Durante um período de 30 meses consecutivos, todos os pacientes admitidos na unidade coronariana do nosso hospital foram incluídos no estudo. As admissões ocorreram sempre que o julgamento médico reconheceu qualquer chance de uma etiologia coronariana, independentemente do eletrocardiograma ou troponina. O único critério de exclusão foi a recusa do paciente em participar. Como definido a priori, os primeiros 370 pacientes foram utilizados como amostra de derivação e os 100 pacientes seguintes como amostra de validação. O estudo foi aprovado por um comitê de revisão institucional e todos os sujeitos deram consentimento informado para participar do estudo.

À admissão no momento basal, três conjuntos de variáveis foram registrados como candidatos à predição de DAC obstrutiva. O primeiro foi composto por 13 variáveis relacionadas à história médica, como idade, gênero, história prévia de DAC, fatores de risco para DAC e comorbidades; o segundo incluiu 14 características de desconforto torácico e o terceiro foi composto por oito variáveis relacionadas ao exame físico ou a testes básicos de admissão, incluindo sinais físicos e radiológicos de insuficiência cardíaca esquerda, alterações isquêmicas ao eletrocardiograma (inversão da onda T ≥ 1 mm ou desvio dinâmico de ST ≥ 0,5 mm), troponina positiva (> 99˚ percentil da população geral; Ortho-Clinical Diagnostics, Rochester, NY, EUA), fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B (NT-proBNP, ensaio fluorescente ligado à enzima, Biomérieux, França), proteína C reativa ultrassensível (PCR; nefelometria, Dade-Behring, EUA), contagem de células brancas, glicose plasmática e hemoglobina. Os exames laboratoriais foram realizados em plasma coletado à apresentação na sala de emergência. A história médica e as características da dor torácica foram registradas por três investigadores (M.C., A.M.C. e R.B.) treinados para entrevistar os pacientes de forma sistemática, a fim de diminuir a ocorrência de viés e melhorar a reprodutibilidade. Sinais radiológicos de falência ventricular e eletrocardiograma foram interpretados pelo mesmo investigador sênior (L.C.).

O desfecho primário a ser previsto pelo modelo foi o diagnóstico de DAC obstrutiva, definido por testes subsequentes realizados durante a internação. Os dados dos desfechos foram coletados por três investigadores (M.C., A.M.C. e R.B.) e julgados por um quarto investigador (L.C.). Para a avaliação diagnóstica, os pacientes foram submetidos a angiografia coronariana invasiva ou teste provocativo não invasivo (ressonância magnética nuclear de perfusão e tomografia computadorizada por emissão de fóton único ou ecocardiografia de estresse com dobutamina), a critério do cardiologista assistente. No caso de um teste não invasivo positivo, os pacientes realizavam angiografia para confirmação. Com base neste algoritmo diagnóstico, a DAC obstrutiva foi definida como uma estenose ≥ 70% à angiografia. Um teste não invasivo normal (tamanho do defeito isquêmico < 5% do miocárdio ventricular esquerdo) indicou a ausência de DAC obstrutiva e nenhum teste adicional foi necessário. Independentemente de testes coronarianos, os pacientes foram classificados como apresentando ou não DAC obstrutiva se um dos seguintes diagnósticos dominantes era confirmado por imagem: pericardite, embolia pulmonar, dissecção aórtica ou pneumonia. Secundariamente, o modelo foi testado para a predição de morte dentro de 30 dias da admissão.

A análise estatística está representada na Figura 1. A amostra inicial de 370 pacientes consecutivos foi utilizada para derivação do modelo. Em primeiro lugar, associações univariadas entre DAC obstrutiva e características basais foram testadas pelo teste t de Student não pareado para variáveis numéricas e teste do qui-quadrado de Pearson para variáveis categóricas. As variáveis numéricas sem distribuição normal foram expressas por mediana e intervalo interquartil e comparadas pelo teste não paramétrico de Mann-Whitney. Em segundo lugar, variáveis com um valor de p < 0,10 na análise univariada foram incluídas na análise de regressão logística multivariada para a predição de DAC obstrutiva.

Figura 1

Modelos multivariados foram desenvolvidos pelo método stepwise, forçando todas as variáveis selecionadas na regressão e eliminando as menos significativas a cada etapa, de acordo com o teste estatístico Wald. Inicialmente, três modelos intermediários foram construídos de acordo com o tipo de variável preditora (história médica, características da dor torácica ou exame físico/testes laboratoriais). Preditores independentes (p < 0,05) em cada modelo intermediário foram incluídos como covariáveis no modelo final. Este modelo final foi construído hierarquicamente, com a ordem de imputação das variáveis definida por raciocínio clínico. A melhoria do modelo a cada etapa foi descrita pela diminuição do -2Log da probabilidade.

A discriminação foi avaliada pela área sob a curva (area under the curve, AUC) característica de operação do receptor (receiver operating characteristic, ROC), enquanto a calibração foi avaliada pelo teste de Hosmer-Lemeshow e pela correlação entre a prevalência preditiva e observada da doença de acordo com decis de predição. O valor incremental do modelo completo em relação ao modelo mais básico foi avaliado através de uma comparação das duas AUC pelo teste de DeLong. Além disso, a melhoria da discriminação integrada pelo modelo completo foi descrita de acordo com o método de Pencina.5

Posteriormente, 100 pacientes consecutivos serviram como amostra de validação. Nessa amostra, a discriminação da DAC foi testada pela AUC. Uma vez que a análise da calibração por decis não seria apropriada em uma amostra de 100 pacientes, a prevalência observada de DAC foi comparada entre tercis de predição da DAC. O valor incremental do modelo completo em relação ao modelo mais básico foi avaliado através de uma comparação das duas AUC pelo teste de DeLong. A melhoria da discriminação integrada pelo modelo completo foi também descrita nesta amostra.

Em uma análise de sensibilidade, a amostra total de 470 pacientes foi utilizada para testar se o desempenho do modelo mudou de acordo com a presença ou ausência de alterações eletrocardiográficas ou de troponina. Para esta análise, um termo de interação foi testado por regressão logística. A amostra total foi também utilizada para testar o valor prognóstico do modelo. A AUC para predição de mortalidade em 30 dias foi descrita e comparada com o escore GRACE6 como representante de um modelo criado especificamente para intenção prognóstica. O teste de DeLong foi utilizado para comparar as AUCs.

A significância estatística foi definida como alfa < 0,05. Para as variáveis numéricas com distribuição normal, foi utilizada média e desvio padrão, enquanto uma distribuição não normal implicou no uso de mediana e intervalo interquartil. SPSS, versão 21.0, foi o programa utilizado para a análise estatística.

A fim de gerar um escore de predição de DAC, foram atribuídos pontos a cada variável positiva, proporcionais aos seus coeficientes de regressão no modelo final. A prevalência de DAC obstrutiva foi descrita de acordo com decis de escores. Alternativamente, a fórmula de regressão final foi utilizada para criar uma calculadora logística, oferecida como uma planilha do Excel (arquivo eletrônico) ou aplicativo para smartphones (Estará disponível num futuro próximo).

Como descrito acima, duas amostras consecutivas de pacientes foram selecionadas: um conjunto de derivação e outro de validação. Para o conjunto de derivação, o tamanho da amostra foi planejado para permitir a inclusão de pelo menos 10 covariáveis no modelo de regressão logística. O cálculo foi baseado nos seguintes pressupostos: prevalência de DAC obstrutiva de 30% e necessidade de 10 eventos para cada covariável no modelo de regressão logística.7 Portanto, um mínimo de 300 pacientes seria necessário e, como medida de segurança, nós planejamos incluir um total de 370 indivíduos. A amostra de validação foi definida para testar a acurácia discriminatória pela análise da curva ROC. Com base no pressuposto de uma AUC de 0,70, para oferecer um poder de 90% para rejeitar a hipótese nula de AUC igual a 0,50, com um alfa de 5%, um mínimo de 85 pacientes seria necessário. Com isto, planejamos incluir 100 pacientes no conjunto de validação.

No total, 370 pacientes foram estudados, com média de idade de 60 ± 16 anos, 57% homens, 33% com história prévia de doença coronariana. A mediana do tempo decorrido entre o início dos sintomas e a primeira avaliação clínica no hospital foi de 4 horas (intervalo interquartil = 1,8 - 13 horas). À apresentação, 52% dos pacientes apresentavam alterações isquêmicas ao eletrocardiograma e 48% apresentavam troponina positiva. Investigações adicionais, de acordo com o protocolo do estudo, identificaram DAC obstrutiva em 176 pacientes (prevalência de 48%). Todos os casos tiveram confirmação diagnóstica por angiografia coronariana invasiva. Em relação aos 194 pacientes sem DAC, 74 foram classificados por angiografia negativa, 105 por um teste não invasivo negativo e 15 tiveram outro diagnóstico dominante (quatro com embolia pulmonar, dois com dissecção da aorta, sete com pericardite e dois com pneumonia).

Entre as 13 variáveis relacionadas à história médica, apenas quatro estiveram associadas à DAC obstrutiva: idade mais avançada, maior prevalência do gênero masculino, história prévia de DAC e uma tendência maior ao diabetes (Tabela 1). Quando estas quatro variáveis foram incluídas no modelo de regressão logística, idade e sexo masculino permaneceram estatisticamente significativos (Modelo Intermediário 1) (Tabela 2).

Quanto às características de dor torácica, apenas cinco entre 14 variáveis tiveram associação com DAC: alívio com nitratos e similaridade com infarto agudo do miocárdio prévio. Por outro lado, uma piora com compressão manual, inspiração profunda ou movimento do braço foi, cada qual, mais comum em pacientes sem DAC (Tabela 1). Destes, alívio com nitratos e piora com a compressão manual e com a inspiração profunda foram os três preditores independentes no Modelo Intermediário 2 (Tabela 2).

Entre o exame físico e os testes laboratoriais, a maioria das variáveis estiveram associadas com DAC: eletrocardiograma isquêmico, troponina positiva e sinais de insuficiência cardíaca esquerda foram mais prevalentes em pacientes com DAC. Além disso, quatro variáveis numéricas apresentaram valores mais elevados em pacientes com DAC: NT-proBNP, PCR, contagem de células brancas e hemoglobina (Tabela 1). No Modelo Intermediário 3, os preditores independentes foram eletrocardiograma isquêmico, troponina positiva e sinais de insuficiência cardíaca esquerda (Tabela 2).

As oito variáveis independentemente associadas com DAC nos Modelos Intermediários 1, 2 e 3 foram candidatas ao modelo final, que foi construído hierarquicamente em sete etapas definidas por raciocínio clínico: a primeira etapa incluiu juntamente eletrocardiograma e troponina, seguida pela segunda etapa que incluiu insuficiência ventricular esquerda. Estas duas primeiras etapas representaram a gravidade da apresentação clínica. As etapas terceira e quarta representaram as características intrínsecas dos pacientes, idade e gênero. A quinta, sexta e sétima etapa estiveram relacionadas com as características da dor torácica, que foram escolhidas para serem últimas devido à sua subjetividade na prática clínica.

A primeiro etapa do eletrocardiograma e da troponina apresentou um -2Log de probabilidade de 437 (χ² = 69, p < 0,001), que na sequência melhorou com a inclusão de insuficiência ventricular esquerda (-2Log de probabilidade = 427, χ² = 9,8, p = 0,002), idade (-2Log de probabilidade = 422, χ² = 4,9, p = 0,02), gênero (-2Log de probabilidade = 401, χ² = 21, p < 0,001) e alívio com nitratos (-2Log de probabilidade = 394, χ² = 6,8, p = 0,009). A inclusão de piora com compressão manual (-2Log de probabilidade = 391, χ² = 3,2, p = 0,07) e piora com inspiração profunda (-2Log de probabilidade = 389, χ² = 2,3, p = 0,13) não promoveu melhora adicional ao modelo. Por conseguinte, as primeiras seis variáveis constituíram o modelo final.

O modelo final apresentou boa discriminação, com uma AUC de 0,80 (IC95% = 0,75 - 0,84) (Figura 2A). O χ²de Hosmer-Lemeshow de 1,95 indicou que o modelo estava bem calibrado (p = 0,98), como mostra o gráfico de dispersão da probabilidade preditiva versus a prevalência observada de DAC por decis (r = 0,99) (Figura 2B). A probabilidade de DAC de acordo com o modelo final variou de um mínimo de 3% a um máximo de 98%, com pacientes igualmente distribuídos ao longo das probabilidades. Razões de chance, IC95% e coeficientes de regressão, além dos valores de p do modelo final estão representados na Tabela 3.

Figura 2

A AUC melhorou de 0,73 no primeiro modelo contendo apenas eletrocardiograma e troponina para 0,80 no modelo completo (IC95% de diferença entre as áreas = 0,03 - 0,10, p = 0,0002). A discriminação melhorou progressivamente à medida que variáveis foram adicionadas: a AUC foi de 0,74 no segundo modelo (com adição de insuficiência ventricular esquerda), 0,76 no terceiro modelo (com adição de idade) e 0,79 no quarto modelo (com adição de gênero). A melhoria discriminatória integrada fornecida pelo modelo completo em relação ao primeiro modelo foi de 0,09 (p < 0,001), um resultado de 0,05 de aumento médio de probabilidades no grupo com eventos mais 0,04 de redução média de probabilidades no grupo livre de eventos.

A amostra de validação consistiu de 100 indivíduos, 62% dos quais homens, com média de idade de 60 ± 13 anos e uma prevalência de 59% de DAC obstrutiva. Neste grupo, a AUC foi de 0,86 (IC95% = 0,79 - 0,93) e o χ² da calibração de Hosmer-Lemeshow foi de 10,1 (p = 0,26) (Figura 3A). Como o grupo foi dividido em tercis de probabilidade preditiva do modelo (< 30%, 30 - 60%, > 60%), um aumento progressivo na prevalência da doença foi observado (24%, 59% e 94%, respectivamente, p para tendência < 0,001) (Figura 3B).

Figura 3

Em comparação ao modelo básico contendo apenas eletrocardiograma e troponina (AUC = 0,78), o incremento oferecido pelo modelo completo foi de +0,07 (IC95% de diferença entre as áreas = 0,004 - 0,14, p = 0,039). A melhoria discriminatória integrada fornecida pelo modelo completo em relação ao primeiro modelo foi de 0,09 (p < 0,0015), um resultado de 0,02 de aumento médio de probabilidades no grupo com eventos mais 0,07 de redução média de probabilidades no grupo livre de eventos.

A amostra total de 470 pacientes foi utilizada para testar a sensibilidade do modelo ao eletrocardiograma e à troponina. Não houve interação entre o modelo de predição e a presença (ou ausência) de alterações eletrocardiográficas/troponina (p = 0,48), significando que o desempenho do modelo não foi modificado por essas variáveis. A AUC do modelo de indivíduos com eletrocardiograma e troponina normais (n = 147, 24% com DAC) foi de 0,74 (IC95% = 0,65 - 0,83), enquanto os indivíduos com anormalidade em um destes testes (n = 323, 62% de DAC) apresentaram uma AUC de 0,77 (IC95% = 0,71 - 0,82).

Em toda a amostra de 470 pacientes, 10 pacientes (2,1%) morreram nos primeiros 30 dias a partir da dor torácica inicial, oito durante a internação e dois após a alta hospitalar. A habilidade do modelo em predizer óbito foi mostrada por uma AUC de 0,74 (IC95% = 0,61 - 0,87), semelhante ao valor prognóstico do escore GRACE de 0,72 (IC95% = 0,54 - 0,91, p = 0,83) (Figura 4A). Não houve óbito no primeiro tercil da amostra total (probabilidade de DAC < 30%), enquanto que três óbitos ocorreram no segundo tercil (30 - 62%) e sete óbitos no terceiro tercil (> 62%, p para tendência = 0,006) (Figura 4B).

Figura 4

Pontos proporcionais aos coeficientes de regressão foram atribuídos a cada variável positiva: idade (β = 0,025; 0,05 ponto para cada ano), alívio com nitratos (β = 0,60; 1 ponto), gênero masculino (β = 1,16; 2 pontos), eletrocardiograma isquêmico (β = 1.10; 2 pontos), troponina positiva (β = 1.15; 2 pontos) e sinais de insuficiência ventricular esquerda (β = 1,55; 3 pontos). O escore apresentou a mesma AUC do que o modelo logístico. Houve um aumento proporcional na prevalência da doença de acordo com decis de escore: 11%, 14%, 24%, 37%, 41%, 53%, 59%, 67%, 74% e 95% (p para tendência linear < 0,001) (Figura 5).

Figura 5