Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC T69sZyFksJgy8c6C7phm5mz S0066-782X2017000800103 10.5935/abc.20170080 S0066-782X2017005001201 Original Articles Persistent Depressive Symptoms are Independent Predictors of Low-Grade Inflammation Onset Among Healthy Individuals Franco Fábio Gazelato de Mello 1 Laurinavicius Antonio Gabriele 2 Lotufo Paulo A. 3 Conceição Raquel D. 2 Morita Fernando 1 Katz Marcelo 1 Wajngarten Maurício 1 Carvalho José Antonio Maluf 1 Bosworth Hayden B. 5 Santos Raul Dias 2 4 Hospital Israelita Albert Einstein São Paulo SP Brazil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP - Brazil Hospital Israelita Albert Einstein Hospital Israelita Albert Einstein Centro de Medicina Preventiva e Programa de Cardiologia São Paulo SP Brazil Centro de Medicina Preventiva e Programa de Cardiologia do Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Brazil Hospital Israelita Albert Einstein Universidade de São Paulo Centro de Pesquisa Clínica e Epidemiológica São Paulo SP Brazil Centro de Pesquisa Clínica e Epidemiológica da Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP – Brazil Universidade de São Paulo USP Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas São Paulo SP Brazil Unidade Clínica de Lípides Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, São Paulo, SP – Brazil Universidade de São Paulo Duke University Medical Center USA Duke University Medical Center - EUA Duke University Mailing Address: Fábio Gazelato de Mello Franco, Rua Coronel Lisboa, 139, Postal Code 04020-040, Vila Mariana, SP - Brazil. E-mails: ffranco@einstein.br, fabio.gazelato@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research: Mello Franco FG, Laurinavicius AG; Acquisition of data: Mello Franco FG; Analysis and interpretation of the data: Mello Franco FG, Laurinavicius AG, Lotufo PA, Conceição RD, Morita F, Katz M, Wajngarten M, Carvalho JAM; Statistical analysis: Mello Franco FG; Writing of the manuscript: Mello Franco FG; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Laurinavicius AG, Lotufo PA, Conceição RD, Morita F, Katz M, Wajngarten M, Carvalho JAM, Bosworth HB, Santos RD.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 29 06 2017 Jul-Aug 2017 109 2 103 109 19 09 2016 09 03 2017 09 03 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Depressive symptoms are independently associated with an increased risk of cardiovascular disease (CVD) among individuals with non-diagnosed CVD. The mechanisms underlying this association, however, remain unclear. Inflammation has been indicated as a possible mechanistic link between depression and CVD.

 Objectives:

This study evaluated the association between persistent depressive symptoms and the onset of low-grade inflammation.

 Methods:

From a database of 1,508 young (mean age: 41 years) individuals with no CVD diagnosis who underwent at least two routine health evaluations, 134 had persistent depressive symptoms (Beck Depression Inventory - BDI ≥ 10, BDI+) and 1,374 had negative symptoms at both time points (BDI-). All participants had been submitted to repeated clinical and laboratory evaluations at a regular follow-up with an average of 26 months from baseline. Low-grade inflammation was defined as plasma high-sensitivity C-Reactive Protein (CRP) concentrations > 3 mg/L. The outcome was the incidence of low-grade inflammation evaluated by the time of the second clinical evaluation.

 Results:

The incidence of low-grade inflammation was more frequently observed in the BDI+ group compared to the BDI- group (20.9% vs. 11.4%; p = 0.001). After adjusting for sex, age, waist circumference, body mass index, levels of physical activity, smoking, and prevalence of metabolic syndrome, persistent depressive symptoms remained an independent predictor of low-grade inflammation onset (OR = 1.76; 95% CI: 1.03-3.02; p = 0.04).

 Conclusions:

Persistent depressive symptoms were independently associated with low-grade inflammation onset among healthy individuals.

 Keywords: Depression Cardiovascular Diseases Inflammation Patient Selection Introduction

Depression is a prevalent disease that leads to considerable global burden and disabilities.1 The relationship between depressive symptoms and cardiovascular disease (CVD) has been well documented as it almost doubles the risk of developing coronary heart disease.2,3 Although traditional cardiovascular risk factors tend to cluster in depressed patients as a consequence of an unhealthy lifestyle (e.g., poor diet, lack of exercise), these unhealthy behaviors do not adequately account for the impact of depression on CVD.

Inflammation may act as a possible mechanistic link between depressive symptoms and CVD. Elevation in plasma high-sensitivity C-reactive protein (CRP) is a marker of a low-grade inflammatory state that has been associated with the incidence of CVD4 and all-cause mortality.5 Studies have reported an association between depressive symptoms and plasma CRP elevation in cross-sectional analyses.6-8

The aim of this study was to assess the association of persistent depressive symptoms with a low-grade inflammatory process, taking into account potential explanatory factors such as physical activity, obesity and sex, in a group of young, healthy individuals. As persistent depression symptoms would be independent predictors of low-grade inflammation among healthy and young individuals, this condition should be included in routine health evaluations to avoid future cardiovascular events.

 Methods Participants

From a dataset of 34,581 subjects, 4,222 individuals with at least two consecutive yearly exams were selected. All individuals had no background of CVD according to self-report. Of those, 1,508 individuals who did not have signs of low-grade inflammation, defined as CRP values < 3 mg/L at baseline (time point 1), were included. Depressive symptom presence was defined as Beck Depression Inventory (BDI) ≥ 10 scale points assessed at times 1 and 2. Subjects were divided into those who had (BDI+, n = 134, 8.8%) or not (BDI-, n = 1,374, 91.2%) persistent depressive symptoms. Exclusion criteria were the presence of chronic or acute inflammatory (defined as CRP > 10 mg/L at either time points) or previous cardiovascular diseases (defined as myocardial infarction, angina, coronary revascularization, stroke, peripheral artery disease or heart failure) according to self-declaration of health conditions.

 Independent Variables

As previously described, subjects were submitted to a routine mandatory health evaluation paid by their employers.9 All conditions included in the evaluations potentially associated with future low-grade inflammation, such as clinical background, smoking, physical activity, laboratory analyses (cholesterol, triglycerides, glucose, uric acid, creatinine, liver transaminases) and the presence of hepatic steatosis were considered as independent variables. Demographics, medical history and medication use were routinely recorded. Smoking status was categorized as current smoker (at least 1 cigarette during the last 30 days) versus current nonsmoker. The International Physical Activity Questionnaire (IPAQ)10 was used to assess physical activity level. Blood pressure was measured 3 times at the sitting position with an aneroid sphygmomanometer according to the standard method recommended by the American Heart Association.11 Hypertension was defined according to current guidelines.12,13 Height (meter) and weight (kilogram) were measured with a standard physician's scale and a stadiometer to calculate body mass index (BMI, kg/m2). Waist circumference was recorded at the smallest diameter between the iliac crest and the costal margin with a plastic anthropometric tape held parallel to the ground.

Blood samples were collected after at least 12 hours fasting and processed at the Central Laboratory of the Preventive Medicine Unit of the Hospital Israelita Albert Einstein, Sao Paulo, Brazil. Total cholesterol, triglycerides (TG), HDL-cholesterol, glucose, uric acid, creatinine, and liver transaminases were determined using standardized automated laboratory tests (Vitros 5600, Johnson & Johnson Orthoclinical Diagnostics). When TG < 400 mg/dL, LDL-cholesterol was calculated by the Friedwald formula. When TG ≥ 400 mg/dL, LDL-cholesterol levels were measured directly. High-sensitivity CRP concentrations were determined by immunonephelometry (Dade-Behring). Hepatic steatosis was identified by the presence of an ultrasound pattern of bright liver, with evident contrast between hepatic and renal parenchyma as previously described.14 Excess body weight was defined by the presence of a BMI > 25 kg/m2, while abdominal obesity was characterized by elevated waist circumference (> 88 cm in women and > 102 cm in men). Metabolic syndrome was defined by the joint AHA/IDF consensus.15

Depression symptoms assessment

The BDI was used for depression symptom assessment16 and repeated each time individuals underwent a new check-up survey. In brief, BDI is a 21-item self-administered scale with four alternative statements for each item, scoring from 0 to 3 points and a maximum score of 63 points. Similarly to other studies, scores ≥10 points were suggestive of depression (BDI+), with higher points indicative of increasing depression severity.17,18 Those with scores < 10 were not considered with depressive symptoms (BDI-).

 Outcome

The outcome was the incidence of new cases of inflammation according to onset of elevated CRP concentrations.

 IRB approval

The Institutional Human Research Committee approved this study and all participants provided written informed consent to allow for the use of their medical information, as outlined by the 1975 Helsinki Declaration.

 Statistical analysis

Continuous data with normal distribution are expressed as mean and standard deviation. Continuous data with non-normal distribution are represented as median and interquartile range. For normality hypothesis, the Kolmogorov-Smirnov test was adopted. Categorical data are expressed by percentage and comparison was made by the chi- square test. For normally distributed continuous data, Student t test was adopted. Non-normally data are analyzed by Mann-Whitney test. A BDI score ≥ 10 points was adopted to identify individuals with significant depressive symptoms.18 CRP was considered as a dichotomous variable and results > 3 mg/L were considered positive for low-grade inflammation and cardiovascular risk.19 The chi-square model was used to analyze the association between depressive symptoms and CRP. Logistic regression was used to determine the effect of depressive symptoms on low-grade inflammation after adjusting for potential confounding variables, such as age, sex, BMI, blood pressure, total cholesterol, smoking, diabetes, hepatic steatosis, physical activity and metabolic syndrome. Statistical significance was inferred at a two-tailed p < 0.05. All analyses were performed using SPSS v 20.0 (SPSS, Inc, Armonk, NY, USA).

 Results

This was a predominantly young, Caucasian, male population with low calculated risk of CVD. The mean (standard deviation) follow-up time was 26 ± 10 months. Table 1 shows the clinical and laboratory characteristics of individuals presenting with and without depressive symptoms (BDI+ and BDI-) at time point 1. There was a greater prevalence of females (30.6% vs 18.4%; p = 0.001) and physical inactivity (25.5% vs 16.2%; p = 0.015) in the BDI+ group relative to the non-depressed group. Also, those with depressive symptoms had higher plasma TG (p = 0.008) and lower plasma levels of creatinine (p = 0.009) relative to those with no depressive symptoms. Of importance, no difference in age, BMI, waist circumference, smoking, metabolic syndrome prevalence and CRP levels was observed between the groups.

Clinical and laboratory characteristics of subjects presenting (BDI+) or not (BDI-) persistent depressive symptoms at baseline
No depressive symptoms (BDI-) n = 1,374 Depressive symptoms (BDI+) n = 134 p value
Age, mean (SD) 41.4 (8) 40.4 (6.5) 0.081*
Sex (%female) 18.4% 30.6% 0.001¥
Smoking (%) 6.3% 8.9% 0.245¥
Hypertension (%) 9.5% 7.5% 0.432¥
Diabetes (%) 2.3% 2,2% 0.999¥
BMI (kg/m2) 26.1 (3.6) 26.6 (3.7) 0.114*
Waist circumference, mean (SD) 92.3 (11.1) 92.4 (12.2) 0.921*
Metabolic Syndrome (%) 14.7 20 0.111¥
Physical inactivity (%) 16.2 25.5 0.015¥
Lipid-lowering agents (%) 11.9 10.4 0.627¥
Oral antidiabetic drug or insulin use (%) 3.4 6.7 0.087¥
Glucose, mean (SD) 88 (12.8) 89 (14) 0.544*
LDL-C, mean (SD) 126 (34.4) 127 (39.8) 0.749*
HDL-C, mean (SD) 49 (12.7) 49 (12.5) 0.607*
Total cholesterol, mean (SD) 201 (37.3) 206 (42.5) 0.177*
Triglycerides, median (IQR) 108 (79; 154) 129 (92; 208) 0.003£
Creatinine, mean (SD) 0.87 (0.19) 0.82 (0.23) 0.009*
CRP, median (IQR) 1.00 (0.5;1.8) 1.15 (0.5; 2.3) 0.041£
Steatosis (%) 34.4 44.6 0.020¥

Data were expressed as mean (SD) or median (IQR) for normal and non-normal data respectively. IQR: interquartile ranges; SD: standard deviation; age- in years; body mass index- BMI in kg/m2; waist circumference- in cm; plasma lipids, glucose and creatinine- in mg/dL; C reactive protein- in mg/L;

Student t test;

Chi-square test,

Mann-Whitney test.

Table 2 shows the clinical and laboratory characteristics of subjects presenting with and without low-grade inflammation at time point 2. Low-grade inflammation was detected respectively in 20.9% and 11.4% of participants in the BDI+ and BDI- groups (OR = 2.05; 95% CI: 1.31-3.21; p < 0.001). In bivariate analysis, physical activity (p = 0.049), depressive symptoms (p < 0.001), metabolic syndrome (p = 0.017), waist circumference (p < 0.001), and BMI (p < 0.001) were also associated with low-grade inflammation.

Bivariate clinical and laboratory characteristics associated with the presence or not of low-grade inflammation (CRP > 3 mg/L) at exam time point 2
Parameter CRP ≤ 3 CRP > 3 mg/L p value
Age, mean (SD) 41.4 (7.9) 40.8 (7.6) 0.395*
Sex, n (%)
Female 248 (84.7) 45 (15.3) 0.077¥
Male 1074 (88.5) 140 (11.5)
Smoking, n (%)
No 1234 (87.8) 172 (12.2) 0.793¥
Yes 86 (86.9) 13 (13.1)
Physical activity, n (%)
Yes 876 (88.8) 111 (11.2) 0.049¥
No 171 (83.8) 33 (16.2)
Depressive symptoms, n (%)
BDI+ 1217 (88.6) 157 (11.4) 0.001¥
BDI- 106 (79.1) 28 (20.9)
Metabolic syndrome, n (%)
No 1097 (88.6) 141 (11.4) 0.017¥
Yes 184 (82.9) 38 (17.1)
Hypertension, n (%)
No 1197 (87.6) 170 (12.4) 0.536¥
Yes 126 (89.4) 15 (10.6)
Diabetes, n (%)
No 1293 (87.7) 181 (12.3) 0.999¥
Yes 30 (88.2) 4 (11.8)
Hepatic steatosis, n (%)
No 839 (88.7) 107 (11.3) 0.115¥
Yes 443 (85.9) 73 (14.1)
Lipid-lowering drugs, n (%)
No 1166 (87.6) 165 (12.4) 0.676¥
Yes 157 (88.7) 20 (11.3)
Antidiabetic drugs or insulin, n (%)
No 1277 (87.9) 175 (12.1) 0.194¥
Yes 46 (82.1) 10 (17.9)
BMI, mean (SD) 25.9 (3.5) 27.4 (3.9) < 0.001*
Waist circumference, mean (SD) 91.9 (11.1) 95.2 (11.2) < 0.001*
Total cholesterol, mean (SD) 201.3 (37.6) 204.4 (39.1) 0.291*
LDL-C, mean (SD) 126 (34.6) 128.5 (36.6) 0.372*
HDL-C, mean (SD) 49.3 (12.7) 48.4 (12) 0.368*
Triglycerides, median (IQR) 108 (80;154) 118 (95;174) 0.019£
Glucose, mean (SD) 87.9 (12.8) 88.3 (13.4) 0.677*
Creatinine, mean (SD) 0.87 (0.19) 0.86 (0.18) 0.692*

Age: in years; body mass index: BMI in kg/m2; waist circumference- in cm; plasma lipids, glucose and creatinine- in mg/dL; C-reactive protein- in mg/L; IQR: interquartile range; SD: standard deviation;

Student t test;

Chi: square test,

Mann Whitney test.

Confounding factors and results obtained in the bivariate analysis were included in the multivariate analysis. In this analysis, the association of depressive symptoms and low-grade inflammation was adjusted for age, sex, waist circumference, BMI, levels of physical activity, smoking, presence of hepatic steatosis, and metabolic syndrome prevalence. New cases of inflammation were associated with depressive symptoms regardless those variables mentioned above (OR = 1.76; 95% CI: 1.03-3.02; p = 0.04). The statistical power to infer a difference on BDI+ group compared to BDI- was 56.5%, with a two-sided level of significance of 0.05.

 Discussion

A positive association between persistence of depressive symptoms and low-grade inflammation after a 2-year average follow-up was observed. Findings were robust even after adjusting for risk factors associated with elevation in plasma CRP levels, such as abdominal obesity and metabolic syndrome.

Atherosclerosis, the main pathological substrate of CVD, is a chronic degenerative disorder with a low-grade inflammatory component. Persistent depressive symptoms over at least 2 years have been prospectively associated with coronary artery calcification detected by computed tomography,20 a surrogate marker of atherosclerosis burden and a robust marker of cardiovascular event risk.21 Robust evidence from prospective studies shows a clear and independent association of elevated CRP levels with cardiovascular events and mortality.4,5 Indeed, increased CRP levels have been shown to add modest, but significant ability to improve risk reclassification over traditional risk markers in asymptomatic individuals.22 The results of this study suggest that depressive symptoms are associated not only with atherosclerotic plaque burden, as previously shown,20,23 but also with the low-grade inflammatory component of atherosclerosis. Therefore, detection of depressive symptoms might have prognostic information for CVD risk evaluation.

This is one of the largest longitudinal studies examining persistence depressive symptoms and subsequent inflammation onset in a young non-CVD population. The strength of the current study is the comprehensive clinical, laboratory and behavioral factors that may be associated with the depression-inflammation relationship. These factors include physical inactivity, obesity and smoking. Another strength of this study was the enrollment of a poorly studied population, composed by subjects without previous CVD. Despite this sample of non-CVD individuals, persistent depressive symptoms were associated with subsequent inflammation. This finding highlights the importance of depression on cardiovascular primary prevention in a young population.

As previously described, depressive symptoms were associated with clinical characteristics associated with elevated plasma CRP levels, such as female sex and increased adiposity.9,22 However, there is controversy if female sex may be associated with the process of low-grade inflammation as a result of depression.24-26 While one study has found depressed white women to be more susceptible to inflammation,24 other studies25,26 have found an association between depression and inflammation only in men. In contrast, in this study the association of depressive symptoms and elevated CRP levels persisted even after adjustment for sex.

Some unhealthy behaviors are associated with depression and may interfere with the inflammation-depression relationship. In a cohort of 667 outpatients with established coronary heart disease from the Heart and Soul Study, depressive symptoms predicted inflammation after 5 years of follow-up.27 However, this association was no longer significant after adjustment for physical inactivity, smoking and higher BMI, which suggests that other behavioral factors may be important modulators of the depression-inflammation process. The same inference was reached by the authors of a prospective study of 289 patients with atrial fibrillation,28 in which obesity was the single strongest predictor of inflammation, eliminating the association between depression and inflammation in multivariate analyses. In contrast, in a group of 3,609 men and women with a mean age of 60.5 from the English Longitudinal Study of Ageing, Hamer et al. have found that baseline depression was associated with further inflammation 2 years later, even after taking into account other behavioral factors.29 That study corroborates our own results, in which a persistent relationship between depressive symptoms and inflammation was observed after adjustment for age, sex, smoking status, physical inactivity, metabolic syndrome, fatty liver and excess body weight. Indeed, the adjustment for fatty liver is very important since we had previously shown a strong and independent association of hepatic steatosis, a highly active visceral fat depot, with elevated plasma CRP levels independently of markers of obesity in apparently healthy subjects.9 Another point of interest in the current study was that most individuals had mild depressive symptoms. However, even this burden of depression symptoms may lead to future low-grade inflammation.

Limitations

The findings were limited to the inclusion of a predominantly Caucasian and young population. However, we did observe that the effects were robust across both sexes. Patients with depressive symptoms might have a lower adherence to subsequent exams, increasing the dropout of BDI+ subjects after the first time set. This lack of adherence during follow-up would have an impact on the statistical power of the study analysis. Finally, plasma CRP levels were measured only twice in this study, however in the absence of clear inflammatory diseases, high-sensitivity CRP assays have shown to have a good reproducibility and low variability.30

Conclusions

In summary, our results demonstrate that persistent depressive symptoms are an independent predictor of future low-grade inflammation onset in this population. These findings suggest that depressive symptoms should be considered among important factors contributing to subsequent health problems and should therefore be screened, even in apparently healthy individuals undergoing routine healthcare exams.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Erratum

Consider correct authors' affiliations Fábio Gazelato de Mello Franco,1 Antonio Gabriele Laurinavicius,2 Paulo A. Lotufo,3 Raquel D. Conceição,2 Fernando Morita,1 Marcelo Katz,1 Maurício Wajngarten,1 José Antonio Maluf Carvalho,1 Hayden B. Bosworth,5 Raul Dias Santos2,4 to the institutions: Hospital Israelita Albert Einstein;1 Centro de Medicina Preventiva e Programa de Cardiologia do Hospital Israelita Albert Einstein;2 Centro de Pesquisa Clínica e Epidemiológica da Universidade de São Paulo (USP);3 Unidade Clínica de Lípides Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP;4 São Paulo, SP - Brasil; Duke University Medical Center5 - EUA to the article "Persistent Depressive Symptoms are Independent Predictors of Low-Grade Inflammation Onset Among Healthy Individuals", published ahead of print.

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Stewart JC Zielke DJ Hawkins MA Williams DR Carnethon MR Knox SS Depressive symptom clusters and 5-year incidence of coronary artery calcification: the coronary artery risk development in young adults study Circulation 2012 126 4 410 417 21 Yeboah J, McClelland RL, Polonsky TS, Burke GL, Sibley CT, O'Leary D, et al. Comparison of novel risk markers for improvement in cardiovascular risk assessment in intermediate-risk individuals. JAMA. 2012;308(8):788-95. Yeboah J McClelland RL Polonsky TS Burke GL Sibley CT O'Leary D Comparison of novel risk markers for improvement in cardiovascular risk assessment in intermediate-risk individuals JAMA 2012 308 8 788 795 22 Kaptoge S, Di Angelantonio E, Pennells L, Wood AM, White IR, Gao P, et al; Emerging Risk Factors Collaboration. C-reactive protein, fibrinogen, and cardiovascular disease prediction. N Engl J Med. 2012;367(14):1310-20. Kaptoge S Di Angelantonio E Pennells L Wood AM White IR Gao P Emerging Risk Factors Collaboration C-reactive protein, fibrinogen, and cardiovascular disease prediction N Engl J Med 2012 367 14 1310 1320 23 Hamer M, Kivimaki M, Lahiri A, Marmot MG, Steptoe A. Persistent cognitive depressive symptoms are associated with coronary artery calcification. Atherosclerosis. 2010;210(1):209-13. Hamer M Kivimaki M Lahiri A Marmot MG Steptoe A Persistent cognitive depressive symptoms are associated with coronary artery calcification Atherosclerosis 2010 210 1 209 213 24 Morris AA, Zhao L, Ahmed Y, Stoyanova N, De Staercke C, Hooper WC, et al. Association between depression and inflammation- differences by race and sex: the META-Health study. Psychosom Med. 2011;73(6):462-8. 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Rommel J Simpson R Mounsey JP Chung E Schwartz J Pursell I Effect of body mass index, physical activity, depression, and educational attainment on high-sensitivity C-reactive protein in patients with atrial fibrillation Am J Cardiol 2013 111 2 208 212 29 Hamer M, Molloy GJ, Oliveira C, Damatkos P. Persistent depressive symptomatology and inflammation: to what extend do health behaviours and weight control mediate this relationship. Brain Behav Immun. 2009;23(4):413-8. Hamer M Molloy GJ Oliveira C Damatkos P Persistent depressive symptomatology and inflammation to what extend do health behaviours and weight control mediate this relationship Brain Behav Immun 2009 23 4 413 418 30 Ockene IS, Matthews CE, Rifai N, Ridker PM, Reed G, Stanek E. Variability and classification accuracy of serial high-sensitivity C-reactive protein measurements in healthy adults. Clin Chem. 2001;47(3):444-50. Ockene IS Matthews CE Rifai N Ridker PM Reed G Stanek E Variability and classification accuracy of serial high-sensitivity C-reactive protein measurements in healthy adults Clin Chem 2001 47 3 444 450 Artigos Sintomas Depressivos Persistentes são Preditores Independentes de Início de Inflamação de Baixo Grau em Indivíduos Saudáveis Franco Fábio Gazelato de Mello 1 Laurinavicius Antonio Gabriele 2 Lotufo Paulo A. 3 Conceição Raquel D. 2 Morita Fernando 1 Katz Marcelo 1 Wajngarten Maurício 1 Carvalho José Antonio Maluf 1 Bosworth Hayden B. 5 Santos Raul Dias 2 4 Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Brasil Centro de Medicina Preventiva e Programa de Cardiologia do Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Brasil Centro de Pesquisa Clínica e Epidemiológica da Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP – Brasil Unidade Clínica de Lípides Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, São Paulo, SP – Brasil Duke University Medical Center - EUA Correspondência: Fábio Gazelato de Mello Franco, Rua Coronel Lisboa, 139, CEP 04020-040, Vila Mariana, SP - Brasil. E-mails: ffranco@einstein.br, fabio.gazelato@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Mello Franco FG, Laurinavicius AG; Obtenção de dados, Análise estatística e Redação do manuscrito: Mello Franco FG; Análise e interpretação dos dados: Mello Franco FG, Laurinavicius AG, Lotufo PA, Conceição RD, Morita F, Katz M, Wajngarten M, Carvalho JAM; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Laurinavicius AG, Lotufo PA, Conceição RD, Morita F, Katz M, Wajngarten M, Carvalho JAM, Bosworth HB, Santos RD.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

Sintomas depressivos estão associados de forma independente ao risco aumentado de doença cardiovascular (DCV) em indivíduos com DCV não diagnosticada. Os mecanismos subjacentes a essa associação, entretanto, não estão claros. Inflamação tem sido indicada como um possível elo mecanicista entre depressão e DCV.

 Objetivos:

Este estudo avaliou a associação entre sintomas depressivos persistentes e o início de inflamação de baixo grau.

 Métodos:

De um banco de dados de 1.508 indivíduos jovens (idade média: 41 anos) sem diagnóstico de DCV submetidos a pelo menos duas avaliações de saúde de rotina, 134 tinham sintomas depressivos persistentes (Inventário de Depressão de Beck - BDI ≥10, BDI+) e 1.374 não apresentavam sintomas em nenhuma das ocasiões (BDI-). Todos os participantes foram submetidos a repetidas avaliações clínicas e laboratoriais em seguimento regular, cuja média foi de 26 meses desde a condição basal. Definiu-se inflamação de baixo grau como concentração plasmática de proteína C reativa (PCR) ultrassensível > 3 mg/L. O desfecho foi a incidência de inflamação de baixo grau por ocasião da segunda avaliação clínica.

 Resultados:

A incidência de inflamação de baixo grau foi maior no grupo BDI+ em comparação ao grupo BDI- (20,9% vs. 11,4%; p = 0,001). Após ajuste para sexo, idade, circunferência abdominal, índice de massa corporal, níveis de atividade física, tabagismo e prevalência de síndrome metabólica, os sintomas depressivos persistentes continuaram sendo um preditor independente de início de inflamação de baixo grau (OR = 1,76; IC 95%: 1,03-3,02; p = 0,04).

 Conclusões:

Sintomas depressivos persistentes foram independentemente associados com início de inflamação de baixo grau em indivíduos saudáveis.

 Palavras-chave: Depressão Doenças Cardiovasculares Inflamação Seleção de Pacientes Introdução

Depressão é uma doença prevalente que eleva consideravelmente a carga global de doenças e a incapacidade.1 A relação entre sintomas depressivos e doença cardiovascular (DCV) acha-se bem documentada, pois quase que se dobra o risco de doença arterial coronariana em pessoas com depressão diagnosticada.2,3 Ainda que os tradicionais fatores de risco cardiovascular tendam a se agrupar em pacientes deprimidos como consequência de um estilo de vida pouco saudável (dieta pobre, falta de exercício), esses comportamentos podem não determinar diretamente o impacto da depressão na DCV.

A inflamação pode atuar como um possível elo mecanicista entre sintomas depressivos e DCV. A elevação nos níveis plasmáticos de proteína C reativa (PCR) ultrassensível é um marcador do estado inflamatório de baixo grau, que foi associado com incidência de DCV4 e mortalidade por todas as causas.5 Alguns estudos relataram uma associação entre sintomas depressivos e elevação dos níveis plasmáticos de PCR em análises transversais.6-8

Este estudo visou avaliar a associação de sintomas depressivos persistentes com o processo inflamatório de baixo grau, considerando-se possíveis fatores explanatórios, como atividade física, obesidade, sexo, entre outros, em um grupo de jovens saudáveis. Sendo a persistência de sintomas de depressão um preditor independente de inflamação de baixo grau em jovens saudáveis, tal condição deveria ser incluída em avaliações de saúde rotineiras para evitar futuros eventos cardiovasculares.

 Métodos Participantes

A partir de um banco de dados com 34.581 indivíduos, 4.222 com pelo menos dois exames anuais consecutivos foram selecionados. Conforme autorrelato, nenhum dos participantes tinha história de DCV. Desses, 1.508 indivíduos sem sinais de inflamação de baixo grau, definida como valores de PCR < 3 mg/L nas condições basais (momento 1), foram incluídos. Considerou-se que sintomas depressivos estavam presentes quando a aplicação do Inventário de Depressão de Beck (BDI) resultou em um escore ≥ 10 pontos nos momentos 1 e 2. Os indivíduos foram divididos em portadores de sintomas depressivos persistentes (BDI+, n = 134, 8,8%) ou não (BDI-, n = 1.374, 91,2%). Os critérios de exclusão foram a presença de doença inflamatória crônica ou aguda (definida como PCR > 10 mg/L em qualquer das ocasiões) ou DCV prévia (definida como infarto do miocárdio, angina, revascularização miocárdica, acidente vascular encefálico, doença arterial periférica ou insuficiência cardíaca) conforme as condições de saúde autodeclaradas.

 Variáveis independentes

Como previamente descrito, os indivíduos foram submetidos a avaliação de saúde de rotina e obrigatória, paga por seus empregadores.9 Todas as condições incluídas nas avaliações que pudessem estar associadas com futura inflamação de baixo grau, como características clínicas, tabagismo, atividade física, análises laboratoriais (colesterol, triglicerídeos, glicose, ácido úrico, creatinina, transaminases hepáticas) e a presença de esteatose hepática foram consideradas variáveis independentes. Os dados demográficos, de história médica e as medicações usadas foram registrados de maneira rotineira. Tabagismo foi classificado como: ‘fumante atual’ (pelo menos 1 cigarro nos últimos 30 dias) versus ‘não fumante’ atual. O Questionário Internacional de Atividade Física (IPAQ)10 foi usado para avaliar o nível de atividade física. A pressão arterial foi medida 3 vezes na posição sentada com um esfigmomanômetro aneroide conforme o método padrão recomendado pela American Heart Association.11 Definiu-se hipertensão segundo as diretrizes atuais.12,13 Altura (metro) e peso (quilograma) foram medidos com uma balança e um estadiômetro para calcular o índice de massa corporal (IMC, kg/m2). A circunferência abdominal foi medida como o menor diâmetro entre a crista ilíaca e o rebordo costal, usando uma fita métrica plástica mantida paralela ao piso.

As amostras de sangue forma coletadas após pelo menos 12 horas de jejum e processadas no Laboratório Central da Unidade Medicina Preventiva do Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brasil. Colesterol total, triglicerídeos (TG), HDL-colesterol, glicose, ácido úrico, creatinina e transaminases hepáticas foram determinadas usando-se exames laboratoriais padronizados e automatizados (Vitros 5600, Johnson & Johnson Orthoclinical Diagnostics). Quando TG < 400 mg/dL, calculou-se o LDL-colesterol pela fórmula de Friedwald. Quando TG ≥ 400 mg/dL, os níveis de LDL-colesterol foram medidos diretamente. As concentrações de PCR ultrassensível foram determinadas com imunonefelometria (Dade-Behring). Identificou-se esteatose hepática pela presença de um padrão de ultrassom de fígado brilhante, com contraste evidente entre o parênquima hepático e o renal já previamente descrito.14 Peso corporal excessivo foi definido como IMC > 25 kg/m2, enquanto obesidade abdominal foi caracterizada por circunferência abdominal aumentada (> 88 cm em mulheres e > 102 cm em homens). Síndrome metabólica foi definida pelo consenso AHA/IDF.15

Avaliação dos sintomas de depressão

O BDI16 foi utilizado para avaliar os sintomas de depressão, sendo repetido cada vez que os indivíduos eram submetidos a nova avaliação. Em resumo, o BDI é uma escala autoadministrada de 21 itens, com 4 alternativas para cada item, que varia de 0 a 3 pontos, sendo o escore máximo de 63 pontos. À semelhança de outros estudos, os escores ≥ 10 foram sugestivos de depressão (BDI+), com maiores pontuações indicando crescente gravidade da depressão.17,18 Indivíduos com escores < 10 foram considerados não portadores de sintomas depressivos (BDI-).

 Desfecho

O desfecho foi a incidência de novos casos de inflamação à medida que se elevaram as concentrações de PCR.

 Aprovação pelo Comitê de Revisão Institucional

O Comitê de Ética em Pesquisa Humana da instituição aprovou este estudo, e todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e informado conforme a Declaração de Helsinki de 1975.

 Análise estatística

As variáveis contínuas com distribuição normal foram expressas como média e desvio-padrão, e as contínuas com distribuição não normal foram expressas como mediana e intervalo interquartil. Para a hipótese de normalidade, adotou-se o teste de Kolmogorov-Smirnov. As variáveis categóricas foram expressas como porcentagem, sendo comparadas pelo teste do qui-quadrado. Para as variáveis contínuas com distribuição normal, adotou-se o teste t de Student, sendo o teste de Mann-Whitney usado para as de distribuição não normal. Um escore do BDI ≥ 10 pontos identificou indivíduos com significativos sintomas depressivos.18 Considerou-se a PCR uma variável dicotômica, sendo resultados > 3 mg/L considerados positivos para inflamação de baixo grau e risco cardiovascular.19 Utilizou-se o modelo do qui-quadrado para analisar a associação entre sintomas depressivos e PCR. Regressão logística foi usada para determinar o efeito dos sintomas depressivos na inflamação de baixo grau após ajuste para potenciais variáveis confundidoras, como idade, sexo, IMC, pressão arterial, colesterol total, tabagismo, diabetes, esteatose hepática, atividade física e síndrome metabólica. Inferiu-se significado estatístico para um p bicaudal < 0,05. Todas as análises foram realizadas com o SPSS, versão 20.0 (SPSS, Inc, Armonk, NY, EUA).

 Resultados

Trata-se de população predominantemente jovem, caucasiana e masculina com baixo risco calculado de DCV. O tempo de seguimento médio (desvio-padrão) foi de 26 ± 10 meses. A Tabela 1 mostra as características clínicas e laboratoriais dos indivíduos com e sem sintomas depressivos (BDI+ e BDI-) no momento 1. Houve maior prevalência de mulheres (30,6% vs 18,4%; p = 0,001) e inatividade física (25,5% vs 16,2%; p = 0,015) no grupo BDI+ em relação ao grupo BDI-. Além disso, indivíduos com sintomas depressivos tinham níveis plasmáticos mais altos de TG (p = 0,008) e mais baixos de creatinina (p = 0,009) do que aqueles sem sintomas depressivos. Importante notar a ausência de diferença quanto a idade, IMC, circunferência abdominal, tabagismo, prevalência de síndrome metabólica e níveis de PCR entre os grupos.

Características clínicas e laboratoriais de indivíduos com (BDI+) e sem (BDI-) sintomas depressivos persistentes na condição basal
Sem sintomas depressivos (BDI-) n = 1.374 Com sintomas depressivos (BDI+) n = 134 Valor de p
Idade, média (DP) 41,4 (8) 40,4 (6,5) 0,081*
Sexo (% feminino) 18,4% 30,6% 0,001¥
Tabagismo (%) 6,3% 8,9% 0,245¥
Hipertensão (%) 9,5% 7,5% 0,432¥
Diabetes (%) 2,3% 2,2% 0,999¥
IMC (kg/m2) 26,1 (3,6) 26,6 (3,7) 0,114*
Circunferência abdominal, média (DP) 92,3 (11,1) 92,4 (12,2) 0,921*
Síndrome metabólica (%) 14,7 20 0,111¥
Inatividade física (%) 16,2 25,5 0,015¥
Hipolipemiantes (%) 11,9 10,4 0,627¥
Antidiabéticos orais ou uso de insulina (%) 3,4 6,7 0,087¥
Glicose, média (DP) 88 (12,8) 89 (14) 0,544*
LDL-C, média (DP) 126 (34,4) 127 (39,8) 0,749*
HDL-C, média (DP) 49 (12,7) 49 (12,5) 0,607*
Colesterol total, média (DP) 201 (37,3) 206 (42,5) 0,177*
Triglicerídeos, mediana (IIQ) 108 (79; 154) 129 (92; 208) 0,003£
Creatinina, média (DP) 0,87 (0,19) 0,82 (0,23) 0,009*
PCR, mediana (IIQ) 1,00 (0,5;1,8) 1,15 (0,5; 2,3) 0,041£
Esteatose (%) 34,4 44,6 0,020¥

Dados expressos como média (SD) ou mediana (IIQ) para distribuição normal e não normal, respectivamente. IIQ: intervalo interquartil; DP: desvio-padrão; IMC: índice de massa corporal, em kg/m2; idade- em anos; circunferência abdominal- em cm; níveis plasmáticos de lipídeos, glicose e creatinina- em mg/dL; proteína C reativa- em mg/L;

teste t de Student;

teste do qui-quadrado;

teste de Mann-Whitney.

A Tabela 2 mostra as características clínicas e laboratoriais dos indivíduos com e sem inflamação de baixo grau no momento 2. Detectou-se inflamação de baixo grau em 20,9% e 11,4% dos participantes nos grupos BDI+ e BDI-, respectivamente (OR = 2,05; IC95%: 1,31-3,21; p < 0,001). Na análise bivariada, atividade física (p = 0,049), sintomas depressivos (p < 0,001), síndrome metabólica (p = 0,017), circunferência abdominal (p < 0,001) e IMC (p < 0,001) também se associaram com inflamação de baixo grau.

Características clínicas e laboratoriais bivariadas associadas com a presença ou ausência de inflamação de baixo grau (PCR > 3mg/L) por ocasião da segunda avaliação
Parâmetro PCR ≤ 3 PCR > 3 mg/L Valor de p
Idade, média (DP) 41,4 (7,9) 40,8 (7,6) 0,395*
Sexo, n (%)
Feminino 248 (84,7) 45 (15,3) 0,077¥
Masculino 1074 (88,5) 140 (11,5)
Tabagismo, n (%)
Não 1234 (87,8) 172 (12,2) 0,793¥
Sim 86 (86,9) 13 (13,1)
Atividade física, n (%)
Sim 876 (88,8) 111 (11,2) 0,049¥
Não 171 (83,8) 33 (16,2)
Sintomas depressivos, n (%)
BDI+ 1217 (88,6) 157 (11,4) 0,001¥
BDI- 106 (79,1) 28 (20,9)
Síndrome metabólica, n (%)
Não 1097 (88,6) 141 (11,4) 0,017¥
Sim 184 (82,9) 38 (17,1)
Hipertensão, n (%)
Não 1197 (87,6) 170 (12,4) 0,536¥
Sim 126 (89,4) 15 (10,6)
Diabetes, n (%)
Não 1293 (87,7) 181 (12,3) 0,999¥
Sim 30 (88,2) 4 (11,8)
Esteatose hepática, n (%)
Não 839 (88,7) 107 (11,3) 0,115¥
Sim 443 (85,9) 73 (14,1)
Hipolipemiantes, n (%)
Não 1166 (87,6) 165 (12,4) 0,676¥
Sim 157 (88,7) 20 (11,3)
Antidiabéticos ou insulina, n (%)
Não 1277 (87,9) 175 (12,1) 0,194¥
Sim 46 (82,1) 10 (17,9)
IMC, média (DP) 25,9 (3,5) 27,4 (3,9) < 0,001*
Circunferência abdominal, média (DP) 91,9 (11,1) 95,2 (11,2) < 0,001*
Colesterol total, média (DP) 201,3 (37,6) 204,4 (39,1) 0,291*
LDL-C, média (DP) 126 (34,6) 128,5 (36,6) 0,372*
HDL-C, média (DP) 49,3 (12,7) 48,4 (12) 0,368*
Triglicerídeos, mediana (IIQ) 108 (80;154) 118 (95;174) 0,019£
Glicose, média (DP) 87,9 (12,8) 88,3 (13,4) 0,677*
Creatinina, média (DP) 0,87 (0,19) 0,86 (0,18) 0,692*

IIQ: intervalo interquartil; DP: desvio-padrão; IMC: índice de massa corporal, em kg/m2; idade- em anos; circunferência abdominal- em cm; níveis plasmáticos de lipídeos, glicose e creatinina- em mg/dL; proteína C reativa- em mg/L;

teste t de Student;

teste do qui quadrado;

teste de Mann-Whitney.

Fatores confundidores e resultados obtidos na análise bivariada foram incluídos na análise multivariada. Nessa análise, a associação de sintomas depressivos e de inflamação de baixo grau foi ajustada por idade, sexo, circunferência abdominal, IMC, níveis de atividade física, tabagismo, presença de esteatose hepática e prevalência de síndrome metabólica. Novos casos de inflamação foram associados com sintomas depressivos a despeito das variáveis acima mencionadas (OR = 1,76; IC 95%: 1,03-3,02; p = 0,04). O poder estatístico para inferir diferença no grupo BDI+ em comparação ao BDI- foi de 56,5%, com nível de significância bicaudal de 0,05.

 Discussão

Observou-se associação positiva entre persistência de sintomas depressivos e inflamação de baixo grau após seguimento médio de 2 anos. Os achados mantiveram-se robustos mesmo após ajuste para fatores de riscos associados com elevação dos níveis plasmáticos de PCR, como obesidade abdominal e síndrome metabólica.

Aterosclerose, o principal substrato patológico de DCV, é um distúrbio crônico degenerativo com um componente inflamatório de baixo grau. A persistência de sintomas depressivos por pelo menos 2 anos foi prospectivamente associada com calcificação coronariana detectada por tomografia computadorizada,20 um marcador alternativo de carga de aterosclerose e marcador robusto de risco de evento cardiovascular.21 Evidências fortes de estudos prospectivos mostram uma associação clara e independente de níveis elevados de PCR com eventos cardiovasculares e mortalidade.4,5 Na verdade, observou-se que níveis elevados de PCR melhoravam de maneira modesta, mas significativa, a capacidade de reclassificação de risco em relação aos marcadores de risco tradicionais em indivíduos assintomáticos.22 Os resultados desse estudo sugerem que sintomas depressivos estão associados não apenas com a carga da placa aterosclerótica, como previamente demonstrado,20,23 mas também com o componente inflamatório de baixo grau da aterosclerose. Logo, a detecção de sintomas depressivos pode trazer informação prognóstica para a avaliação de risco de DCV.

Este é um dos maiores estudos longitudinais examinando a persistência de sintomas depressivos e subsequente início de inflamação em uma população jovem sem DCV. A força deste estudo reside nos abrangentes fatores clínicos, laboratoriais e comportamentais que podem estar associados com a relação depressão-inflamação. Tais fatores incluem inatividade física, obesidade e tabagismo. Outro ponto forte desta análise foi o inclusão de uma população pouco estudada, composta de indivíduos sem DCV pregressa. Ainda que a amostra deste estudo fosse constituída por indivíduos sem DCV, houve associação dos sintomas depressivos persistentes com inflamação subsequente. Tal achado reforça a importância da depressão na prevenção cardiovascular primária em uma população jovem.

Como já descrito, sintomas depressivos associaram-se com características clínicas relacionadas a elevados níveis plasmáticos de PCR, como sexo feminino e aumento da adiposidade.9,22 Entretanto, há controvérsia se o sexo feminino pode estar associado ao processo inflamatório de baixo grau como resultado de depressão.24-26 Enquanto um estudo observou que mulheres brancas deprimidas eram mais suscetíveis a inflamação,24 outros25,26 mostraram uma associação entre depressão e inflamação apenas em homens. Em contraste, neste estudo, a associação de sintomas depressivos e elevados níveis de PCR persistiu mesmo após ajuste para sexo.

Alguns comportamentos não saudáveis são associados com depressão, podendo interferir com a relação inflamação-depressão. Em uma coorte de 667 pacientes não hospitalizados e com doença coronariana estabelecida do Heart and Soul Study, sintomas depressivos foram preditores de inflamação após 5 anos de seguimento.27 Entretanto, tal associação deixou de ser significativa após ajuste para inatividade física, tabagismo e maior IMC, sugerindo que outros fatores comportamentais possam ser importantes moduladores do processo de depressão-inflamação. A essa mesma conclusão chegaram os autores de um estudo prospectivo com 289 pacientes com fibrilação atrial,28 nos quais a obesidade foi o único preditor mais forte de inflamação, eliminando a associação entre depressão e inflamação em análises multivariadas. Por outro lado, em um grupo de 3.609 homens e mulheres com idade média de 60,5 do English Longitudinal Study of Ageing, Hamer et al. relataram que depressão basal se associou com inflamação 2 anos mais tarde, mesmo após considerar outros fatores comportamentais.29 Aquele estudo corrobora os nossos resultados, em que se observou uma persistente relação entre sintomas depressivos e inflamação após ajuste para idade, sexo, tabagismo, inatividade física, síndrome metabólica, esteatose hepática e excesso de peso corporal. Na verdade, o ajuste para fígado esteatótico é muito importante, pois já havíamos mostrado uma associação independente e forte de esteatose hepática, um depósito de gordura visceral altamente ativo, com elevação dos níveis plasmáticos de PCR independentemente de marcadores de obesidade em indivíduos aparentemente saudáveis.9 Outro ponto de interesse neste estudo foi o fato de que a maioria dos indivíduos tinha sintomas depressivos leves. Entretanto, mesmo essa carga de sintomas depressivos pode levar a futura inflamação de baixo grau.

Limitações

Os achados foram limitados à inclusão de uma população predominantemente caucasiana e jovem. Entretanto, observamos que os efeitos foram robustos nos dois sexos. Pacientes com sintomas depressivos podem apresentar menor adesão aos exames subsequentes, aumentando a evasão de indivíduos BDI+ após o primeiro momento de avaliação. Tal falta de adesão durante seguimento teria impacto no poder estatístico da análise do estudo. Finalmente, os níveis plasmáticos de PCR foram medidos apenas duas vezes neste estudo; entretanto, na ausência de doenças inflamatórias claras, os ensaios de PCR ultrassensíveis mostraram boa reprodutibilidade e baixa variabilidade.30

Conclusões

Nossos resultados demonstram que sintomas depressivos persistentes são um preditor independente de início de inflamação de baixo grau nessa população. Tais achados sugerem que sintomas depressivos deveriam ser considerados importantes fatores que contribuem para problemas subsequentes de saúde, devendo, portanto, ser rastreados, mesmo em indivíduos aparentemente saudáveis submetidos a avaliações de saúde rotineiras.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Errata

Considerar correta as afiliações dos autores Fábio Gazelato de Mello Franco,1 Antonio Gabriele Laurinavicius,2 Paulo A. Lotufo,3 Raquel D. Conceição,2 Fernando Morita,1 Marcelo Katz,1 Maurício Wajngarten,1 José Antonio Maluf Carvalho,1 Hayden B. Bosworth,5 Raul Dias Santos2,4 referente as instituições: Hospital Israelita Albert Einstein;1 Centro de Medicina Preventiva e Programa de Cardiologia do Hospital Israelita Albert Einstein;2 Centro de Pesquisa Clínica e Epidemiológica da Universidade de São Paulo (USP);3 Unidade Clínica de Lípides Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP;4 São Paulo, SP - Brasil; Duke University Medical Center5 - EUA para o artigo "Sintomas Depressivos Persistentes são Preditores Independentes de Início de Inflamação de Baixo Grau em Indivíduos Saudáveis" publicado em ahead of print.