Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCdJjCyc4FHzrPBRL73YSj6hcS0066-782X201700060050810.5935/abc.20170088Original ArticlesDyslipidemiasCardiovascular Risk Stratification and Statin Eligibility Based on the Brazilian vs. North American Guidelines on Blood Cholesterol ManagementCesenaFernando Henpin Yue1LaurinaviciusAntonio Gabriele1ValenteViviane A.1ConceiçãoRaquel D.1SantosRaul D.12BittencourtMarcio S.13Hospital Israelita Albert EinsteinSão PauloSPBrazilHospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP - BrazilHospital Israelita Albert EinsteinUniversidade de São PauloFaculdade de MedicinaInstituto do CoraçãoSão PauloSPBrazilInstituto do Coração (InCor) - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - BrazilUniversidade de São PauloUniversidade de São PauloHospital UniversitárioSão PauloSPBrazilHospital Universitário da Universidade de São Paulo; São Paulo, SP - BrazilUniversidade de São PauloMailing Address: Fernando Henpin Yue Cesena, Avenida Brasil, 953. Postal Code 01431-000, Jardim América, São Paulo, SP - Brazil. E-mail: fernando.cesena@einstein.br, cesenaf@gmail.com
Author contributions
Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data and Writing of the manuscript: Cesena FHY; Statistical analysis: Cesena FHY, Bittencourt MS; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Laurinavicius AG, Valente VA, Conceição RD, Bittencourt MS, Santos RD.
Potential Conflict of Interest
Dr. Fernando Henpin Yue Cesena received honoraria for participating in a clinical trial sponsored by Sanofi. Dr. Antonio Gabriele Laurinavicius is a Sanofi employee. Dr. Raul D. Santos receives honoraria as a consultant and speaker of the following companies: Amgen, Astra Zeneca, Biolab, Boehringer Ingelheim, Cerenis, Genzyme, Eli-Lilly, Kowa, Akcea, Pfizer, Praxis, Sanofi Regeneron, Merck and Unilever. The other authors report no conflict of interest.
0620171086508517250720160512201601022017This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractBackground:
The best way to select individuals for lipid-lowering treatment in the population is controversial.
Objective:
In healthy individuals in primary prevention:
to assess the relationship between cardiovascular risk categorized according to the V Brazilian Guideline on Dyslipidemia and the risk calculated by the pooled cohort equations (PCE);
to compare the proportion of individuals eligible for statins, according to different criteria.
Methods:
In individuals aged 40-75 years consecutively submitted to routine health assessment at one single center, four criteria of eligibility for statin were defined: BR-1, BR-2 (LDL-c above or at least 30 mg/dL above the goal recommended by the Brazilian Guideline, respectively), USA-1 and USA-2 (10-year risk estimated by the PCE ≥ 5.0% or ≥ 7.5%, respectively).
Results:
The final sample consisted of 13,947 individuals (48 ± 6 years, 71% men). Most individuals at intermediate or high risk based on the V Brazilian Guideline had a low risk calculated by the PCE, and more than 70% of those who were considered at high risk had this categorization because of the presence of aggravating factors. Among women, 24%, 17%, 4% and 2% were eligible for statin use according to the BR-1, BR-2, USA-1 and USA-2 criteria, respectively (p < 0.01). The respective figures for men were 75%, 58%, 31% and 17% (p < 0.01). Eighty-five percent of women and 60% of men who were eligible for statin based on the BR-1 criterion would not be candidates for statin based on the USA-1 criterion.
Conclusions:
As compared to the North American Guideline, the V Brazilian Guideline considers a substantially higher proportion of the population as eligible for statin use in primary prevention. This results from discrepancies between the risk stratified by the Brazilian Guideline and that calculated by the PCE, particularly because of the risk reclassification based on aggravating factors.
Keywords:Cardiovascular DiseasesCholesterolAnticholesterelemic AgentsRisk AssessmentHydroxymethylglutaryl-CoA ReductasesPractice Guidelines as TopicIntroduction
Although the relationship between the reduction in serum low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c) levels and the reduction in cardiovascular events is indisputable,1 the best way to select individuals in the population for treatment with lipid-lowering drugs is controversial, and the recommendations vary in different guidelines.2-7
The V Brazilian Guideline on Dyslipidemia and Atherosclerosis Prevention (V Brazilian Guideline), published in 2013, is based on the classical precept, used for many years, of establishing more aggressive LDL-c goals for individuals at higher cardiovascular risk.2
The American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) guideline, from now on referred to as North American Guideline, also published in 2013, does not advocate meeting LDL-c goals, but elects groups of individuals who benefit from statin use, based on their clinical antecedents or absolute risk for major cardiovascular events.3 In addition, the North American Guideline proposes new equations to calculate the cardiovascular risk, the pooled cohort equations (PCE), derived from cohorts representative of the North American population.8
Both the way of stratifying the cardiovascular risk and the criteria for statin eligibility can vary substantially, depending on the guideline used, which impacts the individual therapeutic decision-making and has an expressive repercussion to the health system.
The objectives of this study, carried out with mainly healthy individuals in primary prevention and with no clinical manifestation indicative of high cardiovascular risk, were:
to assess the relationship between cardiovascular risk categorized according to the V Brazilian Guideline recommendations and the risk calculated by use of the PCE;
to compare the proportion of individuals eligible for statins, according to either the V Brazilian Guideline or the North American Guideline criteria.
MethodsPopulation studied
The present study included individuals consecutively evaluated at the Preventive Medicine Center of the Albert Einstein Israeli Hospital (São Paulo-SP) from 01/2009 to 12/2015. Data were prospectively collected. The study protocol comprises complete clinical history and physical examination performed by a clinician, treadmill exercise test and blood tests (lipid profile, fasting glycemia, high-sensitivity C-reactive protein [hs-CRP]), as previously detailed.9
Individuals with the following characteristics were excluded: age < 40 years or > 75 years; self-reported antecedents or detection of significant clinical or subclinical cardiovascular atherosclerotic disease, abdominal aortic aneurysm or diabetes mellitus; LDL-c ≥ 190 mg/dL; and current use of lipid-lowering drugs. In addition, individuals with parameters outside the recommended range for using the cardiovascular risk equations (total cholesterol < 130 mg/dL or > 320 mg/dL, high-density lipoprotein cholesterol [HDL-c] < 20 mg/dL or > 100 mg/dL, systolic blood pressure < 90 mm Hg or > 200 mm Hg) were excluded, as were those whose missing data prevented risk calculation.
Cardiovascular risk according to the V Brazilian Guideline
As recommended by the V Brazilian Guideline, the Framingham general cardiovascular risk score was calculated by using the proper equation with continuous variables (age, systolic blood pressure, total cholesterol, HDL-c) and categorical variables (sex, arterial hypertension treatment or non-treatment, presence or absence of diabetes mellitus and smoking).10 That score calculates the risk of death from coronary artery disease, myocardial infarction, angina, ischemic or hemorrhagic stroke, transient ischemic attack, peripheral vascular disease or heart failure in 10 years.10
In addition, the presence or absence of aggravating risk factors, capable of re-stratifying cardiovascular risk, based on the V Brazilian Guideline recommendations, was assessed.2 The following aggravating risk factors were considered: hs-CRP > 2 mg/L and < 10 mg/L in the absence of inflammatory conditions (not related to atherosclerosis); family history of premature coronary artery disease (male first-degree relative < 55 years or female first-degree relative < 65 years); metabolic syndrome (according to the International Diabetes Federation criteria11); and subclinical atherosclerosis (detected on ultrasound of the carotid arteries or computed tomography of the coronary arteries).2 The assessment of subclinical atherosclerosis is not part of the routine protocol at our service, so its request was up to the clinician in charge or to the patient’s attending physician.
Individuals with a Framingham general cardiovascular risk score < 5% were considered at low or intermediate risk, depending on the absence or presence of a family history of premature coronary artery disease, respectively. Women with a general risk score between 5% and 10%, as well as men with a general risk score between 5% and 20%, were classified as at an intermediate or high risk, depending on the absence or presence of aggravating factors, respectively. Women and men with global risk scores > 10% and > 20%, respectively, were stratified as at high risk.2
Cardiovascular risk according to the PCE
The cardiovascular risk was also calculated by use of the PCE, as recommended by the North American Guideline.3,8 The PCE used a more modern statistical modeling that allows greater flexibility in accommodating the clinical variables used for risk prediction, which are the same described above for the Framingham general risk score, in addition to ethnicity.8 Differently from the general risk score, the PCE calculate the risk of major cardiovascular events, such as death from coronary artery disease, non-fatal myocardial infarction and fatal or non-fatal stroke, in 10 years.8
Statin eligibility criteria
Based on the V Brazilian Guideline, two criteria of eligibility for statin use were arbitrarily considered: LDL-c above the goal advocated by the V Brazilian Guideline (BR-1 criterion) or LDL-c at least 30 mg/dL above that goal (BR-2 criterion).
The following LDL-c goals are recommended by the V Brazilian Guideline: < 100 mg/dL for individuals at intermediate risk and < 70 mg/dL for those at high risk.2 Individuals at low cardiovascular risk, according to the V Brazilian Guideline, to whom the guideline recommends an individualized LDL-c goal, were not considered eligible for statin use according to the BR-1 and BR-2 criteria.
According to the North American Guideline, statin should be considered for individuals aged between 40 and 75 years, not diagnosed with clinical atherosclerotic cardiovascular disease or diabetes mellitus, with LDL-c between 70 mg/dL and 189 mg/dL, and cardiovascular risk by using PCE ≥ 7.5% in 10 years. Those with risk between 5.0% and < 7.5% can also be considered for statin use.3
Thus, this study considered two criteria of eligibility for statin use based on the North American Guideline: cardiovascular risk by using the PCE ≥ 5.0% (USA-1 criterion) or ≥ 7.5% (USA-2 criterion).
Statistical analysis
Knowing in advance that the data bank used in this study is mainly composed of male individuals and does not represent the general Brazilian population, the cardiovascular risk stratification was planned to be evaluated separately for women and men. Likewise, statin eligibility was analyzed in subgroups defined by sex, age group and cardiovascular risk categories.
Categorical variables were expressed as percentages, and the chi-square test was used for comparisons. Continuous variables were expressed as means and standard deviations; non-paired Student t test was used to compare baseline characteristics between men and women, while analysis of variance (ANOVA) was used to compare the cardiovascular risk obtained from the PCE among the low, intermediate and high risk categories. Considering the large sample size and the central limit theorem, according to which the distribution of the sample means always tends to normality, we assumed that all variables had a normal distribution and could be analyzed by use of parametric tests.
The analyses were performed with Microsoft Office Excel tools and Stata statistical program, 13.0 version. A p value < 0.05 was considered statistically significant.
Ethical aspects
The study was approved by the Ethics Committee in Research of the Albert Einstein Israeli Hospital (CAAE 54537916.2.0000.0071). Considering that this is a retrospective study using a data bank and involving a large number of individuals, many of whom seen several years before this study began, the written informed consent could not be used and the Ethics Committee approved its waiver.
ResultsPopulation studied and its characteristics
Figure 1 details the individuals included in and excluded from the study. From the 32,532 individuals initially identified in the data bank, 18,585 (57%) were excluded, most of whom (76%) because of age < 40 years.
Flowchart detailing individuals included in and excluded from the study. SBP: systolic blood pressure; TC: total cholesterol.
Of the final sample of 13,947 individuals, 9,901 (71%) were male. Table 1 shows the main characteristics of the population studied. Most women were at low cardiovascular risk. Despite the comparable mean age, the male population was characterized by a less favorable lipid profile, higher frequency of metabolic syndrome-related changes and higher cardiovascular risk as compared to women.
Characteristics of the study population
Total (n = 13,947)
Women (n = 4,046)
Men (n = 9,901)
p (women vs men)
Age (years)
48 ± 6
48 ± 6
48 ± 7
< 0.01
BMI (kg/m2)
26.8 ± 4.2
25.3 ± 4.5
27.5 ± 3.9
< 0.01
Total cholesterol (mg/dL)
203 ± 31
198 ± 31
205 ± 31
< 0.01
LDL-c (mg/dL)
127 ± 28
119 ± 28
130 ± 28
< 0.01
HDL-c (mg/dL)
49 ± 13
58 ± 14
45 ± 11
< 0.01
Triglycerides (mg/dL)
137 ± 85
106 ± 57
150 ± 91
< 0.01
Fasting glycemia (mg/dL)
89 ± 11
85 ± 9
90 ± 11
< 0.01
hs-CRP (mg/L)*
2.7 ± 5.5
3.1 ± 5.9
2.5 ± 5.3
< 0.01
Arterial hypertension
2,117 (15)
419 (10)
1,698 (17)
< 0.01
Metabolic syndrome
3,557 (26)
613 (15)
2,944 (30)
< 0.01
Smoking
1,268 (9)
335 (8)
933 (9)
0.04
Family history of premature coronary disease
1,399 (10)
432 (11)
967 (10)
< 0.11
Cardiovascular risk (V Brazilian Guideline)
Low
5,049 (36)
2,969 (73)
2,080 (21)
< 0.01
Intermediate
4,352 (31)
577 (14)
3,775 (38)
High
4,546 (33)
500 (12)
4,046 (41)
Framingham general cardiovascular risk (% in 10 years)
8.0 ± 6.7
3.5 ± 2.8
9.8 ± 7.0
< 0.01
Cardiovascular risk (PCE, ACC/AHA 2013, % in 10 years)
3.7 ± 4.1
1.4 ± 1.8
4.6 ± 4.3
< 0.01
Data expressed as mean ± standard deviation or n (%). ACC/AHA: American College of Cardiology/American Heart Association; BMI: body mass index; hs‑CRP: hogh‑sensitivity C reactive protein; PCE: pooled cohort equations.
Data on hs-CRP were available in 96% of the study participants.
A significant percentage of individuals was re-stratified into a higher-risk category because of the presence of an aggravating factor. Of the 577 women at intermediate risk based on the V Brazilian Guideline, 332 (58%) had a Framingham general risk score < 5% and family history of premature coronary artery disease. However, that situation occurred in only 187 (5%) of the 3,775 men stratified as at intermediate risk.
In addition, of the 500 women at high risk according to the V Brazilian Guideline, 366 (73%) had a Framingham general risk score between 5% and 10%, and were re-stratified due to the presence of an aggravating factor. Of the 4,046 men at high risk, 3,221 (80%) had a Framingham general risk score between 5% and 20% and an aggravating factor. Metabolic syndrome was the major single aggravating factor responsible for re-stratification into high risk, for both sexes (Figure 2).
Aggravating cardiovascular risk factors responsible for risk re-stratifcation from intermediate to high risk. CAD: coronary artery disease; FH: family history; hs-CRP: high-sensitivity C-reactive protein; MS: metabolic syndrome. * Albuminuria, left ventricular hypertrophy, carotid intima-media thickness or coronary calcifcation.
Cardiovascular risk by the V Brazilian Guideline versus risk calculated by the PCE
Figure 3 shows the distribution of the cardiovascular risk categories calculated by using the PCE, according to the stratum of cardiovascular risk determined by the V Brazilian Guideline. For both sexes, a high proportion of individuals with PCE risk < 5% in 10 years was observed, even in the categories of intermediate and high risk, according to the V Brazilian Guideline. However, only a minority of individuals stratified as at high risk, according to the V Brazilian Guideline, had a PCE risk ≥ 7.5% in 10 years.
Categories of cardiovascular (CV) risk based on the pooled cohort equations (PCE) (ACC/AHA 2013), by sex and CV risk category according to the V Brazilian Guideline.
Among women, the means ± standard deviations of cardiovascular risks according to the PCE were as follows: 0.8 ± 0.6% in the low-risk category; 1.8 ± 1.6% in the intermediate-risk category; and 4.3± 3.4% in the high-risk category (p < 0.01). Among men, the respective values were 1.2 ± 0.4%, 4.1 ± 2.4% and 6.9 ± 5.4% (p < 0.01).
Statin eligibility
Statin eligibility was significantly higher according to the BR-1 and BR-2 criteria, as compared to the USA-1 and USA-2 criteria, for both women and men. According to the BR-1, BR-2, USA-1 and USA-2 criteria, 975 (24%), 705 (17%), 156 (4%) and 63 (2%) women, respectively, would be eligible for statin use (p < 0.01). The respective numbers for men were 7,381 (75%), 5,704 (58%), 3,050 (31%) and 1,696 (17%, p < 0.01).
A higher proportion of women eligible for statins according to the V Brazilian Guideline criteria as compared to those of the North American Guideline was observed in all age groups analyzed, and in those both at intermediate and high risks, according to the V Brazilian Guideline (Figures 4 and 5). The proportion of candidates for statin was 10 times greater according to the BR-1 criterion, as compared to the USA-1 criterion, for women aged between 50 and < 60 years (Figure 4), 19 times greater in those classified as at intermediate risk according to the V Brazilian Guideline, and 4 times greater in those at high risk (Figure 5).
Proportion of individuals eligible for statin based on different criteria, by sex and age group.
Proportion of individuals eligible for statin based on different criteria, by sex and cardiovascular risk according to the V Brazilian Guideline.
In men, the higher rate of statin eligibility according to the Brazilian criteria was also observed in those at intermediate risk and at high risk (Figure 5) and aged < 60 years, but this was not detected in the subgroup aged 60-75 years (Figure 4). As compared to the USA-1 criterion, statin eligibility according to the BR-1 criterion increases by 7 times in men aged between 40 and < 50 years (Figure 4), triples in those at intermediate risk, and doubles in those at high risk (Figure 5).
Agreement and disagreement between the statin eligibility criteria
The BR-1 and USA-1 criteria were used to assess agreement and disagreement regarding statin eligibility based on the Brazilian and North American guidelines.
Among women, there was agreement between the criteria to not indicate statin in 76% of the population, while both criteria considered statin in only 4% of the cases.
Among men, there was agreement between the criteria in 54% of the cases: in 24% statin would not be considered by any criterion, while 30% of the individuals would be candidates for statin according to both criteria.
Eighty-five percent of women and 60% of men who were eligible for statin based on the BR-1 criterion would not be candidates for statin based on the USA-1 criterion (Figure 6). However, almost all individuals eligible for statin use based on that North American criterion would also be eligible based on that Brazilian criterion (Figure 6). The rare cases eligible for statin based on the USA-1 criterion, but not on the BR-1 criterion, were mainly observed among the elderly (Figure 7).
Venn diagram showing the number of eligible (“yes”) or non-eligible (“no”) individuals for statin use based on the BR-1 and USA-1 criteria, by sex.
Proportion of eligible (“yes”) or non-eligible (“no”) individuals for statin use based on the BR-1 and USA-1 criteria, by sex, age group and cardiovascular risk according to the V Brazilian Guideline. *Individuals classifed as at low risk based on the V Brazilian Guideline were considered non-eligible for statin use according to the BR-1 criterion (see Methods).
Analyzing the subgroups defined by age group, the disagreement rate between the BR-1 and USA-1 criteria increases with age in women, but decreases in men (Figure 7). While for most (88%) women between 40 and < 50 years there was agreement regarding the non-indication for statin, for men of the same age group there was 50% disagreement between the criteria (Figure 7). However, while the criteria agreed in considering statin for 94% of the men aged 60-75 years, for women of the same age group disagreement between the criteria reached 40% (Figure 7).
Among individuals classified as at intermediate risk and, to a lower extent, at high risk according to the V Brazilian Guideline, the disagreement rate between the BR-1 and USA-1 criteria was high, with an expressive number of cases of statin eligibility by the BR-1 criterion, but not by the USA-1 criterion, mainly among women (Figure 7).
Discussion
In the present study, we observed a large discrepancy in statin eligibility between the V Brazilian Guideline and the 2013 ACC/AHA Cholesterol Guideline, the number of candidates for statin being significantly higher following the recommendations of the Brazilian Guideline.
Among individuals stratified as at intermediate or high risk, according to the V Brazilian Guideline, the number of those eligible for statin based on the Brazilian Guideline, but not on the North American Guideline, is high mainly among women. This is directly related to the fact that most individuals considered at intermediate or high risk by the V Brazilian Guideline has a low risk calculated with the PCE. For those classified as at high risk according to the Brazilian Guideline, for example, the mean risk in 10 years calculated with the PCE was < 5% for women and < 7% for men, while North American guidelines consider individuals at high risk those with risk ≥ 15% or ≥ 20% in 10 years.4,12
That discrepancy between the risk stratifications recommended by the V Brazilian Guideline and the North American Guideline is associated with the finding that most individuals classified as at high risk by the V Brazilian Guideline has a Framingham general risk score at intermediate levels, being re-stratified due to the presence of an aggravating factor, mainly metabolic syndrome and hs-CRP elevated levels.
The magnitude of risk reclassification observed in this study might be overestimated as compared to that of clinical practice. The hs-CRP measurement was performed as part of this study protocol and was available in 96% of the participants, a proportion certainly higher than that in the real world. In addition, hs-CRP was measured only once. Among individuals reclassified due to hs-CRP elevation, there might be cases in which that elevation would not repeat, if a second measurement was performed, and cases in which the hs-CRP increase occurred due to incipient or subclinical inflammatory conditions, not diagnosed or not reported by the attending physician.
The highest rate of statin eligibility according to the Brazilian Guideline as compared to the North American Guideline can also be related to changes in the V Brazilian Guideline2 as compared to the previous one,13 which made it more “aggressive”: a reduction in the LDL-c goals, a reduction in the thresholds to categorize intermediate and high risks (mainly in women), and the adoption of the Framingham general risk score in the place of the risk score for “hard” coronary outcomes. The Canadian guideline, for example, which also recommends risk stratification based on the same general cardiovascular risk score, although modified (the risk is doubled in the presence of family history of premature cardiovascular disease), uses higher cutoff points than those of the V Brazilian Guideline to separate the risk categories: low-risk individuals are those with score < 10%, intermediate-risk individuals are those with score ≥ 10% and < 20%, and high-risk individuals are those with score ≥ 20% in 10 years, with no distinction between men and women.6
Our results differ from those of a recent publication that reports a higher number of candidates for statin according to the North American Guideline, as compared to the IV Brazilian Guideline on Dyslipidemia,13 in participants of the ELSA-Brasil Study.14 The North American recommendations have also shown higher statin eligibility as compared to the European guidelines,15,16 but not to the Canadian guideline.17
The only subgroup analyzed in this study that showed a high agreement between the Brazilian and North American criteria was that of men aged 60-75 years, whose proportion of statin eligibility was very elevated, regardless of the criterion used. Other analyses have also detected a high rate of statin eligibility for the elderly, when applying the North American Guideline.16 In addition, that finding might be related to the possibility that PCE overestimate the cardiovascular risk in the subgroups of higher risk, such as the elderly, which has been reported in some cohorts.18,19
More individuals on statins would mean a lower mean LDL-c level and greater cardiovascular benefit for the population, because of the unquestionable relationship between those two factors, even in populations at lower cardiovascular risk.20 That benefit, however, would be provided at the expense of higher costs, higher incidence of statin-related side effects, and especially a greater number needed to treat (NNT) to prevent one cardiovascular event, which foster discussions on medical overtreatment.21 Cost-effectiveness analyses might help to better define the advantages of following one or the other guideline.
Limitations
This study was based on theoretical considerations that might not reflect precisely the real world. For example, this study considered non-eligible for statin those stratified as at low cardiovascular risk, according to the V Brazilian Guideline, but part of those individuals could receive a drug prescription in clinical practice. Conversely the present study did not include the North American Guideline recommendation to consider statin use for individuals with a low calculated cardiovascular risk, but with some conditions known to increase the risk, such as LDL-c ≥ 160 mg/dL, family history of premature atherosclerotic cardiovascular disease, hs-CRP elevation, and significant coronary calcification on computed tomography.3
Conclusions
For healthy individuals in primary prevention, management of blood cholesterol based on the V Brazilian Guideline on Dyslipidemias or the 2013 ACC/AHA Cholesterol Guideline can vary substantially. Among those classified as at intermediate or high risk according to the V Brazilian Guideline, there is a high proportion of individuals eligible for statin according to the Brazilian Guideline criteria, but not according to the North American Guideline criteria. This finding is associated with the fact that most individuals at intermediate or high risk according to the Brazilian Guideline have a low risk calculated by the PCE, in addition to the fact that most individuals classified as at high risk owe that to the presence of an aggravating factor.
Our results can allow a critical reflection on the current guidelines and continuous improvement of the recommendations. In addition, they can help attending physicians with clinical judgement and therapeutic decision making.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
Acknowledgements
The authors thank the valuable contribution of Nea Miwa Kashiwagi, Clariana Vitoria Ramos, the Cardiovascular Research Support Nucleus (NAPEC), the clinical team and the multiprofessional team from the Check Up Service of the Albert Einstein Israeli Hospital.
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Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito: Cesena FHY; Análise estatística: Cesena FHY, Bittencourt MS; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Laurinavicius AG, Valente VA, Conceição RD, Bittencourt MS, Santos RD.
Potencial conflito de interesses
Dr. Fernando Henpin Yue Cesena recebeu honorários pela participação em estudo clínico patrocinado pela Sanofi. Dr. Antonio Gabriele Laurinavicius é empregado da Sanofi. Dr. Raul D. Santos recebe honorários pelas atividades de consultor e palestrante das empresas: Amgen, Astra Zeneca, Biolab, Boehringer Ingelheim, Cerenis, Genzyme, Eli-Lilly, Kowa, Akcea, Pfizer, Praxis, Sanofi Regeneron, Merck e Unilever. Os outros autores declaram não apresentar conflito de interesse.
ResumoFundamento:
Existe controvérsia sobre a melhor forma de selecionar indivíduos para tratamento hipolipemiante na população.
Objetivos:
Em indivíduos saudáveis em prevenção primária:
avaliar a relação entre o risco cardiovascular segundo a V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e o risco calculado pelas pooled cohort equations (PCE);
comparar a proporção de indivíduos elegíveis para estatinas, de acordo com diferentes critérios.
Métodos:
Em indivíduos de 40 a 75 anos submetidos consecutivamente a avaliação rotineira de saúde em um único centro, quatro critérios de elegibilidade para estatina foram definidos: BR-1, BR-2 (LDL-c acima ou pelo menos 30 mg/dL acima da meta preconizada pela diretriz brasileira, respectivamente), EUA-1 e EUA-2 (risco estimado pelas PCE em 10 anos ≥ 5,0% ou ≥ 7,5%, respectivamente).
Resultados:
Foram estudados 13.947 indivíduos (48 ± 6 anos, 71% homens). A maioria dos indivíduos de risco intermediário ou alto pela V Diretriz apresentou risco calculado pelas PCE baixo e mais de 70% daqueles considerados de alto risco o foram devido à presença de fator agravante. Foram elegíveis para estatina 24%, 17%, 4% e 2% das mulheres pelos critérios BR-1, BR-2, EUA-1 e EUA-2, respectivamente (p < 0,01). Os respectivos valores para os homens foram 75%, 58%, 31% e 17% (p < 0,01). Oitenta e cinco por cento das mulheres e 60% dos homens elegíveis para estatina pelo critério BR-1 não seriam candidatos pelo critério EUA-1.
Conclusões:
Comparada à diretriz norte-americana, a V Diretriz Brasileira considera uma proporção substancialmente maior da população como elegível para estatina em prevenção primária. Isso se relaciona com discrepâncias entre o risco estratificado pela diretriz brasileira e o calculado pelas PCE, particularmente devido à reclassificação de risco baseada em fatores agravantes.
Palavras-chave:Doenças CardiovascularesColesterolAnticolesterolemiantesMedição de RiscoHidroximetilglutaril-CoA RedutasesGuias de Prática Clínica como AssuntoIntrodução
Apesar de ser incontestável a relação entre redução da concentração plasmática de colesterol presente na lipoproteína de baixa densidade (LDL-c) e redução de eventos cardiovasculares,1 a melhor forma de selecionar indivíduos para o tratamento com hipolipemiantes na população é motivo de controvérsia e as recomendações variam entre diferentes diretrizes.2-7
A V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose (V Diretriz Brasileira), publicada em 2013, baseia-se no preceito clássico, utilizado há muitos anos, de estabelecer metas de LDL-c mais agressivas para os indivíduos de maior risco cardiovascular.2
Por outro lado, a diretriz do American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA, aqui reportada como diretriz norte-americana), também publicada em 2013, não preconiza o alcance de metas de LDL-c, mas elege grupos de indivíduos que se beneficiam de estatina, com base em seus antecedentes clínicos ou no risco absoluto de eventos cardiovasculares maiores.3 Essa diretriz também propõe novas equações para o cálculo do risco cardiovascular, as chamadas pooled cohort equations (PCE), derivadas de coortes representativas da população norte-americana.8
Tanto a forma de estratificar o risco cardiovascular como os critérios de elegibilidade para estatina podem variar substancialmente, de acordo com a diretriz utilizada, podendo ter impacto na decisão terapêutica individual e repercussão expressiva para o sistema de saúde.
Dessa forma, os objetivos deste estudo foram, em indivíduos majoritariamente saudáveis em prevenção primária, sem manifestações clínicas indicativas de alto risco cardiovascular:
avaliar a relação entre o risco cardiovascular categorizado conforme recomendado pela V Diretriz Brasileira e o risco calculado pelas PCE;
comparar a proporção de indivíduos elegíveis para estatinas, de acordo com critérios baseados na V Diretriz Brasileira ou na diretriz norte-americana vigente desde 2013.
MétodosPopulação estudada
O presente estudo incluiu indivíduos atendidos consecutivamente no serviço de Check up do Centro de Medicina Preventiva do Hospital Israelita Albert Einstein (São Paulo-SP) de 01/2009 a 12/2015. Os dados foram coletados prospectivamente. O protocolo de atendimento inclui, entre outros procedimentos, anamnese e exame físico realizados por médico clínico, teste de esforço em esteira e realização de exames de sangue (dosagem de lípides, glicemia de jejum, proteína C-reativa de alta sensibilidade [PCRas] e outros), conforme detalhado previamente.9
Foram excluídos os indivíduos com idade < 40 anos ou > 75 anos, antecedentes relatados ou constatação de doença aterosclerótica cardiovascular clínica ou subclínica significativa, aneurisma de aorta abdominal ou diabetes mellitus, os com LDL-c ≥ 190 mg/dL e os que relataram uso corrente de hipolipemiante. Foram também excluídos indivíduos com parâmetros fora dos limites recomendados para uso das equações de risco cardiovascular (colesterol total < 130 mg/dL ou >320 mg/dL, colesterol da lipoproteína de alta densidade [HDL-c] < 20 mg/dL ou > 100 mg/dL, pressão arterial sistólica < 90 mmHg ou > 200 mmHg), bem como aqueles nos quais dados faltantes impediram o cálculo do risco.
Risco cardiovascular segundo a V Diretriz Brasileira
De acordo com o preconizado pela V Diretriz Brasileira, calculou-se o escore de risco global de Framingham utilizando a equação apropriada com variáveis contínuas (idade, pressão arterial sistólica, colesterol total, HDL-c) e categóricas (gênero, tratamento ou não da hipertensão arterial, presença ou não de diabetes mellitus e tabagismo).10 Esse escore calcula o risco de morte por doença coronária, infarto cardíaco, angina, acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico, ataque isquêmico transitório, doença vascular periférica ou insuficiência cardíaca em 10 anos.10
Avaliou-se também a presença ou não de fatores agravantes de risco, capazes de re-estratificar o risco cardiovascular, com base nas recomendações da V Diretriz Brasileira.2 Assim, foram considerados fatores agravantes: PCRas > 2 mg/L e < 10 mg/L na ausência de condições inflamatórias (não relacionadas a aterosclerose), história familiar de doença arterial coronariana prematura (parente de primeiro grau masculino < 55 anos ou feminino < 65 anos), síndrome metabólica (segundo os critérios da International Diabetes Federation11) e aterosclerose subclínica (detectada em ultrassom de artérias carótidas ou tomografia computadorizada de artérias coronárias).2 A pesquisa de aterosclerose subclínica não faz parte do protocolo rotineiro do serviço, sendo sua solicitação deixada a critério do médico clínico responsável pelo atendimento no serviço de Check up ou do médico assistente do paciente.
Indivíduos com escore de risco global de Framingham < 5% foram considerados de risco baixo ou intermediário, de acordo com a ausência ou presença de histórico familiar de doença coronária prematura, respectivamente. Mulheres com escore de risco global entre 5% e 10%, bem como homens com escore entre 5% e 20%, foram classificados como de risco intermediário ou alto, de acordo com a ausência ou presença de fator agravante, respectivamente. Mulheres com escore de risco global > 10% e homens com escore > 20% foram estratificados como de risco alto.2
Risco cardiovascular segundo as PCE
O risco cardiovascular foi também calculado pelas PCE, conforme recomendado pela diretriz norte-americana.3,8 As PCE utilizam uma modelagem estatística mais moderna que permite maior flexibilidade na acomodação das variáveis clínicas utilizadas para predição do risco, que são as mesmas descritas acima para o escore de risco global de Framingham, além de etnia.8 Diferentemente do escore de risco global, as PCE calculam o risco de eventos cardiovasculares maiores, ou seja, morte por doença coronária, infarto cardíaco não-fatal ou acidente vascular cerebral fatal ou não-fatal, em 10 anos.8
Critérios de elegibilidade para estatina
Com base na V Diretriz Brasileira, foram considerados arbitrariamente dois critérios de elegibilidade para uso de estatina: LDL-c acima da meta preconizada pela V Diretriz Brasileira (critério BR-1) ou LDL-c pelo menos 30 mg/dL acima da meta preconizada (critério BR-2).
As seguintes metas de LDL-c são recomendadas pela V Diretriz Brasileira: < 100 mg/dL para os indivíduos de risco intermediário e < 70 mg/dL para os de risco alto.2 Indivíduos de risco cardiovascular baixo, de acordo com a V Diretriz Brasileira, para os quais a diretriz recomenda uma meta de LDL-c individualizada, não foram considerados elegíveis para estatina segundo os critérios BR-1 e BR-2.
De acordo com a diretriz norte-americana, estatina deve ser considerada nos indivíduos com idade entre 40 e 75 anos, sem diagnóstico de doença cardiovascular aterosclerótica clínica ou diabetes mellitus, com LDL-c entre 70 mg/dL e 189 mg/dL e risco cardiovascular pelas PCE ≥ 7,5% em 10 anos. Aqueles com risco entre 5,0% e < 7,5% também podem ser considerados para estatina.3
Dessa forma, este estudo considerou dois critérios de elegibilidade para uso de estatina com base na diretriz norte-americana: risco cardiovascular pelas PCE ≥ 5,0% (critério EUA-1) ou ≥7,5% (critério EUA-2).
Análise estatística
Considerando o conhecimento prévio de que o banco de dados utilizado para o estudo é composto principalmente por indivíduos do gênero masculino e não é representativo da população geral brasileira, planejou-se avaliar a estratificação do risco cardiovascular separadamente em mulheres e homens. Da mesma forma, programou-se analisar a elegibilidade para estatina em subgrupos definidos por gênero, faixas etárias e categorias de risco cardiovascular.
Variáveis categóricas foram expressas em porcentagens e o teste do qui-quadrado foi utilizado nas comparações. Variáveis contínuas foram expressas em médias e desvios-padrões; o teste t de Student não pareado foi utilizado na comparação de características basais entre homens e mulheres, enquanto que a análise de variância (ANOVA) foi utilizada na comparação do risco cardiovascular pelas PCE entre as categorias de risco baixo, intermediário e alto. Devido ao grande tamanho amostral, como consequência do teorema do limite central, a distribuição das médias da amostra sempre se aproximará da normalidade, e por isso assumimos que todas as variáveis têm distribuição normal e podem ser analisadas através de testes paramétricos.
As análises foram efetuadas por ferramentas do Microsoft Office Excel e pelo pacote estatístico Stata versão 13.0. Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Aspectos éticos
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Israelita Albert Einstein (CAAE 54537916.2.0000.0071). Por se tratar de estudo retrospectivo utilizando material de banco de dados, envolvendo um número muito grande de indivíduos, muitos atendidos vários anos antes da realização do estudo, a aplicação do termo de consentimento livre e esclarecido seria inviável e o comitê de ética aprovou a sua isenção.
ResultadosPopulação estudada e suas características
A Figura 1 detalha os sujeitos incluídos e excluídos no estudo. Dos 32.532 indivíduos inicialmente identificados no banco de dados, foram excluídos 18.585 (57%), sendo que a maior parte das exclusões (76%) deveu-se à idade < 40 anos.
Fluxograma detalhando indivíduos incluídos e excluídos no estudo. CT: colesterol total; PAS: pressão arterial sistólica.
Da amostra final de 13.947 indivíduos, 9.901 (71%) eram do sexo masculino. A Tabela 1 mostra as principais características da população estudada. A maioria das mulheres apresentava baixo risco cardiovascular. A despeito da média de idade comparável, a população masculina caracterizou-se por perfil lipídico mais desfavorável, maior presença de alterações relacionadas à síndrome metabólica e risco cardiovascular mais elevado, em relação às mulheres.
Características da população estudada.
Total (n = 13.947)
Mulheres (n = 4.046)
Homens (n = 9.901)
p (mulheres vs homens)
Idade (anos)
48 ± 6
48 ± 6
48 ± 7
< 0,01
IMC (kg/m2)
26,8 ± 4,2
25,3 ± 4,5
27,5 ± 3,9
< 0,01
Colesterol total (mg/dL)
203 ± 31
198 ± 31
205 ± 31
< 0,01
LDL-c (mg/dL)
127 ± 28
119 ± 28
130 ± 28
< 0,01
HDL-c (mg/dL)
49 ± 13
58 ± 14
45 ± 11
< 0,01
Triglicérides (mg/dL)
137 ± 85
106 ± 57
150 ± 91
< 0,01
Glicemia de jejum (mg/dL)
89 ± 11
85 ± 9
90 ± 11
< 0,01
PCRas (mg/L)*
2,7 ± 5,5
3,1 ± 5,9
2,5 ± 5,3
< 0,01
Hipertensão arterial
2.117 (15)
419 (10)
1.698 (17)
< 0,01
Síndrome metabólica
3.557 (26)
613 (15)
2.944 (30)
< 0,01
Tabagismo
1.268 (9)
335 (8)
933 (9)
0,04
Histórico familiar de doença coronária prematura
1.399 (10)
432 (11)
967 (10)
< 0,11
Risco cardiovascular (V Diretriz Brasileira)
Baixo
5.049 (36)
2.969 (73)
2.080 (21)
< 0,01
Intermediário
4.352 (31)
577 (14)
3.775 (38)
Alto
4.546 (33)
500 (12)
4.046 (41)
Risco cardiovascular global de Framingham (% em 10 anos)
8,0 ± 6,7
3,5 ± 2,8
9,8 ± 7,0
< 0,01
Risco cardiovascular (PCE, ACC/AHA 2013, % em 10 anos)
3,7 ± 4,1
1,4 ± 1,8
4,6 ± 4,3
< 0,01
Valores expressos em média ± desvio-padrão ou n (%). ACC/AHA: American College of Cardiology/American Heart Association; IMC: índice de massa corpórea; PCE: pooled cohort equations; PCRas: proteína C-reativa de alta sensibilidade.
O valor da PCRas esteve disponível em 96% dos participantes do estudo.
Expressiva porcentagem dos indivíduos foi re-estratificada para categoria de risco maior devido à presença de fator agravante. Dentre as 577 mulheres de risco intermediário pela V Diretriz Brasileira, 332 (58%) apresentavam escore de risco global de Framingham <5% e antecedente familiar de doença coronária prematura. Dentre os homens, por outro lado, essa situação ocorreu em apenas 187 (5%) dos 3.775 estratificados como de risco intermediário.
Ainda, dentre as 500 mulheres de risco alto pela V Diretriz Brasileira, 366 (73%) apresentavam escore de risco global de Framingham entre 5% e 10% e foram re-estratificadas devido à presença de algum fator agravante. Dentre os 4.046 homens de risco alto, 3.221 (80%) apresentavam escore de risco global entre 5% e 20% e fator agravante. Isoladamente, o principal fator agravante responsável pela re-estratificação para risco alto, em ambos os gêneros, foi a síndrome metabólica (Figura 2).
Fatores agravantes do risco cardiovascular responsáveis pela re-estratifcação de risco intermediário para alto. DAC: doença arterial coronária; HF: histórico familiar; PCRas: proteína C-reativa de alta sensibilidade; SM: síndrome metabólica. * Albuminúria, hipertrofa de ventrículo esquerdo, espessamento médio-intimal de carótida ou calcifcação coronária.
Risco cardiovascular pela V Diretriz Brasileira versus risco calculado pelas PCE
A distribuição de categorias de risco cardiovascular calculado pelas PCE, de acordo com o estrato de risco cardiovascular determinado pela V Diretriz Brasileira, é mostrada na Figura 3. Em ambos os gêneros, verificou-se uma alta proporção de indivíduos com risco pelas PCE < 5% em 10 anos, mesmo nas categorias de risco intermediário e alto, segundo a V Diretriz Brasileira. Por outro lado, apenas uma minoria dos indivíduos estratificados como de risco alto, pela V Diretriz Brasileira, apresentou risco ≥ 7,5% em 10 anos pelas PCE.
Categorias de risco cardiovascular segundo as PCE (ACC/AHA 2013), de acordo com gênero e categoria de risco cardiovascular determinada pela V Diretriz Brasileira. CV: cardiovascular; PCE: pooled cohort equations.
Entre as mulheres, a média ± desvio-padrão do risco cardiovascular pelas PCE foi de 0,8 ± 0,6% na categoria de baixo risco, 1,8 ± 1,6% na de risco intermediário e 4,3 ± 3,4% na de alto risco (p < 0,01). Entre os homens, os respectivos valores foram 1,2 ± 0,4%, 4,1 ± 2,4% e 6,9 ± 5,4% (p < 0,01).
Elegibilidade para estatina
A elegibilidade para estatina mostrou-se significativamente maior segundo os critérios BR-1 e BR-2, em relação aos critérios EUA-1 e EUA-2, tanto em mulheres, como em homens. Seriam candidatas à estatina 975 (24%), 705 (17%), 156 (4%) e 63 (2%) mulheres pelos critérios BR-1, BR-2, EUA-1 e EUA-2, respectivamente (p < 0,01). Os respectivos números para os homens foram 7.381 (75%), 5.704 (58%), 3.050 (31%) e 1.696 (17%, p < 0,01).
A maior proporção de mulheres elegíveis para estatinas segundo os critérios baseados na diretriz brasileira, em relação à norte-americana, foi observada em todas as faixas etárias analisadas e tanto naquelas consideradas de risco intermediário como nas de risco alto, segundo a V Diretriz Brasileira (Figuras 4 e 5). A proporção de candidatas à estatina foi 10 vezes maior segundo o critério BR-1, em relação ao EUA-1, nas mulheres com idade entre 50 e < 60 anos (Figura 4), 19 vezes maior naquelas classificadas como de risco intermediário pela V Diretriz Brasileira e 4 vezes maior nas de risco alto (Figura 5).
Proporção de indivíduos elegíveis para estatina segundo diferentes critérios, de acordo com gênero e faixa etária.
Proporção de indivíduos elegíveis para estatina segundo diferentes critérios, de acordo com gênero e risco cardiovascular segundo a V Diretriz Brasileira.
Nos homens, a maior taxa de elegibilidade para estatina segundo os critérios brasileiros também se fez presente tanto nos indivíduos de risco intermediário como nos de risco alto (Figura 5), ocorrendo naqueles com idade < 60 anos, porém não sendo observada no subgrupo com idade entre 60 e 75 anos (Figura 4). Em relação ao critério EUA-1, a elegibilidade para estatina segundo o critério BR-1 aumenta em 7 vezes nos homens com idade entre 40 e < 50 anos (Figura 4), triplica nos indivíduos de risco intermediário e dobra nos de risco alto (Figura 5).
Concordância e discordância entre os critérios de elegibilidade para estatina
Os critérios BR-1 e EUA-1 foram utilizados para avaliar a concordância e a discordância de elegibilidade para estatina com base nas diretrizes brasileira e norte-americana.
Entre as mulheres, houve concordância entre os critérios em não indicar estatina em 76% da população, enquanto que ambos os critérios considerariam estatina em apenas 4% dos casos.
Entre os homens, observou-se concordância entre os critérios em 54% dos casos, sendo que em 24% estatina não seria considerada por nenhum dos critérios, enquanto que 30% dos indivíduos seriam candidatos à estatina por ambos os critérios.
Oitenta e cinco por cento das mulheres e 60% dos homens elegíveis para estatina pelo critério BR-1 não seriam candidatos à estatina pelo critério EUA-1 (Figura 6). Por outro lado, quase a totalidade dos indivíduos considerados para uso de estatina pelo critério norte-americano também seria elegível pelo critério brasileiro (Figura 6). Os raros casos elegíveis para estatina segundo o critério EUA-1, porém não pelo critério BR-1, ocorreram principalmente nos indivíduos idosos (Figura 7).
Diagrama de Venn mostrando o número de indivíduos elegíveis (“sim”) ou não-elegíveis (“não”) para estatina com base nos critérios BR-1 e EUA-1, de acordo com gênero.
Proporção de indivíduos elegíveis (“sim”) ou não-elegíveis (“não”) para estatina com base nos critérios BR-1 e EUA-1, de acordo com gênero, faixa etária e risco cardiovascular segundo a V Diretriz Brasileira. * Indivíduos classifcados como de risco baixo pela V Diretriz Brasileira foram considerados não-elegíveis para estatina segundo o critério BR-1 (vide Métodos)
Analisando subgrupos definidos por faixa etária, observou-que que a taxa de discordância entre os critérios BR-1 e EUA-1 aumenta com a idade nas mulheres, porém diminui nos homens (Figura 7). Enquanto que na grande maioria (88%) das mulheres entre 40 e < 50 anos houve concordância quanto a não indicar estatina, nos homens da mesma faixa etária observou-se discordância entre os critérios em mais de 50% dos casos (Figura 7). Por outro lado, enquanto que nos homens de 60 a 75 anos os critérios concordaram em considerar estatina em 94% dos casos, nas mulheres da mesma faixa etária a discordância entre os critérios alcançou 40% dos casos (Figura 7).
Entre indivíduos classificados como de risco intermediário pela V Diretriz Brasileira e, em menor grau, de risco alto, a taxa de discordância entre os critérios BR-1 e EUA-1 foi alta, notando-se expressiva proporção de casos de elegibilidade para estatina pelo critério BR-1, porém não pelo critério EUA-1, principalmente entre as mulheres (Figura 7).
Discussão
No presente estudo, observamos uma grande discrepância entre a elegibilidade para estatina com base na V Diretriz Brasileira ou na diretriz norte-americana da ACC/AHA vigente desde 2013, sendo expressivamente maior o número de candidatos à estatina seguindo-se as recomendações brasileiras.
Nos indivíduos estratificados como de risco intermediário ou alto, de acordo com a V Diretriz Brasileira, é alta a proporção de casos elegíveis para estatina com base na diretriz brasileira, porém não pelo critério norte-americano, principalmente entre as mulheres. Essa constatação tem relação direta com o fato de a maioria dos indivíduos considerados de risco intermediário ou alto pela V Diretriz Brasileira apresentar risco calculado pelas PCE baixo. Naqueles classificados de risco alto pela diretriz brasileira, por exemplo, o risco médio em 10 anos pelas PCE foi < 5% nas mulheres e < 7% nos homens, enquanto que documentos norte-americanos consideram indivíduos de alto risco aqueles com risco ≥ 15% ou ≥ 20% em 10 anos.4,12
Esse desalinhamento entre as estratificações de risco preconizadas pela V Diretriz Brasileira e pelas entidades norte-americanas, por sua vez, associa-se ao achado de que a maioria dos indivíduos classificados como de risco alto pela V Diretriz Brasileira apresenta escore de risco global de Framingham em níveis intermediários e é re-estratificada devido à presença de fator agravante, principalmente síndrome metabólica e elevação da PCRas.
É provável que a magnitude da reclassificação de risco observada neste estudo esteja superestimada em relação ao que ocorre na prática clínica. A dosagem de PCRas foi realizada como parte do protocolo de atendimento e esteve disponível em 96% dos participantes do estudo, proporção certamente maior do que no mundo real. Além disso, a PCRas foi dosada apenas uma vez. É possível que, dentre indivíduos reclassificados devido à elevação de PCRas, haja casos nos quais tal elevação não se repetiria, caso uma segunda dosagem fosse realizada, e casos nos quais o aumento de PCRas devia-se a condições inflamatórias incipientes ou subclínicas, não diagnosticadas ou não relatadas pelo médico assistente.
A maior taxa de elegibilidade para estatina segundo critérios baseados na diretriz brasileira, em relação à diretriz norte-americana, também deve se relacionar a modificações instituídas na V Diretriz Brasileira,2 em relação à precedente,13 que a tornaram particularmente “agressiva”: redução das metas de LDL-c, redução dos limiares para a categorização de riscos intermediário e alto (principalmente em mulheres) e a adoção do escore de risco global de Framingham no lugar do escore de risco para desfechos coronários “duros”. A diretriz canadense, por exemplo, que também preconiza uma estratificação de risco baseada no mesmo escore de risco global, embora modificado (dobra-se o risco na presença de histórico familiar de doença cardiovascular prematura), utiliza pontos de corte maiores que a V Diretriz Brasileira para a separação entre as categorias de risco: indivíduos de risco baixo são aqueles com escore < 10%, intermediário os com risco ≥ 10% e < 20%, e alto os com risco ≥ 20% em 10 anos, sem distinção entre homens e mulheres.6
Os nossos resultados contrastam com recente publicação que descreve um maior número de candidatos para estatina segundo a diretriz norte-americana, comparada à IV Diretriz Brasileira sobre Dislipidemias,13 nos participantes do estudo ELSA-Brasil.14 As recomendações norte-americanas também mostraram elevar a elegibilidade para estatina em relação às diretrizes europeias,15,16 porém não em relação à diretriz canadense.17
O único subgrupo analisado neste estudo no qual foi alta a concordância entre os critérios brasileiros e norte-americanos foi o dos homens com idade entre 60 e 75 anos, onde a proporção de elegíveis para estatina foi bastante elevada, independentemente do critério utilizado. Outras análises também detectaram elevada taxa de consideração para estatina nos indivíduos idosos, ao aplicar a diretriz norte-americana.16 Além disso, é possível que o achado tenha relação com a possibilidade das PCE superestimarem o risco cardiovascular nos subgrupos de maior risco, como nos idosos, o que foi descrito em algumas coortes.18,19
Uma maior proporção da população em uso de estatina significaria menor nível de LDL-c médio e maior benefício cardiovascular para a população, dada a relação inconteste entre esses dois fatores, mesmo em populações de menor risco cardiovascular.20 Esse benefício, no entanto, seria proporcionado às custas de um custo maior, maior incidência de efeitos colaterais associados a estatina e, sobretudo, um maior número necessário para tratar (NNT) para a prevenção de um evento cardiovascular, o que alimenta discussões sobre o excesso de tratamento medicamentoso na população.21 Análises de custo-efetividade podem ajudar a melhor definir as vantagens de se seguir uma ou outra diretriz.
Limitações
Este estudo baseou-se em considerações teóricas que podem não refletir com exatidão o que ocorre no mundo real. Por exemplo, o estudo considerou não elegíveis para estatina aqueles estratificados como de risco cardiovascular baixo, segundo a V Diretriz Brasileira, sendo que uma parcela desses indivíduos poderia receber prescrição de medicamento na prática clínica. Por outro lado, o presente estudo não incluiu a recomendação da diretriz norte-americana de considerar o uso de estatina em indivíduos com risco cardiovascular calculado baixo, porém com algumas condições que sabidamente elevam o risco (exemplos: LDL-c ≥ 160 mg/dL, histórico familiar de doença aterosclerótica cardiovascular prematura, elevação de PCRas e calcificação coronária significativa à tomografia computadorizada).3
Conclusões
Em indivíduos saudáveis, em prevenção primária, o manejo do colesterol plasmático com base na V Diretriz Brasileira de Dislipidemias ou na diretriz norte-americana do ACC/AHA de 2013 pode variar substancialmente. Naqueles classificados como de risco intermediário ou alto pela V Diretriz Brasileira, é alta a proporção de indivíduos elegíveis para estatina segundo critérios baseados na diretriz brasileira, mas não de acordo com critérios baseados no documento norte-americano. Esse achado associa-se ao fato de a maioria dos indivíduos de risco intermediário ou alto pela diretriz brasileira apresentar risco calculado pelas PCE baixo, bem como ao fato de a maioria dos indivíduos classificados como de risco alto o ser devido à presença de fator agravante.
Os resultados podem colaborar para uma reflexão crítica das atuais diretrizes e para um contínuo aperfeiçoamento das recomendações. Além disso, para o médico assistencialista, os achados podem auxiliar no julgamento clínico e na tomada de decisões terapêuticas.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Agradecimentos
Os autores agradecem a contribuição inestimável de Nea Miwa Kashiwagi, Clariana Vitoria Ramos, do Núcleo de Apoio à Pesquisa Cardiovascular (NAPEC), do corpo clínico e da equipe multiprofissional do Serviço de Check Up do Hospital Israelita Albert Einstein.