Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC vTSR3hrYSRBFGMhRmbJsm8M S0066-782X2017000600488 10.5935/abc.20170084 Editorial The Concept of Clinical Economics and its Relation with Effectiveness Porzsolt Franz 1 2 Correia Luis C. L. 3 4 Ulm Hospital Universitário Departamento de Cirurgia Geral e Visceral Alemanha Pesquisa em Cuidados de Saúde - Departamento de Cirurgia Geral e Visceral - Hospital Universitário de Ulm, Alemanha Universität Ulm Ulm Instituto de Economia Clínica Alemanha Instituto de Economia Clínica, Ulm - Alemanha Universität Ulm Escola de Medicina e Saúde Pública da Bahia Salvador BA Brazil Escola de Medicina e Saúde Pública da Bahia, Salvador, BA - Brazil Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública Hospital São Rafael Salvador BA Brazil Hospital São Rafael, Salvador, BA - Brazil Mailing Address: Luis C. L. Correia, Av. Princesa Leopoldina 19/402. Postal Code 40150-080, Graça, Salvador, BA - Brazil. E-mail: lccorreia@cardiol.br, lccorreia@terra.com.br 06 2017 108 6 488 490 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Keywords Clinical Trials as Topic / analysis Cost-Benefit Analysis Treatment Outcome

Clinical Economics should be an essential component of medical education and practice. In defining Clinical Economics, we should make clear that economical thinking is not primarily a monetary issue.

A classical economic analysis considers four aspects: first, the costs, i.e. what somebody has to give away; second, the consequences, i.e. what somebody gets back; third, the comparison of the relation of both costs and consequences of alternative ways of actions; fourth, the perspective of the person who makes the economic analysis.

To provide an example we start with the perspectives. From a patient’s perspective, the alternative ways of action may be either immediate surgery or watchful waiting if there is a realistic chance of spontaneous regression. The costs for the patients will be an increased risk of complications in case of watchful waiting. The consequence (advantage for the patients) in this situation is the chance to avoid surgery. The perspective of the hospital manager will be different. He will also consider costs and consequences, but of different types, such as monetary costs and monetary consequences. Doctors and managers of a hospital have to do different jobs and to make different decisions. In some places the same person is responsible for both decisions. This is like somebody who is playing chess against himself.

Economic decisions are based on values, and values are different in different people. Clinical Economics is focusing on the from the perspectives of patients and doctors, but not from the perspectives of managers. It is obvious that no hospital will survive and no healthcare system will be affordable unless the perspectives of economists, managers and politicians will be considered. The difficult consensus process among people with different perspectives and values is shown in Figure 1.

The complete economic analysis includes costs and consequences of different options. In medicine there are two important parties who’s perspectives have to be considered and combined: frst, the individual perspectives of the patients and their doctors and second, the natural perspectives of the patient without or with surgical operation.

Before thinking monetarily, physicians and patients need to figure out how much they have to give away (the costs) and what they get back (the consequences or benefit). Clinical investment is the “cost” a patient pays for accepting a treatment, such as pain, side effects, time spent, possible adverse events, or psychological distress. The “profit” is the value the patient gets back from his or her investment. Usually physicians do not consider this trade off, disregarding how much is the investment and overestimating the returned value (effect size). In addition, price and profit vary according to patient preferences. The value a pianist takes from a surgical repair of his or her hand is much higher than the value a lawyer would take back from the same surgery, because the proper function of the hand is more important to the first.

Clinical Economics is about efficiency, which can be defined as a cost-effective trade-off. A key moment in the history of Clinical Economics was the question of my teacher at the Ontario Cancer Institute in Toronto/Ontario about the German word for ‘efficiency’. He was amused when I mentioned the word “Effizienz” in my response to him. He concluded the word ‘efficiency’ does obviously not exist in the German language. This terrible conclusion was a real strong motivation to demonstrate what efficiency means from a German perspective. Our group started to clarify the difference of efficacy and effectiveness and its relation to efficiency that was by far not as clear 20 years ago as it is today.

Efficacy versus Effectiveness

We underlined that efficacy and effectiveness describe two different types of information: efficacy is the demonstration that a new principle can theoretically work, which comes from studies under ideal controlled conditions; effectiveness is how the concept proven by efficacy studies works under real world conditions (RWC).1,2 For demonstration of efficacy, one should select the optimal scenario for the proof of principle. It requires an experimental study design, with random allocation of treatments, to eliminate confounding bias and proper assessment of causality, it means the trial is explanatory.

The demonstration of effectiveness is pragmatic and takes place in the scenario in which the new principle will be used (RWC). The design is observational and treatment allocation is under the discretion and preferences of physician and patient. It allows assessment of the two main determinants of effectiveness: practical issues regarding adequate applicability of treatment and the impact of individualized choices. The interaction of these two forces determines whether the effectiveness of a treatment will be smaller than its proven efficacy (loss of beneficial effect in the real world) or whether the treatment will be even more effective than efficacious. The first situation should be a concern when logistic issues impair the treatment to be ideally applied (a not well trained doctor, a patient not educated enough to properly take an anticoagulant, a system not able to provide adequate door-to-balloon time in primary angioplasty for acute myocardial infarction), what tends to happen when the treatment is somewhat complex. The second situation takes place when physicians and patients provide a better solution than a simple randomization can do allocation.

 The actual effectiveness study

A pragmatic controlled trial (PCT), but not a randomized control trial (RCT), should be used for demonstration of effectiveness as a RCT can never reflect RWC.3 To understand the contribution of PCTs to the existing RCTs we list the differences of these two trials:

Instead of randomization, the patients are stratified in a PCT to different risk and treatment groups.

The factors that characterize the risk groups are selected before start of the trial for each of the study endpoints.

A PCT can investigate multiple primary endpoints, e.g. mortality, specific aspects of quality of life, and cost of care, while a RCT can investigate only a single primary endpoint, but several secondary endpoints. This secondary endpoint cannot confirm or reject a hypothesis, but may generate new hypotheses.

The individual risks of the included patients are known in a PCT, but not in a RCT. The efficacy observed in a RCT reflects the average efficacy only related to the mix of risks in the investigated group. In a PCT, the effectiveness is described separately for each endpoint, for each risk group and for each treatment group.

A PCT uses inclusion, but no exclusion criteria, because a patient who meets the inclusion criteria cannot be excluded from care which may sometimes be ‘wait and see’ under RWC.

A PCT is a descriptive study in contrast to a RCT which is an explanatory study. Power calculation is not possible in a descriptive study as neither sample size, nor effect size, nor alpha-error and beta-error are known prospectively.

The approval by an institutional review board is necessary in a PCT for systematic collection and for publication of patient data.

An intent-to-treat analysis is not necessary in a PCT, as the patients cannot change the allocation to the risk group even if the treatment strategy is changed in the ongoing study.

The calculation of the statistical significance is not necessary for results that are clinically irrelevant. Statistical confirmation of a clinically irrelevant result is a waste of statistical power.

The bottom-line message is that RWC are essential for making reliable clinical decisions. The results obtained by RCTs under ideal world conditions are essential to justify the use of a new intervention under RWC. In addition, we need the effectiveness and the efficiency under RWC to justify a new intervention in recommendations and clinical guidelines.

We are not expecting that the described tools developed with several colleagues in the last decade4,5 offer optimal solutions, but we hope that the offered tools and strategies will trigger a discussion on the further development of this growing discipline.

 Blindness to effectiveness and overuse

The problem of overuse was recently addressed in The Lancet as one of the important challenges of the next decade.6,7Overuse takes place when useless tests or treatments are utilized, leading to overdiagnosis or overtreatment. Overuse is typically related to lack of efficacy. We believe the concept of overuse should be expanded beyond efficacy. An efficacious treatment not properly tested for effectiveness is also at risk to be an overtreatment. However, physicians are normally blind to effectiveness, missing the need of test for it. Especially in situations in which applicability of the treatment is complex, effectiveness studies should be mandatory to avoid overuse. Among other important steps in the development of evidence-based Medicine, the addition of PCTs to the existing RCTs may be an important development.

 References 1 Roland M, Torgersen DJ. Understanding controlled trials. What are pragmatic trials? BMJ. 1998;316(7127):285. Roland M Torgersen DJ Understanding controlled trials. What are pragmatic trials? BMJ 1998 316 7127 285 285 2 Haynes B. Can it work? Does it work? Is it worth it? The testing of healthcare interventions is evolving. BMJ. 1999;319(7211):652-3. Haynes B Can it work Does it work? Is it worth it? The testing of healthcare interventions is evolving BMJ 1999 319 7211 652 653 3 Porzsolt F, Rocha NG, Toledo-Arruda AC, Thomaz TG, Moraes C, Bessa-Guerra TR, et al. Efficacy and effectiveness trials have different goals, use different tools, and generate different messages. Pragmat Obs Res. 2015;6:47-54. Porzsolt F Rocha NG Toledo-Arruda AC Thomaz TG Moraes C Bessa-Guerra TR Efficacy and effectiveness trials have different goals, use different tools, and generate different messages Pragmat Obs Res 2015 6 47 54 4 Porzsolt F, Eisemann M, Habs M. Complementary alternative medicine and traditional scientific medicine should use identical rules to complete clinical trials. Eur J Integr Med. 2010;2(1):3-7. Porzsolt F Eisemann M Habs M Complementary alternative medicine and traditional scientific medicine should use identical rules to complete clinical trials Eur J Integr Med 2010 2 1 3 7 5 Porzsolt F, Eisemann M, Habs M, Wyer P. Form Follows Function: Pragmatic Controlled Trials (PCTs) have to answer different questions and require different designs than Randomized Controlled Trials (RCTs). Z Gesundh Wiss. 2013;21(3):307-13. Porzsolt F Eisemann M Habs M Wyer P Form Follows Function: Pragmatic Controlled Trials (PCTs) have to answer different questions and require different designs than Randomized Controlled Trials (RCTs) Z Gesundh Wiss 2013 21 3 307 313 6 Berwick DM. Avoiding overuse-the next quality frontier. Lancet. 2017 Jan 6. [Epub ahead of print]. Berwick DM Avoiding overuse-the next quality frontier Lancet 06 01 2017 Epub ahead of print 7 Brownlee S, Chalkidou K, Doust J, Elshaug AG, Glasziou P, Heath I, et al. Evidence for overuse of medical services around the world. Lancet. 2017 Jan 6. [Epub ahead of print]. Brownlee S Chalkidou K Doust J Elshaug AG Glasziou P Heath I Evidence for overuse of medical services around the world Lancet 06 01 2017 Epub ahead of print Editorial O Conceito de Economia Clínica e sua Relação com Efetividade Porzsolt Franz 1 2 Correia Luis C. L. 3 4 Pesquisa em Cuidados de Saúde - Departamento de Cirurgia Geral e Visceral - Hospital Universitário de Ulm, Alemanha Instituto de Economia Clínica, Ulm - Alemanha Escola de Medicina e Saúde Pública da Bahia - Brasil Hospital São Rafael, Salvador, BA - Brasil Correspondência: Luis C. L. Correia, Av. Princesa Leopoldina 19/402. CEP 40150-080, Graça, Salvador, BA - Brasil. E-mail: lccorreia@cardiol.br, lccorreia@terra.com.br Palavras-chave Ensaios Clínicos como Assunto / análise Análise de Custo Benefício Resultado do Tratamento

A Economia Clínica deve ser um componente essencial da educação e da prática médicas. Ao se definir Economia Clínica, é importante esclarecer que o pensamento econômico não é primariamente uma questão monetária.

Uma análise econômica clássica considera quatro aspectos: primeiro, os custos, aquilo que alguém tem que doar; segundo, as consequências, aquilo que alguém recebe; terceiro, a comparação da relação dos custos e consequências de caminhos alternativos de ações; quarto, a perspectiva de quem faz a análise econômica.

A título de exemplo, comecemos com as perspectivas. Da perspectiva do paciente, as alternativas podem ser uma cirurgia imediata ou uma conduta expectante, caso haja uma chance realista de regressão espontânea. Os custos para o paciente serão um aumento do risco de complicações no caso da conduta expectante. A consequência (vantagem para o paciente) nessa situação é a chance de se evitar a cirurgia. A perspectiva do administrador hospitalar é diferente. Esse profissional também considerará custos e consequências, mas de tipos diferentes, como os custos monetários e as consequências monetárias. Os médicos e os administradores de um hospital desempenham tarefas diferentes e tomam decisões diferentes. Em alguns lugares, uma mesma pessoa é responsável pelas duas decisões, como se alguém jogasse xadrez consigo mesmo.

As decisões econômicas são baseadas em valores, que diferem em diferentes populações. A Economia Clínica foca na eficiência a partir das perspectivas dos pacientes e dos médicos, mas não a partir das perspectivas dos administradores. É claro que nenhum hospital sobreviverá e nenhum sistema de saúde será acessível a menos que se considerem as perspectivas de economistas, administradores e políticos. O difícil processo de consenso entre indivíduos com diferentes perspectivas e valores é mostrado na Figura 1.

A análise econômica completa inclui custos e consequências de diferentes opções. Na medicina, há duas partes importantes cujas perspectivas têm que ser consideradas e combinadas: primeiro, a perspectiva individual dos pacientes e seus médicos; e segundo, as perspectivas naturais do paciente com e sem cirurgia.

Antes de pensar monetariamente, médicos e pacientes precisam descobrir quanto têm para doar (os custos) e o que recebem (as consequências ou os benefícios). O investimento clínico é o ‘custo’ que um paciente paga ao aceitar um tratamento, como dor, efeitos colaterais, tempo gasto, possíveis eventos adversos, ou desconforto psicológico. O ‘lucro’ é o valor que um paciente recebe pelo seu investimento. Em geral os médicos não consideram essa troca, ignorando quanto é investido e superestimando o valor retornado (tamanho do efeito). Além disso, preço e lucro variam conforme as preferências do paciente. O valor que um pianista recebe com a reparação cirúrgica de sua mão é muito maior do que o de um advogado na mesma situação, pois o funcionamento adequado da mão é mais importante para o primeiro.

A Economia Clínica trata da eficiência, que pode ser definida como uma troca custo-efetiva. Um momento fundamental na história da Economia Clínica foi quando o meu professor no Instituto de Câncer de Ontário, em Toronto/Ontário, perguntou sobre a palavra alemã para ‘eficiência’. Ele achou divertido quando respondi ‘Effizienz’, e concluiu que a palavra ‘eficiência’ obviamente não existe na língua alemã. Essa terrível conclusão foi uma motivação verdadeira e forte para se demonstrar o significado de ‘eficiência’ a partir da perspectiva alemã. Nosso grupo começou a entender a diferença entre eficácia e efetividade e sua relação com eficiência, o que não era tão claro há 20 anos como é hoje.

Eficácia versus efetividade

Salientamos que eficácia e efetividade descrevem dois diferentes tipos de informação: eficácia é a demonstração de que um novo princípio pode funcionar teoricamente, a partir de estudos sob condições ideais controladas; efetividade é como um conceito provado por estudos de eficácia funciona nas condições de mundo real.1,2 Para a demonstração de eficácia, deve-se selecionar o cenário ideal para a prova do princípio. Requer um design de estudo experimental, com alocação aleatória de tratamentos, para eliminar viés de confusão e avaliação adequada de causalidade, indicando ser o ensaio explanatório.

A demonstração de efetividade é pragmática e ocorre no cenário em que o novo princípio será usado (mundo real). O design é observacional e a alocação de tratamento ocorre a critério do médico e do paciente e também de acordo com suas preferências. Permite avaliar os dois principais determinantes de efetividade: as questões práticas concernentes à adequada aplicabilidade do tratamento e o impacto das escolhas individualizadas. A interação dessas duas forças determina se a efetividade de um tratamento será menor do que a sua comprovada eficácia (perda do efeito benéfico no mundo real) ou se o tratamento será ainda mais efetivo do que eficaz. A primeira situação deve ser uma preocupação quando questões logísticas impedem que o tratamento seja aplicado de maneira ideal (médico não bem treinado, paciente não suficientemente educado para usar anticoagulantes de maneira adequada, sistema incapaz de fornecer tempo porta-balão adequado em angioplastia primária para infarto do miocárdio agudo), o que tende a ocorrer quando o tratamento é mais complexo. A segunda situação ocorre quando se supõe que a capacidade de escolha de médicos e pacientes decide melhor do que a simples alocação randômica. É típica de situações em que se deve considerar a personalização do risco e do efeito benéfico em uma questão individualizada.

 O Verdadeiro estudo de efetividade

Deve-se usar um ensaio pragmático controlado (EPC), e não um ensaio randomizado controlado (ERC), para demonstrar efetividade, pois um ERC não pode refletir as condições de mundo real.3 Para que se entenda a contribuição do EPC para o existente ERC, listamos abaixo as diferenças entre os dois:

Em um EPC, em vez de randomizados, os pacientes são estratificados em diferentes grupos de risco e tratamento.

Os fatores que caracterizam os grupos de risco são selecionados antes do início do ensaio para cada desfecho do estudo.

Um EPC pode investigar múltiplos desfechos primários, como mortalidade, aspectos específicos de qualidade de vida, e custo do cuidado, enquanto um ERC pode investigar apenas um único desfecho primário, mas vários desfechos secundários. Esse desfecho secundário não pode confirmar nem rejeitar a hipótese, mas pode gerar novas hipóteses.

Em um EPC, os riscos individuais dos pacientes incluídos são conhecidos, mas não em um ERC. A eficácia observada em um ERC reflete a eficácia média relacionada à combinação dos riscos no grupo investigado. Em um EPC, a efetividade é descrita separadamente para cada desfecho, cada grupo de risco e cada grupo de tratamento.

Um EPC usa critérios de inclusão, mas não de exclusão, pois um paciente que atenda aos critérios de inclusão não pode ser excluído dos cuidados, que, em condições do mundo real, às vezes podem ser ‘aguardar e observar’.

Um EPC é um estudo descritivo, enquanto um ERC é um estudo explanatório. Não se pode calcular o poder de um estudo descritivo, e nem conhecer prospectivamente o tamanho da amostra, o tamanho do efeito e os erros alfa e beta.

Um EPC requer aprovação por um comitê de revisão institucional para a coleta sistemática e a publicação dos dados do paciente.

Um EPC não requer uma análise de intenção de tratar, pois os pacientes não podem mudar a alocação para o grupo de risco mesmo se a estratégia de tratamento for alterada durante o andamento do estudo.

O cálculo da significância estatística não é necessário para resultados clinicamente irrelevantes. A confirmação estatística de um resultado clinicamente irrelevante é um desperdício de poder estatístico.

A mensagem de base é que há que se considerar a importância das condições de mundo real para se tomar decisões clínicas confiáveis. Os resultados obtidos através de um ERC em condições de mundo ideal são essenciais para justificar o uso de uma nova intervenção em condições de mundo real. Além disso, necessitamos da efetividade e da eficiência em condições de mundo real para justificar uma nova intervenção em recomendações e diretrizes clínicas.

Não esperamos que as ferramentas descritas desenvolvidas com vários colegas na última década4,5 forneçam soluções ótimas, mas que as ferramentas e as estratégias oferecidas desencadeiem uma discussão sobre o desenvolvimento dessa disciplina crescente.

 Cegueira para efetividade e uso excessivo

O problema do ‘uso excessivo’ foi recentemente abordado no The Lancet como um dos importantes desafios da próxima década.6,7 Ocorre uso excessivo quando testes ou tratamentos inúteis são aplicados, levando a sobrediagnóstico ou sobretratamento. O uso excessivo acha-se tipicamente relacionado à falta de eficácia. Acreditamos que o conceito de uso excessivo deva ser expandido para além da eficácia. Um tratamento eficaz não adequadamente testado quanto a efetividade é também um risco para o sobretratamento. No entanto, os médicos são normalmente cegos para a efetividade, e não realizam testes para ela. Em especial, quando a aplicação do tratamento é complexa, estudos de efetividade devem ser mandatórios para que se evite o uso excessivo. No contexto do desenvolvimento da Medicina Baseada em Evidência, a adição de EPCs aos existentes ERCs pode ser um passo importante.