Elevações nas lipoproteínas ricas em triglicerídeos estão associadas com risco aumentado de eventos cardiovasculares ateroscleróticos mesmo em pacientes com bom controle dos níveis do colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) obtido por uso de estatinas.1^,2

Embora o LDL-C tenha sido tipicamente o alvo da terapia, várias diretrizes reconhecem o não HDL-C como uma meta terapêutica secundária.3^-6 Em recente recomendação publicada, a National Lipid Association (NLA) dos Estados Unidos reconhece tanto o não HDL-C quanto o LDL-C como metas terapêuticas primárias.7 Nesse cenário, as metas para não HDL-C foram 30 mg/dl mais altas do que as recomendadas para LDL-C.

O não HDL-C é constituído pelo colesterol transportado por todas as partículas potencialmente aterogênicas, que incluem LDL-C, lipoproteínas de densidade intermediária, lipoproteínas de densidade muito baixa, lipoproteínas remanescentes e lipoproteína(a). Além disso, várias meta-análises mostraram que o não HDL-C se correlacionou melhor com risco cardiovascular do que o LDL-C, tanto em condições basais quanto durante tratamento.8^,9

Da mesma maneira, a “dislipidemia aterogênica” está associada com maior risco cardiovascular. Seus principais achados consistem em hipertrigliceridemia, baixos níveis de HDL-C, alterações qualitativas nas partículas de LDL, acúmulo de lipoproteínas remanescentes e hiperlipidemia pós-prandial.10 O colesterol remanescente é aquele contido nas lipoproteínas remanescentes ricas em triglicerídeos, que, no jejum correspondem às lipoproteínas de densidade muito baixa e às lipoproteínas de densidade intermediária, e, no estado de não jejum, correspondem àquelas duas lipoproteínas somadas aos quilomícrons remanescentes. Da mesma maneira, as lipoproteínas remanescentes transportam grandes quantidades de colesterol e compartilham com o LDL o potencial de entrar na íntima da parede arterial e de ficar aí alojadas.11

Por outro lado, o diagnóstico de placa aterosclerótica carotídea é um objetivo substituto, sendo um preditor independente de eventos coronarianos.12 Nosso grupo de trabalho já relatou a considerável prevalência de placa carotídea em pacientes em prevenção primária.13^,14

Assim, levantamos a possibilidade de que indivíduos com níveis de não HDL-C 30 mg/dl acima daqueles de LDL (discordância lipídica) ou com colesterol remanescente calculado mais alto possam apresentar maior prevalência de aterosclerose carotídea.

Os objetivos do nosso estudo foram:

determinar a prevalência de discordância lipídica em uma população de prevenção primária e analisar as variáveis clínicas com ela associadas;

Estudo transversal descritivo multicêntrico realizado em amostras consecutivas obtidas em ambulatórios de prevenção cardiovascular de seis centros cardiológicos na cidade de Buenos Aires. Indivíduos em prevenção primária foram incluídos. Os critérios de exclusão foram:

doença cardiovascular prévia;

Ensaios colorimétrico e turbidimétrico foram usados para medir os níveis plasmáticos fora do jejum de triglicerídeos, HDL-C e colesterol total. A equação de Friedewald foi usada para calcular o LDL-C. O colesterol remanescente foi calculado como colesterol total menos HDL-C menos LDL-C quando os triglicerídeos fossem <4,0 mmol/l.

Independentemente do nível de LDL-C, “discordância lipídica” foi definida como nível de não HDL-C excedendo em 30 mg/dl o de LDL-C.

Registrou-se placa aterosclerótica carotídea na presença de placa aterosclerótica nas artérias carotídeas em ultrassonografia bidimensional não invasiva. Definiu-se a presença de placa como:

espessura anormal da parede (definida como espessura médio-intimal >1,5 mm);

Os seguintes três escores de risco cardiovascular foram calculados:

escore de Framingham para eventos coronarianos usando o Terceiro Relatório do Painel de Especialistas sobre Detecção, Avaliação e Tratamento de Colesterol Sanguíneo Elevado em Adultos do Programa Nacional de Educação sobre Colesterol (NCEP-ATP III),15 que define risco baixo, moderado e alto como níveis < 10%, entre 10% e 19%, e ≥ 20%, respectivamente;

Este estudo incluiu um total de 772 pacientes (idade média, 52 ± 11 anos; 66% mulheres). Os valores médios dos seguintes parâmetros foram observados: índice de massa corporal, 26,9 ± 4,5; colesterol, LDL-C e HDL-C, 219 ± 45 mg/dl, 142 ± 43 mg/dl e 50 ± 14 mg/dl, respectivamente. A mediana do nível de triglicerídeos foi 117 mg/dl (80-173). Tratamento anti-hipertensivo era administrado a 36% dos pacientes e 20,5% deles eram tabagistas ativos.

Discordância lipídica (não HDL-C > LDL-C+30 mg/dl) foi observada em 34% da população estudada. A Figura 1 mostra a relação entre LDL-C e não HDL-C na população estudada.

Figura 1

Entre os pacientes com discordância lipídica, havia uma maior proporção de homens e indivíduos recebendo medicação anti-hipertensiva, e ainda mais alto índice de massa corporal em comparação aos indivíduos com concordância lipídica. Além disso, observou-se uma menor proporção de indivíduos de baixo risco conforme os diferentes escores cardiovasculares no grupo com discordância lipídica. A Tabela 1 apresenta as características da população de acordo com o padrão lipídico. A Tabela 2 apresenta os níveis lipídicos de acordo com o padrão lipídico.

Na análise multivariada, sexo masculino (OR: 1,50; IC95%: 1,07-2,11; p = 0,02) e índice de massa corporal (OR: 1,12; IC95%: 1,08-1,17; p < 0,001) apresentaram associação independente com maior probabilidade de padrão lipídico discordante.

A Tabela 3 apresenta as características da população (fatores de risco não lipídicos) de acordo com a presença ou ausência de placa carotídea. A prevalência de placa carotídea foi significativamente maior em indivíduos com discordância lipídica (40,2% vs. 29,2; p = 0,002). Na análise univariada, observou-se uma associação significativa entre padrão lipídico discordante e a presença de placa carotídea (OR: 1,61; IC95%: 1,17-2,19; p = 0,003). Da mesma forma, a análise multivariada mostrou associação independente do padrão lipídico discordante com a maior probabilidade de exibir placa carotídea (OR: 1,58; IC95%: 1,08-2,34; p = 0,02). Isso ocorreu após ajuste por idade, sexo, índice de massa corporal, pressão arterial sistólica, tratamento anti-hipertensivo, tabagismo ativo e história familiar de doença coronariana precoce.

Da mesma forma, observou-se associação significativa entre o colesterol remanescente calculado e a presença de placa carotídea na análise univariada (quartil superior vs. inferior: OR: 1,82; IC95%: 1,19-2,79; p = 0,006). Essa associação permaneceu após ajuste para outros fatores de risco (quartil superior vs. inferior: OR: 1,84; IC95%: 1,11-3,05; p = 0,02). A Figura 2 mostra a associação entre os quartis do colesterol remanescente calculado e a presença de placa carotídea.

Figura 2

A análise de discordância é uma técnica analítica na qual variáveis biologicamente ligadas são analisadas por grupos de concordância ou discordância entre suas distribuições relativas.18 No nosso estudo, definimos "discordância lipídica" arbitrariamente, mas de modo original. Para cada paciente, categorizamos o padrão lipídico como discordante caso o nível de não HDL-C nível excedesse em 30 mg/dl aquele de LDL-C. Assim, o valor clínico dessa análise acha-se mais intimamente relacionado ao número de partículas aterogênicas do que à massa total de colesterol.

Neste estudo, os pacientes do sexo masculino ou aqueles com índice de massa corporal mais alto apresentaram maior probabilidade de discordância lipídica. Como no nosso estudo, um outro conduzido na população de Barcelona relatou prevalência de dislipidemia aterogênica maior em homens do que em mulheres, usando o ponto de corte de HDL-C recomendado pelas diretrizes europeias.19 Além disso, um estudo realizado com usuários de atenção primária de saúde de Portugal mostrou maior prevalência de hipertrigliceridemia e de baixos níveis de HDL-C em homens.20 Em outro estudo, Williams et al. demonstraram em homens não diabéticos níveis mais altos de apolipoproteína B, não HDL-C e pequenas partículas de LDL do que em mulheres não diabéticas.21 Por outro lado, a associação entre sobrepeso ou obesidade e altos níveis de não HDL-C foi amplamente demonstrada.22^,23

Nossa análise mostrou uma associação entre padrão lipídico discordante e maior prevalência de placa carotídea. Da mesma forma, Holewijn et al. relataram que indivíduos com altos níveis de não HDL-C tinham índice tornozelo-braquial mais baixo, maior espessura médio-intimal média e mais placas ateroscleróticas do que aqueles com baixos níveis de não HDL-C.23 Além disso, a discordância ‘alto não HDL-C’/‘baixo LDL-C’ foi associada com mais alto escore de cálcio coronário medido por tomografia computadorizada.24 Há vários fatores para explicar a associação entre padrão lipídico discordante e maior prevalência de aterosclerose subclínica. Primeiro, alguns remanescentes de lipoproteína rica em triglicerídeos entram na parede arterial à semelhança do LDL-C, contribuindo para o início e progressão da aterosclerose. Segundo, o não HDL-C se correlaciona mais intimamente com a carga total de todas as partículas aterogênicas. Por fim, níveis elevados de triglicerídeos e de colesterol da lipoproteína de muito baixa densidade poderiam refletir produção hepática excessiva de partículas aterogênicas e densas caracterizadas por uma depuração da circulação mais lenta.

Outro achado do nosso estudo foi a associação entre colesterol remanescente calculado e a presença de placa carotídea. Tal associação permaneceu mesmo após ajuste para fatores de risco não lipídicos.

Colesterol remanescente elevado acha-se associado com cardiopatia isquêmica.25 Da mesma forma, concentrações aumentadas do colesterol remanescente tanto calculado quanto medido estão associadas com aumento da mortalidade por todas as causas em pacientes com cardiopatia isquêmica.26 A principal explicação para o efeito causal da elevação do colesterol remanescente no risco de cardiopatia isquêmica seria que os remanescentes entram na camada íntima da parede arterial e ficam aí presos.27 Além disso, os remanescentes podem prescindir de oxidação para serem englobados por macrófagos para causar a formação de células espumosas e aterosclerose.28 Logo, nossos achados são consistentes com os dados fisiopatológicos e clínicos já relatados.

Nosso achado da associação de padrão lipídico discordante e de altos níveis de colesterol remanescente com placa aterosclerótica enfatiza o papel do não HDL-C na prática clínica. No mundo real, pacientes com risco cardiovascular muito alto têm uma significativa prevalência de dislipidemia aterogênica a despeito de terem atingido as metas de LDL-C.29

Entretanto, as recomendações das diretrizes são confusas e nem sempre consistentes.30 As diretrizes da ACC/AHA de 2013 para manejo de colesterol não consideram HDL-C e triglicerídeos na prevenção cardiovascular. Contudo, a NLA enfatiza a relevância da dislipidemia aterogênica e as diretrizes canadenses introduziram o não HDL-C e a apolipoproteína B como metas alternativas. As diretrizes da Sociedade Internacional de Aterosclerose e do National Institute for Health and Care Excellence (NICE) promovem a importância do não HDL-C. As diretrizes europeias enfatizam o papel de HDL-C e triglicerídeos, mas com a limitação de que a principal evidência tem origem em subanálise de estudos clínicos.

Nosso estudo tem algumas limitações. Primeiro, como em qualquer estudo transversal, não se pode descartar a possibilidade de viés, em especial de seleção, influenciando os resultados. Acreditamos que possa existir um viés de seleção na nossa amostra, pois os pacientes atendidos em clínica de prevenção cardiovascular não necessariamente representam a população geral. Segundo, não medimos o colesterol remanescente diretamente. Contudo, o uso do colesterol remanescente calculado já foi relatado em vários estudos. Por fim, no nosso estudo, a placa carotídea foi definida conforme os critérios do estudo Atherosclerosis Risk in Communities. A mudança da definição de placa poderia modificar nossos resultados.

Na nossa análise, a discordância lipídica e a presença de um nível mais alto de colesterol remanescente calculado acham-se associadas com aterosclerose subclínica. Nossos resultados expandem as estratégias na prevenção primária para avaliação do risco cardiovascular residual.