Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC JV5w9NdjnxKxBHrBPDMBywt S0066-782X2017000500417 10.5935/abc.20170041 S0066-782X2017005006101 Original Articles Echocardiography - Adults Prognostic Value of Coronary Flow Reserve Obtained on Dobutamine Stress Echocardiography and its Correlation with Target Heart Rate Abreu José Sebastião de 1 2 3 Rocha Eduardo Arrais 1 2 3 Machado Isadora Sucupira 2 Parahyba Isabelle Oliveira 2 Rocha Thaís de Brito 2 Paes Fernando José Villar Nogueira 1 2 Diogenes Tereza Cristina Pinheiro 1 2 Abreu Marília Esther Benevides de 1 2 Farias Ana Gardenia Liberato Ponte 3 Carneiro Marcia Maria 3 Paes José Nogueira Junior 1 2 Clínica Clinicárdio Fortaleza CE Brazil Clínica Clinicárdio, de Fortaleza, CE - Brazil Hospital Prontocárdio Fortaleza CE Brazil Hospital Prontocárdio, Fortaleza, CE - Brazil Universidade Federal do Ceará Hospital das Clínicas Fortaleza CE Brazil Hospital das Clínicas da Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE - Brazil Universidade Federal do Ceará Mailing Address: José Sebastião de Abreu, Rua Dr. José Lourenço, 500/700. Postal Code 60115-280, Meireles, Fortaleza, CE - Brazil. E-mail: jsabreu@cardiol.br, jsabreu10@yahoo.com.br

Author contributions

Conception and design of the research: Abreu JS, Rocha EA; Acquisition of data: Abreu JS, Machado IS, Parahyba IO, Rocha TB, Diogenes TCP; Analysis and interpretation of the data: Abreu JS, Rocha EA, Paes FJVN, Diogenes TCP, Abreu MEB, Farias AGLP, Carneiro MM; Statistical analysis and Writing of the manuscript: Abreu JS; Critical revision of the manuscript for intellectual contente: Abreu JS, Rocha EA, Farias AGLP, Carneiro MM.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 20 4 2017 05 2017 108 5 417 426 21 02 2016 20 10 2016 30 11 2016 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Normal coronary flow velocity reserve (CFVR) (≥ 2) obtained in the left anterior descending coronary artery (LAD) from transthoracic echocardiography is associated with a good prognosis, but there is no study correlating CFVR with submaximal target heart rate (HR).

 Objective:

To evaluate the prognostic value of CFVR obtained in the LAD of patients with preserved (>50%) left ventricular ejection fraction (LVEF) who completed a dobutamine stress echocardiography (DSE), considering target HR.

 Methods:

Prospective study of patients with preserved LVEF and CFVR obtained in the LAD who completed DSE. In Group I (GI = 31), normal CFVR was obtained before achieving target HR, and, in Group II (GII = 28), after that. Group III (G III=24) reached target HR, but CFVR was abnormal. Death, acute coronary insufficiency, coronary intervention, coronary angiography without further intervention, and hospitalization were considered events.

 Results:

In 28 ± 4 months, there were 18 (21.6%) events: 6% (2/31) in GI, 18% (5/28) in GII, and 46% (11/24) in GIII. There were 4 (4.8%) deaths, 6 (7.2%) coronary interventions and 8 (9.6%) coronary angiographies without further intervention. In event-free survival by regression analysis, GIII had more events than GI (p < 0.001) and GII (p < 0.045), with no difference between GI and GII (p = 0.160). After adjustment, the only difference was between GIII and GI (p = 0.012).

 Conclusion:

In patients with preserved LVEF and who completed their DSE, normal CFVR obtained before achieving target HR was associated with better prognosis.

 Keywords: Echocardiography, Stress Heart Rate Prognosis Fractional Flow Reserve, Myocardial Introduction

For decades stress echocardiography has been used to assess coronary artery disease (CAD), and has been established as an important diagnostic and prognostic tool.1-3 The most used pharmacological stressors are those that act as vasodilators (dipyridamole and adenosine) or those that increase myocardial oxygen consumption (dobutamine) by increasing cardiac work.4 However, the literature shows that, in addition to the consistent positive inotropic effect, the action of dobutamine as a coronary vasodilator might provide important information during dobutamine stress echocardiography (DSE).5,6

The assessment of coronary flow velocity reserve (CFVR) in the left anterior descending coronary artery (LAD) has been validated, and this noninvasive measurement has been often used in the clinical setting, because it adds diagnostic and prognostic value to pharmacologic stress echocardiography.7-15 Despite their distinct mechanisms of action, the myocardial flow responses to adenosine and dobutamine in CAD have a linear correlation, dobutamine being comparable to adenosine in the same population with preserved left ventricular ejection fraction (LVEF), and both drugs provide concordant CFVR values.5,6

Several publications have considered a CFVR value ≥ 2 as normal and suitable to infer good prognosis or absence of significant coronary artery stenosis.6,10-12,16-20 When CFVR values are higher at the early stages of DSE, the exam is expected to be completed with no contractile abnormality compatible with myocardial ischemia.21 However, a low CFVR value at the early stages of DSE can anticipate the occurrence of myocardial ischemia manifest as contractile abnormality.22

Normal CFVR in the LAD can be obtained before (early) or after (late) submaximal target heart rate (HR) is reached.20,23 Although the relevance of CFVR has been established, the meaning of normal CFVR obtained at the early stage of DSE has not been clarified. Thus, this study aimed at assessing the prognostic value of CFVR obtained in the LAD of patients with preserved LVEF (>50%) who completed DSE after reaching submaximal target HR.

 Methods

This is a prospective observational study performed during two years in a population selected from the previous study by Abreu et al.,23 which has assessed CFVR during DSE.

The decision to refer patients with known or probable CAD for assessment with DSE was exclusively up to their attending physicians. After collecting the clinical history, risk factors for CAD were assessed and transthoracic echocardiography was performed. When not contraindicated, patients underwent DSE. The exclusion criteria were as follows: uncontrolled arterial hypertension; unstable angina; congestive heart failure; recent myocardial infarction (within one month from DSE); important heart valvular disease; prostate disease or glaucoma with contraindication for atropine use; and non-sinus rhythm.

The present study included patients with preserved LVEF (>50%) on transthoracic echocardiography and who completed DSE after attaining submaximal target HR. Normal CFVR (≥ 2) was classified into early or late, based on being obtained before or only after reaching submaximal HR, respectively. In all cases with abnormal CFVR values, CFVR recording was obtained at the end of DSE. The DSE protocols and CFVR recordings are described below.

Dobutamine stress echocardiography

At our service, the DSE protocol instructs patients to suspend beta-blockers 72 hours before the exam, and to resume their use after the procedure. The other drugs should be maintained. All patients were informed about the risks and objectives of the exam, which was only initiated after the patient's verbal consent. For the DSE, the Vivid 7 echocardiography device (GE Healthcare) with second harmonic image and the M4S multifrequency transducer with frequency ranging from 2 to 4 MHz were used. The left ventricle was visualized in the apical (4- and 2-chamber) and parasternal (long and short axes) views at rest and during dobutamine use at the doses of 10 (low dose), 20, 30 up to 40 µg/kg/min and 3-minute intervals. The images were obtained at rest, low-dose, peak and recovery phases, and compared on a quadruple screen. Atropine could be added after the second stage (incremental doses of 0.25 mg up to the maximal cumulative dose of 2 mg). The DSE was completed after submaximal target HR [(220 − age) x 85%] was attained and/or myocardial ischemia was found.

Ischemia was considered as the report of typical angina, new contractile abnormality or worsening of a preexisting one (except from akinesia to dyskinesia). The exam would be interrupted in the presence of intolerance to medication, hypertensive peak (blood pressure > 230/120 mm Hg), or cardiac arrhythmia. The left ventricle was divided into 16 segments, and a numerical score was given to each segment depending on contractility as follows: normal = 1; hypokinetic = 2; akinetic = 3; or dyskinetic = 4. The segmental contraction score index was calculated by dividing the points obtained by 16.1,2,23

Left anterior descending coronary artery assessment

Pulsed color Doppler of the LAD was recorded in the left lateral decubitus, the same position used for the DSE. The LAD was visualized in its mid-distal region with a pre-established specific preset, based on acquisition from the low parasternal long-axis, 2-chamber or modified 3-chamber view, concomitant with little adjustments of angulation or rotation of the transducer. Using a small box of color Doppler with Nyquist limit of approximately 20 cm/s, LAD appeared as a tubular image, in which the greatest possible stretching and extension were determined, as well as the smallest angulation, with the Doppler cursor, whose sample volume was 2 mm. By use of pulsed Doppler, the flow assessed was characterized by biphasic spectrum with diastolic predominance, and anterograde curves above baseline were recorded. Initially, the Doppler velocity scale was limited to 80 cm/s and could be widened during DSE, allowing the capture of subsequent velocity increases of the Doppler curves.

By using Doppler assessment of LAD synchronized with electrocardiography, peak diastolic velocities (PDV) were recorded, selecting three spectral curves at rest and during stress, not necessarily continuous, but with good quality and higher velocities. The CFVR was obtained by dividing the PDV (mean of three peaks) occurring during DSE by the baseline PDV (mean of three peaks) recorded at rest. By use of the same transducer, visualization of the two-dimensional left ventricular image and of Doppler of the LAD was alternated. Thus, the quadruple screen of the DSE was filled in the different stages, concomitantly with PDV recordings until the end of the exam. Right after completing the exam, the DSE result was defined, and CFVR, calculated.6,18-20,22-24

During the study, the patients' management was determined exclusively by their attending physicians. Independently of their groups, the patients were followed up to assess the occurrence of events, which were established as follows: cardiovascular death; acute coronary insufficiency; coronary intervention (hemodynamic or surgical); coronary angiography (without further intervention during follow-up); and hospitalization (due to angina pectoris, heart failure, or cardiac arrhythmia). Cardiovascular death was considered as death secondary to any of the events cited or any other condition with acute cardiac impairment. Because of the different intensities and possible gradation of events, in the absence of death, the follow-up of all patients was maintained.

Information on all patients' clinical outcome was obtained through contact with the patients, their guardians or attending physicians, and through medical record or death certificate review.

 Statistical analysis

Continuous variables were expressed as mean ± standard deviation, while categorical variables were expressed as absolute number and percentage.

Data descriptive analysis per group was performed by use of contingency tables and descriptive measures. The homogeneity of the groups in regard to the categorized variables was tested by use of Fisher exact test. The normality of the distribution of quantitative variables per group was assessed by use of Shapiro-Wilk test. The homogeneity of the groups regarding variances was assessed with Levene test. The homogeneity of the groups regarding quantitative variables was analyzed with ANOVA (analysis of variance) for variables with normal distribution, or with nonparametric Kruskal-Wallis test of independent samples for variables with non-normal distribution. The variables whose groups differed significantly underwent sub-hypothesis tests by use of the minimum significant difference test. Overall survival for the event in the groups was analyzed by use of Kaplan-Meier regression. The groups were adjusted by use of Cox regression and Wald statistics, and underwent pairwise comparison. The analyses were performed with the SPSS software 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). For all analyses, p < 0.05 was adopted as statistically significant.

 Results Clinical characteristics

Of the 100 patients with LAD flow obtained at rest, 92 could have their LAD flow obtained during stress. However, 5 patients could not complete their DSE. Therefore, this study population consisted of an initial sample of 87 patients.

The assessment lasted 28 ± 4 months, and follow-up was performed in 83 patients of the 87 (95.4%), because 1 patient with early CFVR and 3 with abnormal CFVR were lost to follow-up. Of the 59 patients with normal CFVR, 31 had early CFVR (Group I) and 28 had late CFVR (Group II). Group III consisted of 24 patients with abnormal CFVR. The clinical data of the 83 patients studied were as follows: mean age, 63 ± 11 years; men, 48 (57.8%); hypertensive, 58 (70%); dyslipidemic, 53 (64%); diabetic, 12 (14.5%); and known CAD, 24 (29%) patients. Table 1 shows that those clinical data did not differ between the groups, and neither did the body mass index. Regarding medications, the analysis of homogeneity between the groups did not differ concerning the use of the following drugs: antiplatelet agents (p = 0.059); anti-hypertensive agents (p = 0.924); lipid-lowering drugs (p = 0.257); hypoglycemic agents (p = 0.792); and nitrates (p = 1.000). The time elapsed between DSE and an event occurrence did not differ between the groups. The event occurrence, however, differed.

Clinical aspects
Group I Group II Group III p
Patients 31 (100) 28 (100) 24 (100)
Age (years) 60 ± 10 64 ± 12 66 ± 8 0.092
Women 13 (42) 9 (32) 13 (54) 0.273
BMI (kg/m2) 27.5 ± 4.5 27.3 ± 3 28.5 ± 7 0.991
Hypertension 18 (58) 21 (75) 19 (79) 0.216
Dyslipidemia 19 (61) 19 (68) 15(62.5) 0.881
Diabetes 5 (16) 4 (14) 3 (12.5) 1.000
Known CAD 6 (19) 8 (29) 10 (42) 0.183
Time between DSE and the event (months) 28 ± 3 25 ± 8 23 ± 8 0.382
Events 2 (6.5) 5 (18) 11 (46) 0.002

BMI: body mass index; CAD: coronary artery disease; DSE: dobutamine stress echocardiography. Measures expressed as number (percentage) or mean ± standard deviation.

 Echocardiographic and hemodynamic assessment

Of the echocardiographic variables assessed only at baseline, LVEF was preserved, while left ventricular mass index evidenced ventricular hypertrophy and did not differ between the groups. Regarding the echocardiographic and hemodynamic variables recorded at rest and during stress, the segmental contraction score index did not differ between the groups, and the frequency of DSE compatible with myocardial ischemia was low. Heart rate and double product did not differ; however, the groups differed in the number of patients attaining maximal HR predicted for age (Table 2).

Echocardiographic and hemodynamic variables by group
Patients Group I 31 Group II 28 Group III 24 p
Ejection fraction (%)
(Rest) 65 ± 7 67 ± 4 62 ± 9 0.019
LVMI (g/m2)
(Rest) 126 ± 29 130 ± 45 135 ± 37 0.670
SCSI
(Rest) 1.04 ± 0.15 1.02 ± 0.06 1.06 ± 0.21 0.086
(Stress) 1.03 ± 0.09 1.02 ± 0.05 1.07 ± 0.24 0.949
Stress without ischemia 30 (96,8) 26 (92.9) 21 (87.5) 0.430
HR (bpm)
(Rest) 68 ± 12 68 ± 11 74 ± 12 0.096
(Stress) 149 ±11 147 ± 13 147 ± 11 0.677
Maximal HR achieved 2 (6,5) 6 (21) 10 (42) 0.007
Double product (mmHg.bpm)
(Rest) 8548 ± 2010 8749 ± 2159 9681 ± 2020 0.107
(Stress) 22108 ± 2896 22700 ± 3449 22215 ± 2833 0.742
PDV (cm/s)
(Rest) 24 ± 5 28 ± 6 38 ± 8 <0.0001
(Stress) 60 ± 16 68 ± 15 65 ± 17 0.143
HR at PDV
(Stress) 105 ± 16 135 ± 14 132 ± 17 <0.0001
CFVR 2,53 ± 0,60 2.50 ± 0.57 1.7 ± 0.24 <0.0001

LVMI: left ventricular mass index; SCSI: segmental contraction score index; HR: heart rate; double product: systolic blood pressure x heart rate; PDV: peak diastolic velocity; CFVR: coronary flow velocity reserve. Measures expressed as number (percentage) or mean ± standard deviation.

On Doppler assessment of LAD, the groups differed regarding the HR during PDV recording at rest, as well as the PDV values at rest. However, during stress, PDV did not differ, resulting in different CFVR values in the groups (Table 2). When comparing those different echocardiographic and hemodynamic variables, in Group III, PDV at rest was higher and CFVR was lower than in the other two groups; however, those variables did not differ when comparing Groups I and II. The HR during stress on PDV recording in Group I was lower than in Groups II and III, compatible with this study protocol. The LVEF differed between Groups II and III (Table 3).

Comparison of the different variables by group
Group I Group II Group III p* p** p***
PDV (Rest) 24 ± 5 28 ± 6 38 ± 8 < 0.001 0.001 0.105
CFVR 2.53 ± 0.6 2.50 ± 0.6 1.69 ± 0.2 < 0.001 < 0.001 1.000
HR at PDV 105 ± 16 135 ± 14 132 ± 17 < 0.001 1.000 < 0.001
Ejection fraction 65 ± 7 67 ± 4 62 ± 9 0.072 0.023 1.000

PDV: peak diastolic velocity; CFVR: coronary flow velocity reserve; HR: heart rate.

(Group III vs I);

(Group III vs II);

(Group II vs I).

It is worth noting that, on several occasions, normal early CFVR could be obtained with the infusion of dobutamine at the dose of 20 µg.kg-¹.min-¹, when HR was far below the submaximal HR calculated for the case (Figures 1 and 2).

Male patient with target heart rate (HR) of 142 bpm. Figure 1A shows Doppler assessment in the left anterior descending coronary artery (LAD) at baseline. Figure 1B, during dobutamine stress echocardiography (DSE), dose = 20 µg.kg<sup>-1</sup>.min<sup>-1</sup> and HR = 68 bpm, shows normal (=2.78) and early (obtained before achieving target HR) coronary flow velocity reserve (CFVR). Normal left ventricular contractility during the entire exam.

Male patient with target heart rate (HR) of 140 bpm. Figure 2A shows Doppler assessment in the left anterior descending coronary artery (LAD) at baseline. Figure 2B, during dobutamine stress echocardiography (DSE), dose = 20 µg.kg<sup>-1</sup>.min<sup>-1</sup> and HR = 99 bpm, shows normal (2.15) and early coronary flow velocity reserve (CFVR), which increases progressively, even after reaching target HR (Figure 2D). Normal left ventricular contractility during the entire exam.

Presence or absence of ischemia during DSE and occurrence of events

Of all DSE performed, 6 (7.2%) were positive for myocardial ischemia, 1 in Group I, 2 in Group II and 3 in Group III, and events were observed in 4 of those 6 patients, with 1 coronary angiography without further intervention and 1 stent implantation in Group II and Group III. Considering all 83 patients studied, the mean time for occurrence of events was 17 ± 8 months. During the follow-up of 28 ± 4 months, events were observed in 18 (21.6%) patients as follows: 4 deaths (4.8%); 6 coronary interventions (7.2%); and 8 coronary angiographies without further intervention (9.6%). Considering all events, 6% (2/31) occurred in Group I, 18% (5/28) in Group II, and 46% (11/24) in Group III (Table 4).

Distribution of the cases regarding the presence or absence of ischemia during dobutamine stress echocardiography (DSE) and the occurrence of events in the groups
Groups Ischemia during DSE Myocardial segment affected Events Mean time between DSE and event (months)
Group I (CFVR ≥ 2) No - Death 26.5
No - Coronary angiography 13.4
Group II (CFVR ≥ 2) Yes Septal Coronary angiography 1.1
Yes Septal Stent 15.3
No - Stent 15.4
No - Coronary angiography 12.5
No - Death 3.1
Group III (CFVR < 2) No - Stent 28
No - Coronary angiography 8.3
No - Stent 21
No - Stent 14.8
No - Death 7.2
No - Coronary angiography 14.7
Yes Lateral Stent 17
No - Coronary angiography 7.9
Yes Inferior Coronary angiography 24.3
No - Death 19.8
No - Coronary angiography 22.4

Normal coronary flow velocity reserve (CFVR ≥ 2) was obtained before (Group I) and after (Group II) reaching submaximal heart rate. Coronary angiography - hemodynamic study without further coronary intervention (angioplasty, stent or surgery).

Of the 8 coronary angiographies without further intervention, only 3 were performed within 1 year of follow-up (1 in Group II and 2 in Group III), while all interventions (stent implantation) were performed after 1 year of follow-up. Of the 4 deaths, 1 occurred in Group I (26.5 months after DSE) and was attributed to complications after myocardial revascularization surgery. The death in Group II (3 months after DSE) occurred during heart surgery to treat exacerbated mitral insufficiency (secondary to valve prolapse) and CAD. The other 2 deaths were observed in Group III: 1 simultaneous with pulmonary embolism; and 1 occurred 20 months after DSE during heart surgery for heart valve replacement in a patient with calcified coronary arteries. During the follow-up, we obtained no information allowing us to infer the diagnosis of the acute coronary insufficiency or of the hospitalization due to a cause other than those already cited (Table 4).

Regarding the Kaplan-Meier regression analysis of event-free survival, Groups I and II did not differ, and had a better outcome than Group III. However, after adjusting for age and LVEF, Group II did not differ from Group III, and the best event-free survival was maintained only in Group I when compared to Group III (Figure 3).

A) Kaplan-Meier regression analysis of event-free survival by group. Normal (= 2) coronary flow velocity reserve (CFVR) was obtained before (Group I) and after (Group II) reaching submaximal target heart rate. In Group III, CFVR was abnormal. Group III differed from Group I and Group II, but there was no difference between Group I and Group II. B) Survival for the event adjusted for age and ejection fraction, by use of Cox regression and Wald statistics. Group III and Group I remained different, and the better event-free survival was maintained only in Group I.

Discussion

A negative pharmacologic stress echocardiography for ischemia associates with good prognosis and less need for myocardial revascularization. However, in both micro- and macrocirculation contexts, CFVR obtained in the LAD adds value to the information provided by stress echocardiography. Patients with exams showing normal myocardial contractility and normal CFVR in the LAD have mortality lower than 1% per year, while those with impaired contractility and abnormal CFVR have mortality greater than 10% per year. Even for octogenarians, RFVC is a strong and independent predictor of death and of myocardial infarction, mainly when contractility is preserved. Those results support the measurement of CFVR during pharmacologic stress echocardiography, favoring its incorporation into routine practice.10,12-15,25,26

In several studies assessing myocardial ischemia or risk stratification by use of transthoracic echocardiography, CFVR and contractile abnormality are evaluated by use of adenosine or dipyridamole, or patients are submitted to an additional stress with dobutamine to assess the induction of contractile abnormality. However, the vasodilator effect of dobutamine in the presence of preserved LVEF is comparable to that of adenosine, which is similar to that of dipyridamole. Because dobutamine is one of the most used drugs in stress echocardiography, it is worth noting the possibility of, in the same exam, having a consistent positive inotropic effect on the cardiac muscle and a proper coronary vasodilating effect to calculate CFVR.6,12,13,15,20,21,27

The CFVR obtained during DSE can anticipate the probable result of the exam regarding cardiac muscle contractility, so that a better reserve associates with better contractile response, regardless of whether CFVR is obtained early or late.21,22 However, the prognostic value of early CFVR has not been established in the literature, and this has motivated the present study.

The groups assessed in this study did not differ regarding age, sex, presence of hypertension, dyslipidemia, diabetes and known CAD, use of medications, and not even left ventricular mass index and baseline double product and HR, factors that could influence the measurement of baseline PDV, and, consequently, CFVR.28 However, to which extent pathological conditions, such as hypertension, diabetes and dyslipidemia, affect each individual cannot be established. Thus, Group III had higher baseline PDV, which could express predominance of an abnormal microvascular component over a possible epicardial coronary artery stenosis. However, regardless of which component (micro- or macrovascular) is more important, both can be related to worse prognosis.10,12-15,25,27

The recording of a slightly altered segmental contraction score index at rest and during stress might have resulted from the preserved LVEF and lack of ischemic response in a greater number of exams. During the study, 4 of the 6 patients with positive DSE for ischemia had events, which might have been expected by their attending physicians or might partially represent a bias. However, although 77 of the 83 patients (92.8%) could be considered of low risk because of their negative DSE, determining the expectation of good prognosis, the CFVR measure provided better risk stratification. Regarding the patients with negative DSE for ischemia and later submitted to intervention, progression of preexisting CAD might have occurred or there might have been a false-negative DSE for ischemia. An explanation for that could be the fact that maximal HR was not achieved.29

The hemodynamic studies were requested by the attending cardiologists, as were the further interventions, which were indicated based on the importance of the coronary artery stenosis. Most hemodynamic studies (11/14 - 79%) were performed after 1 year of follow-up. However, it is worth noting that, considering only patients with negative DSE for ischemia, in 80% (8/10) of those with hemodynamic study, that study was performed more than 1 year after the DSE, possibly expressing rather a clinical decision than a bias of the CFVR result previously informed. Those observations can suggest that the disclosure and recognition of the importance of the CFVR obtained on stress echocardiography is still limited, which could determine decisions rather related to the presence or absence of ischemia. Based on the research protocol, we do not interfere with the management of the attending cardiologists, but it is worth noting that only 1 hemodynamic study was requested for Group I patients.

The 4 deaths in this study occurred among patients with negative DSE for myocardial ischemia. In Group I, that event occurred after myocardial revascularization, which was performed 2 years after the exam. In Group II, the death occurred 3 months after the DSE, resulting from complications during surgery to repair acute mitral insufficiency in a patient with mitral valve prolapse. However, the death certificate available did not provide further information on the relevance of the CAD reported. In Group III, 1 death was attributed to pulmonary embolism, and the other death occurred in a patient who met no criteria for severe heart valve disease on DSE. The patient died 20 months after the exam, during heart surgery for heart valve replacement, when calcified coronary arteries were identified.

On the Kaplan-Meier regression analysis of event-free survival, the groups of patients with normal CFVR did not differ between themselves, and had better outcome than those with abnormal CFVR. However, after adjusting for age and LVEF, Group II did not differ from Group III, and the better event-free survival was maintained only for Group I.

The literature shows that the prognosis of patients with normal CFVR is better than that of patients with abnormal CFVR. However, in our study, the patients with preserved LVEF only had better prognosis in the presence of normal early CFVR.

Figure 1 shows that, with a HR of 68 bpm, normal early CFVR (= 2.78) could already be obtained, demonstrating the significant vasodilating effect of dobutamine infusion (20 µg.kg-1.min-1). Figure 2 shows the higher baseline HR recording, but like the previous case, normal early CFVR (= 2.15) was also obtained in the second stage of DSE, with the simultaneous HR of 98 bpm. Those findings are in accordance with those by Takeuchi et al.,21 who have reported that patients with normal CFVR recorded in the intermediate stage of DSE (20 µg.kg-1.min-1) belonged to the group that had no myocardial contractile abnormality next to the coronary artery assessed. In addition, Ahmari et al.22 have reported that patients who developed no ischemia had a better CFVR with the intermediate dose of dobutamine.

In our study, all patients with normal early CFVR maintained that normal condition during all stages of DSE, and none of them showed contractile impairment of the anterior wall. This suggests that, from the time normal early CFVR is achieved, continuing its recording is no longer necessary. In a study including only patients at low risk for CAD, Forte et al.20 have reported that, during DSE, 96% of the patients achieved normal CFVR before reaching submaximal target HR, and all of them had a negative exam for ischemia. In our study, the findings of Group I could result from a smaller impairment of the micro- and macrocirculation, which favors the attainment of normal early CFVR during DSE. However, further studies are necessary to confirm this hypothesis.

Clinical implications

Attaining normal early CFVR in the LAD identifies patients with better prognosis. In addition, in that condition, the occurrence of contractile abnormality in the anterior wall during DSE is unlikely. In the exclusive context of contractile abnormality, normal early CFVR is particularly useful when the visualization of the anterior wall is hindered during a stage with higher HR, or even when maximal HR is not achieved, because the accuracy of DSE is lower in that circumstance.29

Limitations

Despite the prospective nature of this study, some limitations apply. A larger sample and a longer follow-up could add more information. However, this study sample size and follow-up duration were similar to those of some studies here cited. To assess prognostic value, the CFVR was obtained through PDV recorded only in the LAD, but that condition has been validated and used in several studies cited in the present study. The most important limitation of this study is that we neither had complete access to the therapy used by the attending cardiologists, nor knew the reasons for choosing each patient's management, mainly regarding the coronary angiographies without further intervention.

 Conclusion

In patients with preserved LVEF and who completed the DSE, the normal CFVR obtained before achieving submaximal target HR associated with better prognosis. This study suggests that, after attaining normal early CFVR, continuing its recording is no longer necessary.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

In the Original Article “Prognostic Value of Coronary Flow Reserve Obtained on Dobutamine Stress Echocardiography and its Correlation with Target Heart Rate”, published in the Arquivos Brasileiros de Cardiologia [Arq Bras Cardiol. 2017; 108(5): 417-426], please be aware that the correct spelling for Isabelle O. Parahyba is Isabelle Oliveira Parahyba and Thais Brito Rocha is Thaís de Brito Rocha.

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From pathophysiologic toy to diagnostic tool Cardiovasc Ultrasound 2005 3 8 8 19 Meimoun P, Benali T, Sayah S, Luycx-Bore A, Boulanger J, Zemir H, et al. Evaluation of left anterior descending coronary artery stenosis of intermediate severity using transthoracic coronary flow reserve and dobutamine stress echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2005;18(12):1233-40. Meimoun P Benali T Sayah S Luycx-Bore A Boulanger J Zemir H Evaluation of left anterior descending coronary artery stenosis of intermediate severity using transthoracic coronary flow reserve and dobutamine stress echocardiography J Am Soc Echocardiogr 2005 18 12 1233 1240 20 Forte EH, Rousse MG, Lowenstein JA. Target heart rate to determine the normal value of coronary flow reserve during dobutamine stress echocardiography. Cardiovasc Ultrasound. 2011;9:10. Forte EH Rousse MG Lowenstein JA Target heart rate to determine the normal value of coronary flow reserve during dobutamine stress echocardiography Cardiovasc Ultrasound 2011 9 10 10 21 Takeuchi M, Miyazaki C, Yoshitani H, Otani S, Sakamoto K, Yoshikawa J. Assessment of coronary flow velocity with transthoracic Doppler echocardiography during dobutamine stress echocardiography. J Am Coll Cardiol. 2001;38(1):117-23. Takeuchi M Miyazaki C Yoshitani H Otani S Sakamoto K Yoshikawa J Assessment of coronary flow velocity with transthoracic Doppler echocardiography during dobutamine stress echocardiography J Am Coll Cardiol 2001 38 1 117 123 22 Ahmari SA, Modesto K, Bunch J, Stussy V, Dichak A, Seward J, et al. Doppler derived coronary flow reserve during dobutamine stress echocardiography further improves detection of myocardial ischemia. Eur J Echocardiogr. 2006;7(2):134-40. Ahmari SA Modesto K Bunch J Stussy V Dichak A Seward J Doppler derived coronary flow reserve during dobutamine stress echocardiography further improves detection of myocardial ischemia Eur J Echocardiogr 2006 7 2 134 140 23 Abreu JSd, Lima JW, Diógenes TC, Siqueira JM, Pimentel NL, Gomes Neto PS, et al. Coronary flow velocity reserve during dobutamine stress echocardiography. Arq Bras Cardiol. 2014;102(2):134-42. Abreu JSd Lima JW Diógenes TC Siqueira JM Pimentel NL Gomes PS Neto Coronary flow velocity reserve during dobutamine stress echocardiography Arq Bras Cardiol 2014 102 2 134 142 24 Lowenstein J. Evaluation of the coronary flow reserve in three coronary territories by transthoracic echocardiography approach. Is it magic realism? Rev Bras Ecocardiogr Imagem Cardiovasc. 2010;23:82-98. Lowenstein J Evaluation of the coronary flow reserve in three coronary territories by transthoracic echocardiography approach. Is it magic realism? Rev Bras Ecocardiogr Imagem Cardiovasc 2010 23 82 98 25 Rigo F, Sicari R, Gherardi S, Djordjevic-Dikic A, Cortigiani L, Picano E. The additive prognostic value of wall motion abnormalities and coronary flow reserve during dipyridamole stress echo. Eur Heart J. 2008;29(1):79-88. Rigo F Sicari R Gherardi S Djordjevic-Dikic A Cortigiani L Picano E The additive prognostic value of wall motion abnormalities and coronary flow reserve during dipyridamole stress echo Eur Heart J 2008 29 1 79 88 26 Caiati C, Zedda N, Cadeddu M, Chen L, Montaldo C, Iliceto S, et al. Detection, location, and severity assessment of left anterior descending coronary artery stenoses by means of contrast-enhanced transthoracic harmonic echo Doppler. Eur Heart J. 2009;30(14):1797-806. 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Makani H Bangalore S Halpern D Makwana HG Chaudhry FA Cardiac outcomes with submaximal normal stress echocardiography: a meta-analysis J Am Coll Cardiol 2012 60 15 1393 1401 Artigos Originais Ecocardiografia - Adultos Valor Prognóstico da Reserva de Fluxo Coronariano Obtida Durante o Ecocardiograma sob Estresse com Dobutamina e sua Correlação com a Frequência Cardíaca Alvo Abreu José Sebastião de 1 2 3 Rocha Eduardo Arrais 1 2 3 Machado Isadora Sucupira 2 Parahyba Isabelle Oliveira 2 Rocha Thaís de Brito 2 Paes Fernando José Villar Nogueira 1 2 Diogenes Tereza Cristina Pinheiro 1 2 Abreu Marília Esther Benevides de 1 2 Farias Ana Gardenia Liberato Ponte 3 Carneiro Marcia Maria 3 Paes José Nogueira Junior 1 2 Clínica Clinicárdio, de Fortaleza,CE - Brasil Hospital Prontocárdio, Fortaleza, CE - Brasil Hospital das Clínicas da Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE - Brasil Correspondência: José Sebastião de Abreu, Rua Dr. José Lourenço, 500/700. CEP 60115-280, Meireles, Fortaleza, CE - Brasil. E-mail: jsabreu@cardiol.br, jsabreu10@yahoo.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Abreu JS, Rocha EA; Obtenção de dados: Abreu JS, Machado IS, Parahyba IO, Rocha TB, Diogenes TCP; Análise e interpretação dos dados: Abreu JS, Rocha EA, Paes FJVN, Diogenes TCP, Abreu MEB, Farias AGLP, Carneiro MM; Análise estatística e Redação do manuscrito: Abreu JS; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Abreu JS, Rocha EA, Farias AGLP, Carneiro MM.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

A reserva de velocidade de fluxo coronariano (RVFC) adequada (≥ 2) obtida na artéria descendente anterior (ADA) através do ecocardiograma transtorácico associa-se a bom prognóstico, mas não há estudo correlacionando-a com a frequência cardíaca (FC) alvo (submáxima).

 Objetivo:

Avaliar o valor prognóstico da RVFC obtida na ADA de pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) preservada (>50%) e ecocardiograma sob estresse com dobutamina (EED) concluído, considerando a FC alvo submáxima.

 Métodos:

studo prospectivo de pacientes com FEVE preservada e RVFC obtida na ADA durante EED concluído. No Grupo I (GI=31), a RVFC adequada foi obtida antes de se atingir a FC alvo, e no Grupo II (G II=28), após. O Grupo III (G III=24) atingiu a FC alvo, mas a RVFC foi inadequada. Foram considerados eventos: óbito, insuficiência coronariana aguda, intervenção coronariana, coronariografia sem intervenção subsequente e internamento hospitalar.

 Resultados:

Em 28 ± 4 meses, ocorreram 18 (21,6%) eventos, sendo 6% (2/31) no GI, 18% (5/28) no GII e 46% (11/24) no GIII. Foram 4 (4,8%) óbitos, 6 (7,2%) intervenções coronarianas e 8 (9,6%) coronariografias sem intervenção subsequente. Na sobrevida livre de eventos pela análise de regressão, GIII apresentou mais eventos do que GI (p < 0,001) ou GII (p < 0,045), não havendo diferença entre GI e GII (p = 0,160). Após o ajustamento, foi mantida a diferença apenas entre GIII e GI (p = 0,012).

 Conclusão:

Em pacientes com FEVE preservada e EED concluído, a RVFC adequada obtida antes da FC alvo associou-se ao melhor prognóstico.

 Palavras-chave: Ecocardiografia sob Estresse Frequência Cardíaca Prognóstico Reserva Fracionada de Fluxo Cardíaco Introdução

Há décadas o ecocardiograma sob estresse é utilizado para a avaliação da doença arterial coronariana (DAC), consolidando-se como importante ferramenta diagnóstica e prognóstica.1-3 Dentre os estressores farmacológicos mais utilizados, estão os que atuam como vasodilatadores (dipiridamol e adenosina) ou que aumentam o consumo de oxigênio pelo miocárdio (dobutamina), através do aumento do trabalho cardíaco.4 Todavia, a literatura mostra que, além do consistente efeito inotrópico positivo, é de grande importância a ação da dobutamina como vasodilatador coronariano, o que pode favorecer a obtenção de importantes informações adicionais durante o ecocardiograma sob estresse com dobutamina (EED).5,6

A verificação da reserva de velocidade de fluxo coronariano (RVFC) na artéria coronária descendente anterior (ADA) é validada e sua aplicação clínica não invasiva tem sido utilizada com mais frequência, visto que adiciona valor diagnóstico e prognóstico ao estresse farmacológico.7-15 Apesar dos distintos mecanismos de ação, as respostas do fluxo miocárdico para a adenosina e a dobutamina na DAC apresentam correlação linear, sendo a dobutamina comparável à adenosina em uma mesma população de pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) preservada, determinando valores concordantes de RVFC para os dois fármacos.5,6

Diversas publicações consideram a RVFC ≥ 2 como adequada para inferir bom prognóstico ou ausência de estenose coronariana significativa.6,10-12,16-20 Quando a RVFC apresenta maiores valores nos estágios iniciais do EED, a expectativa é de que o exame seja concluído sem anormalidade contrátil compatível com isquemia miocárdica.21 Por outro lado, a RVFC baixa em estágios iniciais do EED pode antecipar a ocorrência de isquemia miocárdica manifesta por anormalidade contrátil.22

A RVFC adequada pode ser obtida na ADA, antes (precoce) ou depois (tardia) de alcançar a frequência cardíaca (FC) alvo submáxima.20,23 Contudo, apesar de estabelecida a relevância da RVFC, não está claro o significado evolutivo da RVFC adequada obtida em condição precoce. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar o valor prognóstico da RVFC obtida na ADA de pacientes com FEVE preservada (> 50%) e EED concluído após alcançar a FC alvo submáxima.

 Métodos

Trata-se de um estudo prospectivo observacional realizado em um período aproximado de dois anos em população selecionada de publicação prévia de Abreu et al.,23 na qual foi avaliada a RVFC durante o EED.

A decisão quanto ao encaminhamento para a avaliação de DAC conhecida ou provável durante o EED foi exclusiva dos médicos assistentes. Após obter-se a história clínica, verificaram-se os fatores de risco para DAC e realizou-se o ecocardiograma transtorácico. Na ausência de contraindicação, os pacientes foram submetidos ao EED. Os critérios de exclusão foram: hipertensão arterial não controlada, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio recente (ocorrido há menos de um mês da realização do EED), doença valvular importante, doença prostática ou glaucoma com contraindicação para o uso de atropina e ritmo não sinusal.

No presente estudo foram incluídos os pacientes que apresentavam FEVE preservada (>50%) ao ecocardiograma transtorácico e EED concluído após alcançar a FC alvo submáxima. A RVFC adequada (≥ 2) foi definida como precoce ou tardia, conforme a sua obtenção fosse exequível antes, ou apenas depois de alcançar FC submáxima, respectivamente. Em todos os casos com RVFC inadequada, o registro foi obtido ao final do EED. Os protocolos para o EED e registro da RVFC foram sumarizados conforme se segue.

Ecocardiograma sob estresse com dobutamina

Como rotina no protocolo do EED em nosso serviço, os pacientes em uso de betabloqueador foram orientados a suspendê-lo 72 horas antes do dia do exame, retornando seu uso após o procedimento. As demais medicações foram mantidas. Todos os pacientes foram esclarecidos sobre os riscos e os objetivos do exame, o qual só foi iniciado após a concordância verbal do paciente. Durante o EED, foi utilizado o ecocardiógrafo Vivid 7 (GE Healthcare) com imagem em segunda harmônica e o transdutor multifrequencial M4S, com frequência variando de 2 a 4 MHz. O ventrículo esquerdo (VE) foi visualizado nos registros apicais (4 e 2 câmaras) e paraesternais (eixos longo e curto) em repouso e durante o uso de dobutamina, nas doses de 10 (baixa dose), 20, 30 até 40 µg/kg/min, em intervalos de 3 minutos, sendo as imagens de repouso, baixa dose, pico e recuperação comparadas em tela quádrupla. A atropina podia ser associada após o segundo estágio em alíquotas de 0,25 mg, até a máxima dose cumulativa de 2 mg. Considerou-se o EED concluído após atingir-se a FC alvo submáxima [(220 − idade) x 85%] e/ou constatar-se isquemia miocárdica.

Considerou-se isquemia o relato de angina típica, nova anormalidade contrátil ou piora de uma pré-existente (exceto de acinesia para discinesia). O exame seria interrompido em caso de intolerância à medicação, pico hipertensivo (pressão arterial > 230/120 mmHg) ou arritmia cardíaca. O VE foi dividido em 16 segmentos, verificando-se, na pontuação para contração de cada segmento, os padrões: normal = 1; hipocinético = 2; acinético = 3; ou discinético = 4. No cálculo do índice de escore da contração segmentar, dividiu-se a pontuação obtida por 16.1,2,23

Avaliação da artéria coronária descendente anterior

O registro do Doppler colorido e pulsátil da ADA foi efetuado na mesma posição de decúbito lateral esquerdo em que se realizou o EED. A ADA foi visualizada em sua região médio-distal com um preset específico pré-estabelecido, a partir do registro do eixo longo paraesternal baixo, da posição de duas câmaras ou de três câmaras modificada, concomitantes com pequenos ajustes de angulação ou rotação do transdutor. Utilizando-se uma pequena caixa de Doppler colorido com limite Nyquist de aproximadamente 20 cm/s, a ADA aparecia como uma imagem tubular, na qual se determinava o maior alongamento e extensão possíveis, bem como a menor angulação com o cursor do Doppler, cujo volume de amostra media 2 mm. Por meio do Doppler pulsátil, o fluxo avaliado caracterizava-se pelo espectro bifásico com predomínio diastólico, registrando-se curvas anterógradas e acima da linha de base. Inicialmente, a escala de velocidade do Doppler estava limitada em 80 cm/s e podia ser ampliada durante o EED, permitindo captar os subsequentes aumentos das velocidades das curvas do Doppler.

No Doppler da ADA sincronizado com o eletrocardiograma, foram registrados os picos das velocidades diastólicas (PVD), selecionando-se em repouso e, durante o estresse, três curvas espectrais não necessariamente contínuas, contudo com boa qualidade e maiores velocidades. A RVFC foi obtida pela divisão do PVD (média de três picos) ocorrido durante o EED pelo PVD (média de três picos) basal registrado em repouso. Através do mesmo transdutor, alternava-se a visualização da imagem bidimensional do VE e do Doppler da ADA. Dessa forma, a tela quádrupla do EED era preenchida nos diversos estágios, concomitante aos diversos registros dos PVDs até a conclusão do exame. Logo que o exame foi finalizado definiu-se o resultado do EED e calculou-se a RVFC.6,18-20,22-24

Durante todo o período do estudo, a conduta com os pacientes foi determinada exclusivamente pelos médicos assistentes. Independentemente do grupo ao qual pertenciam, os pacientes foram acompanhados para verificação da ocorrência de eventos, sendo estabelecidos como eventos o óbito cardiovascular, a insuficiência coronariana aguda, a intervenção coronariana (hemodinâmica ou cirúrgica), a coronariografia (sem intervenção subsequente durante todo o acompanhamento) e o internamento hospitalar (por angina pectoris, insuficiência cardíaca ou arritmia cardíaca). O óbito foi considerado cardiovascular quando secundário a algum dos eventos citados ou outra condição com comprometimento cardíaco agudo. Em virtude das distintas severidades e a possível gradação dos eventos, na ausência de óbito, todos os pacientes foram mantidos em acompanhamento.

Os contatos foram efetuados para obter informações sobre a evolução clínica de cada caso, através do próprio paciente ou responsável, do médico assistente, da verificação do prontuário hospitalar ou do atestado de óbito.

 Análise estatística

As variáveis contínuas foram expressas como média ± desvio padrão, enquanto as variáveis categóricas foram expressas como número absoluto e porcentagem.

A análise descritiva dos dados por grupo foi realizada através de tabelas de contingência e quadros de medidas descritivas. A homogeneidade dos grupos em relação às variáveis categorizadas foi testada através do teste Exato de Fisher. O teste de normalidade da distribuição das variáveis quantitativas por grupo foi realizado através do teste de Shapiro-Wilk. Para o teste de homogeneidade dos grupos em relação às variâncias, utilizou-se o teste de Levene. A análise de homogeneidade dos grupos em relação às variáveis quantitativas foi realizada através da ANOVA (análise de variância) para as variáveis cuja distribuição é normal ou através do teste não paramétrico de Kruskal-Wallis de amostras independentes para as variáveis cuja distribuição não é normal. Para as variáveis cujos grupos diferiram significativamente, foram realizados os testes de sub-hipóteses através do teste do Desvio Mínimo Significativo (DMS). A análise da sobrevida global para o evento em função dos grupos foi realizada pela regressão de Kaplan-Meier. Para o ajuste dos grupos, utilizou-se a regressão de Cox e a estatística de Wald. A comparação dos grupos dois a dois foi efetuada. As análises foram realizadas com o software estatístico SPSS 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Em todas as análises, o valor de p menor que 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados Características clínicas

Dentre os 100 pacientes nos quais foi obtido o fluxo da ADA em repouso, em 92 deles foi exequível a obtenção do fluxo da ADA durante o estresse. Contudo, como em cinco dos casos o EED não foi concluído, a população do estudo consistiu de uma amostra inicial de 87 pacientes.

O período de avaliação foi de 28 ± 4 meses, sendo o acompanhamento efetuado em 83 dos 87 (95,4%) pacientes, visto que houve perda de um caso com RVFC precoce e de três casos com RVFC inadequada, desde as primeiras tentativas de contato. Dos 59 pacientes com RVFC adequada, a RVFC foi precoce em 31 (Grupo I) e tardia em 28 (Grupo II) casos. O Grupo III constituiu-se de 24 pacientes com RVFC inadequada. Nos dados clínicos dos 83 casos, constatou-se a idade média de 63 ± 11 anos, ocorrência de 48 (57,8%) homens, 58 (70%) hipertensos, 53 (64%) dislipidêmicos, 12 (14,5%) diabéticos e 24 (29%) pacientes com DAC conhecida. A Tabela 1 mostra que as avaliações desses dados clínicos não foram diferentes entre os grupos, assim como não diferiu o índice de massa corporal. A análise de homogeneidade dos grupos em relação às medicações não diferiu quanto ao uso de antiplaquetários (p = 0,059), anti-hipertensivos (p = 0,924), hipolipemiantes (p = 0,257), hipoglicemiantes (p = 0,792) ou nitratos (p = 1,000). O tempo decorrido entre a realização do EED e a ocorrência do evento não foi diferente entre os grupos. A ocorrência de eventos, todavia, diferiu.

Aspectos clínicos
Grupo I Grupo II Grupo III p
Pacientes 31 (100) 28 (100) 24 (100)
Idade (anos) 60 ± 10 64 ± 12 66 ± 8 0,092
Mulheres 13 (42) 9 (32) 13 (54) 0,273
IMC (Kg/m2) 27,5 ± 4,5 27,3 ± 3 28,5 ± 7 0,991
Hipertensos 18 (58) 21 (75) 19 (79) 0,216
Dislipidêmicos 19 (61) 19 (68) 15(62,5) 0,881
Diabéticos 5 (16) 4 (14) 3 (12,5) 1,000
DAC conhecida 6 (19) 8 (29) 10 (42) 0,183
Tempo entre o EED e o evento (meses) 28 ± 3 25 ± 8 23 ± 8 0,382
Eventos 2 (6,5) 5 (18) 11 (46) 0,002

IMC: índice de massa corporal; DAC: doença arterial coronariana; EED: ecocardiograma sob estresse com dobutamina. Medidas expressas em número (percentual) ou em média ± desvio padrão.

 Avaliação ecocardiográfica e hemodinâmica

Dentre as variáveis ecocardiográficas avaliadas apenas em condição basal, a FEVE estava preservada, enquanto o índice de massa do VE evidenciou a hipertrofia ventricular e não foi diferente entre os grupos. Quanto às variáveis ecocardiográficas e hemodinâmicas registradas durante repouso e estresse, o índice de escore da contração segmentar não diferiu entre os grupos e a ocorrência de EED compatível com isquemia miocárdica foi baixa. A FC e o duplo produto não foram diferentes, entretanto, os grupos diferiram quanto ao número de casos que atingiram a FC máxima prevista para a idade (Tabela 2).

Variáveis ecocardiográficas e hemodinâmicas dos grupos
Pacientes Grupo I Grupo II Grupo III p
Fração de ejeção (%)
(Repouso) 65 ± 7 67 ± 4 62 ± 9 0,019
IMVE (g/m2)
(Repouso) 126 ± 29 130 ± 45 135 ± 37 0,670
IECS
(Repouso) 1,04 ± 0,15 1,02 ± 0,06 1,06 ± 0,21 0,086
(Estresse) 1,03 ± 0,09 1,02 ± 0,05 1,07 ± 0,24 0,949
Estresse sem isquemia 30 (96,8) 26 (92,9) 21 (87,5) 0,430
FC (bpm)
(Repouso) 68 ± 12 68 ± 11 74 ± 12 0,096
(Estresse) 149 ±11 147 ± 13 147 ± 11 0,677
Atingiu FC máxima 2 (6,5) 6 (21) 10 (42) 0,007
Duplo produto (mmHg . bpm)
(Repouso) 8548 ± 2010 8749 ± 2159 9681 ± 2020 0,107
(Estresse) 22108 ± 2896 22700 ± 3449 22215 ± 2833 0,742
PVD (cm/s)
(Repouso) 24 ± 5 28 ± 6 38 ± 8 < 0,0001
(Estresse) 60 ± 16 68 ± 15 65 ± 17 0,143
FC no PVD
(Estresse) 105 ± 16 135 ± 14 132 ± 17 < 0,0001
RVFC 2,53 ± 0,60 2,50 ± 0,57 1,7 ± 0,24 < 0,0001

IMVE: índice de massa do ventrículo esquerdo; duplo produto: pressão arterial sistólica x frequência cardíaca; RVFC: reserva de velocidade de fluxo coronariano; IECS: índice de escore da contração segmentar; FC: frequência cardíaca; PVD: pico de velocidade diastólica. Medidas expressas em número (percentual) ou em média ± desvio padrão.

Durante a avaliação do Doppler na ADA, os grupos foram diferentes quanto à FC no momento do registro do PVD em repouso, bem como os valores do PVD nessa condição. Contudo, durante o estresse, o PVD não diferiu, resultando em RVFC diferente entre os grupos (Tabela 2). Quando essas diferentes variáveis ecocardiográficas ou hemodinâmicas foram comparadas, constatou-se que, no Grupo III, o PVD em repouso foi maior e a RVFC foi menor que nos outros dois grupos; todavia, essas variáveis não foram diferentes nas comparações entre os Grupos I e II. A FC no momento do registro do PVD durante o estresse no Grupo I foi menor que nos Grupos II e III, compatível com o protocolo do estudo. A FEVE diferiu entre os Grupos II e III (Tabela 3).

Análise comparativa das variáveis diferentes nos grupos
Grupo I Grupo II Grupo III p* p** p***
PVD (Repouso) 24 ± 5 28 ± 6 38 ± 8 < 0,001 0,001 0,105
RVFC 2,53 ± 0,6 2,50 ± 0,6 1,69 ± 0,2 < 0,001 < 0,001 1,000
FC no registro do PVD 105 ± 16 135 ± 14 132 ± 17 < 0,001 1,000 < 0,001
Fração ejeção 65 ± 7 67 ± 4 62 ± 9 0,072 0,023 1,000

PVD: pico de velocidade diastólica; RVFC: reserva de velocidade de fluxo coronariano; FC: frequência cardíaca.

(Grupo III vs I);

(Grupo III vs II);

(Grupo II vs I).

Foi interessante verificar que em várias ocasiões a RVFC adequada e precoce pode ser obtida com infusão de dobutamina na dose de 20 µg.kg-1.min-1, momento no qual a FC estava bem aquém da FC submáxima calculada para o caso (Figuras 1 e 2).

Paciente do sexo masculino com frequência cardíaca (FC) alvo de 142 bpm. A figura 1A mostra o registro do Doppler na artéria coronária descendente anterior (ADA) em condição basal. Na figura 1B, durante o ecocardiograma sob estresse com dobutamina (EED), com dose de 20 µg.kg<sup>-1</sup>.min<sup>-1</sup> e FC = 68 bpm, registra-se a reserva de velocidade de fluxo coronariano (RVFC) adequada (2,78) e precoce (obtida antes de atingir a FC alvo). Contratilidade do ventrículo esquerdo normal durante todo o exame.

Paciente do sexo masculino com frequência cardíaca (FC) alvo de 140 bpm. A figura 2A mostra o registro do Doppler na artéria coronária descendente anterior (ADA) em condição basal. Na figura 2B, durante o ecocardiograma sob estresse com dobutamina (EED), com dose de 20 µg.kg<sup>-1</sup>.min<sup>-1</sup> e FC = 99 bpm, registra-se a reserva de velocidade de fluxo coronariano (RVFC) adequada (2,15) e precoce, a qual aumenta progressivamente, inclusive após alcançar a FC alvo (figura 2D). Contratilidade do ventrículo esquerdo normal durante todo o exame.

Presença ou ausência de isquemia durante o EED e ocorrência de eventos

Dentre todos os EED, seis (7,2%) deles foram positivos para isquemia miocárdica, sendo um caso no Grupo I, dois no Grupo II e três no Grupo III, ocorrendo eventos em quatro desses seis casos, constatando-se uma coronariografia sem intervenção subsequente e um implante de stent, tanto no Grupo II como no Grupo III. Considerando os 83 pacientes do estudo, o tempo médio para a ocorrência de eventos foi de 17 ± 8 meses. No seguimento de 28 ± 4 meses efetuado, ocorreram eventos em 18 (21,6%) casos, verificando-se quatro óbitos (4,8%), seis intervenções coronarianas (7,2%) e oito coronariografias sem intervenção subsequente (9,6%). Do total de eventos, 6% (2/31) ocorreram no Grupo I, 18% (5/28) no Grupo II e 46% (11/24) no Grupo III (Tabela 4).

Distribuição dos casos quanto a presença ou ausência de isquemia durante o ecocardiograma sob estresse com dobutamina e a ocorrência de eventos nos grupos
Grupos Isquemia durante o EED Segmento miocárdico comprometido Eventos Período médio EED - evento (em meses)
Grupo I (RVFC ≥ 2) Não - Óbito 26,5
Não - Coronariografia 13,4
Grupo II (RVFC ≥ 2) Sim Septal Coronariografia 1,1
Sim Septal Stent 15,3
Não - Stent 15,4
Não - Coronariografia 12,5
Não - Óbito 3,1
Grupo III (RVFC < 2) Não - Stent 28
Não - Coronariografia 8,3
Não - Stent 21
Não - Stent 14,8
Não - Óbito 7,2
Não - Coronariografia 14,7
Sim Lateral Stent 17
Não - Coronariografia 7,9
Sim Inferior Coronariografia 24,3
Não - Óbito 19,8
Não - Coronariografia 22,4

EED: Ecocardiograma sob estresse com dobutamina. A RVFC (reserva de velocidade de fluxo coronariano) adequada (≥ 2) foi obtida antes (Grupo I) e após (Grupo II) atingir a frequência cardíaca submáxima. Coronariografia - Estudo hemodinâmico sem intervenção coronariana (angioplastia, stent ou cirurgia) subsequente.

Das oito coronariografias sem intervenção subsequente, apenas três foram realizadas com menos de um ano de acompanhamento (uma no Grupo II e duas no Grupo III), enquanto todas as intervenções (implante de stent) foram efetuadas após um ano de seguimento. Dos quatro óbitos constatados, um ocorreu no Grupo I (26,5 meses após o EED) e foi atribuído a complicações após revascularização miocárdica cirúrgica. O óbito do Grupo II (três meses após o EED) ocorreu durante cirurgia cardíaca para tratamento de insuficiência mitral (secundária a prolapso valvar) agudizada e DAC. Os outros dois óbitos foram observados no Grupo III, sendo um simultâneo à embolia pulmonar, enquanto o outro (20 meses após o EED) ocorreu durante cirurgia cardíaca para troca valvar em paciente com coronárias calcificadas. Durante todo o acompanhamento, não obtivemos informação que permitisse inferir o diagnóstico de insuficiência coronariana aguda ou admissão hospitalar por motivo adicional aos já citados (Tabela 4).

Na sobrevivência livre de eventos pela análise de regressão de Kaplan-Meier, os Grupos I e II não foram diferentes entre si e apresentaram melhor evolução do que o Grupo III. Todavia, após ajustamento para idade e FEVE, o Grupo II não diferiu do Grupo III, evidenciando que a melhor sobrevida livre de eventos foi mantida apenas para o Grupo I, na comparação com o Grupo III (Figura 3).

A) Sobrevivência para o evento em função do grupo pela regressão de Kaplan -Meier. A RVFC (reserva de velocidade de fluxo coronariano) adequada (= 2) foi obtida antes (Grupo I) e após (Grupo II) atingir a frequência cardíaca alvo submáxima. A RVFC do Grupo III foi inadequada. O Grupo III diferiu do Grupo I e do Grupo II, não havendo diferença entre os Grupos I e II. B) Sobrevivência para o evento ajustada para idade e fração de ejeção, pela regressão de Cox e a estatística de Wald. O Grupo III e Grupo I permaneceram diferentes, evidenciando que a melhor sobrevida livre de eventos foi mantida apenas para o Grupo I.

Discussão

O ecocardiograma sob estresse farmacológico negativo para isquemia se associa a bom prognóstico e a menor necessidade de revascularização miocárdica. Todavia, tanto no contexto da microcirculação quanto da macrocirculação, a RVFC obtida na ADA apresenta valor incremental ao ecocardiograma sob estresse. Exames com a contratilidade miocárdica normal e RVFC adequada na ADA apresentam mortalidade menor que 1% ao ano, enquanto que, quando a contratilidade está comprometida e a RVFC inadequada, a mortalidade é maior que 10% ao ano. Mesmo em faixas etárias como a dos octogenários, a RVFC é preditora robusta e independente de óbito e infarto do miocárdio, particularmente se a contratilidade é preservada. Esses resultados valorizam a obtenção da RVFC durante o ecocardiograma sob estresse farmacológico, favorecendo o estabelecimento dessa prática como rotina.10,12-15,25,26

Em diversos estudos para avaliação de isquemia miocárdica ou estratificação de risco através do ecocardiograma transtorácico, a RVFC e a anormalidade contrátil são verificadas com o uso da adenosina ou do dipiridamol, ou os pacientes se submetem a um adicional estresse com dobutamina para verificar a indução de anormalidade contrátil. Porém, a ação vasodilatadora da dobutamina na presença de FEVE preservada é comparável à da adenosina, a qual é similar à do dipiridamol. Como a dobutamina é um dos fármacos mais utilizados na realização do ecocardiograma sob estresse, ressalta-se a possibilidade de em um mesmo exame termos um consistente efeito inotrópico positivo sobre o músculo cardíaco e uma adequada ação vasodilatadora coronariana para cálculo da RVFC.6,12,13,15,20,21,27

A RVFC obtida durante o EED pode antecipar o provável resultado do exame com relação à contratilidade do músculo cardíaco subjacente, de forma que uma melhor reserva se associa à melhor resposta contrátil, independentemente se a RVFC é obtida de forma precoce ou tardia.21,22 Contudo, o valor prognóstico da RVFC elicitada precocemente não está estabelecido na literatura, condição essa que motivou o presente estudo.

Os grupos avaliados em nosso estudo não foram diferentes quanto à idade, ao gênero, à ocorrência de hipertensos, de dislipidêmicos e de diabéticos, às medicações em uso, à presença de DAC conhecida, bem como não diferiram quanto ao índice de massa do VE, ao duplo produto e à FC basais, fatores que podem influenciar na medida do PVD basal e, consequentemente, na RVFC.28 Contudo, não é possível estabelecer em que intensidade condições patológicas como hipertensão, diabetes e dislipidemia comprometem cada indivíduo. Assim, o Grupo III apresentou maior PVD basal, o que poderia expressar uma predominância do componente microvascular anormal sobre um possível comprometimento estenótico da coronária epicárdica. Todavia, independente de que o componente micro ou o macrovascular seja mais importante, ambos podem ser relacionados a pior prognóstico.10,12-15,25,27

O registro do índice de escore da contração segmentar pouco alterado no repouso e no estresse pode ter decorrido da FEVE preservada e da ausência de resposta isquêmica em um maior número de exames. Durante o estudo, quatro dos seis casos com EED positivo para isquemia apresentaram eventos, o que poderia estar dentro das expectativas dos médicos assistentes ou em parte representar um viés pelo resultado do exame. Por outro lado, apesar do fato de 92,8% (77/83) dos pacientes poderem, em princípio, ser considerados de baixo risco em virtude de o EED ter sido negativo e determinar a expectativa de bom prognóstico, a RVFC permitiu uma melhor estratificação de risco. Dentre os casos com EED negativo para isquemia e submetidos a posterior intervenção, poderia ter ocorrido progressão da DAC preexistente ou um EED falso-negativo para isquemia. Nesse caso, uma justificativa seria o fato de não ter sido alcançada a FC máxima.29

As solicitações dos estudos hemodinâmicos foram efetuadas pelos cardiologistas assistentes, bem como as intervenções subsequentes, as quais foram indicadas de acordo com a importância da estenose coronariana. A maioria (11/14 - 79%) dos estudos hemodinâmicos foi realizada após um ano de evolução. Todavia, é interessante constatar que, considerando somente os EED negativos para isquemia, em 80% (8/10) dos casos com estudo hemodinâmico, esse foi realizado com mais de um ano de evolução após o exame, possivelmente expressando mais uma decisão clínica do que um viés pelo resultado da RVFC previamente informado. Essas observações podem sugerir que a divulgação e o reconhecimento do valor da RVFC obtida através do ecocardiograma sob estresse ainda é limitado, o que poderia determinar decisões mais relacionadas à presença ou à ausência de isquemia, dentre as distintas expressões desse diagnóstico. Conforme o protocolo da pesquisa, não interferimos na conduta dos cardiologistas assistentes, mas é relevante citar que apenas um estudo hemodinâmico foi solicitado para os pacientes do Grupo I.

Os quatro óbitos do estudo ocorreram em pacientes com EED negativos para isquemia miocárdica. No Grupo I, o evento ocorreu após a revascularização miocárdica, a qual foi realizada dois anos após o exame. No Grupo II, o óbito foi registrado três meses após o EED, decorrendo de complicações durante cirurgia para correção de insuficiência mitral aguda em paciente com prolapso da valva. Entretanto, o atestado de óbito disponível não permitiu maiores esclarecimentos relativos à relevância da DAC citada no mesmo. No Grupo III, um óbito foi atribuído a embolia pulmonar. O outro óbito desse grupo ocorreu em um caso que não apresentava critérios para valvopatia grave à época do EED. O paciente faleceu 20 meses após o exame, durante cirurgia cardíaca para troca valvar, na qual se registrou a presença de coronárias calcificadas.

Na sobrevivência livre de eventos pela análise de regressão de Kaplan-Meier, os grupos de pacientes com RVFC adequada não foram diferentes entre si e apresentaram melhor evolução do que aqueles com RVFC inadequada. Todavia, após o ajustamento para idade e FEVE, o Grupo II não diferiu do Grupo III, evidenciando que a melhor sobrevida livre de eventos foi mantida apenas para o Grupo I, na comparação com o Grupo III.

Os dados da literatura denotam que o prognóstico dos pacientes com RVFC adequada é melhor do que nos casos com RVFC inadequada. Contudo, nesta amostra de pacientes com FEVE preservada do nosso estudo, o melhor prognóstico só foi evidenciado na presença da RVFC adequada e precoce.

Verificamos na Figura 1 que, com a FC de 68 bpm, já foi possível obter a RVFC adequada precoce (= 2,78), demonstrando na infusão de 20 µg.kg-1.min-1 um grande efeito vasodilatador da dobutamina. Na Figura 2, o registro basal apresentava FC mais elevada, mas da mesma forma que no caso anterior, a RVFC adequada precoce (= 2,15) também foi obtida no segundo estágio do EED, com a FC simultânea de 98 bpm. Esses achados são concordantes com os de Takeuchi et al.,21 os quais verificaram que pacientes com a RVFC adequada registrada em estágio intermediário do EED (20 µg.kg-1.min-1) estavam no grupo que não desenvolveu anormalidade contrátil do miocárdio subjacente à coronária avaliada. Nesse contexto, Ahmari et al.22 também constataram que os casos que não desenvolveram isquemia já apresentavam melhor RVFC com dose intermediária de dobutamina.

Em nosso estudo, em todos os casos nos quais a RVFC foi adequada e precoce, a condição adequada se manteve durante todos os estágios do EED, bem como não foi constatado comprometimento contrátil da parede anterior em nenhum deles. Isso sugere que, a partir do momento em que a RVFC adequada e precoce é obtida, a continuidade desse registro torna-se desnecessária. No artigo que incluiu apenas pacientes com baixo risco para DAC, Forte et al.20 verificaram durante o EED que em 96% dos casos a RVFC adequada foi obtida antes de alcançar a FC alvo submáxima, e que em todos eles o exame foi negativo para isquemia. Os achados do Grupo I em nossa pesquisa poderiam decorrer de um menor comprometimento da micro e da macrocirculação, o que favoreceria a elicitação adequada e precoce da reserva coronariana durante o EED. Contudo, estudos adicionais serão necessários para confirmar essa hipótese.

Implicações clínicas

A verificação de RVFC adequada e precoce na ADA identifica os pacientes com melhor prognóstico, além de que, nessa condição, é pouco provável a ocorrência de anormalidade contrátil na parede anterior durante o EED. No contexto exclusivo da anormalidade contrátil, a RVFC adequada e precoce ainda é particularmente útil nos casos em que a visualização da parede anterior venha a ficar prejudicada durante estágio com a FC mais elevada, ou mesmo nos casos em que não é alcançada a FC máxima, visto que a acurácia do EED é menor nessa circunstância.29

Limitações

Apesar da natureza prospectiva deste estudo, algumas limitações devem ser consideradas. Uma maior amostra e um acompanhamento mais prolongado poderiam agregar mais informações; entretanto, o volume amostral e o período de acompanhamento foram próximos aos de algumas publicações aqui referenciadas ou maiores do que eles. Para a avaliação do valor prognóstico, verificamos a RVFC obtida através do PVD registrado apenas na ADA, mas essa condição já foi validada e aplicada em diversas publicações citadas no presente estudo. A limitação mais importante do estudo decorre do fato de não termos completo acesso à terapêutica instituída pelo médico cardiologista assistente, nem as razões pelas quais foram efetuadas as condutas para cada paciente, particularmente com relação às coronariografias sem intervenção subsequente.

 Conclusão

Neste estudo em pacientes com fração de ejeção preservada e EED concluído, a RVFC adequada obtida antes da FC alvo submáxima associou-se ao melhor prognóstico. O estudo sugere que, após a obtenção da RVFC adequada e precoce, é dispensável a continuidade desse registro.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

No Artigo Original “Valor Prognóstico da Reserva de Fluxo Coronariano Obtida Durante o Ecocardiograma sob Estresse com Dobutamina e sua Correlação com a Frequência Cardíaca Alvo”, publicado nos Arquivos Brasileiros de Cardiologia [Arq Bras Cardiol. 2017; 108(5): 417-426], considerar correta a grafia Isabelle Oliveira Parahyba para o nome da autora Isabelle O. Parahyba e Thaís de Brito Rocha para o nome Thais Brito Rocha.