Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC kczGcjFMcgBss8Bhrd6ZNdt S0066-782X2017000500452 10.5935/abc.20170043 S0066-782X2017005006103 Original Articles Hipertension Assessment of Carotid Intima-Media Thickness as an Early Marker Of Vascular Damage In Hypertensive Children Baroncini Liz Andréa Villela 1 Sylvestre Lucimary de Castro 1 Baroncini Camila Varotto 2 Pecoits Roberto Filho 1 Pontifícia Universidade Católica do Paraná Curitiba PR Brazil Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR), Curitiba, PR - Brazil Pontifícia Universidade Católica do Paraná Universidade Federal do Paraná Curitiba PR Brazil Universidade Federal do Paraná (UFPR), Curitiba, PR - Brazil Universidade Federal do Paraná Mailing Address: Liz Andréa Villela Baroncini, Rua Buenos Aires, 764, ap. 601. CEP 80250-070, Batel, Curitiba, PR - Brazil. E-mail: lizavb@cardiol.br, lizandreabaroncini@hotmail.com

Author contributions

Conception and design of the research: Baroncini LAV, Sylvestre LC, Pecoits Filho R; Acquisition of data and Writing of the manuscript: Baroncini LAV, Sylvestre LC, Baroncini CV; Analysis and interpretation of the data: Baroncini LAV, Baroncini CV, Pecoits Filho R; Statistical analysis and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Baroncini LAV.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 20 4 2017 05 2017 108 5 452 457 19 05 2016 15 11 2016 30 12 2016 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

The increased carotid intima-media thickness (CIMT) correlates with the presence of atherosclerosis in adults and describes vascular abnormalities in both hypertensive children and adolescents.

 Objective:

To assess CIMT as an early marker of atherosclerosis and vascular damage in hypertensive children and adolescents compared with non-hypertensive controls and to evaluate the influence of gender, age, and body mass index (BMI) on CIMT on each group.

 Methods:

Observational cohort study. A total of 133 hypertensive subjects (male, n = 69; mean age, 10.5 ± 4 years) underwent carotid ultrasound exam for assessment of CIMT. One hundred and twenty-one non-hypertensive subjects (male, n = 64; mean age, 9.8 ± 4.1 years) were selected as controls for gender, age (± 1 year), and BMI (± 10%).

 Results:

There were no significant difference regarding gender (p = 0.954) and age (p = 0.067) between groups. Hypertensive subjects had higher BMI when compared to control group (p = 0.004), although within the established range of 10%. Subjects in the hypertensive group had higher CIMT values when compared to control group (0.46 ± 0.05 versus 0.42 ± 0.05 mm, respectively, p < 0.001; one-way ANOVA). Carotid IMT values were not significantly influenced by gender, age, and BMI when analyzed in both groups separately (Student's t-test for independent samples). According to the adjusted determination coefficient (R²) only 11.7% of CIMT variations were accounted for by group variations, including age, gender, and BMI.

 Conclusions:

Carotid intima-media thickness was higher in hypertensive children and adolescents when compared to the control group. The presence of hypertension increased CIMT regardless of age, gender, and BMI.

 Keywords: Child Hypertension Carotid Inima-Media Thickness Biomarkers Introduction

Atherosclerosis is a complex multifactorial disease that begins early, as evidenced by the presence of cardiovascular risk factors developed by children and adolescents,1 and documented by previous studies, which indicate that children and adolescents with obesity, dyslipidemia, high blood pressure, and inadequate glucose metabolism have increased risk of developing atherosclerosis in adulthood.2 Additionally, the increased carotid intima-media thickness (CIMT) correlates with the presence of atherosclerosis in adults and describes vascular abnormalities in both hypertensive children and adolescents.3 Lande et al.4 reported that hypertensive children and adolescents with increased CIMT correlated with more severe hypertension assessed by ambulatory blood pressure monitoring, when compared to a control group. Their findings also showed that CIMT is increased in children with primary hypertension, regardless of the effects of obesity. Also, children with end-stage chronic kidney disease (ESCKD) have significantly increased blood pressure levels and CIMT5-10. However, CIMT also increases as a physiological reaction of the vessel when adapting to the age-dependent rise in blood pressure in children and adolescents.11 In fact, CIMT changes could reflect non-atherosclerotic and adaptive responses to aging and mechanical stress.11,12 CIMT seems to coincide with the normal development of children and increases with age, as it does in adults. The objective of the present study was to assess CIMT as an early marker of atherosclerosis and vascular damage in hypertensive children and adolescents compared with non-hypertensive subjects, controlling for age, gender, and body mass index (BMI) and to evaluate the influence of these variables (gender, age, and BMI) on CIMT in each group.

 Methods Patients

We selected 148 consecutive hypertensive children regularly followed at the hypertension outpatient clinic of the Pediatric Nephrology Clinic. All subjects had office systolic and/or diastolic BP ≥ 95th percentile for gender and height on ≥ 3 occasions (office hypertension). Hypertension was confirmed by 24 hour ambulatory blood pressure monitoring (ABPM), defined as average daytime and/or nighttime BP ≥ 95th percentile for gender and height according to the ABPM pediatric norms.13 Each child had their height and weight measured at the time of their appointments. Body mass index (BMI) was calculated using the standard formula.14 Children were considered overweight or obese when they had BMI ≥ 85th and 95th percentile, respectively, for age and gender.15,16 Patients' blood and urine samples were collected between 1 week before and one week after the appointment, for assessment of serum glucose, total cholesterol (TC), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), triglycerides (TGC), and basal insulin. Subjects were classified as having diabetes when treated for insulin-dependent or non-insulin-dependent diabetes or having elevated fasting glucose levels (≥ 126 mg/dL). The use of lipid-lowering drugs or the presence of TC > 200 mg/dL, HDL-C < 40 mg/dL, LDL-C > 100 mg/dL or TGC > 150 mg/dL was recorded.17 Subjects also underwent echocardiogram and electrocardiogram (EKG) exams. Exclusion criteria included children with no blood and urine samples, unconfirmed arterial hypertension, and children with diabetes, dyslipidemia, metabolic syndrome, with ESCKD or any other systemic disease. Children who had both essential and secondary hypertension were included in the study. For the control group, we selected 200 consecutive healthy children and adolescents who underwent echocardiography for assessment of an innocent cardiac murmur referred to the study by a private pediatrician. This population was selected among patients from the private health care system. Systolic blood pressure (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) were measured with appropriate cuff sizes according to arm size in the sitting position twice on both arms after a 5 minute-rest before the echo exam. Control and hypertensive subjects were controlled for gender, age (± 1 year), and BMI (± 10%). Exclusion criteria in the control group were children diagnosed with diabetes, dyslipidemia, hypertension, metabolic syndrome, and any systemic disease, according to information provided by their parents or private pediatrician. Each child had their height, weight, and blood pressure measured at the time of their echocardiogram. Children were not sedated before exams. Children who refused to undergo the ultrasound examination and a proper or complete examination, such as very young children, were excluded from the study. The institutional ethical committee approval was obtained for the study. The legal representative of each child provided written informed consent before examination. Children over 10 years of age also signed a consent form.

Blood sample analysis of hypertensive children

Venous blood was collected after overnight fasting. Standard techniques were used to determine serum glucose, TC, HDL-C, LDL-C, TGC, and basal insulin. Information about control children's blood sample analysis was provided solely by their parents and their private pediatrician.

 Ultrasound measurements

Carotid IMT measurements were made using high-resolution B-mode ultrasonography (Philips Medical Systems' HD11 platform) with a broadband width linear array transducer (L 3-12 MHz). Sonography and readings were conducted by a trained and certified sonographer. The subjects were examined in the supine position with an extended neck and the probe in the antero-lateral position. On longitudinal 2D ultrasound images of the carotid artery, the near wall and the far wall were displayed as 2 echogenic lines (the adventitia and intima), separated by the hypoechoic media. The distance between the leading edge of the first bright line of the far wall (lumen-intima interface) and the leading edge of the second bright line (media-adventitia interface) was defined as the CIMT. For this study, we measured the CIMT on the distal 10 mm of the far wall of both the right and left common carotid artery. After zooming and freezing the image, we manually measured the CIMT using electronic calipers. Five measurements were recorded on each side and the average of these measurements was used for the final CIMT analyses, according to the Brazilian Cardiovascular Imaging Department Task Force for Carotid Ultrasound18 and Association for European Paediatric Cardiology.19

Statistical analysis

Quantitative variables were described by mean and standard deviation. Qualitative variables were shown as frequencies and percentages. Kolmogorov-Smirnov test was used to assess the normality of the distribution. The Chi-Square test was used to compare qualitative variables between groups. Quantitative variables were compared using the one-way analysis of variance (ANOVA) model and the least significant difference (LSD) for multiple comparisons. For independent samples, two groups were compared using Student's t-test. Pearson's correlation coefficient was used to evaluate the linear association between two quantitative variables. A p-value of < 0.05 indicated statistical significance. The sample size calculation was not performed at the present study, since there are no normative values for CIM in healthy children and adolescents. No systematic random sampling was used. The subjects in both groups were chosen by convenience. Data were analyzed with the SPSS v. 20.0 computer program.

 Results

Fifteen hypertensive children and adolescents were excluded from the study for not having undergone lab tests. A total of 133 hypertensive children and adolescents (male, n = 69; mean age, 10.5 ± 4 years) underwent carotid ultrasound exam. All these subjects were undergoing antihypertensive therapy. All hypertensive children and adolescents had normal TC (152 ± 36 mg/dL), normal HDL-C (46 ± 13 mg/dL), normal LDL-C (84 ± 25 mg/dL), normal TGC (86 ± 44 mg/dL), normal fasting glucose (86 ± 10 mg/dL), and normal basal insulin (10 ± 4 mlU/L). The authors identified secondary hypertension in 58 children, of which causes included coartaction of the aorta, reflux nephropathy, ectopic kidney, polycystic kidney disease, chronic pyelonephritis, renal artery stenosis, solitary kidney, and renal atrophy. None of these children were undergoing dialysis treatment. There were no significant differences between children with and without identified secondary hypertension (p = 0,55). None of these children had left ventricular hypertrophy on echocardiogram or EKG alterations. Sixty-four (48%) subjects were within normal BMI range, 33 (24.8%) were considered obese, 33 (24.8%) were considered overweight, and 3 (2.25%) were considered thin. As for the children and adolescents in the control group, 79 subjects were excluded from the study for presenting a metabolic disorder (such as diabetes or dyslipidemia) or any systemic disease according to reported information or because the BMI showed a difference > 10% for age and gender. One hundred and one children and adolescents (males, n = 64; mean age, 9.8 ± 4.1 years) were selected as controls for gender, age, and BMI for the hypertensive group. Sixty-seven (55%) were within normal BMI range, 26 (21%) were obese, 23 (19%) were considered overweight, and 5 (4.1%) were thin. All these subjects had normal echocardiogram results. There were no significant differences regarding gender (p = 0.954) and age (p = 0.067) between groups. Hypertensive subjects had higher BMI when compared to control group (p = 0.004), although within the established range of 10%. Carotid intima-media thickness was higher in hypertensive children when compared to control group (0.46 ± 0.05 versus 0.42 ± 0.05 mm, respectively, p < 0.001; Table 1; Figure 1). Carotid IMT values were not significantly influenced by age, gender, and BMI when analyzed in the 2 groups separately (Figure 2). After multiple linear regression analysis, the increase in CIMT remained independently associated to hypertension (p < 0.001). According to the adjusted determination coefficient (R2), only 11.7% of CIMT variations are accounted for by the variations of each group including age, gender, and BMI.

Basal characteristics of the study population
CG HG p value
Gender (N/%)
Male 64(52.9%) 69 (51.9%)
Female 57 (47.1%) 64 (48.1%) 0.954
Age (years; mean ± SD) 9.8 ± 4.1 10.5 ± 4 0.162
BMI (kg/m2; mean ± SD) 19.9 ± 4.4 21.9 ± 6.3 0.004
CIMT (mm; mean ± SD) 0.42 ± 0.05 0.46 ± 0.05 < 0.001*

CG: control group; HG: hypertension group; BMI: body mass index; CIMT: carotid intima-media thickness; SD: standard deviation;

Student’s t-test for independent samples.

Carotid intima-media thickness (CIMT) values between hypertensive group (HG) and control group (CG).

Panels A and B) Correlation between carotid intima-media thickness (CIMT) with age and body mass index (BMI) in hypertensive group.Panels C and D) Correlation between carotid intima-media thickness (CIMT) with age and body mass index (BMI) in control group.

Discussion

Children with primary hypertension are usually overweight and obese, a fact which makes it difficult to separate the effect of blood pressure from the metabolic disturbances.20 According to our findings, 49.6% of the hypertensive children and 40% of the children in the control group were obese or overweight, a factor that would tend to overshadow any potential difference in the groups because of hypertension. However, the present study confirmed that hypertensive children had higher values of CIMT when compared to the control ones regardless of age, gender, and BMI. This finding confirms the studies by Lande et al4 and provides evidence that hypertension can lead to vascular abnormalities in childhood, regardless of obesity. Availability of normative CIMT data for children is limited. In the study by Le et al,21 child CIMT was compared against the percentile charts available for an ethnicity- and gender-matched 45-year-old adult population to determine the vascular age. They assessed nonobese children with familial dyslipidemia and obese children with multiple atherosclerosis-promoting risk factors such as high triglyceride, high total and LDL cholesterol, low HDL cholesterol, high blood pressure, and high insulin levels. Vascular age was similar in both groups. In the present study, we evaluated only children with hypertension and excluded children with other atherosclerosis-promoting risk factors. CIMT is considered a reflection of multiple risk factors; however, primary contributors to intima-media thickening are age and hypertension.22-24 The presence of hypertension significantly increases CIMT values due to the hypertrophy of the media layer of the vessel wall.25 Previous studies26-33 concluded that a normal carotid arterial wall is unaffected by age or gender until approximately 18 years, after which age, there is diffuse progressive intimal thickening. Hence, in hypertensive children and adolescents, CIMT reflects a physiological reaction of the vessel to adapt the age-dependent rise in blood pressure, plus the effects of hypertension itself. However, hypertension seems to be on the rise with the increase in childhood overweight and obesity. The prevalence of obesity in children is increasing, and thus, inducing an increase in metabolic syndrome of these children. Obesity is associated to several risk factors for cardiovascular disease in adulthood and to other chronic diseases, such as dyslipidemia, hyperinsulinemia, hypertension, and early atherosclerosis.2,16,20,34-38 In this regard, any study that aims to evaluate a specific measurement in children and adolescents, such as CIMT, should consider BMI and match this population for gender and age, as performed in the present study.

Study limitations

The present study has some important limitations identified as (a) inclusion of both essential and secondary hypertension in the hypertensive group; (b) lack of ABPM in the control group and (c) lack of blood samples in the control group. We included children with essential and secondary hypertension. However, we are not certain if the impact of early hypertension, as in secondary causes, will induce higher CIMT in the future when compared to essential hypertension, which usually begins in older children. Moreover, a possible correction of the secondary cause may influence the CIMT measurements. ABPM was not performed in the control subjects to confirm normotension. Finally, we did not request blood and urine samples from the subjects in the control group. These children were selected from the private health care system at a private cardiology clinic and we only obtained information about their blood sample analysis reported by their parents and their private pediatrician.

 Conclusions

Carotid intima-media thickness was higher in hypertensive children and adolescents when compared to the control group. The presence of hypertension increased CIMT regardless of age, gender, and BMI in both hypertensive and non-hypertensive children and adolescents.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of Post Doctoral submitted by Liz Andréa Villela Baroncini, from Pontifícia Universidade Católica do Paraná.

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Sex differences of carotid intima-media thickness in healthy children and adolescents. Atherosclerosis. 2009;206(2):458-63. Böhm B Hartmann K Buck M Oberhoffer R Sex differences of carotid intima-media thickness in healthy children and adolescents Atherosclerosis 2009 206 2 458 463 31 Sass C, Herbeth B, Chapet O, Siest G, Visviks S, Zannad F. Intima-media thickness and diameter of carotid and femoral arteries in children, adolescents and adults from the Stanislas cohort: effect of age, sex, anthropometry and blood pressure. J Hypertens. 1998;16(11):1593-602. Sass C Herbeth B Chapet O Siest G Visviks S Zannad F Intima-media thickness and diameter of carotid and femoral arteries in children, adolescents and adults from the Stanislas cohort: effect of age, sex, anthropometry and blood pressure J Hypertens 1998 16 11 1593 1602 32 Jourdan C, Wuhl E, Litwin M, Fahr K, Trelewicz J, Jobs K, et al. Normative values for intima-media thickness and distensibility of large arteries in healthy adolescents. J Hypertens. 2005;23(9):1707-15. Jourdan C Wuhl E Litwin M Fahr K Trelewicz J Jobs K Normative values for intima-media thickness and distensibility of large arteries in healthy adolescents J Hypertens 2005 23 9 1707 1715 33 Järvisalo MJ, Putto-Laurila A, Jartti L, Lehtimäki T, Solakivi T, Rönnemaa T, et al. Carotid artery intima-media thickness in children with type 1 diabetes. Diabetes. 2002;51(2):493-8. Järvisalo MJ Putto-Laurila A Jartti L Lehtimäki T Solakivi T Rönnemaa T Carotid artery intima-media thickness in children with type 1 diabetes Diabetes 2002 51 2 493 498 34 D'Adamo E, Guardamagna O, Chiarelli F, Bartuli A, Liccardo D, Ferrari F, et al. Atherogenic dyslipidemia and cardiovascular risk factors in obese children. Int J Endocrinol. 2015;2015:912047. D'Adamo E Guardamagna O Chiarelli F Bartuli A Liccardo D Ferrari F Atherogenic dyslipidemia and cardiovascular risk factors in obese children Int J Endocrinol 2015 2015 912047 912047 35 Iannuzzi A, Licenziati MR, Acampora C, Salvatore V, Auriemma L, Romano ML, et al. Increased carotid intima-media thickness and stiffness in obese children. Diabetes Care. 2004;27(10):2506-8. Iannuzzi A Licenziati MR Acampora C Salvatore V Auriemma L Romano ML Increased carotid intima-media thickness and stiffness in obese children Diabetes Care 2004 27 10 2506 2508 36 Giannini C, de Giorgis T, Scarinci A, Cataldo I, Marcovecchio ML, Chiarelli F, et al. Increased carotid intima-media thickness in pre-pubertal children with constitutional leanness and severe obesity: the speculative role of insulin sensitivity, oxidant status, and chronic inflammation. Eur J Endocrinol. 2009;161(1):73-80. Giannini C de Giorgis T Scarinci A Cataldo I Marcovecchio ML Chiarelli F Increased carotid intima-media thickness in pre-pubertal children with constitutional leanness and severe obesity: the speculative role of insulin sensitivity, oxidant status, and chronic inflammation Eur J Endocrinol 2009 161 1 73 80 37 Wunsch R, Sousa G, Toschke AM, Reinehr T. Intima-media thickness in obese children before and after weight loss. Pediatrics. 2006;118(6):2334-40. Wunsch R Sousa G Toschke AM Reinehr T Intima-media thickness in obese children before and after weight loss Pediatrics 2006 118 6 2334 2340 38 Mir S, Sozeri B, Deveci M, Ozdemir K, Gun ZH, Dincel N, et al. Cardiovascular functional and structural changes in children with primary hypertension. Minerva Pediatrica 2016;68(1):27-35. Mir S Sozeri B Deveci M Ozdemir K Gun ZH Dincel N Cardiovascular functional and structural changes in children with primary hypertension Minerva Pediatrica 2016 68 1 27 35 Artigos Originais Hipertensão Arterial Avaliação da Espessura Médio-Intimal Carotídea como um Marcador Vascular Precoce em Crianças Hipertensas Baroncini Liz Andréa Villela 1 Sylvestre Lucimary de Castro 1 Baroncini Camila Varotto 2 Pecoits Roberto Filho 1 Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR), Curitiba, PR - Brasil Universidade Federal do Paraná (UFPR), Curitiba, PR - Brasil Correspondência: Liz Andréa Villela Baroncini, Rua Buenos Aires, 764, ap. 601. CEP 80250-070, Batel, Curitiba, PR - Brasil. E-mail: lizavb@cardiol.br, lizandreabaroncini@hotmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Baroncini LAV, Sylvestre LC, Pecoits Filho R; Obtenção de dados e Redação do manuscrito: Baroncini LAV, Sylvestre LC, Baroncini CV; Análise e interpretação dos dados: Baroncini LAV, Baroncini CV, Pecoits Filho R; Análise estatística e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Baroncini LAV.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

O aumento da espessura médio-intimal carotídea (EMIC) correlaciona-se com a presença de aterosclerose em adultos e descreve anormalidades vasculares em crianças e adolescentes hipertensos.

 Objetivo:

Avaliar a EMIC como marcador precoce de aterosclerose e dano vascular em crianças e adolescentes hipertensos em comparação com um grupo controle e avaliar a influência do sexo, idade e índice de massa corporal (IMC) sobre a EMIC em cada grupo.

 Métodos:

Estudo observacional de coorte. Um total de 133 indivíduos hipertensos (sexo masculino, n = 69; idade média 10.5 ± 4 anos) foi submetido à ultrassonografia das artérias carótidas para avaliação da EMIC. Cento e vinte e um indivíduos saudáveis (sexo masculino, n = 64; idade média, 9.8 ± 4.1 anos) foram selecionados como controles para as seguintes características: sexo, idade (± 1ano) e IMC (±10%).

 Resultados:

Não houve diferenças significativas entre os grupos com relação ao sexo (p = 0,954) e idade (p = 0,067). Os indivíduos hipertensos apresentaram maior IMC (p = 0,004), porém dentro da faixa estabelecida de até 10%. Os indivíduos hipertensos apresentaram maiores valores de EMIC quando comparados ao grupo-controle (0,46 ± 0,05 versus 0,42 ± 0,05 mm, respectivamente, p < 0.001; ANOVA com um parâmetro). Os valores da EMIC não foram influenciados por sexo, idade e IMC quando analisados em ambos os grupos separadamente (Teste t de Student para amostras independentes). De acordo com o coeficiente de determinação (R²) ajustado, apenas 11.7% das variações da EMIC são devidas às variações em cada grupo, incluindo idade, sexo e IMC.

 Conclusões:

A espessura médio-intimal das carótidas apresentou-se aumentada em crianças e adolescentes hipertensos quando comparados ao grupo controle. A presença de hipertensão aumentou a EMIC independentemente de idade, sexo e IMC.

 Palavras-chave: Criança Hipertensão Espessura Íntima-Média Carotídea Biomarcadores Introdução

A aterosclerose é uma doença multifatorial complexa que começa precocemente, como demonstrado pela presença de fatores de risco cardiovasculares desenvolvidos por crianças e adolescentes1 e documentado por estudos prévios, que indicam que crianças e adolescentes com obesidade, dislipidemia, hipertensão arterial e metabolismo inadequado da glicose apresentam risco aumentado de desenvolver aterosclerose na idade adulta.2 Além disso, o aumento da espessura médio-intimal carotídea (EMIC) correlaciona-se com a presença de aterosclerose em adultos e descreve anormalidades vasculares em crianças e adolescentes hipertensos.3 Lande et al.4 relataram que crianças e adolescentes hipertensos com EMIC aumentada, correlacionavam-se com hipertensão mais grave avaliada por monitoramento ambulatorial da pressão arterial, quando comparados ao grupo controle. Suas descobertas também mostraram a EMIC aumentada em crianças com hipertensão primária, independente dos efeitos da obesidade. Além disso, crianças no estágio de insuficiência renal crônica terminal (IRCT) têm um aumento significativo nos níveis de pressão arterial e EMIC.5-10 No entanto, a EMIC também aumenta como reação fisiológica do vaso para adaptar-se ao aumento da pressão arterial, dependente da idade, em crianças e adolescentes.11 De fato, as alterações da EMIC poderiam refletir respostas não ateroscleróticas e adaptativas ao envelhecimento e estresse mecânico.11,12 A EMIC parece coincidir com o desenvolvimento normal das crianças e aumenta com a idade, como ocorre em adultos. O objetivo do presente estudo foi avaliar a EMIC como marcador precoce de aterosclerose e dano vascular em crianças e adolescentes hipertensos em comparação com sujeitos não hipertensos, após controle para idade, sexo e índice de massa corporal (IMC), e avaliar a influência dessas variáveis (sexo, idade e IMC) na EMIC em cada grupo.

 Métodos Pacientes

Selecionamos 148 crianças hipertensas consecutivas regularmente atendidas no ambulatório de hipertensão da Clínica de Nefrologia Pediátrica. Todos os indivíduos apresentavam PA sistólica e/ou diastólica no consultório ≥ percentil 95 para o sexo e altura em ≥ 3 ocasiões (hipertensão arterial). A hipertensão foi confirmada pela monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) de 24 horas, definida como PA média diurna e/ou noturna ≥ percentil 95 para sexo e altura segundo as normas pediátricas para MAPA.13 Cada criança teve a sua altura e peso medidos no momento da consulta. O índice de massa corporal (IMC) foi calculado utilizando a fórmula padrão.14 As crianças foram consideradas com sobrepeso ou obesas quando apresentavam IMC ≥ percentil 85 e percentil 95, respectivamente para idade e sexo.15,16 As amostras de sangue e urina dos pacientes foram colhidas 1 semana antes e uma semana após a consulta, para avaliação da glicose sérica, colesterol total (CT), colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C), colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL- C), triglicérides (TGC) e insulina basal. Os indivíduos foram classificados diabéticos quando tratados para diabetes insulino-dependente ou diabetes não insulino-dependente, ou com níveis elevados de glicose em jejum (≥ 126 mg/dL). A utilização de fármacos hipolipemiantes ou a presença de CT > 200 mg/dL, HDL-C < 40 mg/dL, LDL-C > 100 mg/dL ou TGC > 150 mg/dL17 foram registrados. Os indivíduos também foram submetidos à ecocardiografia e eletrocardiograma (ECG). Os critérios de exclusão incluíram crianças sem amostras de sangue e urina, hipertensão arterial não confirmada e crianças com diabetes, dislipidemia, síndrome metabólica, com IRCT ou qualquer outra doença sistêmica. As crianças que apresentaram hipertensão essencial e secundária foram incluídas no estudo. Para o grupo controle, selecionamos 200 crianças e adolescentes consecutivos, saudáveis, submetidos à ecocardiografia para avaliação de um sopro cardíaco inocente e encaminhados para o estudo por um pediatra particular. Essa população foi selecionada entre pacientes do sistema privado de saúde. A pressão arterial sistólica (PAS) e a pressão arterial diastólica (PAD) foram medidas com o medidor de pressão adequado ao tamanho do braço e em posição sentada, duas vezes em ambos os braços, após 5 minutos de repouso antes do exame de ecocardiografia. Os indivíduos dos grupos controle e hipertensos foram controlados para sexo, idade (± 1 ano) e IMC (± 10%). Os critérios de exclusão no grupo controle foram crianças com diagnóstico de diabetes, dislipidemia, hipertensão, síndrome metabólica e qualquer doença sistêmica, de acordo com informações fornecidas por seus pais ou pediatra particular. Cada criança teve a sua altura, peso e pressão arterial medidos no momento do seu ecocardiograma. As crianças não foram sedadas antes dos exames. As crianças que recusaram a se submeter ao exame de ultrassom e um exame adequado ou completo, como as crianças muito novas, foram excluídas do estudo. A aprovação do comitê ético institucional foi obtida para o estudo. O representante legal de cada criança forneceu o consentimento informado por escrito antes do exame. As crianças com mais de 10 anos de idade também assinaram um formulário de consentimento.

Análise de amostras de sangue de crianças hipertensas

O sangue venoso foi obtido após jejum de uma noite. Técnicas padrão foram utilizadas para determinar a glicose sérica, CT, HDL-C, LDL-C, TGC e insulina basal. As informações sobre a análise das amostras de sangue das crianças controle foram fornecidas unicamente pelos pais e pelo pediatra particular.

 Medidas de ultrassom

As medidas da EMIC foram feitas usando ultrassonografia no modo B de alta resolução (Philips Medical Systems plataforma HD11) com transdutor matricial linear e largura de banda de L 3-12 MHz. A ultrassonografia e as leituras foram conduzidas por um ultrasonografista treinado e certificado. Os sujeitos foram examinados na posição supina com o pescoço estendido e a sonda na posição ântero-lateral. Nas imagens longitudinais 2D do ultrassom da artéria carótida, a parede proximal e a parede distal foram exibidas como 2 linhas ecogênicas (a adventícia e a íntima), pela média hipoecoica. A distância entre a borda dianteira da primeira linha brilhante da parede distal (interface lúmen-íntima) e a borda dianteira da segunda linha brilhante (interface média- adventícia) foi definida como a EMIC. Para esse estudo, medimos a EMIC nos 10 mm distais da parede distal das artérias carótidas comuns direita e esquerda. Após o zoom e o congelamento da imagem, medimos manualmente a EMIC usando calíperos eletrônicos. Cinco medidas foram registradas em cada lado e a média dessas medidas foi utilizada para as análises finais da EMIC, segundo o Grupo de Trabalho do Departamento de Imagem Cardiovascular da Sociedade Brasileira de Cardiologia para Ultrassom Carotídeo18 e a Association for European Paediatric Cardiology.19

Análise estatística

As variáveis quantitativas foram descritas pela média e desvio padrão. As variáveis qualitativas foram apresentadas como frequências e percentuais. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para avaliar a normalidade da distribuição. O teste de Qui-Quadrado foi utilizado para comparar as variáveis qualitativas entre os grupos. As variáveis quantitativas foram comparadas utilizando o modelo de análise de variância com um parâmetro (ANOVA) e a diferença mínima significativa) (LSD) para comparações múltiplas. Para amostras independentes, compararam-se dois grupos utilizando o teste t de Student. O coeficiente de correlação de Pearson foi utilizado para avaliar a associação linear entre duas variáveis quantitativas. Um valor de p < 0,05 indicou significância estatística. O cálculo do tamanho da amostra não foi realizado no presente estudo, uma vez que não há valores normativos para a EMIC em crianças e adolescentes saudáveis. Não foi utilizada amostragem aleatória sistemática. Os sujeitos em ambos os grupos foram escolhidos por conveniência. Os dados foram analisados com o programa de computador SPSS v. 20.0.

 Resultados

Quinze crianças e adolescentes hipertensos foram excluídos do estudo por não terem realizado testes laboratoriais. Um total de 133 crianças e adolescentes hipertensos (sexo masculino, n = 69, média de idade, 10,5 ± 4 anos) foram submetidos a exame de ultrassonografia carotídea. Todos estes indivíduos estavam recebendo terapia anti-hipertensiva. Todas as crianças e adolescentes hipertensos apresentaram CT normal (152 ± 36 mg/dL), HDL-C normal (46 ± 13 mg/dL), LDL-C normal (84 ± 25 mg/dL), TGC normal (86 ± 44 mg/DL), glicemia de jejum normal (86 ± 10 mg/dL) e insulina basal normal (10 ± 4 mlU/L). Os autores identificaram causas de hipertensão secundária em 58 crianças, cujas causas incluíam coartação da aorta, nefropatia de refluxo, rim ectópico, doença renal policística, pielonefrite crônica, estenose da artéria renal, rim solitário e atrofia renal. Nenhuma dessas crianças estava sendo submetida à diálise. Não houve diferenças significativas entre crianças com e sem hipertensão secundária identificada (p = 0,55). Nenhuma dessas crianças apresentou hipertrofia ventricular esquerda no ecocardiograma ou alterações no ECG. Sessenta e quatro (48%) indivíduos estavam dentro do intervalo normal do IMC, 33 (24,8%) foram considerados obesos, 33 (24,8%) considerados com sobrepeso e 3 (2,25%) considerados magros. Quanto às crianças e adolescentes do grupo controle, 79 sujeitos foram excluídos do estudo por apresentarem distúrbio metabólico (como diabetes ou dislipidemia) ou qualquer doença sistêmica de acordo com as informações relatadas ou porque tinham IMC com diferença superior a 10% para a Idade e sexo. Foram selecionadas cem crianças e adolescentes (sexo masculino, n = 64, média de idade, 9,8 ± 4,1 anos), com controle por sexo, idade e IMC em relação ao grupo hipertenso. Sessenta e sete (55%) indivíduos estavam dentro do intervalo normal de IMC, 26 (21%) foram considerados obesos, 23 (19%) com excesso de peso e 5 (4,1%) eram magros. Todos esses indivíduos apresentaram ecocardiograma normal. Não houve diferenças significantes em relação à sexo (p = 0,954) e idade (p = 0,067) entre os grupos. Os indivíduos hipertensos apresentaram maior IMC quando comparados ao grupo controle (p = 0,004), embora dentro da faixa estabelecida de 10%. A espessura médio-intimal da carótida foi maior em crianças hipertensas quando comparadas ao grupo controle (0,46 ± 0,05 versus 0,42 ± 0,05 mm, respectivamente, p < 0,001; Tabela 1; Figura 1). Os valores de EMIC não foram significativamente influenciados pela idade, sexo e IMC quando analisados nos dois grupos separadamente (Figura 2). Após análise de regressão linear múltipla, o aumento da EMIC permaneceu independentemente associado à hipertensão (p < 0,001). De acordo com o coeficiente de determinação (R2) ajustado, apenas 11,7% das variações da EMIC são explicadas pelas variações em cada grupo, incluindo idade, sexo e IMC.

Características basais da população de estudo
GC GH Valor de p
Sexo (N/%)
Masculino 64(52,9%) 69 (51,9%)
Feminino 57 (47,1%) 64 (48,1%) 0,954
Idade (anos; média ± DP) 9,8 ± 4,1 10,5 ± 4 0,162
IMC (kg/m2; média ± DP) 19,9 ± 4,4 21,9 ± 6,3 0,004
EMIC (mm; média ± DP) 0,42 ± 0,05 0,46 ± 0,05 < 0,001*

GC: grupo controle; GH: grupo hipertensão; IMC: índice de massa corporal; EMIC: espessura médio-intimal carotídea; DP: desvio padrão;

Teste t de Student para amostras independentes.

Valores da espessura médio-intimal carotídea (EMIC) entre o grupo hipertenso (GH) e o grupo controle (GC).

Painéis A e B) Correlação entre espessura médio-intimal carotídea (EMIC) com idade e índice de massa corporal (IMC) no grupo hipertenso. Painéis C e D) Correlação entre espessura médio-intimal carotídea (EMIC) com idade e índice de massa corporal (IMC) no grupo controle.

Discussão

Crianças com hipertensão primária geralmente apresentam sobrepeso e obesidade, um fato que torna difícil separar o efeito da pressão arterial dos distúrbios metabólicos.20 De acordo com nossos achados, 49,6% das crianças hipertensas e 40% das crianças do grupo controle eram obesas ou com sobrepeso, um fator que tende a ofuscar qualquer diferença potencial nos grupos por causa da hipertensão. No entanto, o presente estudo confirmou que crianças hipertensas apresentavam valores mais elevados de EMIC quando comparadas àquelas do grupo controle, independentemente da idade, sexo e IMC. Esse achado confirma os estudos de Lande et al.4 e fornece evidências de que a hipertensão pode levar à anormalidades vasculares na infância, independentemente da obesidade. A disponibilidade de dados normativos da EMIC para crianças é limitada. No estudo de Le et al.,21 a EMIC infantil foi comparada com os gráficos de percentis disponíveis para uma população adulta de 45 anos de idade, pareada por raça e sexo, para determinar a idade vascular. Eles avaliaram crianças não obesas com dislipidemia familiar e crianças obesas com múltiplos fatores de risco para aterosclerose, tais como triglicérides elevados, colesterol total e LDL altos, colesterol HDL baixo, pressão arterial elevada e níveis elevados de insulina. A idade vascular foi semelhante nos dois grupos. No presente estudo, avaliamos apenas crianças com hipertensão e excluímos crianças com outros fatores de risco para a aterosclerose. A EMIC é considerada um reflexo de múltiplos fatores de risco; entretanto, os principais fatores que contribuem para o espessamento médio-intimal são idade e a hipertensão.22-24 A presença de hipertensão aumenta significativamente os valores de EMIC devido à hipertrofia da camada média da parede do vaso.25 Estudos anteriores26-33 concluíram que a parede arterial carotídea normal não é afetada pela idade ou sexo até aproximadamente 18 anos de idade, e após essa idade há um espessamento progressivo e difuso da íntima. Assim, em crianças hipertensas e adolescentes, a EMIC está refletindo uma reação fisiológica do vaso para adaptar-se ao aumento da pressão arterial devido à idade, mais os efeitos da própria hipertensão. No entanto, a hipertensão parece estar aumentando com o aumento do sobrepeso e da obesidade na infância. A prevalência da obesidade em crianças está aumentando, e induzindo, além disso, um aumento da síndrome metabólica dessas crianças. A obesidade está associada à vários fatores de risco para doenças cardiovasculares na idade adulta e outras doenças crônicas como dislipidemia, hiperinsulinemia, hipertensão e aterosclerose precoce.2,16,20,34-38 Nesse sentido, qualquer estudo que vise avaliar uma medida específica em crianças e adolescentes, como a EMIC, deve considerar o IMC e parear essa população por sexo e idade, como realizado no presente estudo.

Limitações do estudo

O presente estudo tem algumas limitações importantes, identificadas como (a) inclusão da hipertensão tanto essencial quanto secundária no grupo hipertenso; (B) ausência de MAPA no grupo controle e (c) ausência de amostras de sangue no grupo controle. Foram incluídas crianças com hipertensão essencial e secundária. No entanto, não temos certeza se o impacto da hipertensão precoce, como em causas secundárias, induzirá maior EMIC no futuro quando comparado à hipertensão essencial, a qual geralmente inicia-se em crianças mais velhas. Além disso, uma possível correção da causa secundária pode influenciar as medidas de EMIC. A MAPA não foi realizada nos indivíduos do grupo controle para confirmar a normotensão. Finalmente, não solicitamos amostras de sangue e urina dos indivíduos do grupo controle. Essas crianças foram selecionadas do sistema de saúde privado em uma clínica cardiológica privada, e apenas obtivemos informações referentes à análise das amostras de sangue relatadas por seus pais e seu pediatra particular.

 Conclusões

A espessura médio-intimal carotídea foi maior em crianças e adolescentes hipertensos quando comparados ao grupo controle. A presença de hipertensão arterial aumentou a EMIC independentemente da idade, sexo e IMC em crianças e adolescentes hipertensos e não hipertensos.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Pós-Doutorado de Liz Andréa Villela Baroncini pela Pontifícia Universidade Católica do Paraná.