Estudos demonstram associação entre apneia obstrutiva do sono (AOS) e infarto do miocário (IM).1^-5 Até 65% dos pacientes que procuram o serviço médico em função de algum evento cardiovascular são diagnosticados com AOS.1 Observa-se a necessidade de estudar a capacidade da AOS predizer eventos cardiovasculares, pois alguns trabalhos de coortes, ao acompanharem pacientes apneicos, identificaram elevado número de desfechos cardiovasculares fatais ou não fatais.2^-8 No entanto, ainda é controversa essa associação.1 Resultados sugerem que a hipóxia intermitente poderia funcionar como fator de proteção para eventos isquêmicos, fenômeno que tem sido observado em apneicos que desenvolveram lesão cardíaca menos grave do que a de pacientes sem AOS após um IM.5 Tendo em vista a prevalência da AOS, bem como a importância das doenças cardiovasculares, a presente revisão sistemática de literatura objetivou verificar a associação entre a AOS e o IM.

A presente revisão sistemática de literatura analisou três trabalhos prospectivos que acompanharam uma amostra total de 5.067 pacientes, entre homens e mulheres, da qual 53,5% possuíam diferentes graus de AOS não tratada e diagnosticada por polissonografia. Todos os estudos encontraram associação entre AOS e desfechos cardiovasculares fatais e não fatais. Observou-se que 644 (12,7%) dos 5.067 pacientes sofreram IM ou AVE ou precisaram de procedimento de revascularização, sendo que 25,6% desses eventos foram fatais. Número relevante, uma vez que a principal causa de morte e incapacidade, no mundo e no Brasil, é constituída por doenças cardiovasculares.12

De acordo com American Heart Association13 (AHA), uma a cada sete mortes, nos Estados Unidos, acontece em decorrência de doença cardíaca - a cada 34 segundos um americano sofre algum evento coronariano, e a cada um minuto e 24 segundos, ocorre uma morte por IM.13 Assim, os dados do presente estudo estão em acordo com a literatura vigente, pois foram contabilizados 190 casos de IM no grupo analisado (3,75%). Todavia, esse valor final pode ser ainda mais elevado, uma vez que não foi considerada a porcentagem do grupo estudado por Marin et al.,7 pois não constava a informação de quantos pacientes sofreram IM. Esses autores apenas relataram que o tipo e a frequência dos diferentes desfechos não divergiram entre os grupos estudados.7

Alguns estudos demonstraram associação entre IM e AOS.2^,4^,14^-18 Shah et al.4 concluíram que AOS aumenta o risco de IM, procedimentos de revascularização e morte cardiovascular, independente de fatores de risco, como HAS, em pacientes com mais de 50 anos. No entanto, essa coorte não excluiu pacientes que receberam tratamento para AOS ao longo de 2,9 anos de acompanhamento.4 Com base nas evidências de que o tratamento com CPAP diminui o risco de eventos cardiovasculares fatais e não fatais,1^,14^,19 Shah et al.4 afirmaram que o desenho do estudo não permitia trabalhar com adesão e/ou efeito do tratamento, e tal achado polarizaria para nulo os resultados. Todavia, nesse estudo, 86 pacientes (6,1%) experimentaram algum dos desfechos, sendo que 74 possuíam AOS e, desses, 21 sofreram IM, além de 33 casos registrados como morte cardiovascular.4

Em contrapartida, Kendzerska et al.,2 em um estudo que objetivava determinar se AOS aumenta de forma independente o risco de eventos coronarianos, concluíram que o IAH associava-se com desfecho cardiovascular composto em análise univariada, porém não em multivariada. O argumento utilizado para explicar esse achado foi que, possivelmente, estudos de grande base comunitária podem não incluir importantes preditores relacionados com AOS ou relatar seletivamente as conclusões das análises de subgrupo. Kendzerska et al.2 consideraram o histórico referido pelos pacientes como tabagismo, IM, cirurgia de revascularização do miocárdio, AVE, HAS e/ou doença pulmonar. Com a justificativa de que a reivindicação por CPAP não estava associada ao risco de um evento, os pacientes que precisaram de tratamento não foram excluídos, e na análise dos não tratados, em relação à amostra completa, todos os preditores permaneceram significativamente associados ao desfecho, exceto sonolência diurna.2

Quanto à inclusão de fatores de risco cardiovascular, as únicas comorbidades igualmente estudadas pelos autores dos trabalhos, nessa revisão sitemática, foram DM e tabagismo. Em comum, os autores relataram, também, idade, IMC e IAH. Somente Gottlieb et al.6 excluíram, no início do estudo, pacientes com DAC prévia ou insuficiência cardíaca, enquanto os outros dois estudos7^,8 incluíram e registraram esses casos. Vários fatores, dentre eles a estreita relação entre obesidade e AOS, dificultam entender o efeito de cada patologia e a sinergia entre elas.14 Além disso, múltiplas comorbidades estão presentes nos pacientes com AOS como sindrome metabólica, DM e a própria doença cardiovascular - situação que gera o desafio de explicar se as anormalidades secundárias são provocadas pela AOS ou outras condições preexistentes.14

Kendzerska et al.2 e Shah et al.,4 por sua vez, também não deixaram de incluir potenciais fatores de confusão em seus trabalhos. O que se pode observar, na verdade, é que existem vários fatores de risco cardiovascular que, dificilmente, são vistos juntos em um único estudo, inclusive histórico familiar - assunto alvo de estudo de Gami et al.15 Esses autores realizaram estudo transversal com mais de 500 apneicos, diagnosticados por polissonografia, e encontraram associação forte e independente entre AOS e história familiar prematura de morte por doença cardiovascular.15 Essa associação demonstra implicações importantes para a compreensão do risco cardiovascular nesses pacientes e levanta essa hipótese para que futuros trabalhos de coorte possam ser feitos.15

Na literatura vigente, a associação entre AOS e IM é demonstrada pela proporção de eventos que ocorrem ao longo dos anos. Gottlieb et al.6 relataram que a associação evidenciada por eles é consideravelmente mais fraca do que a de estudos anteriores. Os autores demonstraram as curvas para taxa de sobrevida livre de doença coronariana e insuficiência cardíaca, ressaltando a queda dessas taxas, ao longo dos anos, de acordo com a gravidade da AOS. Essa fraca associação pode ser atribuída a três principais aspectos: estudos que trabalham com doença cerebrovascular, juntamente com as doenças cardiovasculares, possuem taxas maiores dos desfechos; estudos que superestimam pacientes não tratados como aqueles que recusam tratamento e, por isso, negligenciam outros cuidados com a saúde; e o estudo de Gottlieb et al.6 que selecionou uma amostra de uma comunidade que não procurou o serviço de medicina do sono e, por isso, não apresentava sinais e sintomas para AOS, não sendo registrado nenhum perfil clínico desses participantes. É possível que AOS, em tais indivíduos, acarrete risco cardiovascular inferior, quando comparados aos indivíduos que procuram uma clínica do sono com suspeita de AOS.6

De fato, há evidências que, em pacientes com AOS sem sonolência diurna, o tratamento com CPAP não oferece redução significativa na incidência de HAS ou eventos cardiovasculares, embora Barbé et al.20 tenham admitido baixo poder para detectar diferenças entre o grupo com e sem queixas. Quanto às taxas de incidência dos eventos cardiovasculares, Marin et al.7 registraram, porém, não distinguiram sexo e separaram os valores por grau de gravidade da AOS e desfecho fatal ou não. Já Buchner et al.8 não notificaram essa informação. A taxa livre de sobrevida também não foi vista no estudo de Marin et al.,7 enquanto Buchner et al.8 estimaram a sobrevida livre de doença em pacientes com AOS leve a moderada sem doença cardiovascular preexistente após 10 anos em 90,7% nos grupos de pacientes tratados, e em 68,5% em pacientes não tratados.

O IAH traduz a frequência das apneias e hipopneias por hora de sono e funciona como uma medida da gravidade da AOS relacionando-se, frequentemente, à idade avançada, sexo masculino, obesidade, sonolência diurna e presença de comorbidades.14 Quanto a essa variável, foi visto que, no estudo de Marin et al.,7 a média do valor de IAH em pacientes com AOS leve a moderada foi 18,2 ev/h e apneia severa foi de 43,3 ev/h. Na amostra de pacientes não tratados de Buchner et al.,8 o valor médio de IAH para todos os grupos de pacientes com AOS foi de 15,3 ev/h, compatível com a frequência de apneicos leves, moderados e graves: 56,7%, 28,2% e 7,1%, respectivamente. No grupo de Gottlieb et al.,6 o valor da mediana de IAH foi 6,2 ev/h (homens) e 2,7 ev/h (mulheres), aparentemente incluindo os valores dos pacientes com IAH < 5. Essa inclusão de 829 homens e 1605 mulheres saudáveis, talvez tenha interferido nos valores de IAH do SHHS.6 Os autores também observaram que a associação de IAH com insuficiência cardíaca e DAC ocorreu nos pacientes com IAH ≥ 30.

A amostra de pacientes, nesta revisão sistemática, foi composta majoritariamente por adultos acima de 40 anos, e esse foi, inclusive, o critério de inclusão de Gottlieb et al.6 No estudo de Marin et al,7 a média de idade em pacientes apneicos graves foi de 49,9 anos, menor média registrada entre os grupos; Buchner et al.8 relataram média de 57,8 anos entre todos os pacientes apneicos não tratados. É preciso ter em mente esses valores para idade, pois He et al.21 sugeriram que AOS pode ter consequências cardiovasculares mais graves em indivíduos com menos de 50 anos de idade. Estudos demonstraram, também, que pessoas mais jovens, com AOS, podem ser mais propensas a ter HAS,22 fibrilação atrial23 e correr maior risco de morte por qualquer outra causa.24 Com essas evidências, é preciso entender se uma estratégia diagnóstica e terapêutica agressiva beneficiaria indivíduos, com AOS,14 mais jovens e de meia-idade. Para isso, outras características precisam ser consideradas, em estudos futuros, como etnia, gênero, além de outros dados demográficos.14

A consideração relativa ao fator idade permitiu que Gottlieb et al.6 evidenciassem que o risco cardiovascular associado à AOS diminui com a idade.25 A coorte SHHS,6 cuja idade média foi de 62 anos, pode ter subestimado o verdadeiro risco cardiovascular nesses pacientes. Os autores do SHHS6 argumentaram que o risco cardiovascular pode diminuir com a idade, devido às diferenças biológicas na fisiopatologia da AOS entre pacientes de diferentes idades. Os autores relataram que o efeito "healthy survivor" é uma causa provável de viés em direção a um resultado nulo, já que apneicos, mais susceptíveis aos efeitos cardiovasculares da AOS, também são mais propensos a doenças cardiovasculares e correm mais risco de não sobreviver, do que aqueles com AOS que são resistentes às consequências cardiovasculares.6

Nesse trabalho, 51,23% dos 5.067 pacientes analisados eram do sexo masculino, sendo que Marin et al.7 incluíram apenas homens em seu estudo. Ao observar apenas a população de pacientes com IAH ≥ 5, verifica-se que essa porcentagem aumenta para 65,57%. Ao realizar análise estatística e ajustar para idade, etnia, tabagismo e IMC, houve forte associação do IAH com insuficiência cardíaca incidente em homens, mas não em mulheres, segundo relataram Gottlieb et al.6 Da mesma forma, as taxas de eventos aumentavam com a gravidade da AOS em homens, mas isso não foi evidenciado em mulheres.6

Buchner et al.8 contaram apenas com 16,5% de mulheres, no grupo de não tratados, afirmando não poder extrapolar seus resultados para essa população. Devido ao exposto, o presente trabalho também se restringirá à análise da AOS na população masculina, sabendo-se que, na população em geral, a relação entre homens e mulheres com AOS é estimada em 2:1 a 3:1.8

No que se refere aos fatores de confusão, como HAS, DM, dislipidemia, é visto que o tratamento dessas patologias apresenta relevante impacto em desfechos como o IM.26^-28 Elas compõem o quadro da síndrome metabólica, a qual representa importante fator de risco para DAC,26^-28 sendo importante conhecer o status terapêutico da população. Gottlieb et al.6 trabalharam apenas com pacientes em tratamento, aspecto que pode ter interferido na fraca associação encontrada entre AOS e IM. Buchner et al.8 também registraram o número de pacientes em tratamento, em contrapartida foi também o estudo com maior número de comorbidades, aspecto que pode ter interferido no maior número de eventos cardiovasculares não fatais, procedimentos de revascularização e infartos observados nos três artigos. Marin et al.,7 por sua vez, não informaram o status terapêutico da população, além de ser o estudo que registrou grande número de eventos cardiovasculares fatais.

Estudos mostram a prevalência de DM tipo II na população de apneicos.29^-31 Elevação de catecolaminas, somada à privação do sono,32 associam-se com resistência à insulina. Há também dados que sugerem associação entre AOS e intolerância à glicose, independentemente do IMC.33^,34 Chen et al.35 concluíram, em uma metanálise, que o tratamento com CPAP, embora não altere os níveis de hemoglobina glicada, melhora significativamente a resistência insulínica, impactando positivamente nos sintoma da DM. Na presente revisão sistemática, 12,7% dos 2.711 pacientes com IAH ≥ 5 apresentaram diagnóstico de DM, sendo que Gottlieb et al.,6 Marin et al.7 e Buchner et al.8 registraram, respectivamente, 13,7% vs 9% vs 15,2%.

Quanto ao IMC, a maior mediana no estudo de Gottlieb et al.6 foi 31,1 kg/m², em homens apneicos com IAH ≥ 30 ev/h. Marin et al.7 registraram a média de 30,3kg/m² no grupo de AOS grave não tratada e 27,5 kg/m² para AOS leve-moderada. Buchner et al.8 informaram a média de 29,3 kg/m² para toda amostra, sendo que 55% eram apneicos leves. Resta et al.36 e Newman et al.37 observaram maior frequência de AOS entre obesos, assim como Silva et al.38 concluíram que a obesidade é um fator determinante na AOS. Newman et al.37 estimaram que obesos podem ter cerca de dez vezes mais chances de desenvolver AOS. IMC elevado também está associado ao aumento da mortalidade por várias patologias crônicas, em especial as doenças cardiovasculares.39 Framingham evidenciou que peso elevado aumenta o risco de DAC independentemente de outros fatores de risco.40 Essas observações auxiliam a compreender a importância do alto valor de IMC registrado pelos artigos, nessa revisão sistemática, assim como a relação direta entre IMC e gravidade da AOS. É preciso conhecer, também, o histórico pessoal de doença cardiovascular dos pacientes da amostra analisada nessa revisão sistemática. Gottlieb et al.,6 Marin et al.7 e Buchner et al.8 registraram, respectivamente, 0% vs 6,3% vs 70,5%.

Pelo exposto, nota-se que Buchner et al.8 reuniram condições que favoreciam desfechos cardiovasculares: HAS, DM, dislipidemia, além da alta percentagem de pacientes com histórico de doença cardiovascular não serem simples fatores de confusão independentes da AOS. Eles podem contribuir para os efeitos adversos da AOS no desfecho cardiovascular, portanto, a maior proporção de fatores de risco cardiovasculares e doenças poderia explicar o número de casos e o benefício do tratamento em pacientes com AOS leve a moderada, como relatado pelos autores.

A compreensão dos efeitos da AOS pode sugerir explicações para a associação dessa patologia com o IM. A prevalência de DS em pacientes com DAC é até duas vezes maior do que aquela em indivíduos sem DAC. Bhama et al.41 relataram uma prevalência de até 30% de apneicos entre os pacientes com DAC.

Há mecanismos fisiopatológicos que apontam a contribuição da AOS na origem e progressão da DAC: hipoxemia grave intermitente, acidose, aumento da pressão sanguínea e vasoconstrição simpática, em conjunto com mudanças simultâneas nas pressões transmurais, intratorácicas e cardíacas.14 Esses fatores fortalecem o argumento de que AOS possui forte potencial desencadeador de isquemia cardíaca.14 Em longo prazo, os mecanismos da doença cardíaca e vascular, incluindo disfunção endotelial e inflamação sistêmica, podem ocasionar danos às estruturas das artérias coronárias.14 Sorajja et. al.,42 ao estudar pacientes sem história de DAC, observaram a presença de importante calcificação nas artérias coronarianas de pacientes com AOS, pelo escore de calcificação igual a nove (unidades Agatston) e escore zero, em pacientes sem AOS (p < 0,001).

Há relatos de que o número reduzido de eventos cardiovasculares separados entre si, e as variações de definições utilizadas pelas pesquisas limitam as conclusões de estudos que abordam a temática.18 A presente revisão sistemática teve ainda como limitações a heterogeneidade dos estudos selecionados em relação a aspectos como objetivo, perfil clínico e polissonográfico dos pacientes, além da divergência na apresentação dos grupos de pacientes e sua classificação quanto ao IAH.

Esse cenário evidencia os desafios para investigar a relação causal entre AOS e DAC, considerando que ambas as condições são crônicas e possuem períodos longos de latência até o surgimento das queixas.14 Além disso, as duas patologias possuem, também, origem multifatorial, com sobreposição de fatores de risco comuns como sexo, idade, obesidade e tabagismo.14^,43

Definir a relação causal entre DAC e AOS significa esclarecer cuidados que a população de apneicos precisa ter em relação à prevenção do IM. Tornar a apneia do sono um marcador de doença cardíaca implica rastreio precoce desses pacientes, bem como incentivo ao tratamento de uma doença que vem sendo associada às inúmeras consequências cardiovasculares. As alterações endoteliais, neuro-hormonais e metabólicas não podem ser negligenciadas, mesmo que pareça complexo dissociar o início da DAC e da AOS, pois somente assim será possível compreender se AOS pode interferir no desenvolvimento ou agravamento da DAC. A AOS tem tratamento e, portanto, pode, se assim confirmado, ser um dos determinantes controláveis de DAC.

Essa revisão sistemática demonstrou que existe associação entre AOS e IM. Foi possível observar, também, que a associação entre AOS e IM foi maior em homens, e que o IAH foi considerado um dos marcadores para essa relação.