Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCgptYdVtGVV6sfKF57n6GzcyS0066-782X2017000500396S0066-782X201700500710110.5935/abc.20170049Original ArticlesAtherosclerosis/Endothelium/VascularFactors Associated With Coronary Artery Disease Progression Assessed By Serial Coronary Computed Tomography AngiographyCamargoGabriel Cordeiro1RothsteinTamara2DerenneMaria Eduarda2SabioniLeticia2LimaJoão A. C.3LimaRonaldo de Souza Leão24GottliebIlan15Casa de Saúde São JoséRio de JaneiroRJBrazilCasa de Saúde São José; Rio de Janeiro, RJ, BrazilCentro de Diagnóstico por ImagemRio de JaneiroRJBrazilCentro de Diagnóstico por Imagem CDPI, Rio de Janeiro, RJ, BrazilJohns Hopkins UniversityBaltimoreUSAJohns Hopkins University, Baltimore, USAJohns Hopkins UniversityUniversidade Federal do Rio de JaneiroHospital Universitário Clementino Fraga FilhoRio de JaneiroRJBrazilHospital Universitário Clementino Fraga Filho - Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ); Rio de Janeiro, RJ - BrazilUniversidade Federal do Rio de JaneiroInstituto Nacional de CardiologiaRio de JaneiroRJBrazilInstituto Nacional de Cardiologia, Rio de Janeiro, RJ - BrazilMailing Address: Ilan Gottlieb, Departamento de Radiologia - Casa de Saúde São José - Rua Macedo Sobrinho, 21. Postal Code 22271-080. Humaitá, Rio de Janeiro, RJ - Brazil. E-mail: ilangottlieb@gmail.com
Author contributions
Conception and design of the research: Camargo GC, Gottlieb I; Acquisition of data: Camargo GC, Rothstein T, Derenne ME, Sabioni L; Analysis and interpretation of the data: Camargo GC, Lima RSL, Gottlieb I; Statistical analysis: Camargo GC; Writing of the manuscript: Camargo GC, Gottlieb I; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Rothstein T, Derenne ME, Sabioni L, Lima JAC, Lima RSL.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
04520170520171085396404210220162709201627092016This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractBackground:
Coronary computed tomography angiography (CCTA) allows for noninvasive coronary artery disease (CAD) phenotyping. Factors related to CAD progression are epidemiologically valuable.
Objective:
To identify factors associated with CAD progression in patients undergoing sequential CCTA testing.
Methods:
We retrospectively analyzed 384 consecutive patients who had at least two CCTA studies between December 2005 and March 2013. Due to limitations in the quantification of CAD progression, we excluded patients who had undergone surgical revascularization previously or percutaneous coronary intervention (PCI) between studies. CAD progression was defined as any increase in the adapted segment stenosis score (calculated using the number of diseased segments and stenosis severity) in all coronary segments without stent (in-stent restenosis was excluded from the analysis). Stepwise logistic regression was used to assess variables associated with CAD progression.
Results:
From a final population of 234 patients, a total of 117 (50%) had CAD progression. In a model accounting for major CAD risk factors and other baseline characteristics, only age (odds ratio [OR] 1.04, 95% confidence interval [95%CI] 1.01-1.07), interstudy interval (OR 1.03, 95%CI 1.01-1.04), and past PCI (OR 3.66, 95%CI 1.77-7.55) showed an independent relationship with CAD progression.
Conclusions:
A history of PCI with stent placement was independently associated with a 3.7-fold increase in the odds of CAD progression, excluding in-stent restenosis. Age and interstudy interval were also independent predictors of progression.
Coronary artery disease (CAD) is the worldwide leading cause of death.1 Clinical and revascularization approaches have been shown to decrease the morbidity and mortality from chronic CAD. Despite treatment, the clinical course of chronic CAD usually consists of progression of atherosclerosis punctuated by flares of unpredictable clinical events.2,3 In a meta-analysis, Cannon et al. have shown that patients with previous documented CAD on secondary prophylaxis with high-dose statins in addition to contemporary clinical management still have a 7% incidence of composite events and 2% mortality per year.4 Although CAD is a progressive inflammatory and degenerative disorder,5,6 some studies have demonstrated the feasibility of interruption or even regression of atherosclerosis progression, as measured by invasive techniques such as intravascular ultrasound7,8 and optical coherence tomography.9 Previous studies have identified markers of anatomical atherosclerosis progression, but these studies were restricted to patients submitted to percutaneous coronary intervention (PCI) undergoing repeat invasive coronary angiography (ICA), as part of the study protocol.10-12
Coronary computed tomography angiography (CCTA) is able of noninvasively phenotyping CAD in a broader range of clinical scenarios and provides good diagnostic performance for obstructive CAD detection, as well as strong prognostic information.13-15 A recent meta-analysis has shown a high correlation between CCTA and measures of plaque burden and stenosis severity derived by intracoronary ultrasound.16 Able of depicting disease even with minimal luminal narrowing, CCTA offers an opportunity to track incipient CAD and obstructive coronary stenosis.
In the present study, we sought to identify the variables associated with CAD progression on sequential CCTA testing in patients with and without previous PCI.
MethodsSubjects
Of 5055 clinically indicated CCTAs performed in 4607 patients in our institution between December 2005 and March 2013, we identified 382 individuals who underwent sequential testing at least 90 days apart. A total of 72 patients who had undergone surgical revascularization were excluded, since CAD progression in these cases may have been associated with diversion of the flow from the bypasses and not necessarily with the usual pathophysiology of atherosclerosis.17 Additionally, 76 patients who had undergone PCI between CCTA studies were also excluded, since the quantification of the progression of native vessel disease would be biased by the artificial improvement of the treated segment. The remaining 234 patients comprised the study sample. Before each test, information on medication use, CAD risk factors, and previous coronary events and stress testing results were obtained during an interview with a physician. Baseline characteristics were established for each subject at the time of the first CCTA exam.
Each patient gave a written informed consent for inclusion of their information into our database, including clinical data and test results that were personally recorded by the physician responsible for the pretest interview and by another one in charge of the study reporting, respectively. For this study, as in every other involving this data source, access to the database by research personnel could only be made by a query, which returns a renumbered spreadsheet filled with the requested data, excluding identifying information such as patient's name and record number. Since no personal information was disclosed, institutional review board approval was not requested for this study. None of the authors of this paper was responsible for treating the patients included in this analysis or in the database in general.
CCTA imaging technique
CCTA studies were performed on a 256-slice scanner (Brilliance iCT, Philips Healthcare, Cleveland, Ohio) or one of two 64-slice computed tomography scanners (Brilliance 64, Philips Healthcare, Cleveland, Ohio, USA and Somatom Sensation 64, Siemens Healthcare, Erlangen, Germany) during contrast injection, using a bolus tracking technique aiming at acquiring images at peak coronary opacification. Prospective electrocardiogram (ECG) triggering was strongly encouraged in examinations performed on scanners with this feature. When unavailable or not recommended (i.e., irregular heart rate [HR]), retrospective ECG gating was used instead.
All patients with a baseline HR above 60 bpm were given oral (100 mg) and/or intravenous (5-20 mg) metoprolol to achieve a prescanning HR of 60 bpm or less. Sublingual isosorbide dinitrate 0.4 mg was administered 3-5 minutes prior to the contrast image acquisition, unless contraindicated.
CCTA analysis
All exams were blindly reviewed by a single cardiac imaging expert (I.G.). The coronary artery tree was divided into 15 segments,18 and coronary atherosclerosis was defined as at least 1 mm2 of tissue structure that could be individualized within or adjacent to the lumen and differentiated from pericardial and epicardial tissue, as previously described.18 The extent and severity of the CAD were assessed using an adapted version of the segment stenosis score (SSS), which has been previously described and validated as a strong prognostic marker.15 Briefly, each of the 15 coronary segments was assigned a score from 0 to 4 based on the presence of atherosclerosis and degree of luminal narrowing: 0 (no atherosclerosis), 1 (1-29%), 2 (30-49%), 3 (50-69%), and 4 (70-100%). Scored segments were then added together to provide a final score ranging from 0 to 60. A progressing lesion, as seen on CCTA, is shown in Figure 1.
Coronary artery disease (CAD) progression on coronary computed tomography angiography (CCTA) in a 58-year-old male presenting a very mild CAD in the proximal left anterior descending coronary artery at baseline (A). Evident disease progression is seen at 13 months at the same site, with moderate luminal stenosis (B) best appreciated in the vessel's transverse plane (arrowhead).
CAD progression definition and treatment of stented segments
The SSS from the first and second CCTA studies were calculated, and disease progression was defined as any increase in SSS from baseline to follow-up CCTA. Conversely, regression was defined as any decrease in SSS from baseline to follow-up. Stented segments were excluded from disease progression or regression calculations. For multivariable adjustments of CAD severity at baseline, each stented segment was graded as a 70-100% stenosis aiming to overestimate baseline CAD severity in patients with stents. This baseline overestimation in stented patients was done in order to increase their disease severity and, since baseline SSS was included in the multivariable model, minimize the impact of the stent acting as a marker of more "aggressive" CAD presentation.
Statistical analysis
Continuous variables are presented as mean ± standard deviation (SD) or median (interquartile range [IQR]), as appropriate. Categorical variables are presented as frequencies and percentages. Intergroup comparisons were analyzed using unpaired Student's t test or Mann-Whitney U test for continuous variables, as appropriate, and chi-square test for categorical variables. Univariable and stepwise backward multivariable logistic regression were used to assess individual predictors of CAD progression. A secondary multivariable analysis was performed in patients with evidence of atherosclerosis at baseline to identify independent predictors of CAD regression. Statistical significance was defined as a two-tailed p value below 0.05. All analyses were performed using SPSS 19.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA).
Results
The study included 234 patients with a mean age of 60 ± 11 years, 79% of whom were males. The flowchart in Figure 2 shows the selection of the population. A total of 8% of the patients had a history of myocardial infarction, and 11% of them had a recent (less than 30 days before the index study) positive stress test result. A previous PCI had been conducted in 50 (21%) subjects, who had a total of 83 stented segments (mean of 1.7 per subject). Other baseline characteristics are summarized in Table 1.
Flowchart of patient selection. The final study population comprised individuals with sequential coronary computed tomography angiography (CCTA) testing conducted at least 90 days apart and free of percutaneous coronary intervention (PCI) between studies or previous surgical coronary revascularization.
During CCTA acquisition, the subjects' mean HR was 54 ± 7 bpm. The median radiation exposure was 4.7 mSv (4-6.4 mSv), and prospective ECG triggering was used in 79% of all studies. Of all exams, 35 (0.01%) segments were deemed unevaluable and were excluded from the analysis in both studies.
At baseline CCTA, 41 (17%) patients had no evidence of coronary atherosclerosis, while the CAD severity was deemed very mild (1-29%) in 60 (26%), mild (30-49%) in 65 (28%), moderate (50-69%) in 37 (16%), and severe (≥ 70%) in 31 (13%). The baseline SSS was 0 in 41 (17%) subjects, between 1 and 5 in 76 (32%) subjects, between 6 and 10 in 55 (24%) subjects, between 11 and 15 in 25 (11%) subjects, and 16 or above in 37 (16%) subjects.
The follow-up study was conducted at a median of 32 months (19-50 months) when 117 (50%) patients presented CAD progression.
Univariable logistic regression including all baseline characteristics revealed that age, interstudy interval, baseline SSS, and previous PCI were predictors of CAD progression. Table 2 lists the patients' characteristics according to CAD progression status. After multivariable adjustment, age, interstudy interval, and previous PCI emerged as independent predictors of progression. An independent 3.7-fold increased odds of progression was associated with a history of coronary stenting, as shown in Table 3.
Patients’ baseline characteristics according to progression status
Overall, 70% of the patients with previous PCI presented CAD progression, compared with 47% of those with baseline CAD but no stents (p = 0.003) and 38% without any CAD at baseline (p = 0.002). This higher rate of progression among PCI patients remained across a wide range of SSS increases, as shown in Figure 3. Differences in baseline characteristics among patients with and without stents are shown in Table 4.
Prevalence and severity of segment stenosis score (SSS) increase according to subgroup. *p < 0.05 between coronary artery disease (CAD) + percutaneous coronary intervention (PCI) and no CAD; †p < 0.05 between CAD + PCI and CAD non-PCI.
Patients’ baseline characteristics according to history of percutaneous coronary intervention (PCI)
On secondary analysis considering only subjects with evidence of CAD at the baseline CCTA (n = 193), disease regression was independently related only with a history of PCI with stent (OR 0.28, 95% confidence interval [95%CI] 0.10-0.77, p = 0.01), baseline SSS (OR 1.10, 95%CI 1.04-1.16, p = 0.01), and interstudy interval (OR 0.98, 95%CI 0.96-0.99, p = 0.02) on multivariable logistic regression.
Discussion
In spite of medical and invasive treatments, CAD remains a progressive disease. Several studies reveal a high incidence of events among patients submitted to guideline-based optimal therapies, underlying the limitations of currently available therapeutic approaches.19-21 Angiographic CAD progression may identify subjects at a higher risk for cardiovascular events since plaque growth entails inflammatory activity and increased risk of rupture.22 The identification of predictors of CAD progression is epidemiologically important and allows a better understanding of the pathophysiology of CAD.
Our cohort consisted of "real world" patients, with and without previous evidence of CAD, including those with a history of PCI. Subjects with intervening PCI procedures between CCTA studies were excluded in order to avoid the bias of decreased stenosis due to stent placement. Similarly, previously implanted stented coronary segments were excluded from the progression analysis so that restenosis would not contaminate the results. In this setting, we found a 50% rate of native vessel (non-stented) CAD progression over a median follow-up of 32 months, which is in the upper range of previous studies using ICA.23-29 This may have been a result of the use of CCTA, which is capable of depicting three-dimensionally the coronary wall and is, therefore, not constrained by two-dimensional projections.
In multivariable analysis, age, interval between studies, and previous PCI were independent predictors of CAD progression. Specifically, previous PCI with stent placement, a potentially modifiable patient characteristic, was associated with a 3.7-fold increased odds of disease progression. Although this is the first study to our knowledge to show it using this technology, absolute causality between stent placement and progression cannot be made due to the retrospective and observational nature of this study. One potential bias could be that stents are only but a marker of faster progressing atherosclerosis biology. We vigorously tried to minimize this bias by adjusting the results to baseline CAD and other major risk factors, previous myocardial infarction and by overestimating the CAD burden for stented segments at baseline CCTA. Interestingly, a history of PCI was not only independently related to increased odds of disease progression, but also a 72% reduction in the odds of regression.
Most previous research on coronary atherosclerosis progression has focused on patients undergoing ICA in preparation for PCI, but they also are subject to bias.10,20,21 Without comparing CAD progression between PCI and non-PCI patients, potential effects of the invasive treatment on disease evolution cannot be derived. Nevertheless, even in this setting, two previous studies of subjects undergoing PCI have reported that a history of PCI before study entry was a significant and independent predictor of worse outcomes.10,30
Borges et al.26 reported results from a study comparing subjects undergoing medical treatment alone versus PCI in regards to native vessel CAD progression using ICA.26 The authors found that patients with a previous PCI had an independent 2.1-fold increased odds of CAD progression over 5 years when compared with those without prior PCI.
Limitations
Since this was a retrospective and observational study, we are unable to establish with certainty a causality between PCI and CAD progression, although we judiciously tried to adjust the model for potential confounders. Despite the biases and given the paucity of research on this subject, this study generates questions that should be answered with large prospective randomized studies.
To determine the occurrence of CAD progression, we used the results of CCTA, which has lower spatial and temporal resolution than ICA.31 This fact may result in artifacts that hinder the CAD quantification. Although some inaccuracies may occur with this method, mostly related to stenosis overestimation, all patients were equally subjected to the same errors. Despite this limitation, the use of CCTA may offer some advantages in eccentric coronary plaque visualization and mild luminal narrowing.
Due to the limited number of subjects in our study, some questions remain to be answered by future investigations, such as the impact of gender and race on CAD progression, the relevance of the number of stented segments, differences in progression between bare metal and drug-eluting stents and, the most important of all, if this observed progression may translate into future events.
Conclusion
In a "real world" population of patients referred to sequential CCTA testing, age and history of coronary artery stenting were independent predictors of native CAD progression, while the degree of baseline CAD assessed by SSS was not independently associated with this endpoint.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
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JACC Cardiovasc Imaging. 2011;4(2):191-202.Arbab-ZadehAHoeJQuantification of coronary arterial stenoses by multidetector CT angiography in comparison with conventional angiography methods, caveats, and implicationsJACC Cardiovasc Imaging201142191202Artigos OriginaisAterosclerose/Endotélio/VascularFatores Associados com Progressão da Doença Arterial Coronariana Avaliada por Angiografia Coronariana por Tomografia Computadorizada SeriadaCamargoGabriel Cordeiro1RothsteinTamara2DerenneMaria Eduarda2SabioniLeticia2LimaJoão A. C.3LimaRonaldo de Souza Leão24GottliebIlan15Casa de Saúde São José; Rio de Janeiro, RJ, BrasilCentro de Diagnóstico por Imagem CDPI, Rio de Janeiro, RJ, BrasilJohns Hopkins University, Baltimore, USAHospital Universitário Clementino Fraga Filho - Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ); Rio de Janeiro, RJ - BrasilInstituto Nacional de Cardiologia, Rio de Janeiro, RJ - BrasilCorrespondência: Ilan Gottlieb, Departamento de Radiologia - Casa de Saúde São José - Rua Macedo Sobrinho, 21. CEP 22271-080. Humaitá, Rio de Janeiro, RJ - Brasil. E-mail: ilangottlieb@gmail.com
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscrito: Camargo GC, Gottlieb I; Obtenção de dados: Camargo GC, Rothstein T, Derenne ME, Sabioni L; Análise e interpretação dos dados: Camargo GC, Lima RSL, Gottlieb I; Análise estatística: Camargo GC; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Rothstein T, Derenne ME, Sabioni L, Lima JAC, Lima RSL.
Potencial conflito de interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
Angiografia coronariana por tomografia computadorizada (ACTC) permite fenotipagem não invasiva da doença arterial coronariana (DAC). Fatores relacionados à progressão da DAC têm valor epidemiológico.
Objetivo:
Identificar os fatores associados com a progressão da DAC em pacientes submetidos à avaliação sequencial por ACTC.
Métodos:
Nós analisamos retrospectivamente 384 pacientes consecutivos que apresentavam pelo menos duas avaliações por ACTC entre dezembro de 2005 e março de 2013. Devido às limitações na quantificação da progressão da DAC, os pacientes que haviam sido submetidos previamente à revascularização cirúrgica ou intervenção coronariana percutânea (ICP) entre as avaliações foram excluídos. A progressão da DAC foi definida como qualquer aumento no escore adaptado de estenose segmentar (calculado com utilização do número de segmentos afetados e gravidade da estenose) em todos os segmentos coronarianos sem stent (restenose intra-stent foi excluída da análise). Regressão logística stepwise foi utilizada para avaliar as variáveis associadas com a progressão da DAC.
Resultados:
De uma população final de 234 pacientes, um total de 117 (50%) pacientes apresentaram progressão da DAC. Em um modelo considerando os principais fatores de risco para DAC e outras características basais, apenas a idade (odds ratio [OR] 1,04, intervalo de confiança de 95% [IC95%] 1,01-1,07), intervalo entre avaliações (OR 1,03, IC95% 1,01-1,04) e ICP prévia (OR 3,66, IC95% 1,77-7,55) mostraram uma relação independente com a progressão da DAC.
Conclusões:
Uma história de ICP com implante de stent esteve independentemente associada a um aumento de 3,7 vezes na chance de progressão da DAC, excluindo a restenose intra-stent. Idade e intervalo entre avaliações também foram preditores independentes de progressão.
Palavras-chave:Doença da Artéria Coronária/fisiopatologiaAngiografia CoronáriaTomografia Computadorizada por Raios XIntervenção Coronária PercutâneaIntrodução
A doença arterial coronariana (DAC) é a principal causa de morte em todo o mundo.1 A abordagem clínica e com revascularização têm demonstrado capacidade de reduzir a morbidade e a mortalidade por DAC crônica. Apesar do tratamento, o curso clínico da DAC crônica geralmente consiste na progressão da aterosclerose pontuada por episódios de eventos clínicos imprevisíveis.2,3 Em uma metanálise, Cannon et al.4 demonstraram que pacientes com DAC prévia documentada sob profilaxia secundária com altas doses de estatinas além de manejo clínico contemporâneo ainda têm uma chance de 7% de incidência de eventos compostos e mortalidade de 2% ao ano.4 Embora a DAC seja um distúrbio inflamatório e degenerativo progressivo,5,6 alguns estudos têm demonstrado viabilidade de interrupção ou mesmo regressão da progressão da aterosclerose, medida por técnicas invasivas como ultrassonografia intravascular7,8 e tomografia de coerência óptica.9 Estudos prévios identificaram marcadores de progressão anatômica da aterosclerose, mas tais estudos foram restritos a pacientes submetidos à intervenção coronariana percutânea (ICP) e que realizaram repetição da angiografia coronariana invasiva (ACI) como parte do protocolo de estudo.10-12
A angiografia coronariana por tomografia computadorizada (ACTC) é capaz de fenotipar de forma não invasiva a DAC em uma gama mais ampla de cenários clínicos e proporcionar um bom desempenho diagnóstico para detecção de DAC obstrutiva e forte informação prognóstica.13-15 Uma metanálise recente demonstrou uma alta correlação entre a ACTC e medidas de extensão da placa e gravidade da estenose derivadas por ultrassonografia intracoronariana.16 Capaz de detectar doença mesmo com mínimo estreitamento luminal, a ACTC oferece uma oportunidade para identificar a DAC incipiente e a estenose coronariana obstrutiva.
No presente estudo, procuramos identificar as variáveis associadas com a progressão da DAC em avaliações sequenciais por ACTC em pacientes com e sem tratamento prévio com ICP.
MétodosSujeitos
De 5055 ACTCs com indicação clínica realizadas em 4607 pacientes em nossa instituição entre dezembro de 2005 e março de 2013, identificamos 382 indivíduos que realizaram as avaliações sequencialmente com pelo menos 90 dias de intervalo. Um total de 72 pacientes que haviam sido submetidos à revascularização cirúrgica foram excluídos, pois a progressão da DAC nestes casos pode ter sido associada a um desvio do fluxo pelas pontes e não necessariamente à fisiopatologia habitual da aterosclerose.17 Além disso, 76 pacientes que haviam sido submetidos à ICP entre avaliações por ACTC também foram excluídos, já que a quantificação da progressão da doença em vaso nativo sofreria um viés pela melhoria artificial do segmento tratado. Os 234 pacientes restantes constituíram a amostra do estudo. Antes de cada avaliação, informações sobre o uso de medicamentos e fatores de risco para DAC, além de eventos coronarianos prévios e resultados de testes de esforço foram obtidos durante entrevista com um médico. As características basais foram estabelecidas para cada sujeito no momento da primeira avaliação por ACTC.
Cada paciente assinou um termo de consentimento para a inclusão de suas informações em nosso banco de dados, incluindo os dados clínicos e os resultados dos testes, que foram gravados pessoalmente pelo médico responsável pela entrevista pré-teste e por outro responsável pelo relatório dos estudos, respectivamente. Para este estudo, como em todos os outros envolvendo esta fonte de dados, o acesso à base de dados pelo grupo de investigação poderia apenas ser realizado por uma consulta que retorna uma planilha numerada, preenchida com os dados solicitados, excluindo informações de identificação tais como o nome e número de registro do paciente. Uma vez que nenhuma informação pessoal foi divulgada, não foi solicitada aprovação do conselho de revisão institucional para este estudo. Nenhum dos autores deste artigo foi responsável pelo tratamento dos pacientes incluídos na presente análise ou no banco de dados em geral.
Técnica de imagem da ACTC
Estudos de ACTC foram realizados em um tomógrafo de 256 canais (Brilliance iCT, Philips Healthcare, Cleveland, Ohio, EUA) ou em um de dois tomógrafos de 64 canais (Brilliance 64, Philips Healthcare, Cleveland, Ohio, EUA e Somatom Sensation 64, Siemens Healthcare, Erlangen, Alemanha) durante injeção do contraste, utilizando uma técnica de rastreamento de bolus, visando a aquisição de imagens no pico de opacificação coronariana. Aquisição prospectiva foi fortemente encorajada em exames realizados em tomógrafos com este recurso. Quando não disponível ou não recomendado (i.e., frequência cardíaca [FC] irregular), a aquisição retrospectiva foi utilizada.
Todos os pacientes com uma FC basal acima de 60 bpm receberam metoprolol oral (100 mg) e/ou endovenoso (5-20 mg) para alcançar uma FC pré-avaliação de 60 bpm ou menos. Dinitrato de isossorbida sublingual 0,4 mg foi administrado 3-5 minutos antes da aquisição de imagens contrastadas, a menos que contraindicado.
Análise da ACT
Todos os exames foram analisados cegamente por um único especialista em imagens cardíacas (I.G.). A árvore arterial coronariana foi dividida em 15 segmentos18 e a aterosclerose coronariana foi definida como uma estrutura tecidual de pelo menos 1 mm2 que pudesse ser individualizada dentro ou adjacente ao lúmen e diferenciada do tecido pericárdico e epicárdico, como descrito anteriormente.18 A extensão e a gravidade da DAC foram avaliadas com utilização de uma versão adaptada do escore de estenose segmentar (EES), previamente descrito e validado como um forte marcador prognóstico.15 Resumidamente, cada um dos 15 segmentos coronarianos recebeu um escore de 0 a 4 baseado na presença de aterosclerose e grau de estreitamento luminal: 0 (sem aterosclerose), 1 (1-29%), 2 (30-49%), 3 (50-69%) e 4 (70-100%). Os escores de cada segmento foram adicionados para fornecer um escore final entre 0 a 60. Uma lesão progressiva visualizada pela ACTC está apresentada na Figura 1.
Progressão da doença arterial coronariana (DAC) à angiografia coronariana por tomografia computadorizada (ACTC) em um paciente masculino de 58 anos de idade apresentando DAC muito leve no segmento proximal da artéria coronária descendente anterior esquerda no momento basal (A). Progressão evidente da lesão é vista aos 13 meses no mesmo local, com moderada estenose luminal (B) melhor visualizada no plano transversal do vaso (seta).
Definição de progressão da DAC e tratamento de segmentos com stent
O EES da primeira e segunda avaliação por ACTC foi calculado e a progressão da doença foi definida como qualquer aumento no EES entre o momento basal e o seguimento com ACTC. Por outro lado, foi definida como regressão qualquer diminuição do EES entre o momento basal e o seguimento com ACTC. Segmentos com stent foram excluídos dos cálculos de progressão ou regressão da doença. Para ajustes multivariados de gravidade da DAC no momento basal, cada segmento com stent foi classificado como apresentando estenose de 70-100%, visando superestimar a gravidade da DAC no momento basal em pacientes com stents. Essa superestimação do momento basal em pacientes com stent foi realizada com o objetivo de aumentar a gravidade da doença, já que o EES no momento basal foi incluído no modelo multivariado, e para minimizar o impacto do stent agindo como um marcador de apresentação mais "agressiva" de DAC.
Análise estatística
As variáveis contínuas são apresentadas como média ± desvio padrão (DP) ou mediana (intervalo interquartil [IIQ]), conforme apropriado. As variáveis categóricas são apresentadas como frequências e percentagens. Comparações intergrupos foram analisadas com o teste t de Student não pareado ou teste U de Mann-Whitney para as variáveis contínuas, conforme adequado, e o teste do qui-quadrado para variáveis categóricas. Regressão logística univariada e multivariada (método stepwise backward) foi utilizada para avaliar preditores individuais de progressão de DAC. Uma segunda análise multivariada foi realizada em pacientes com evidência de aterosclerose no momento basal para identificar preditores independentes de regressão da DAC. Significância estatística foi definida como um valor de p bicaudal < 0,05. Todas as análises foram realizadas com o programa SPSS 19.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA).
Resultados
O estudo incluiu 234 pacientes com média de idade de 60 ± 11 anos, 79% dos quais eram do sexo masculino. O fluxograma na Figura 2 mostra a seleção da população. Um total de 8% dos pacientes apresentava história prévia de infarto do miocárdio e 11% deles apresentavam um resultado positivo recente (menos de 30 dias antes do estudo índice) de um teste de estresse. Uma ICP anterior havia sido realizada em 50 (21%) indivíduos, que apresentavam um total de 83 segmentos com stent (média de 1,7 por sujeito). Outras características basais estão resumidas na Tabela 1.
Fluxograma de seleção dos pacientes. A população final do estudo foi composta por indivíduos com angiografia coronariana por tomografia computadorizada (ACTC) sequencial realizada com pelo menos 90 dias de intervalo e sem intervenção coronariana percutânea (ICP) entre as avaliações ou cirurgia de revascularização coronariana prévia.
Características basais dos pacientes
Pacientes, n
234
Idade (anos), média ± DP
59,8 ± 10,7
Sexo masculino n (%)
186 (79)
IMC (kg/m2), média ± DP
27,7 ± 3,9
Intervalo entre avaliações (meses), mediana (IIQ)
32,4 (19,2 - 49,7)
EES basal, mediana (IIQ)
6 (2 - 11)
Fatores de risco clínicos
Hipertensão, n (%)
117 (50)
Diabetes, n (%)
30 (13)
Dislipidemia, n (%)
125 (53)
História familiar de DAC, n (%)
99 (42)
Intolerância à glicose, n (%)
10 (4)
Tabagismo atual, n (%)
25 (11)
Tabagismo anterior, n (%)
55 (24)
Teste de esforço positivo, n (%)
26 (11)
IAM anterior, n (%)
18 (8)
ICP prévia, n (%)
50 (21)
Uso de medicamentos
Betabloqueadores, n (%)
35 (15)
IECA/BRA, n (%)
45 (19)
Antiagregantes plaquetários, n (%)
46 (20)
Estatina, n (%)
59 (25)
DP: desvio padrão; IMC: índice de massa corporal; EES: escore de estenose segmentar; IIQ: intervalo interquartil; DAC: doença arterial coronariana; IAM: infarto do miocárdio; ICP: intervenção coronariana percutânea; IECA: inibidor da enzima conversora da angiotensina; BRA: bloqueador do receptor da angiotensina.
Durante a aquisição da ACTC, a FC média dos sujeitos foi de 54 ± 7 bpm. A mediana da exposição à radiação foi de 4,7 mSv (4-6,4 mSv) e uma aquisição prospectiva foi realizada em 79% de todos os estudos. De todas as avaliações, 35 (0,01%) segmentos foram considerados não avaliáveis e foram excluídos da análise em ambos os estudos.
Na ACTC basal, 41 (17%) pacientes não apresentavam evidência de aterosclerose coronariana, enquanto a gravidade da DAC foi considerada muito leve (1-29%) em 60 (26%), leve (30-49%) em 65 (28%), moderada (50-69%) em 37 (16%) e grave (≥ 70%) em 31 (13%) dos casos. O EES basal foi 0 em 41 (17%) indivíduos, entre 1 e 5 em 76 (32%) indivíduos, entre 6 e 10 em 55 (24%) indivíduos, entre 11 e 15 em 25 (11%) sujeitos e 16 ou mais em 37 (16%) indivíduos.
O seguimento do estudo foi realizado por uma mediana de 32 meses (19-50 meses), quando 117 (50%) pacientes apresentaram progressão da DAC.
Regressão logística univariada incluindo todas as características basais revelou que a idade, o intervalo entre avaliações, EES basal e ICP anterior foram preditores de progressão da DAC. A Tabela 2 lista as características dos pacientes de acordo com o estado de progressão da DAC. Após ajuste multivariado, a idade, intervalo entre avaliações e ICP anterior emergiram como preditores independentes de progressão. Um aumento independente de 3,7 vezes na chance de progressão esteve associado a uma história de stent coronariano, como mostra a Tabela 3.
Características basais dos pacientes de acordo com o estado da progressão
Todos os indivíduos
Sem progressão
Progressão
Valor de p
Pacientes, n
117
117
Idade (anos), média ± DP
58,3 ± 10,7
61,3 ± 10,8
0,03
Sexo masculino n (%)
90 (77)
96 (82)
0,42
IMC (kg/m2), média ± DP
27,2 ± 3,9
28,0 ± 4,0
0,11
Intervalo entre avaliações (meses), mediana (IIQ)
29,8 (18,8 - 42,8)
34,1 (20,4 - 55,2)
0,05
EES basal, mediana (IIQ)
5 (1-9)
8 (2-14)
0,01
Fatores de risco clínicos
Hipertensão, n (%)
58 (50)
59 (50)
1,00
Diabetes, n (%)
15 (13)
15 (13)
1,00
Dislipidemia, n (%)
65 (56)
60 (51)
0,60
História familiar de DAC, n (%)
54 (46)
45 (38)
0,29
Intolerância à glicose, n (%)
3 (3)
7 (6)
0,33
Tabagismo atual, n (%)
16 (14)
9 (8)
0,20
Tabagismo anterior, n (%)
23 (20)
32 (27)
0,22
Teste de esforço positivo, n (%)
14 (12)
12 (10)
0,84
História de IAM, n (%)
6 (5)
12 (10)
0,22
ICP anterior, n (%)
15 (13)
35 (30)
0,002
Uso de medicamentos
Betabloqueadores, n (%)
18 (15)
17 (15)
1,00
IECA/BRA, n (%)
21 (18)
24 (21)
0,74
Antiagregantes plaquetários, n (%)
18 (15)
28 (24)
0,14
Estatina, n (%)
31 (26)
28 (24)
0,76
DP: desvio padrão; IMC: índice de massa corporal; EES: escore de estenose segmentar; IIQ: intervalo interquartil; DAC: doença arterial coronariana; IAM: infarto do miocárdio; ICP: intervenção coronariana percutânea; IECA: inibidor da enzima conversora da angiotensina; BRA: bloqueador do receptor da angiotensina.
Preditores de progressão da doença arterial coronariana (DAC)
Análise univariada
Análise multivariada
Odds Ratio
IC95%
Valor de p
Odds Ratio
IC95%
Valor de p
Idade (anos)
1,03
1,00 - 1,05
0,03
1,04
1,01 - 1,07
0,01
Sexo masculino
1,37
0,72 - 2,60
0,33
1,92
0,92 - 3,98
0,08
IMC (kg/m2)
1,06
0,99 - 1,13
0,12
1,07
0,99 - 1,15
0,08
Intervalo entre avaliações (meses)
1,01
1,00 - 1,03
0,02
1,03
1,01 - 1,04
< 0,001
EES basal
1,04
1,01 - 1,09
0,02
Fatores de risco clínicos
Hipertensão
0,97
0,58 - 1,61
0,90
Diabetes
1,00
0,46 - 2,15
1,00
Dislipidemia
1,19
0,71 - 1,99
0,51
História familiar de DAC
1,37
0,82 - 2,31
0,23
Intolerância à glicose
0,41
0,10 - 1,64
0,21
Tabagismo atual
1,90
0,80 - 4,49
0,14
Tabagismo anterior
0,65
0,35 - 1,20
0,17
Teste de esforço positivo
1,19
0,53 - 2,69
0,68
IAM prévio
0,47
0,17 - 1,31
0,15
ICP anterior
2,90
1,48 - 5,68
< 0,001
3,66
1,77 - 7,55
< 0,001
Uso de medicamentos
Betabloqueadores
1,07
0,52 - 2,19
0,85
IECA/BRA
0,85
0,44 - 1,63
0,62
Antiagregantes plaquetários
0,58
0,30 - 1,12
0,10
Estatina
1,15
0,63 - 2,07
0,65
IC95%: intervalo de confiança de 95%; DP: desvio padrão; IMC: índice de massa corporal; EES: escore de estenose segmentar; IIQ: faixa interquartil; DAC: doença arterial coronariana; IAM: infarto do miocárdio; ICP: intervenção coronariana percutânea; IECA: inibidor da enzima conversora da angiotensina; BRA: bloqueador do receptor da angiotensina.
De uma maneira geral, 70% dos pacientes com ICP prévia apresentaram progressão da DAC, comparados a 47% daqueles com DAC basal mas sem stent (p = 0,003) e 38% sem qualquer DAC no momento basal (p = 0,002). Esta maior taxa de progressão entre pacientes com ICP permaneceu em toda a gama de aumentos no EES, como mostra a Figura 3. Diferenças nas características basais entre pacientes com e sem stents estão mostradas na Tabela 4.
Prevalência e gravidade do aumento do escore de estenose segmentar (EES) por subgrupo. *p < 0,05 entre doença arterial coronariana (DAC) + intervenção coronariana percutânea (ICP) e sem DAC; †p < 0,05 entre DAC + ICP e DAC sem ICP.
Características basais dos pacientes de acordo com história de intervenção coronariana percutânea (ICP)
Pacientes, n
Sem ICP
ICP
184
50
Valor de p
Idade (anos), média ± DP
58,9 ± 11,1
63,4 ± 9,1
0,01
Sexo masculino, n (%)
149 (81)
42 (74)
0,35
IMC (kg/m2), média ± DP
27,7 ± 3,8
27,4 ± 4,4
0,56
Intervalo entre avaliações (meses), mediana (IIQ)
33,4 (22,0 - 53,1)
26,9 (15,0 - 37,2)
< 0,01
EES basal, mediana (IIQ)
4 (1 - 8)
16 (10 - 21)
< 0,001
Fatores de risco clínicos
Hipertensão, n (%)
91 (49)
26 (52)
0,87
Diabetes, n (%)
20 (11)
10 (20)
0,10
Dislipidemia, n (%)
89 (48)
36 (72)
<0,01
História familiar de DAC, n (%)
79 (43)
20 (40)
0,75
Intolerância à glicose, n (%)
6 (3)
4 (8)
0,23
Tabagismo atual, n (%)
22 (12)
3 (6)
0,31
Tabagismo anterior, n (%)
39 (21)
16 (32)
0,13
Teste de esforço positivo, n (%)
18 (10)
8 (16)
0,21
História de IAM, n (%)
2 (1)
16 (32)
< 0,001
Progressão da DAC, n (%)
82 (45)
35 (70)
< 0,001
Uso de medicamentos
Betabloqueadores, n (%)
21 (11)
14 (28)
0,01
IECA/BRA, n (%)
31 (17)
14 (28)
0,10
Antiagregantes plaquetários, n (%)
18 (10)
28 (56)
< 0,001
Estatina, n (%)
38 (21)
21 (42)
< 0,01
DP: desvio padrão; IMC: índice de massa corporal; EES: escore de estenose segmentar; IIQ: intervalo interquartil; DAC: doença arterial coronariana; IAM: infarto do miocárdio; ICP: intervenção coronariana percutânea; IECA: inibidor da enzima conversora da angiotensina; BRA: bloqueador do receptor da angiotensina.
Em uma análise secundária considerando apenas os indivíduos com evidência de DAC na ACTC basal (n = 193), a regressão da doença se mostrou independentemente relacionada apenas com uma história de ICP com stent (OR 0,28, intervalo de confiança de 95% [IC95%] 0,10-0,77, p = 0,01), EES basal (OR 1.10, IC95% 1,04-1,16, p = 0,01) e intervalo entre avaliações (OR 0,98, IC95% 0,96-0,99, p = 0,02) no modelo de regressão logística multivariada.
Discussão
Apesar dos tratamentos clínico e invasivo, a DAC continua sendo uma doença progressiva. Vários estudos revelam uma alta incidência de eventos entre pacientes submetidos a terapias otimizadas baseadas em diretrizes, apontando as limitações das abordagens terapêuticas disponíveis atualmente.19-21 A progressão angiográfica da DAC pode identificar os indivíduos de maior risco para eventos cardiovasculares, uma vez que o crescimento da placa implica em atividade inflamatória e aumento no risco de ruptura.22 A identificação de preditores de progressão da DAC é epidemiologicamente importante e permite uma melhor compreensão da fisiopatologia da DAC.
Nossa coorte consistiu de pacientes em um "contexto real", com e sem evidências prévias de DAC, incluindo aqueles com história de ICP. Indivíduos com procedimentos de ICP entre avaliações de ACTC foram excluídos do estudo a fim de evitar o viés de diminuição da estenose devido à implantação de stent. Da mesma forma, segmentos coronarianos com stent implantados previamente foram excluídos da análise da progressão para que a restenose não contaminasse os resultados. Nestas circunstâncias, encontramos uma taxa de 50% de progressão de DAC em vasos nativos (sem stent) durante um seguimento mediano de 32 meses, o que se encontra na faixa superior em relação a estudos prévios com utilização de ACI.23-29 Este pode ter sido um resultado da utilização da ACTC, que é capaz de representar a parede coronariana em três dimensões e não é, portanto, restrita a uma projeção bidimensional.
Na análise multivariada, idade, intervalo entre avaliações e ICP prévia emergiram como preditores independentes de progressão da DAC. Especificamente, ICP prévia com implante de stent, uma característica potencialmente modificável relacionada ao paciente, esteve associada a um aumento de 3,7 vezes na chance de progressão da doença. Causalidade absoluta entre a colocação de stent e a progressão não pode ser feita devido à natureza observacional e retrospectiva do presente estudo, porém até onde sabemos, este é o primeiro estudo com esta tecnologia a apresentar esse achado. Um potencial viés poderia ser que os stents seriam apenas um marcador de uma biologia associada a progressão mais rápida da aterosclerose. Nós tentamos vigorosamente minimizar esse viés ajustando os resultados à DAC basal e outros fatores de risco importantes e infarto do miocárdio prévio, superestimando o impacto da DAC nos segmentos com stent na ACTC basal. É interessante observar que a história de ICP não foi apenas independentemente relacionada ao aumento na chance de progressão da doença, mas também a uma redução de 72% na chance de regressão.
As pesquisas anteriores sobre a progressão da aterosclerose coronariana, em sua maioria, foram focadas em pacientes submetidos à ACI em preparação à ICP, mas estiveram também sujeitas a viés.10,20,21 Sem comparar a progressão da DAC entre pacientes com e sem ICP, efeitos potenciais do tratamento invasivo na evolução da doença não podem ser derivados. No entanto, mesmo neste cenário, dois estudos anteriores com indivíduos submetidos à ICP relataram que a história de ICP antes da inclusão no estudo foi um preditor significativo e independente de pior evolução.10,30
Borges et al.26 relataram resultados de um estudo comparando indivíduos submetidos exclusivamente a tratamento clínico versus ICP no que diz respeito à progressão da DAC em vaso nativo com utilização da ACI.26 Os autores encontraram que pacientes com ICP anterior apresentaram um aumento independente de 2,1 vezes na progressão da DAC em 5 anos quando comparados com aqueles sem ICP prévia.
Limitações
Uma vez que este foi um estudo retrospectivo e observacional, não podemos estabelecer com certeza uma causalidade entre a ICP e a progressão da DAC, embora tenhamos tentado cuidadosamente ajustar o modelo para potenciais confundidores. Apesar dos vieses e dada a escassez de pesquisas sobre este assunto, este estudo gera questões que precisam ser respondidas por estudos maiores prospectivos e randomizados.
Para determinar a ocorrência de progressão da DAC, utilizamos os resultados da ACTC, que tem menor resolução espacial e temporal que a ACI.31 Este fato pode resultar em artefatos que dificultam a quantificação da DAC. Apesar de algumas imprecisões poderem acontecer com este método, principalmente relacionadas com a superestimação da estenose, todos os pacientes foram igualmente sujeitos aos mesmos erros. Apesar desta limitação, o uso da ACTC pode oferecer algumas vantagens na visualização da placa coronariana excêntrica e de leve estreitamento luminal.
Devido ao número limitado de participantes em nosso estudo, algumas questões devem ser respondidas por futuras investigações, tais como o impacto do gênero e da raça sobre a progressão da DAC, a relevância do número de segmentos com stent, diferenças na progressão entre stent não farmacológico e farmacológico e, o mais importante de todos, se esta progressão observada pode se traduzir em eventos futuros.
Conclusão
Em uma população de "contexto real" encaminhada para avaliação sequencial com ACTC, a idade e história de stent coronariano foram preditores independentes de progressão da DAC em vasos nativos, enquanto o grau de DAC no momento basal avaliado por EES não esteve independentemente associado com este desfecho.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.