borer JS Ford I Dubost-Brama A SHIFT Investigators Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomized, placebo-controlled study Lancet 2010 376 9744 875 885 19 Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, Kopp A, Austin PC, Laupacis A, et al. Rates of hyperkalemia after publication of the randomized aldactone evaluation study. N Engl J Med. 2004;351(6):543-51. Juurlink DN Mamdani MM Lee DS Kopp A Austin PC Laupacis A Rates of hyperkalemia after publication of the randomized aldactone evaluation study N Engl J Med 2004 351 6 543 551 20 Masoudi FA, Gross CP, Wang Y, Rathore SS, Havranek EP, Foody JM, et al. Adoption of spironolactone therapy for older patients with heart failure and left ventricular systolic dysfunction in the United States, 1998-2001. Circulation. 2005;112(1):39-47. Masoudi FA Gross CP Wang Y Rathore SS Havranek EP Foody JM Adoption of spironolactone therapy for older patients with heart failure and left ventricular systolic dysfunction in the United States, 1998-2001 Circulation 2005 112 1 39 47 21 Wei L, Struthers AD, Fahey T, Watson AD, MacDonald TM. Spironolactone use and renal toxicity: population based longitudinal analysis. BMJ. 2010;340:c1768. Wei L Struthers AD Fahey T Watson AD MacDonald TM Spironolactone use and renal toxicity: population based longitudinal analysis BMJ 2010 340 c1768 c1768 22 Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016;37(27):2129-200. Ponikowski P Voors AA Anker SD Bueno H Cleland JG Coats AJ 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC Eur Heart J 2016 37 27 2129 2200 Ponto de Vista Hipotensão Arterial e Disfunção Renal: Meus Fantasmas na Insuficiência Cardíaca Villacorta Humberto Junior Villacorta Aline Sterque Universidade Federal Fluminense - Pós-graduação em Ciências Cardiovasculares, Niterói, RJ - Brasil Correspondência: Humberto Villacorta Junior Rua Sacopã, 173 Apto 502. CEP 22471-180, Lagoa, RJ - Brasil E-mail: hvillacorta@cardiol.br, huvillacorta@globo.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Villacorta Junior H; Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Villacorta Junior H, Villacorta AS.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Palavras-chave: Hipotensão Pressão Arterial Insuficiência Cardíaca Insuficiência Renal. Hipotensão arterial, bradicardia e disfunção renal como obstáculos ao tratamento da insuficiência cardíaca

"Podemos facilmente perdoar uma criança que tem medo do escuro; a real tragédia da vida é quando os homens têm medo da luz."

Platão

A insuficiência cardíaca (IC) é uma doença crônica, de elevada morbimortalidade e alto custo. O tratamento da IC por disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (VE) está bem determinado e consta em Diretrizes Médicas. No entanto, inúmeras situações podem limitar o tratamento, fazendo com que o médico não consiga aplicar as recomendações de Diretrizes. Alguns pacientes graves podem não tolerar os medicamentos ou as doses recomendadas; outros podem apresentar efeitos colaterais. Em alguns casos, no entanto, observa-se um excesso de cautela, deixando-se de prescrever o tratamento preconizado, temendo complicações. O objetivo deste artigo é desmistificar, com base na literatura, algumas situações que podem impedir que o tratamento medicamentoso otimizado seja oferecido ao paciente com IC.

Os dois principais efeitos colaterais que podem funcionar como obstáculos ao tratamento da IC são a hipotensão arterial e a piora da função renal. Além desses, comentaremos sobre a bradicardia e a hipercalemia.

Hipotensão Arterial

O principal fator limitante no tratamento da IC é a falta de entendimento do conceito de hipotensão arterial nesse cenário. Pacientes com IC por disfunção sistólica de VE, em classe funcional III ou IV da New York Heart Association (NYHA), quando adequadamente medicados, costumam apresentar níveis de pressão arterial (PA) sistólica tão "baixos" quanto 90 mmHg, sem apresentar sintomas. Em alguns casos, de etiologia não isquêmica, até 80 mmHg de pressão sistólica pode ser tolerado. Um paciente desse tipo, quando se apresenta com PA "normal", 120x80 mmHg, pode estar submedicado, embora esses parâmetros possam mudar, nos casos de cardiopatia hipertensiva. Portanto, para o diagnóstico de hipotensão arterial nesses casos, não podemos nos basear apenas no valor absoluto da PA. É necessário que haja sintomas de hipotensão, como lipotimia, tonteiras, fraqueza, mãos frias, astenia, pré-síncope ou síncope.

Devemos lembrar que os pacientes com IC tem vários sistemas neuro-hormonais ativados, resultando em vasoconstrição (sistema renina-angiotensina-aldosterona, sistema nervoso simpático, endotelinas, etc).1 É, portanto, necessário que vasodilatadores sejam usados, para antagonizar esses efeitos e reduzir a pós-carga, aliviando o trabalho cardíaco. De fato, é muito bem estabelecido na literatura que a utilização de medicamentos que combatem esses sistemas, como betabloqueadores,2 inibidores de enzima de conversão (IECA)3,4 ou bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRA)5 e antagonistas dos receptores de mineralocorticoides (espironolactona),6 resultam em aumento de sobrevida e devem ser prescritos para todos os pacientes com IC, nas doses preconizadas nas Diretrizes médicas.7 Outros vasodilatadores, como a associação nitrato-hidralazina, também mostraram aumento de sobrevida em um cenário específico e podem ser adicionados ao esquema anterior ou até substituir os IECA em casos de intolerância ou limitações pela função renal.7,8

Uma queda da PA acompanhada de sintomas após a prescrição medicamentosa identifica pacientes de maior gravidade, desde que afastada a hipovolemia. Mas uma queda assintomática da PA com os medicamentos usados no tratamento da IC, pode não ter impacto prognóstico. Na verdade, há dados na literatura que sugerem que a PA mais "baixa" é, na verdade um marcador de que o tratamento está sendo eficaz. Por exemplo, no estudo SOLVD, onde enalapril foi comparado a placebo em pacientes com IC, a PA sistólica na admissão ao estudo foi em média de 125,3 e 124,5 mmHg nos grupos enalapril e placebo, respectivamente. Ao final do estudo, a queda de PA foi maior no grupo enalapril que no grupo placebo (4,7 vs 4,0 mmHg). Mas a sobrevida foi maior no grupo enalapril, a despeito de maior queda de PA.4 O mesmo foi observado no estudo CONSENSUS, também com enalapril.3 Mais recentemente, ressaltamos o estudo PARADIGM-HF, onde o LCZ 696 (valsartan+sacubitril) foi comparado a enalapril. Houve maior incidência de hipotensão arterial no grupo LCZ 696, mas o LCZ696 reduziu em 20% o desfecho morte cardiovascular e hospitalizações por IC, em comparação ao enalapril.9

Portanto, não devemos suspender ou reduzir as doses das medicações porque a PA está "baixa". Somente se houver sintomas de hipotensão arterial a dose deve ser reduzida. Mesmo nesses casos, muitas vezes a hipotensão deve-se ao diurético e não o IECA. Cheque o status volêmico do paciente. Se não há sinais objetivos de congestão, suspenda primeiro o diurético, pois é possível que haja hipovolemia. Em seguida, reduza a dose ou suspenda a associação nitrato-hidralazina. IECA e BRA devem ser os últimos na lista, pois seus benefícios são maiores.

 Piora da Função renal

Assim como observado na seção anterior em relação à PA, os IECA promovem aumento de sobrevida, apesar de aumentar a creatinina. No estudo SOLVD, o uso de enalapril reduziu a mortalidade, apesar de aumentar em 0,1 mg/dL em média, os valores de creatinina.4 Pelo mecanismo de ação dos IECA, é esperado que eles aumentem a creatinina, já que promovem dilatação da artéria glomerular eferente.10 Mas o efeito final é de cardio e renoproteção.3,4,7,10,11 Não há na literatura um valor definido de creatinina que contraindique a utilização de IECA e podem ser usados até mesmo em pacientes em programa de hemodiálise,12 embora possam causar hipotensão arterial nessa situação. No estudo SOLVD, pacientes foram excluídos se tivessem creatinina basal maior que 2 mg/dL, mas o estudo CONSENSUS incluiu pacientes com até 3,4 mg/dL. Aumentos de creatinina de até 30% em relação ao basal, após introdução de IECA, parecem ser seguros.11 Em pacientes com IC crônica, os IECA devem ser prescritos e mantidos apesar de moderado aumento da creatinina, desde que não haja hipercalemia ou insuficiência renal aguda.

No paciente hospitalizado com IC aguda é comum observarmos elevações transitórias da creatinina durante o processo de tratamento da congestão com diuréticos, pela redução do volume intravascular. No entanto, desde que a congestão tenha sido adequadamente tratada, esses aumentos não estão associados a pior prognóstico.13,14 Em nossa experiência, a creatinina, nesses casos, costuma cair ao final da internação ou cerca de 30 dias após a alta.14,15 Em outras palavras, a creatinina elevada à admissão parece ser reflexo da congestão das veias renais e os aumentos transitórios são consequência do processo de redução volêmica. A congestão, independente da piora da função renal, é que está associada a pior prognóstico.14,16 O aumento intenso e persistente da creatinina parece indicar pior prognóstico, mas os aumentos transitórios não.16 Portanto, deve-se manter o diurético e os IECA nessa situação, em que ainda há evidentes sinais de congestão, apesar do aumento de escórias. Os diuréticos só devem ser suspensos nos casos de insuficiência renal pré-renal, onde há aumento da creatinina em paciente com sinais de hipovolemia e os IECA em casos de hipercalemia grave ou insuficiência renal aguda (anúria ou oligoanúria associada a aumento da creatinina).

 Bradicardia

A frequência cardíaca (FC) elevada é marcador de gravidade e é prejudicial ao paciente com IC, podendo inclusive ser a causa de IC (taquicardiomiopatia).1,17 Desde a publicação do estudo Systolic Heart Failure Treatment With the If Inhibitor Ivabradine Trial (SHIFT) sabe-se que a FC não é apenas um marcador de gravidade, mas um alvo terapêutico na IC, uma vez que os pacientes tratados com ivabradina, um redutor exclusivo da FC, apresentaram redução do desfecho combinado mortalidade cardiovascular e hospitalização por IC.18 Betabloqueadores prolongam a sobrevida de pacientes com IC e são medicamentos que reduzem a FC. Pacientes com IC devem ter como alvo uma FC entre 50 a 60 bpm. Não é incomum encontrarmos pacientes com FC acima desses valores, onde a dose de máxima do betabloqueador não é alcançada, por receio de bradicardia. Em um outro cenário, vemos pacientes em ritmo sinusal, já com doses máximas de betabloqueadores, com FC acima de 70 bpm, onde a ivabradina estaria indicada,7 mas o médico não prescreve, por temer a bradicardia. No estudo US Carvedilol, houve maior queda da FC no grupo carvedilol, comparado a placebo (em média, 12,6 vs 1,4 batimentos, respectivamente) com maior incidência de bradicardia (9% vs 1%). No entanto, apenas 0,9% dos pacientes precisaram suspender o carvedilol devido à bradicardia. No estudo SHIFT, a incidência de bradicardia assintomática e sintomática foi, respectivamente, de 6% e 5%. Contudo, a droga foi suspensa por esse motivo em apenas 1% dos casos. Devemos, portanto, perseguir esse alvo de FC entre 50 a 60 bpm. Se esse alvo não for atingido com betabloqueadores, a ivabradina pode ser adicionada, se o paciente estiver em ritmo sinusal, com disfunção sistólica e FC acima de 70 bpm. Lembramos ainda que a digoxina pode ser uma opção, usada nos pacientes mais graves, que permaneçam sintomáticos apesar do tratamento com o esquema medicamentoso anterior e para controle de frequência em pacientes em ritmo de fibrilação atrial.7

Hipercalemia

A utilização de espironolactona em pacientes com IC classe funcional III e IV da NYHA resultou em redução de 30% no risco de morte por qualquer causa.6 Posteriormente seu uso foi estendido para pacientes em classe II, assumindo-se o mesmo benefício encontrado com eplerenone, um outro antagonista da aldosterona, no Estudo EMPHASIS.7 É um medicamento de baixo custo, com grande impacto na IC. Seu principal efeito colateral é a ginecomastia, que ocorre em 9% dos casos. Uma outra complicação que assusta o médico pelo potencial de causar arritmias e morte súbita é a hipercalemia. No estudo RALES a incidência de hipercalemia grave ocorreu em 10 (1%) pacientes no grupo placebo e em 14 (2%) no grupo que tomou espironolactona, uma diferença sem significância estatística. Todavia, é comum ouvirmos que no "mundo real" a incidência de hipercalemia seria maior. Muitos apontam um estudo feito no Canadá, que mostrou aumento da mortalidade por hipercalemia após a publicação do estudo RALES,19 para justificar seus temores. No entanto, uma análise mais detalhada revela que muitas vezes, por trás da hipercalemia está a utilização inadequada da espironolactona. Por exemplo, um estudo feito nos Estados Unidos antes e após a publicação do estudo RALES em setembro de 1999, mostrou que houve um aumento de 7 vezes na prescrição de espironolactona após a publicação do estudo.20 Contudo, em 31% dos casos o paciente não preenchia os critérios do RALES (tinham creatinina > 2,5 mg/dL ou potássio sérico >5,0 mEq/L). Além disso, doses acima da preconizada (25 mg/dia) às vezes são utilizadas na prática clínica, o que aumenta o risco.

Um estudo no Reino Unido monitorou as prescrições de espironolactona entre os anos de 1994 a 2007. Observou-se aumento marcante na prescrição da espironolactona após a publicação do Estudo RALES, mas diferentemente do estudo Canadense, não houve aumento de hospitalizações por hipercalemia e em pacientes ambulatoriais houve queda nas taxas de hipercalemia, devido a maior monitoração do potássio sérico.21 Esses dados mostram a segurança do fármaco, desde que respeitadas as contraindicações e a monitoração do potássio sérico e da função renal seja feita de forma adequada. A diretriz Brasileira de IC crônica não recomenda o início da espironolactona se a creatinina basal for acima de 2,5 mg/dL ou o potássio sérico maior que 5 mEq/L.7 Uma vez iniciado o fármaco, deve-se monitorar o potássio e a creatinina com frequência. No estudo RALES, isso foi feito mensalmente nos primeiros 3 meses e a cada 3 meses no primeiro ano e, em seguida, a cada 6 meses. Só devemos suspender a espironolactona se houver hipercalemia grave. A Diretriz de IC da Sociedade Europeia de Cardiologia recomenda suspensão da espironolactona se os níveis de potássio ultrapassarem 6,0 mEq/L ou se a creatinina ultrapassar 3,5 mg/dL. Para valores de potássio entre 5,6 e 6,0, ou creatinina entre 2,5 e 3,5 mg/dL, recomenda-se a redução da dose para a metade e aumento da frequência dos exames de monitoramento.22

Esperamos que esse artigo contribua para dar mais confiança ao médico e aumente a prescrição nas doses corretas das medicações com benefícios na IC. Todo medicamento tem um risco de complicações embutido, que deve ser pesado em relação aos seus benefícios. E no caso da IC, esses benefícios estão muito bem comprovados.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.