Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC BX7bn9xz7Qj55yN6ZFcPKwG S0066-782X2017000600518 10.5935/abc.20170089 Original Articles Dyslipidemias The Expected Cardiovascular Benefit of Plasma Cholesterol Lowering with or Without LDL-C Targets in Healthy Individuals at Higher Cardiovascular Risk Cesena Fernando Henpin Yue 1 Laurinavicius Antonio Gabriele 1 Valente Viviane A. 1 Conceição Raquel D. 1 Santos Raul D. 1 2 Bittencourt Marcio S. 1 3 Hospital Israelita Albert Einstein São Paulo SP Brazil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP - Brazil Hospital Israelita Albert Einstein Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Instituto do Coração São Paulo SP Brazil Instituto do Coração (InCor) - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil Universidade de São Paulo Universidade de São Paulo Hospital Universitário São Paulo SP Brazil Hospital Universitário da Universidade de São Paulo; São Paulo, SP - Brazil Universidade de São Paulo Mailing Address: Fernando Henpin Yue Cesena, Avenida Brasil, 953. Postal Code 01431-000, Jardim América, São Paulo, SP - Brazil. E-mail: fernando.cesena@einstein.br, cesenaf@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data and Writing of the manuscript: Cesena FHY; Statistical analysis: Cesena FHY, Bittencourt MS; Obtaining funding: Laurinavicius AG; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Laurinavicius AG, Valente VA, Conceição RD, Bittencourt MS, Santos RD.

Potential Conflict of Interest

Dr. Fernando Henpin Yue Cesena has received honoraria for participating in a study funded by Sanofi. Dr. Antonio Gabriele Laurinavicius is employee at Sanofi. Dr. Raul D. Santos has received honoraria for consulting and speaker activities from Amgen, Astra Zeneca, Biolab, Boehringer Ingelheim, Cerenis, Genzyme, Eli-Lilly, Kowa, Akcea, Pfizer, Praxis, Sanofi Regeneron, Merck, and Unilever. All other authors declare that there is no conflict of interest.

 06 2017 108 6 518 525 16 08 2016 19 01 2017 19 01 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

There is controversy whether management of blood cholesterol should be based or not on LDL-cholesterol (LDL-c) target concentrations.

 Objectives:

To compare the estimated impact of different lipid-lowering strategies, based or not on LDL-c targets, on the risk of major cardiovascular events in a population with higher cardiovascular risk.

 Methods:

We included consecutive individuals undergoing a routine health screening in a single center who had a 10-year risk for atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) ≥ 7.5% (pooled cohort equations, ACC/AHA, 2013). For each individual, we simulated two strategies based on LDL-c target (≤ 100 mg/dL [Starget-100] or ≤ 70 mg/dL [Starget-70]) and two strategies based on percent LDL-c reduction (30% [S30%] or 50% [S50%]).

 Results:

In 1,897 subjects (57 ± 7 years, 96% men, 10-year ASCVD risk 13.7 ± 7.1%), LDL-c would be lowered from 141 ± 33 mg/dL to 99 ± 23 mg/dL in S30%, 71 ± 16 mg/dL in S50%, 98 ± 9 mg/dL in Starget-100, and 70 ± 2 mg/dL in Starget-70. Ten-year ASCVD risk would be reduced to 8.8 ± 4.8% in S50% and 8.9 ± 5.2 in Starget-70. The number of major cardiovascular events prevented in 10 years per 1,000 individuals would be 32 in S30%, 31 in Starget-100, 49 in S50%, and 48 in Starget-70. Compared with Starget-70, S50% would prevent more events in the lower LDL-c tertile and fewer events in the higher LDL-c tertile.

 Conclusions:

The more aggressive lipid-lowering approaches simulated in this study, based on LDL-c target or percent reduction, may potentially prevent approximately 50% more hard cardiovascular events in the population compared with the less intensive treatments. Baseline LDL-c determines which strategy (based or not on LDL-c target) is more appropriate at the individual level.

 Keywords: Cholesterol, HDL / blood Cholesterol, LDL / blood Hypercholesterolemia / blood Risk Factors Coronary Artery Disease Introduction

Lowering low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-c) levels is a well-established way to reduce the risk of cardiovascular events1 and more aggressive LDL-c lowering strategies are recommended for subjects at higher risk.2-7 However, risk stratification, as well as recommendations for the management of blood cholesterol, differs across different guidelines.2-7

The latest documents from the European Society of Cardiology (ESC),3 European Atherosclerosis Society (EAS),4 National Lipid Association (NLA),5 Canadian Cardiovascular Society,6 and the Atherosclerosis Department of the Brazilian Society of Cardiology7 maintain the long-standing principle of establishing LDL-c target concentrations according to the absolute risk of cardiovascular events.

In 2013, however, the American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) cholesterol management guidelines changed this concept, abolishing the historical LDL-c targets and recommending statin prescription, at moderate or high intensity, according to the predicted absolute risk of events.2

Whether we should pursue LDL-c target levels or prescribe fixed-dose statins aiming at a percent LDL-c reduction is a subject of debate. Moreover, there is no consensus on how aggressive the lipid-lowering strategies should be at different risk levels, and the incremental benefit of more aggressive therapies should be counterbalanced by higher risk of adverse events and higher costs.

In order to address these issues, the purpose of this study was to compare the estimated impact of different cholesterol-lowering strategies on the risk of major cardiovascular events in healthy subjects considered to be at higher cardiovascular risk. Specifically, we simulated cholesterol-lowering approaches at different intensities and based on LDL-c target or fixed percent reduction.

 Methods Subjects and estimation of cardiovascular risk

Participants were selected from a large database of individuals undergoing a routine health screening at the Preventive Medicine Center of the Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brazil, from January 2006 to June 2013. Data were prospectively collected from consecutive predominantly healthy individuals who underwent interview with a clinician, physical examination, treadmill stress test, and blood collection, among several procedures, as described elsewhere.8 History of cardiovascular events and current use of medication were verified. Fasting blood glucose and lipids were performed, among other tests. LDL-c was calculated using the Friedewald equation,9 except for the cases in which the triglyceride level was higher than 400 mg/dL, when LDL-c was measured by a direct method.

We included subjects with a calculated 10-year risk for atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) ≥ 7.5%, according to the 2013 ACC/AHA risk calculator derived from the pooled cohort equations.10 This quantitative risk assessment method predicts the 10-year risk of developing a first cardiovascular event, defined as nonfatal myocardial infarction, coronary heart disease death, or fatal or nonfatal stroke, among people without cardiovascular disease.10

Exclusion criteria were as follows:

individuals in secondary prevention, defined as history of clinical ASCVD, subclinical ASCVD deemed significant by the assistant physician, or aortic aneurysm;

current use of lipid-lowering medication;

presence of variable(s) out of the recommended range to use the pooled cohort equations: age < 40 years or > 79 years, total cholesterol < 130 mg/dL (3.4 mmol/L) or > 320 mg/dL (8.3 mmol/L), high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-c) < 20 mg/dL (0.5 mmol/L) or > 100 mg/dL (2.6 mmol/L), or systolic blood pressure < 90 mmHg or >200 mmHg;

missing data not allowing calculations needed for risk estimation or predicted cardiovascular benefit.

The study was approved by the Research Ethics Committee of the Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brazil (CAAE: 53641916.9.0000.0071).

 Simulated strategies and assumptions

For every subject, two strategies based on LDL-c target (Starget-100 and Starget-70) and two based on fixed percent LDL-c reduction (S30% and S50%) were simulated. Table 1 depicts the simulated treatments and the expected final LDL-c after the adoption of each strategy. In the strategies with LDL-c target, to reflect the common clinical practice, it was assumed that medication would be prescribed only if LDL-c was at least 20% higher than the target, and drug therapy would reduce LDL-c by at least 30%. In the strategies based on percent reduction, medication would be prescribed only if baseline LDL-c was ≥ 70 mg/dL (1.8 mmol/L), as recommended by the 2013 ACC/AHA guideline.2

Simulated treatments and the expected final LDL-c, according to strategies and baseline LDL-c
Strategy Baseline LDL-c Treatment Final LDL-c
S30% < 70 mg/dL (1.8 mmol/L) None = baseline LDL-c
≥ 70 mg/dL 30% LDL-c reduction = baseline LDL-c – 30%
S50% < 70 mg/dL (1.8 mmol/L) None = baseline LDL-c
≥ 70 mg/dL 50% LDL-c reduction = baseline LDL-c – 50%
Starget-100 < 120 mg/dL (3.1 mmol/L) None = baseline LDL-c
≥ 120 mg/dL ≥ 30% LDL-c reduction = baseline LDL-c – 30% or 100 mg/dL (2.6 mmol/L)*
Starget-70 < 84 mg/dL (2.2 mmol/L) None = baseline LDL-c
≥84 mg/dL ≥ 30% LDL-c reduction = baseline LDL-c – 30% or 70 mg/dL (1.8 mmol/L)*

The lower value was considered.

 Estimation of cardiovascular risk reduction

The expected variation in LDL-c allowed us to estimate the absolute cardiovascular risk reduction for every individual in each of the simulated strategies. For these calculations, we considered a 22% relative risk reduction (risk ratio [RR] equal to 0.78) in major cardiovascular events for each 39 mg/dL (1 mmol/L) of LDL-c lowered, based on the Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration meta-analysis.1 Accordingly, if LDL-c lowers 78 mg/dL (2 mmol/L), the relative risk reduces 39% (RR = 0.78 x 0.78 = 0.61). If LDL-c lowers 117 mg/dL (3 mmol/L), the relative risk is expected to reduce 53% (RR = 0.78 x 0.78 x 0.78 = 0.47).1 Therefore, the final cardiovascular risk was given by the following formula:

final cardiovascular risk = baseline cardiovascular risk x 0 . 78 n ,

where n is the amount of LDL-c reduction expressed in mmol/L and the baseline cardiovascular risk is the ASCVD risk derived from the pooled cohort equations.10 Contemporary risk calculators and cost-effectiveness studies also use CTT results in order to estimate the benefits of lipid-lowering therapy.11-14

The number of events prevented in 10 years per 1,000 individuals assigned to a simulated strategy was calculated by dividing 1,000 by the number needed to treat (NNT), which was calculated directly as the reciprocal of the absolute difference between the baseline and the final cardiovascular risks. Calculations were also performed for subgroups defined by baseline LDL-c concentration.

 Statistical analyses

Categorical variables were expressed as proportions and the chi-square test was used in the comparisons. Continuous variables were assumed to have a normal distribution due to the large sample size and were expressed as means and standard deviations. The different strategies for cholesterol reduction were compared by multilevel mixed effects models with Bonferroni´s adjustment for multiple comparisons. Analyses were carried out with the use of the Stata software, version 13.0. P values < 0.05 were considered statistically significant.

 Results Study population

From an initial population of 24,874 individuals, we first excluded 171 (0.7%) subjects with history of clinical ASCVD, significant subclinical ASCVD or aortic aneurysm. Among 24,712 individuals in primary prevention of ASCVD, we excluded 22,156 (89.7%) subjects with a 10-year risk for ASCVD < 7.5%. From the remaining 2,556 individuals, all of them with a 10-year risk for ASCVD ≥ 7.5%, we excluded 545 (21.3%) on current use of lipid-lowering drugs. The final study population consisted of 1,897 individuals (7.6% of the initial population, Figure 1).

Schematic flowchart depicting included and excluded subjects. ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease; SBP: systolic blood pressure; TC: total cholesterol.

Baseline characteristics

Table 2 shows the baseline characteristics of the study subjects. The mean age was 57 ± 7 years, 96% were men, mainly white, and the mean 10-year ASCVD risk was 13.7 ± 7.1%.

Baseline characteristics of participants
Characteristic Value
Male gender 1,827 (96)
Age, years 57 ± 7
Total cholesterol, mg/dL (mmol/L) 221 ± 36 (5.7 ± 0.9)
LDL-c, mg/dL (mmol/L) 141 ± 33 (3.6 ± 0.9)
HDL-c, mg/dL (mmol/L) 43 ± 10 (1.1 ± 0.3)
Triglycerides, mg/dL (mmol/L) 190 ± 120 (2.1 ± 1.4)
Blood glucose, mg/dL (mmol/L) 102 ± 29 (5.7 ± 1.6)
Diabetes mellitus 208 (11)
Arterial hypertension 749 (40)
Smoking 590 (31)
BMI, kg/m2 28.4 ± 4.0
10-year ASCVD risk, % 13.7 ± 7.1

Values are expressed as mean ± SD or n (%). BMI: body mass index; ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease.

 Medication use

According to the LDL-c thresholds to prescribe medication showed in Table 1, the percentage of individuals receiving a lipid-lowering drug would be 99% in strategies S30% and S50%, 74% in Starget-100, and 96% in Starget-70 (p < 0.001).

 LDL-c and absolute cardiovascular risk predicted reductions

The mean LDL-c achieved in the population would be significantly lower if participants were subjected to any of the more aggressive strategies (S50% or Starget-70), compared with the less intensive approaches (S30% and Starget-100, Figure 2A). The adoption of S50% and Starget-70 would result in numerically comparable mean LDL-c in the population (71 ± 16 mg/dL [1.8 ± 0.4 mmol/L] and 70 ± 2 mg/dL [1.8 ± 0.1 mmol/L], respectively, p = 0.039). Also, the final mean LDL-c in the population would be comparable in S30% and Starget-100 (99 ± 23 mg/dL [2.6 ± 0.6 mmol/L] and 98 ± 9 mg/dL [2.5 ± 0.2 mmol/L], respectively, p = 0.171). Of note, the distribution pattern of LDL-c in the population would be very different according to the strategy, with a wider distribution in the approaches based on percent reduction, compared with the modalities based on target concentration (Figure 2A).

Distribution of LDL-c (A) and the 10-year risk for atherosclerotic cardiovascular disease (B) at baseline and according to the simulated strategy. ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease. * p <0.001.

In parallel to LDL-c reduction, S50% and Starget-70 would similarly decrease the average population cardiovascular risk (to 8.8 ± 4.8% and 8.9 ± 5.2%, respectively, p = 1.000), whereas both S30% and Starget-100 would reduce the mean cardiovascular risk to a comparable level (10.5 ± 5.6% and 10.6 ± 6.1%, respectively, p = 0.090). The expected final cardiovascular risk in the more aggressive strategies would be significantly lower than the risk predicted in the less intensive approaches (Figure 2B).

The number of major cardiovascular events prevented in 10 years per 1,000 individuals assigned to the strategy would be 32 in S30%, 31 in Starget-100, 49 in S50%, and 48 in Starget-70.

Despite resulting in similar mean values of final LDL-c and cardiovascular risk, the more aggressive strategies (S50%and Starget-70) would be quite different depending on the way blood cholesterol is managed in the population. Indeed, the percentage of individuals achieving LDL-c ≤ 70 mg/dL (1.8 mmol/L) would be 98% in Starget-70, but only 49% in S50% (p < 0.001). On the other hand, while 99% of the subjects would lower LDL-c by 50% in S50%, this proportion would be only 52% in Starget-70 (p < 0.001).

 Influence of baseline LDL-c on the predicted absolute risk reduction

The superiority of a strategy based on LDL-c target over percent reduction, or vice-versa, is expected to be dependent on the baseline LDL-c.

In the intermediate LDL-c tertile of our population, S30% and Starget-100 would prevent a comparable number of events, whereas S50% and Starget-70 would also be similarly effective in reducing cardiovascular events (Figure 3). The more aggressive strategies would prevent approximately 50% more hard cardiovascular events than the less intensive modalities (Figure 3).

Estimated number of events prevented in 10 years per 1,000 individuals assigned to the simulated strategy, according to baseline LDL-c (lower tertile [T1]: < 129 mg/dL [3.3 mmol/L]; intermediate tertile [T2]: 129-155 mg/dL [3.3-4.0 mmol/L]; higher tertile [T3]: > 155 mg/dL [4.0 mmol/L]).

Subjects with lower LDL-c would benefit more from S30% than from Starget-100, and more from S50% than from Starget-70. In the lower LDL-c tertile, compared with Starget-70, S50% would prevent 39% more hard cardiovascular events (Figure 3).

In individuals with higher LDL-c, Starget-100 would prevent more events than S30%, and Starget-70 would prevent 13% more cardiovascular events compared with S50% (Figure 3).

 Discussion

The present study highlights relevant aspects of the management of blood cholesterol in individuals at higher cardiovascular risk:

the cardiovascular benefit in the population would be similar for a strategy based on a 50% LDL-c reduction or targeting LDL-c ≤ 70 mg/dL (1.8 mmol/L);

the cardiovascular benefit would also be similar for a strategy based on a 30% LDL-c reduction or targeting LDL-c ≤ 100 mg/dL (2.6 mmol/L);

LDL-c lowering strategies based on target level or percent reduction may promote similar overall cardiovascular benefit despite resulting in different LDL-c distribution patterns in the population;

the more aggressive modalities (based on a 50% LDL-c reduction or targeting LDL-c ≤ 70 mg/dL) would prevent approximately 50% more hard cardiovascular events compared with the less intensive treatments;

baseline LDL-c determines which modality of treatment (based on target concentration or percent reduction) would prevent more cardiovascular events.

Since the publication of the 2013 ACC/AHA cholesterol management guidelines2 recommending a switch from a treat-to-target approach to a statin dose-based strategy, intense debate has taken place both inside and outside the USA.15-17 In the absence of randomized clinical trials directly comparing the outcome of different strategies, with or without LDL-c target concentrations, simulations may be of value to provide information that may help guide therapy and develop guidelines.

When recommending LDL-c target levels, guidelines differ on the goal for individuals in primary prevention at higher cardiovascular risk (< 70 mg/dL [1.8 mmol/L),3,4,7 < 77 mg/dL [2.0 mmol/L)6 or < 100 mg/dL [2.6 mmol/L]5). An aggressive LDL-c target (< 70 mg/dL [1.8 mmol/L]) for these patients is supported by the CTT meta-analysis,1 as well as by extrapolation of subanalyses of randomized clinical trials in patients with cardiovascular disease.18,19 Accordingly, our study, which is based on assumptions derived from the CTT study,1 showed a robust difference between achieving LDL-c ≤ 70 mg/dL or ≤ 100 mg/dL. This finding, however, contrasts with a recent population-based study that reported no additional benefit by achieving LDL-c 70 mg/dL or less in individuals with stable ischemic heart disease taking statins.20

One of the main criticisms of the abolishment of LDL-c target levels is the possibility of undertreating individuals with higher baseline LDL-c. Indeed, subjects with LDL-c > 140 mg/dL will not achieve 70 mg/dL even if they reduce LDL-c by 50%, approximately the expected mean reduction with high-intensity statin. In our simulations, this phenomenon was not negligible, as more than half of the study population simulated to a 50% LDL-c reduction would not attain LDL-c ≤ 70 mg/dL. This result compares with those of a meta-analysis of statin trials showing that more than 40% of subjects assigned to high-dose statin therapy did not reach LDL-c target < 70 mg/dL.21 In this regard, it is noteworthy that the expert consensus published by the ACC in 2016 states that a non-statin drug (ezetimibe) may be considered for primary prevention patients with 10-year ASCVD risk ≥ 7.5% and high-risk markers who have not achieved LDL-c < 100 mg/dL on maximally tolerated statin therapy.22

On the other hand, under an LDL-c target-based strategy, many individuals with baseline LDL-c in the lower range would not need high-dose statins to reach the lipid goal. These individuals may also be considered undertreated, since high-dose statins would promote higher absolute LDL-c lowering and higher cardiovascular risk reduction. Our data demonstrate that this situation should not be underestimated. Indeed, in perfect agreement with our results, the recently published European guidelines recommend, for very high-risk patients, an LDL-c goal < 70 mg/dL (1.8 mmol/L) or a reduction by at least 50% if LDL-c is between 70 and 135 mg/dL (1.8 and 3.5 mmol/L).3,4

The importance of a percent LDL-c reduction is also supported by a recent publication by Bangalore et al.23 In a large cohort of patients included in randomized trials, the authors reported that the percent LDL-c reduction added incremental prognostic value over statin dose and attained LDL-c levels, but achieved LDL-c did not provide incremental prognostic value over statin dose and percent LDL-c reduction.23

Therefore, the present study supports treating those individuals with relatively higher LDL-c plasma concentration to aggressive LDL-c target levels and prescribing high-dose statin, aiming for a great percent LDL-c reduction, for those with relatively lower LDL-c level. Our data suggest that the debate should shift from the “with or without target” issue to a broader discussion about how to customize the management of blood cholesterol in order to minimize the impact of cardiovascular diseases in the population.

Limitations

This study has several limitations inherent to simulation analyses. We had to make some assumptions arbitrarily and we cannot exclude the possibility of different results if other assumptions were used. We also simulated 30% and 50% LDL-c reductions as strategies roughly representative of moderate- and high-intensity statin therapies, respectively. It is widely known, however, that there is a substantial interindividual variability in the response to statin therapy.21,24,25

Our study population was almost exclusively male because of intrinsic characteristics of the preventive service where data were collected, which is attended predominantly by businessmen. Different results may be seen in populations with a more balanced male/female ratio. Ethnic issues also have to be considered, since we studied an almost exclusively white population. Importantly, we predict that results may significantly vary according to mean LDL-c in the population. Therefore, we cannot extrapolate our findings to other communities.

 Conclusions

In a simulation study based on real-world individuals considered to be at higher risk for cardiovascular events, we observed that LDL-c lowering strategies based on target level or percent reduction may promote similar overall cardiovascular benefit, despite resulting in different distribution patterns of LDL-c in the population. Importantly, both aggressive approaches simulated (S50% and Starget-70) may potentially prevent approximately 50% more hard cardiovascular events in the population compared with the less intensive treatments (S30% and Starget-100).

However, these strategies may be very different at the individual level depending on the baseline LDL-c. An aggressive target-based strategy is the best option when LDL-c is relatively high, while percent LDL-c reduction is superior when LDL-c is relatively low.

Sources of Funding

Editorial assistance was supported by Sanofi.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

 Acknowledgments

Editorial assistance was supported by Sanofi. The authors thank the contribution of Nea Miwa Kashiwagi, Clariana Vitoria Ramos, Marcelo Katz, Rodrigo Ruscitto, medical doctors and the multidisciplinary team of the Preventive Medicine Center at the Hospital Israelita Albert Einstein.

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Lloyd-Jones DM Huffman MD Karmali KN Sanghavi DM Wright JS Pelser C Estimating longitudinal risks and benefits from cardiovascular preventive therapies among medicare patients: the Million Hearts Longitudinal ASCVD Risk Assessment Tool J Am Coll Cardiol 28 10 2016 Epub ahead of print 12 Deanfield J, Sattar N, Simpson I, Wood D, Bradbury K, Fox K, et al; JBS3 Board. Joint British Societies' consensus recommendations for the prevention of cardiovascular disease (JBS3). Heart. 2014;100 Suppl:ii1-ii67. Deanfield J Sattar N Simpson I Wood D Bradbury K Fox K JBS3 Board Joint British Societies' consensus recommendations for the prevention of cardiovascular disease (JBS3) Heart 2014 100 Suppl ii1 ii67 13 Pandya A, Sy S, Cho S, Weinstein MC, Gaziano TA. Cost-effectiveness of 10-year risk thresholds for initiation of statin therapy for primary prevention of cardiovascular disease. JAMA. 2015;314(2):142-50. Erratum in: JAMA. 2015;314(15):1647. Pandya A Sy S Cho S Weinstein MC Gaziano TA Cost-effectiveness of 10-year risk thresholds for initiation of statin therapy for primary prevention of cardiovascular disease JAMA 2015 314 2 142 150 Erratum in: JAMA. 2015;314(15):1647. 14 Galper BZ, Wang YC, Einstein AJ. Strategies for primary prevention of coronary heart disease based on risk stratification by the ACC/AHA Lipid Guidelines, ATP III Guidelines, Coronary Calcium Scoring, and C-Reactive Protein, and a Global Treat-All Strategy: a comparative--effectiveness modeling study. PLoS One. 2015;10(9):e0138092. Galper BZ Wang YC Einstein AJ Strategies for primary prevention of coronary heart disease based on risk stratification by the ACC/AHA Lipid Guidelines, ATP III Guidelines, Coronary Calcium Scoring, and C-Reactive Protein, and a Global Treat-All Strategy: a comparative--effectiveness modeling study PLoS One 2015 10 9 e0138092 15 Martin SS, Abd TT, Jones SR, Michos ED, Blumenthal RS, Blaha MJ. 2013 ACC/AHA cholesterol treatment guideline: what was done well and what could be done better. J Am Coll Cardiol. 2014;63(24):2674-8. Martin SS Abd TT Jones SR Michos ED Blumenthal RS Blaha MJ 2013 ACC/AHA cholesterol treatment guideline: what was done well and what could be done better J Am Coll Cardiol 2014 63 24 2674 2678 16 Ray KK, Kastelein JJ, Boekholdt SM, Nicholls SJ, Khaw KT, Ballantyne CM, et al. 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Muller-Wieland D Assmann G Carmena R Davignon J von Eckardstein A Farinaro E Treat-to-target versus dose-adapted statin treatment of cholesterol to reduce cardiovascular risk Eur J Prev Cardiol 2016 23 3 275 281 18 LaRosa JC, Grundy SM, Kastelein JJ, Kostis JB, Greten H; Treating to New Targets (TNT) Steering Committee and Investigators. Safety and efficacy of Atorvastatin-induced very low-density lipoprotein cholesterol levels in Patients with coronary heart disease (a post hoc analysis of the treating to new targets [TNT] study). Am J Cardiol. 2007;100(5):747-52. LaRosa JC Grundy SM Kastelein JJ Kostis JB Greten H Treating to New Targets Steering Committee and Investigators Safety and efficacy of Atorvastatin-induced very low-density lipoprotein cholesterol levels in Patients with coronary heart disease (a post hoc analysis of the treating to new targets [TNT] study) Am J Cardiol 2007 100 5 747 752 19 Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA, Ray KK, Pfeffer MA, Braunwald E. 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Lloyd-Jones DM Morris PB Ballantyne CM Birtcher KK Daly DD DePalma SM Writing Committee 2016 ACC Expert Consensus decision pathway on the role of non-statin therapies for LDL-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Documents J Am Coll Cardiol 2016 68 1 92 125 23 Bangalore S, Fayyad R, Kastelein JJ, Laskey R, Amarenco P, DeMicco DA, et al. 2013 Cholesterol guidelines revisited: percent LDL cholesterol reduction or attained LDL cholesterol level or both for prognosis? Am J Med. 2016;129(4):384-91. Bangalore S Fayyad R Kastelein JJ Laskey R Amarenco P DeMicco DA 2013 Cholesterol guidelines revisited: percent LDL cholesterol reduction or attained LDL cholesterol level or both for prognosis? Am J Med 2016 129 4 384 391 24 Postmus I, Trompet S, Deshmukh HA, Barnes MR, Li X, Warren HR, et al. 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Ridker PM Mora S Rose L JUPITER Trial Study Group Percent reduction in LDL cholesterol following high-intensity statin therapy: potential implications for guidelines and for the prescription of emerging lipid-lowering agents Eur Heart J 2016 37 17 1373 1379 Artigos Originais Dislipidemias Benefício Cardiovascular Esperado pela Redução do Colesterol Plasmático com ou sem Metas de LDL-C em Indivíduos Saudáveis de Risco Cardiovascular mais Elevado Cesena Fernando Henpin Yue 1 Laurinavicius Antonio Gabriele 1 Valente Viviane A. 1 Conceição Raquel D. 1 Santos Raul D. 1 2 Bittencourt Marcio S. 1 3 Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP - Brasil Instituto do Coração (InCor) - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil Hospital Universitário da Universidade de São Paulo; São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Fernando Henpin Yue Cesena, Avenida Brasil, 953. CEP 01431-000, Jardim América, São Paulo, SP - Brasil. E-mail: fernando.cesena@einstein.br, cesenaf@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito: Cesena FHY; Análise estatística: Cesena FHY, Bittencourt MS; Obtenção de financiamento: Laurinavicius AG; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Laurinavicius AG, Valente VA, Conceição RD, Bittencourt MS, Santos RD.

Potencial conflito de interesses

Dr. Fernando Henpin Yue Cesena recebeu honorários por participar de estudo financiado pela Sanofi, Dr. Antonio Gabriele Laurinavicius é funcionário da Sanofi e Dr. Raul D. Santos recebeu honorários por atividades de consultoria e palestrante da Amgen, Astra Zeneca, Biolab, Boehringer Ingelheim, Cerenis, Genzyme, Eli-Lilly, Kowa, Akcea, Pfizer, Praxis, Sanofi Regeneron, Merck, e Unilever. Todos os outros autores declaram não haver conflito de interesse.

 Resumo Fundamentos:

Há controvérsias sobre se o controle do colesterol plasmático deve ou não se basear em metas de concentração de colesterol LDL (LDL-c).

 Objetivos:

Comparar o impacto estimado de diferentes estratégias hipolipemiantes, baseadas ou não em metas de LDL-c, sobre o risco de eventos cardiovasculares maiores em uma população de risco cardiovascular mais elevado.

 Métodos:

Foram incluídos indivíduos consecutivamente submetidos a uma avaliação rotineira de saúde em um único centro e que apresentavam um risco em 10 anos de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVAS) ≥ 7,5% (“pooled cohort equations”, ACC/AHA, 2013). Para cada indivíduo, foram simuladas duas estratégias baseadas em meta de LDL-c (≤ 100 mg/dL [Emeta-100] ou ≤ 70 mg/dL [Emeta-70]) e duas estratégias baseadas em redução percentual do LDL-c (30% [E30%] ou 50% [E50%]).

 Resultados:

Em 1.897 indivíduos (57 ± 7 anos, 96% homens, risco em 10 anos de DCVAS 13,7 ± 7,1%), o LDL-c seria reduzido de 141 ± 33 mg/dL para 99 ± 23 mg/dL na E30%, 71 ± 16 mg/dL na E50%, 98 ± 9 mg/dL na Emeta-100 e 70 ± 2 mg/dL na Emeta-70. O risco em 10 anos de DCVAS seria reduzido para 8,8 ± 4,8% na E50% e para 8,9 ± 5,2 na Emeta-70. O número de eventos cardiovasculares maiores prevenidos em 10 anos por 1.000 indivíduos seria de 32 na E30%, 31 na Emeta-100, 49 na E50% e 48 na Emeta-70. Em comparação com a Emeta-70, a E50% evitaria mais eventos no tercil inferior de LDL-c e menos eventos no tercil superior de LDL-c.

 Conclusões:

As abordagens hipolipemiantes mais agressivas simuladas neste estudo, com base em meta de LDL-c ou redução percentual, podem potencialmente prevenir cerca de 50% mais eventos cardiovasculares graves na população em comparação com os tratamentos menos intensivos. Os níveis basais de LDL-c determinam qual estratégia (baseada ou não em meta de LDL-c) é mais apropriada para cada indivíduo.

 Palavras-chave: Colesterol de HDL / sangue Colesterol de LDL / sangue Hipercolesterolemia / sangue Fatores de Risco Doença da Artéria Coronariana Introdução

Reduzir os níveis de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-c) é uma forma bem estabelecida de diminuir o risco de eventos cardiovasculares,1 sendo que estratégias mais agressivas de redução do LDL-c são recomendadas para indivíduos com maior risco.2-7 Não obstante, tanto a estratificação de risco quanto as recomendações para o controle da colesterolemia variam entre as diferentes diretrizes.2-7

Documentos mais recentes da Sociedade Europeia de Cardiologia,3 da Sociedade Europeia de Aterosclerose,4 da Associação Nacional de Lípides dos EUA,5 da Sociedade Cardiovascular Canadense,6 e do Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia7 mantêm o princípio antigo de estabelecer metas de concentração de LDL-c de acordo com o risco absoluto de eventos cardiovasculares.

Em 2013, no entanto, a diretriz para manejo do colesterol do American College of Cardiology (ACC - Colégio Americano de Cardiologia) /American Heart Association (AHA - Associação Americana do Coração) alterou este conceito, abolindo as metas históricas de LDL-c e recomendando a prescrição de estatinas em intensidade moderada ou alta, de acordo com o risco absoluto esperado de eventos.2

É discutível se devemos buscar atingir metas de LDL-c ou prescrever estatinas em doses fixas visando uma redução percentual de LDL-c. Ademais, não há consenso sobre quão agressivas devem ser as estratégias de redução lipídica nas diferentes faixas de risco, e o benefício adicional de abordagens mais agressivas deve ser contrabalanceado por um maior risco de eventos adversos e custos mais altos.

A fim de abordar essas questões, o objetivo deste estudo foi comparar o impacto estimado de diferentes estratégias de redução do colesterol sobre o risco de eventos cardiovasculares maiores em sujeitos saudáveis de risco cardiovascular mais elevado. Especificamente, simulamos estratégias de redução do colesterol em diferentes intensidades baseadas em metas de LDL-c ou em redução percentual fixa.

 Métodos População e estimativa do risco cardiovascular

Os participantes foram selecionados de um grande banco de dados de indivíduos submetidos a avaliação rotineira de saúde no Centro de Medicina Preventiva do Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brasil, de janeiro de 2006 a junho de 2013. Os dados foram coletados prospectivamente de indivíduos consecutivos, predominantemente hígidos, que foram submetidos a entrevista com um clínico, exame físico, teste de esforço e coleta de sangue, entre vários procedimentos, como descrito anteriormente.8 Também foram pesquisados antecedentes de eventos cardiovasculares e uso corrente de medicação. Foram analisadas glicemia e lipidemia de jejum, entre outros exames. Calculou-se o LDL-c através da equação de Friedewald,9 exceto para os casos em que o nível de triglicérides era maior que 400 mg/dL, situação na qual o LDL-c foi medido por método direto.

Foram incluídos indivíduos com risco calculado em 10 anos de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVAS) ≥ 7.5%, conforme a calculadora de risco do ACC/AHA de 2013, derivado das “pooled cohort equations”.10 Esse método de avaliação de risco quantitativo prevê o risco em 10 anos de desenvolvimento de um primeiro evento cardiovascular, definido como infarto do miocárdio não fatal, morte por doença cardíaca coronariana ou AVC fatal ou não fatal entre pessoas não portadoras de doença cardiovascular.10

Os critérios de exclusão foram os seguintes:

Indivíduos em prevenção secundária, definida como antecedente de DCVAS clínica, DCVAS subclínica considerada significativa pelo médico assistente, ou aneurisma de aorta;

Uso corrente de medicação hipolipemiante;

Presença de variável (is) fora da faixa recomendada para uso das “pooled cohort equations”: idade < 40 anos ou > 79 anos, colesterol total < 130 mg/dL ou > 320 mg/dL, colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-c) < 20 mg/dL ou > 100 mg/dL, ou pressão arterial sistólica < 90 mmHg ou > 200 mmHg;

Dados faltantes não permitindo os cálculos necessários para a estimativa de risco ou benefício cardiovascular esperado.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brasil (CAAE: 53641916.9.0000.0071).

 Estratégias simuladas e premissas

Foram simuladas, para cada indivíduo, duas estratégias baseadas em meta de LDL-c (Emeta-100 e Emeta-70) e duas baseadas em redução percentual fixa do LDL-c (E30% e E50%). A Tabela 1 mostra os tratamentos simulados e o LDL-c final esperado após adoção de cada estratégia. Nas estratégias com meta de LDL- c, para refletir a prática clínica usual, assumiu-se que a medicação somente seria prescrita se o LDL-c estivesse pelo menos 20% acima da meta, e o tratamento medicamentoso reduziria o LDL-c em pelo menos 30%. Nas estratégias baseadas em redução percentual, só seria prescrita medicação se o LDL-c inicial fosse ≥ 70 mg/dL, conforme recomendação da diretriz do ACC/AHA de 2013.2

Tratamentos simulados e LDL-c final esperado, de acordo com as estratégias e LDL-c inicial
Estratégia LDL-c basal Tratamento LDL-c final
E30% < 70 mg/dL Nenhum = LDL-c basal
≥ 70 mg/dL Redução de 30% do LDL-c = LDL-c basal – 30%
E50% < 70 mg/dL Nenhum = LDL-c basal
≥ 70 mg/dL Redução de 50% do LDL-c = LDL-c basal – 50%
Emeta-100 < 120 mg/dL Nenhum = LDL-c basal
≥ 120 mg/dL Redução ≥ 30% do LDL-c = LDL-c basal – 30% ou 100 mg/dL*
Emeta-70 < 84 mg/dL Nenhum = LDL-c basal
≥ 84 mg/dL Redução ≥ 30% do LDL-c = LDL-c basal – 30% ou 70 mg/dL*

Foi considerado o valor mais baixo.

 Estimativa de redução do risco cardiovascular

A variação esperada do LDL-c nos permitiu estimar a redução absoluta do risco cardiovascular para cada indivíduo em cada uma das estratégias simuladas. Para tais cálculos, consideramos uma redução de 22% no risco relativo (razão de risco [RR] igual a 0,78) de eventos cardiovasculares maiores para cada 39 mg/dL (1 mmol/L) de LDL-c diminuído, com base na meta-análise da Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration.1 Assim sendo, se o LDL-c diminui em 78 mg/dL (2 mmol/L), espera-se uma redução de 39% no risco relativo (RR = 0,78 x 0,78 = 0,61). Se o LDL-c reduz em 117 mg/dL (3 mmol/L), espera-se que o risco relativo diminua em 53% (RR = 0,78 x 0,78 x 0,78 = 0,47).1 Portanto, o risco cardiovascular final foi determinado pela seguinte fórmula:

Risco cardiovascular final = risco cardiovascular inicial x 0 , 78 n ,

onde n é a quantidade de redução de LDL-c expressa em mmol/L, e o risco cardiovascular inicial é o risco de DCVAS derivado das “pooled cohort equations”.10 Calculadoras de risco contemporâneas e estudos de custo-benefício também utilizam os resultados do CTT para estimar os benefícios do tratamento hipolipemiante.11-14

O número de eventos prevenidos em 10 anos por 1.000 indivíduos designados para uma estratégia simulada foi calculado dividindo-se 1.000 pelo número necessário para tratar (NNT), que foi calculado diretamente como a recíproca da diferença absoluta entre os riscos cardiovasculares inicial e final. Os cálculos também foram realizados para subgrupos definidos pela concentração inicial de LDL-c.

 Análises estatísticas

As variáveis categóricas foram apresentadas como proporções, sendo utilizado o teste do qui quadrado para as comparações. Assumiu-se que as variáveis contínuas tinham distribuição normal devido ao grande tamanho amostral, sendo apresentadas como médias e desvios padrões. As diferentes estratégias para redução do colesterol foram comparadas através de modelos de efeitos mistos multiníveis com ajuste de Bonferroni para comparações múltiplas. As análises foram realizadas através do programa Stata versão 13.0. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

 Resultados População do estudo

De uma população inicial de 24.874 indivíduos, foram primeiramente excluídos 171 (0,7%) sujeitos com antecedente clínico de DCVAS, DCVAS subclínica significativa ou aneurisma de aorta. Entre 24.712 indivíduos em prevenção primária para DCVAS, excluímos 22.156 (89,7%) que apresentavam risco em 10 anos para DCVAS < 7,5%. Dos 2.556 indivíduos restantes, todos com risco em 10 anos para DCVAS ≥ 7,5%, foram excluídos 545 (21,3%) que estavam fazendo uso de drogas hipolipemiantes. A população final do estudo consistiu de 1.897 indivíduos (7,6% da população inicial, Figura 1).

Fluxograma esquemático mostrando os indivíduos incluídos e excluídos. DCVAS: doença cardiovascular aterosclerótica; PAS: pressão arterial sistólica; CT: colesterol total.

Característica basais

As características basais dos sujeitos do estudo são mostradas na Tabela 2. A idade média foi de 57 ± 7 anos, 96% eram do sexo masculino, predominantemente brancos, e o risco médio em 10 anos para DCVAS foi de 13,7 ± 7,1%.

Características basais dos participantes
Característica Valor
Sexo masculino 1.827 (96)
Idade, anos 57 ± 7
Colesterol total, mg/dL 221 ± 36
LDL-c, mg/dL 141 ± 33
HDL-c, mg/dL 43 ± 10
Triglicérides, mg/dL 190 ± 120
Glicemia, mg/dL 102 ± 29
Diabetes mellitus 208 (11)
Hipertensão arterial 749 (40)
Tabagismo 590 (31)
IMC, kg/m2 28,4 ± 4,0
Risco em 10 anos de DCVAS, % 13,7 ± 7,1

Valores expressos como média ± DP ou n (%). IMC: índice de massa corporal; DCVAS: doença cardiovascular aterosclerótica.

 Uso de medicação

De acordo com os limiares de LDL-c para prescrição de medicação mostrados na Tabela 1, a porcentagem de indivíduos recebendo drogas hipolipemiantes seria de 99% nas estratégias E30% e E50%, 74% na Emeta-100 e 96% na Emeta-70 (p < 0,001).

 Reduções esperadas do LDL-c e do risco cardiovascular absoluto

O LDL-c médio atingido na população seria significativamente menor se os participantes fossem submetidos a qualquer das estratégias mais agressivas (E50% ou Emeta-70), em comparação com as abordagens menos intensas (E30% e Emeta-100, Figura 2A). A adoção das estratégias E50% e Emeta-70 resultaria em um LDL-c médio numericamente comparável na população (71 ± 16 mg/dL e 70 ± 2 mg/dL, respectivamente, p = 0,039). Além disso, o LDL-c médio final na população seria comparável entre as estratégias E30% e Emeta-100 (99 ± 23 mg/dL e 98 ± 9 mg/dL, respectivamente, p = 0,171). É interessante notar que o padrão de distribuição do LDL-c na população seria muito diferente de acordo com a estratégia, com uma distribuição mais dispersa nas abordagens baseadas em redução percentual em comparação com as modalidades baseadas em meta de concentração (Figura 2A).

Distribuição do LDL-c (A) e risco em 10 anos para doença cardiovascular aterosclerótica (B) na condição basal e de acordo com a estratégia simulada. DCVAS: doença cardiovascular aterosclerótica. * p < 0,001.

Paralelamente à redução do LDL-c, as estratégias E50% e Emeta-70 diminuiriam de forma semelhante o risco cardiovascular médio da população (para 8,8 ± 4,8% e 8,9 ± 5,2%, respectivamente, p = 1,000), ao passo que tanto a E30% quanto a Emeta-100 reduziriam o risco cardiovascular médio a um nível comparável (10,5 ± 5,6% e 10,6 ± 6,1%, respectivamente, p = 0,090). O risco cardiovascular final esperado nas estratégias mais agressivas seria significativamente menor que o risco previsto nas abordagens menos intensas (Figura 2B).

O número de eventos cardiovasculares maiores prevenidos em 10 anos por 1.000 indivíduos designados para a estratégia seria de 32 na E30%, 31 na Emeta-100, 49 na E50% e 48 na Emeta-70.

Apesar de resultar em valores médios semelhantes de LDL-c e risco cardiovascular finais, as estratégias mais agressivas (E50% e Emeta-70) seriam bastante diferentes em relação à forma como a colesterolemia é tratada na população. De fato, a porcentagem de indivíduos atingindo LDL-c ≤ 70 mg/dL seria de 98% na Emeta-70, mas de apenas 49% na E50% (p < 0,001). Por outro lado, enquanto 99% dos sujeitos reduziriam o LDL-c em 50% na E50%, esta proporção seria de apenas 52% na Emeta-70 (p < 0,001).

 Influência do LDL-c basal sobre a redução prevista de risco absoluto

Espera-se que a superioridade de uma estratégia baseada em meta de LDL-c em relação à redução percentual ou vice-versa seja dependente dos níveis basais de LDL-c.

No tercil intermediário de LDL-c de nossa população, as estratégias E30% e Emeta-100 preveniriam um número comparável de eventos, enquanto que a E50% e a Emeta-70 também seriam similarmente eficazes na redução de eventos cardiovasculares (Figura 3). As estratégias mais agressivas preveniriam cerca de 50% mais eventos cardiovasculares graves do que as modalidades menos agressivas (Figura 3).

Número estimado de eventos prevenidos em 10 anos por 1.000 indivíduos designados para a estratégia simulada, de acordo com o LDL-c basal (tercil inferior [T1]: <129 mg/dL; tercil intermediário [T2]: 129-155 mg/dL; tercil superior [T3]: >155 mg/dL).

Indivíduos com menor LDL-c se beneficiariam mais da estratégia E30% do que da Emeta-100, e mais da estratégia E50% do que da Emeta-70. No tercil inferior de LDL-c, em comparação com a Emeta-70, a E50%, preveniria 39% mais eventos cardiovasculares graves (Figura 3).

Em indivíduos com níveis mais altos de LDL-c, a estratégia Emeta-100 preveniria mais eventos do que a E30%, e a Emeta-70 preveniria 13% mais eventos cardiovasculares em comparação com a E50% (Figura 3).

 Discussão

O presente estudo enfatiza aspectos relevantes do controle da colesterolemia em indivíduos de risco cardiovascular mais alto:

o benefício cardiovascular na população seria semelhante para uma estratégia baseada em redução de 50% do LDL-c ou em uma meta de LDL-c ≤ 70 mg/dL;

o benefício cardiovascular também seria semelhante para uma estratégia baseada em redução de 30% do LDL-c ou em uma meta de LDL-c ≤ 100 mg/dL;

as estratégias de redução do LDL-c baseadas em metas de concentração ou redução percentual podem promover benefícios cardiovasculares totais semelhantes, apesar de resultarem em diferentes padrões de distribuição de LDL-c na população;

as modalidades mais agressivas (baseadas em uma redução de 50% do LDL-c ou em uma meta de LDL-c ≤ 70 mg/dL) evitariam cerca de 50% mais eventos cardiovasculares graves do que os tratamentos menos agressivos;

os níveis iniciais de LDL-c determinam que tipo de tratamento (baseado na meta de concentração ou redução percentual) preveniria mais eventos cardiovasculares.

Desde a publicação das diretrizes para manejo do colesterol do ACC/AHA de 2013,2 que recomendam uma mudança da estratégia de “tratar para a meta” para uma estratégia baseada na dose de estatina, um intenso debate tem ocorrido tanto dentro quanto fora dos EUA.15-17 Na ausência de ensaios clínicos randomizados comparando diretamente os resultados de estratégias diferentes com ou sem metas de concentração de LDL-c, simulações podem ser úteis no fornecimento de informações que possam ajudar a orientar o tratamento e desenvolver diretrizes.

Ao recomendarem metas de concentração de LDL-c, as diretrizes divergem quanto à meta para indivíduos em prevenção primária com maior risco cardiovascular (< 70 mg/dL,3,4,7 < 77 mg/dL6 ou < 100 mg/dL5). Uma meta agressiva de LDL-c (< 70 mg/dL) para esses pacientes tem o respaldo da meta-análise CTT,1 bem como da extrapolação de subanálises de ensaios clínicos randomizados em pacientes portadores de doença cardiovascular.18,19 Assim sendo, nosso estudo, que é baseado em premissas derivadas do estudo CTT,1 mostrou uma diferença robusta entre atingir LDL-c ≤ 70 mg/dL ou ≤ 100 mg/dL. Este achado, no entanto, contrasta com os de um estudo populacional recente que relatou não haver nenhum benefício adicional ao se atingir LDL-c 70 mg/dL ou menos em indivíduos com cardiopatia isquêmica estável em uso de estatinas.20

Uma das maiores críticas ao abandono de metas de níveis de LDL-c é a possibilidade de subtratar indivíduos com LDL-c basal mais alto. De fato, sujeitos com LDL-c >140 mg/dL não atingirão 70 mg/dL mesmo se reduzirem o LDL-c em 50%, aproximadamente a redução média esperada com estatinas de alta potência. Em nossas simulações, este fenômeno não foi desprezível, uma vez que mais da metade da população do estudo simulada para uma redução de 50% do LDL-c não atingiria LDL-c ≤ 70 mg/dL. Este resultado se compara aos de uma meta-análise de estudos sobre estatinas que mostrou que mais de 40% dos sujeitos designados para tratamento com altas doses de estatina não atingiram a meta de LDL-c < 70 mg/dL.21 Nesse sentido, vale observar que o consenso de especialistas publicado recentemente pelo ACC afirma que uma droga além da estatina (ezetimiba) pode ser considerada na prevenção primária de pacientes com risco em 10 anos de DCVAS ≥ 7.5% e marcadores de alto risco que não atingem LDL- c < 100 mg/dL com a dose máxima tolerada de estatina.22

Por outro lado, sob uma estratégia baseada em meta de LDL-c, muitos indivíduos com LDL-c basal na faixa mais baixa não necessitariam de estatinas em altas doses para atingir a meta lipídica. Esses indivíduos também podem ser considerados subtratados, uma vez que as estatinas em alta dose promoveriam uma maior queda absoluta de LDL-c e redução mais intensa do risco cardiovascular. Nossos dados demonstram que esta situação não deve ser subestimada. De fato, corroborando plenamente nossos resultados, as diretrizes europeias recentemente publicadas recomendam, para pacientes com risco muito alto, uma meta de LDL-c < 70 mg/dL ou uma redução de pelo menos 50% se o LDL-c estiver entre 70 e 135 mg/dL.3,4

A importância de uma redução percentual de LDL-c também tem o apoio de uma publicação recente de Bangalore et al.23 Em uma grande coorte de pacientes incluídos em ensaios randomizados, os autores relataram que a redução percentual de LDL-c agregou valor prognóstico sobre a dose de estatina e níveis atingidos de LDL-c, mas o LDL-c alcançado não proporcionou valor prognóstico adicional sobre a dose de estatina e a redução percentual de LDL-c.23

Portanto, o presente estudo apoia o tratamento com metas agressivas de níveis de LDL-c para indivíduos com concentrações plasmáticas de LDL-C relativamente mais altas e a prescrição de altas doses de estatina, objetivando uma maior redução percentual de LDL-c para aqueles com um LDL-c relativamente mais baixo. Nossos dados sugerem que o debate “com ou sem meta” deve mudar para uma discussão mais ampla sobre como personalizar o controle da colesterolemia, a fim de minimizar o impacto da doença cardiovascular na população.

Limitações

Este estudo possui várias limitações inerentes a análises de simulação. Tivemos que fazer algumas suposições arbitrariamente e não podemos excluir a possibilidade de resultados diferentes, caso fossem utilizadas outras premissas. Também simulamos reduções de 30% e 50% de LDL-c como estratégias aproximadamente representativas, respectivamente, de tratamento com estatinas de moderada e alta intensidades. É amplamente sabido, no entanto, que há uma variabilidade interindividual substancial na resposta ao tratamento com estatinas.21,24,25

A população estudada foi quase exclusivamente composta por indivíduos do sexo masculino devido às características intrínsecas do serviço preventivo onde os dados foram coletados, o qual é predominantemente frequentado por executivos. Resultados diferentes podem ser observados em populações com uma proporção mais equilibrada de homens/mulheres. Também há que se considerar aspectos étnicos, uma vez que estudamos uma população quase que exclusivamente branca. É importante observar que prevemos que os resultados podem variar significativamente de acordo com o LDL-c médio na população. Portanto, não podemos extrapolar nossos achados para outras comunidades.

 Conclusões

Num estudo de simulação baseado em indivíduos do mundo real considerados de risco mais elevado para eventos cardiovasculares, observamos que as estratégias para redução do LDL-c baseadas em meta de concentração ou redução percentual podem promover benefícios cardiovasculares globais semelhantes, apesar de resultarem em diferentes padrões de distribuição de LDL-c na população.

É importante salientar que ambas as abordagens agressivas simuladas (E50% e Emeta-70) têm o potencial de prevenir cerca de 50% mais eventos cardiovasculares graves na população em comparação aos tratamentos menos intensivos (E30% e Emeta-100).

No entanto, essas estratégias podem ser muito diferentes no nível individual, dependendo do LDL-c basal. Uma estratégia agressiva baseada em metas é a melhor opção quando o LDL-c é relativamente alto, ao passo que a redução percentual de LDL-c mostra-se superior quando o LDL-c é relativamente baixo.

Fontes de financiamento

A assistência editorial foi apoiada pela Sanofi.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

 Agradecimentos

A assistência editorial foi apoiada pela Sanofi. Os autores agradecem a contribuição de Nea Miwa Kashiwagi, de Clariana Vitoria Ramos, de Marcelo Katz, de Rodrigo Ruscitto, dos médicos e da equipe multidisciplinar do Centro de Medicina Preventiva do Hospital Israelita Albert Einstein.