Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 5CRjdtjfxq5Yh69GMRL7j3x S0066-782X2017000400378 10.5935/abc.20160193 Case Report Heyde's Syndrome and Transcatheter Aortic Valve Implantation Balbo Conrado Pedroso Seabra Luciana Paula Galoro Victor Gualda Caputi Guido Palma José Honório Buffolo Ênio Associação Sanatório Sírio Hospital do Coração São Paulo SP Brazil Hospital do Coração da Associação Sanatório Sírio, São Paulo, SP - Brazil Maling Address: Conrado Pedroso Balbo, Térreo Sala 2- Equipe Dr. Ênio Buffolo. Hospital do Coração da Associação Sanatório Sírio. Rua Desembargador Eliseu Guilherme, 123, Bairro Paraíso. Postal Code 04005-030. São Paulo, SP - Brazil. Email: conradobalbo@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research, Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Balbo CP, Seabra LP, Caputi G, Palma JH, Buffolo E; Acquisition of data and Writing of the manuscript: Balbo CP, Seabra LP, Galoro VG, Caputi G, Palma JH, Buffolo E; Statistical analysis: Buffolo E.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 04 2017 108 4 378 380 16 03 2016 04 04 2016 04 04 2016 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Keywords Stenosis Valve Aortic / therapy Gastrointestinal Hemorrhage / complications Angiodysplasia Prosthesis Implantation of Aortic Valve von Willebrand Diseases / therapy Introduction

Aortic Stenosis (AoS) is the valvular pathology most frequently acquired in developed countries, present in 4% of individuals over 85 years of age. Patients with severe AoS may have comorbidities, presenting greater risk of thrombotic and bleeding events.

Heyde's Syndrome was described in 1958 by E. C. Heyde1 as he observed the relation between aortic valve stenosis and gastrointestinal bleeding. In 1992, Warkentin et al.2 observed the loss of the largest Willebrand factor multimers, characterizing the Acquired type 2A3,4 von Willebrand syndrome. Von Willebrand Factor (vWF) is a multimeric protein, secreted by endothelial cells and platelets.5 It promotes adherence of platelets to vascular lesion sites through glycoprotein Ib-vWF interactions. A change in the shape of vWF occurs in AoS, making such protein more susceptible to proteolytic cleavage. As a consequence, vWF is degraded specifically by protease ADAMTS13, hindering vWF-mediated platelet adhesion, thus generating a lack of these multimers and causing bleeding, especially in pre-existing lesions such as gastrointestinal angiodysplasia.6-8

Treatment for this syndrome may be obtained with surgical aortic valve replacement, and percutaneous implantation of aortic valve (TAVI), whose effect is still under investigation.9

Case Report

Patient MNS, male, 81 years of age, sought medical treatment for tiredness, black feces, edema of the lower limbs, and worsening of functional class (FC) to NYHA III one month ago.

Patient presents with antecedent systemic arterial hypertension, heart failure, severe AoS, dyslipidemia, diabetes mellitus, chronic renal failure requiring dialysis, two myocardial revascularization surgeries, angioplasty with stent, and anemia.

Physical examination: pale 3+/4+, eupneic, acyanotic. Pulse: 66bpm, BP: 100x60 mmHg, heart rhythm was regular with two clicks with systolic murmur 4+/6+ in the aortic area radiating to the wishbone. Pulmonary auscultation with bibasilar crackles and edema of the lower limbs 2+/4+ with reduced peripheral perfusion.

Labs: Intense anemia with hemoglobin 6.4 g/dL. Initially, the anemia was related to bleeding in the digestive tract due to the black feces - melena. In view of "color anemia" with NYHA III HF, a red blood cell transfusion was requested.

Transthoracic echocardiography confirmed a double aortic lesion with significant stenosis, with valve area of 0.9 cm2 and maximum gradient underestimated of 35 mmHg and mean gradient of 22 mmHg. Ejection fraction of 32%. Left ventricle with 63mm diastolic diameter and 53 mm systolic diameter.

Colonoscopy showed the presence of diverticula of sigmoid, descending and transverse colon polyp, and ascending colon angiodysplasia. Thus, the presence of bleeding from angiodysplasia associated to AoS suggested a diagnosis of Heyde's Syndrome (Figure 1).

Angiodisplasia de cólon.

Due to the patient's comorbidities, traditional surgical intervention was discarded due to high risk. A Transcatheter Aortic Valve Implantation (TAVI) was performed, with successful implantation of the transcatheter valve INOVARE® via transapical implantation (Figure 2).

A) ECHO pre TAVI (M mode); B) ECHO post TAVI (M mode); C) ECHO pre TAVI (2D mode); D) ECHO post TAVI (2D mode). AO: aorta; LA: left atrium; RD: right ventricle; LV: left ventricle.

On the fourth day following TAVI, the patient had an episode of enterorrhagia after extreme effort to evacuate his bowels, so blood transfusion was necessary. A colonoscopy and a high digestive endoscopy were then performed with no evidence of active bleeding. Afterwards, the patient was monitored in the clinic, with return visits 3 and 6 months after the surgery with no recurring episodes of bleeding.

 Discussion

Heyde's Syndrome was described in 1958 by Edward C. Heyde as a combination of AoS and bleeding from gastrointestinal angiodysplasia.

The pathophysiology of the condition is explained by the passage of vWF through the stenotic valve, with multimer proteolysis through the enzyme ADAMTS13, a proteinase that acts especially in situations of high shear stress.3-5,7,8 VWF is secreted by blood endothelial cells, contributing to the formation of platelet thrombi and acting as a mediator of platelet adhesion in the vascular lesion site.5

The relation between AoS and gastrointestinal angiodysplasia has yet to be established. The hypothesis is that AoS is related to a degree of chronic hypoxia, stimulating vasodilation and smooth muscle relaxation, progressing to ecstasia of the vessel wall.10 Patients with Heyde's Syndrome treated with bowel resections generally continue to have bleedings in other sites, while the valve approach cures coagulation disorder and anemia.10

Elderly patients may present several risks for the surgical replacement of the valve or refuse the procedure. Seniors often have comorbidities that require the use of anti-coagulants or antiplatelet drugs, but those must be avoided, especially in more severe cases. Another option for patients at high surgical risk is the TAVI.

Recently it was demonstrated that the presence of aortic regurgitation after TAVI can generate multimers proteolysis occurring in some cases the persistence of Heyde's syndrome being associated with a higher mortality at 1 year.11

Conclusion

The elimination of gastrointestinal hemorrhaging risk after calcific aortic valve replacement and valvular prosthesis is well demonstrated in literature.3-5

However, there is no evidence that this new approach by TAVI, without removal of the calcium block, can resolve the occurrence of new digestive bleedings. It is necessary, in the long run, to observe and check if the transcatheter valve implantation can correct digestive hemorrhages like the conventional valve replacement.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

 References 1 Heyde EC. Gastrointestinal bleeding in aortic stenosis. N Engl J Med. 1958;259(4):196. Heyde EC Gastrointestinal bleeding in aortic stenosis N Engl J Med 1958 259 4 196 196 2 Warkentin TE, Moore JC, Morgan DG. Aortic stenosis and bleeding gastrointestinal angiodysplasia: is acquired von Willebrand syndrome the link? Lancet. 1992;240(8810):35-7. Warkentin TE Moore JC Morgan DG Aortic stenosis and bleeding gastrointestinal angiodysplasia: is acquired von Willebrand syndrome the link? Lancet 1992 240 8810 35 37 3 Warkentin TE, Moore JC, Anand SS, Lonn EM, Morgan DG. Gastro- intestinal bleeding, angiodysplasia, cardiovascular disease, and acquired von Willebrand syndrome. Transfus Med Rev. 2003;17(4):272-86. Warkentin TE Moore JC Anand SS Lonn EM Morgan DG Gastro- intestinal bleeding, angiodysplasia, cardiovascular disease, and acquired von Willebrand syndrome Transfus Med Rev 2003 17 4 272 286 4 Spangenberg T, Budde U, Schewel D, Freker C, Thielsen T, Kuck KH, et al. Treatment of acquired von Willebrand syndrome in Aortic stenosis with transcatheter aortic valve replacement. JACC Cardiovasc Interv. 2015;8(5):692-700. Spangenberg T Budde U Schewel D Freker C Thielsen T Kuck KH Treatment of acquired von Willebrand syndrome in Aortic stenosis with transcatheter aortic valve replacement JACC Cardiovasc Interv 2015 8 5 692 700 5 Figuinha FC, Spina GS, Tarasoutchi F. Heyde's syndrome: case report and literature review. Arq Bras Cardiol. 2011;96(3):e42-5. Figuinha FC Spina GS Tarasoutchi F Heyde's syndrome: case report and literature review Arq Bras Cardiol 2011 96 3 e42 e45 6 Pate GE, Chandavimol M, Naiman SC, Webb JG. Heyde's syndrome: a review. J Heart Valve Dis. 2004;13(5):701-12. Pate GE Chandavimol M Naiman SC Webb JG Heyde's syndrome: a review J Heart Valve Dis 2004 13 5 701 712 7 Valle FH, Junior FP, Bergoli LC, Wainstein RV, Wainstein MV. Sangramento gastrointestinal por angiodisplasia e estenose aortica: síndrome de Heyde. Rev Bras Cardiol Invasiva. 2013;21(3):288-90. Valle FH Junior FP Bergoli LC Wainstein RV Wainstein MV Sangramento gastrointestinal por angiodisplasia e estenose aortica: síndrome de Heyde Rev Bras Cardiol Invasiva 2013 21 3 288 290 8 Loscalzo J. From clinical observation to mechanism: Heyde's syndrome. N Engl J Med. 2012;367(20):1954-6. Loscalzo J From clinical observation to mechanism: Heyde's syndrome N Engl J Med 2012 367 20 1954 1956 9 Pozzi M, Hanss M, Petrosyan A, Vedrinne C, Green L, Dementhon J, et al. Resolution of acquired von Willebrand syndrome after transcatheter aortic valve implantation through a left transcarotid approach. Int J Cardiol. 2014;176(3):1350-1. Pozzi M Hanss M Petrosyan A Vedrinne C Green L Dementhon J Resolution of acquired von Willebrand syndrome after transcatheter aortic valve implantation through a left transcarotid approach Int J Cardiol 2014 176 3 1350 1351 10 Warkentin TE, Moore JC, Morgan DG. Aortic stenosis and bleeding gastrointestinal angiodisplasia: is acquire von Willebrand's disease the link? Lancet. 1992;340(8810):35-7. Warkentin TE Moore JC Morgan DG Aortic stenosis and bleeding gastrointestinal angiodisplasia: is acquire von Willebrand's disease the link? Lancet 1992 340 8810 35 37 11 Van Belle E, Rauch A, Vincent F, Robin E, Kibler M, Labrauche J, et al. Von Willebrand factor multimers during transcatheter aortic-valve replacement. N Engl J Med. 2016;375(4):335-44. Van Belle E Rauch A Vincent F Robin E Kibler M Labrauche J Von Willebrand factor multimers during transcatheter aortic-valve replacement N Engl J Med 2016 375 4 335 344 Relato de Caso Síndrome de Heyde e Implante de Válvula Aórtica por Cateter Balbo Conrado Pedroso Seabra Luciana Paula Galoro Victor Gualda Caputi Guido Palma José Honório Buffolo Ênio Hospital do Coração da Associação Sanatório Sírio, São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Conrado Pedroso Balbo, Térreo Sala 2- Equipe Dr. Ênio Buffolo. Hospital do Coração da Associação Sanatório Sírio. Rua Desembargador Eliseu Guilherme, 123, Bairro Paraíso. CEP 04005-030. São Paulo, SP - Brasil. Email: conradobalbo@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Balbo CP, Seabra LP, Caputi G, Palma JH, Buffolo E; Obtenção de dados, Redação do manuscrito: Balbo CP, Seabra LP, Galoro VG, Caputi G, Palma JH, Buffolo E; Análise estatística: Buffolo E.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Palavras-chave Estenose da Valva Aórtica / terapia Hemorragia Gastrointestinal / complicações Angiodisplasia Implante de Prótese de Valva Aórtica Doenças de von Willebrand / terapia Introdução

A Estenose aórtica (EAo) é a patologia valvular adquirida mais frequente em países desenvolvidos, presente em 4% das pessoas com mais de 85 anos. Pacientes com EAo grave podem ter comorbidades, apresentando maior risco para eventos trombóticos e de sangramento.

A Síndrome de Heyde foi descrita em 1958 por E.C. Heyde1 observando a relação entre a estenose da valva aórtica e sangramento gastrointestinal. Em 1992, Warkentin et al.2 observaram a perda do multímero de mais alto peso molecular entre os multímeros do Fator de Von Willebrand (vWF), caracterizando a síndrome de Von Willebrand adquirida tipo 2A.3,4 O vWF é uma proteína multimérica, secretada pelas células endoteliais e plaquetas.5 Ela promove a adesão das plaquetas a locais de lesão vascular por meio das interações de glicoproteínas Ib-vWF. Na EAo ocorre uma alteração na forma do vWF, tornando tal proteína adesiva mais susceptível à clivagem proteolítica. Em consequência, o vWF é degradado especificamente pela protease ADAMTS13, prejudicando a adesão plaquetária mediada pelo vWF, gerando, assim, a falta desses grandes multímeros e causando sangramento especialmente em lesões pré-existentes como nas angiodisplasia gastrointestinais.6-8

O tratamento dessa síndrome pode ser conseguido com a troca cirúrgica da valva aórtica, e ainda em investigação o efeito da implantação percutânea de valva aórtica (TAVI).9

Relado do Caso

Paciente MNS, masculino, 81 anos procurou atendimento médico devido a quadro de cansaço, fezes escurecidas, edema de membros inferiores e piora da classe funcional (CF) para NYHA III há 1 mês.

Apresenta antecedente de hipertensão arterial sistêmica, insuficiência cardíaca, EAo grave, dislipidemia, diabetes mellitus, insuficiência renal crônica não dialítica, duas cirurgias de revascularização miocárdica, angioplastia com stent e anemia.

Ao exame físico: descorado 3+/4+, eupneico, acianótico. Pulso de 66bpm, PA: 100x60 mmHg, ritmo cardíaco regular em 2 tempos com sopro sistólico 4+/6+ em foco aórtico com irradiação para fúrcula. Ausculta pulmonar com estertores crepitantes bibasais e edema de membros inferiores 2+/4+ com perfusão periférica reduzida.

Exames laboratoriais: intensa anemia com hemoglobina de 6,4 g/dL. Inicialmente, o quadro anêmico foi relacionado ao sangramento pelo trato digestivo, devido à presença de fezes escurecidas - melena. Devido ao quadro de "cor anêmico" com IC NYHAIII foi solicitada a transfusão de hemácias.

A ecocardiografia transtorácica confirmou uma dupla lesão aórtica com estenose importante, com área valvar de 0,9 cm2 e gradiente máximo subestimado de 35 mmHg e médio de 22 mmHg. Fração de ejeção de 32%. Ventrículo esquerdo com diâmetro diastólico 63 mm e sistólico de 53 mm.

Colonoscopia evidenciou a presença de divertículos de sigmoide, pólipo de cólon descendente e transverso, e angiodisplasia de cólon ascendente. Assim a presença de sangramento por angiodisplasia associada à EAo sugeriu o diagnóstico de Síndrome de Heyde (Figura 1).

Angiodisplasia de cólon.

Devido às comorbidades do paciente, a intervenção cirúrgica convencional foi descartada devido ao alto risco. Optou-se pela TAVI, sendo implantada, com sucesso, uma válvula transcateter INOVARE® por via transapical (Figura 2).

A) ECO pré TAVI (modo M); B) ECO pós TAVI (modo M); C) ECO pré TAVI (modo 2D); D) ECO pós TAVI (modo 2D). AO: aorta; AE: átrio esquerdo; VD: ventrículo direito; VE: ventrículo esquerdo.

No 4˚ dia após a TAVI, o paciente apresentou episódio de enterorragia após grande esforço para evacuar, sendo necessária a transfusão sanguínea. Realizou em seguida colonoscopia e endoscopia digestiva alta, sem evidências de sangramento ativo. Após esse quadro, o paciente foi seguido no ambulatório, com retorno após 3 e 6 meses da cirurgia não apresentando mais episódios de sangramento.

 Discussão

A Síndrome de Heyde foi descrita em 1958 por Edward C. Heyde como uma combinação de EAo e sangramento por angiodisplasia gastrointestinal.

A fisiopatologia do quadro se explica pela passagem do vWF pela valva estenótica, ocorrendo proteólise de multímeros pela enzima ADAMTS13, uma proteinase que age preferencialmente sob situações de alta tensão de cisalhamento.3-5,7,8 O vWF é secretado por células endoteliais do sangue, contribuindo para a formação de trombos plaquetários e age como mediador da adesão plaquetária no sítio de lesão vascular.5

A relação entre a EAo e a angiodisplasia gastrointestinal ainda não foi estabelecida. A hipótese é de que a EAo esteja relacionada a um grau de hipóxia crônica, estimulando a vasodilatação e o relaxamento da musculatura lisa progredindo para a ectasia da parede dos vasos.10 Pacientes com Síndrome de Heyde tratados com ressecções intestinais geralmente continuam a sangrar em outros sítios, enquanto a abordagem da valva cura o distúrbio da coagulação e a anemia.10

Os pacientes idosos podem apresentar muitos riscos para a substituição cirúrgica da valva ou recusar a cirurgia. Os idosos, muitas vezes, têm comorbidades que requerem o uso de anticoagulantes ou antiplaquetários, mas esses devem ser evitados, principalmente nos casos graves. Uma opção para o tratamento dos pacientes com alto risco cirúrgico é a TAVI.

Recentemente demonstrou-se que a presença de insuficiência aórtica após a TAVI pode gerar a proteólise de multímeros ocorrendo em alguns casos a persistência da Síndrome de Heyde, estando associado a uma maior mortalidade em 1 ano.11

Conclusão

É bem demonstrada, na literatura, a eliminação do risco de hemorragias gastrointestinais após a substituição da válvula aórtica calcificada e o implante da prótese valvular.3-5

Todavia, não há evidências de que essa nova abordagem pela TAVI, sem remover o bloco de cálcio, resolva a ocorrência de novos sangramentos digestivos. É necessária, em longo prazo, a observação para verificar se o implante de válvula por cateter corrige as hemorragias digestivas como acontece nos casos de substituição valvar convencional.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.