Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC NCt9kKQNG94Srt6yMxQxCjt S0066-782X2017000300255 10.5935/abc.20170024 Original Articles Other Diagnostic Tests (not involving imaging) Sensitivity, Specificity and Predictive Value of Heart Rate Variability Indices in Type 1 Diabetes Mellitus Silva Anne Kastelianne França da 1 Christofaro Diego Giuliano Destro 1 Bernardo Aline Fernanda Barbosa 2 Vanderlei Franciele Marques 1 Vanderlei Luiz Carlos Marques 1 Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho Presidente Prudente SP Brazil Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (UNESP), Presidente Prudente, SP - Brazil Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho Faculdade de Educação e Cultura de Vilhena Vilhena RO Brazil Faculdade de Educação e Cultura de Vilhena, Vilhena, RO - Brazil Mailing Address: Anne Kastelianne França da Silva. Rua Roberto Simonsen, n 305. Postal Code: 19060-900, Centro Educacional, Presidente Prudente, SP - Brazil. E-mail: anne_franca@hotmail.com, annekastelianne@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research, Analysis and interpretation of the data, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Silva AKF, Christofaro DGD, Bernardo AFB, Vanderlei FM, Vanderlei LCM; Acquisition of data: Silva AKF, Bernardo AFB; Statistical analysis: Silva AKF, Christofaro DGD, Vanderlei LCM; Obtaining funding: Silva AKF, Vanderlei LCM.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 03 2017 108 3 255 262 26 07 2016 30 07 2016 17 11 2016 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Heart rate variability (HRV) indices may detect autonomic changes with good diagnostic accuracy. Type diabetes mellitus (DM) individuals may have changes in autonomic modulation; however, studies of this nature in this population are still scarce.

 Objective:

To compare HRV indices between and assess their prognostic value by measurements of sensitivity, specificity and predictive values in young individuals with type 1 DM and healthy volunteers.

 Methods:

In this cross-sectional study, physical and clinical assessment was performed in 39 young patients with type 1 DM and 43 young healthy controls. For HRV analysis, beat-to-beat heart rate variability was measured in dorsal decubitus, using a Polar S810i heart rate monitor, for 30 minutes. The following indices were calculated: SDNN, RMSSD, PNN50, TINN, RRTri, LF ms2, HF ms2, LF un, HF un, LF/HF, SD1, SD2, SD1/SD2, and ApEn.

 Results:

Type 1 DM subjects showed a decrease in sympathetic and parasympathetic activities, and overall variability of autonomic nervous system. The RMSSD, SDNN, PNN50, LF ms2, HF ms2, RRTri, SD1 and SD2 indices showed greater diagnostic accuracy in discriminating diabetic from healthy individuals.

 Conclusion:

Type 1 DM individuals have changes in autonomic modulation. The SDNN, RMSSD, PNN50, RRtri, LF ms2, HF ms2, SD1 and SD2 indices may be alternative tools to discriminate individuals with type 1 DM.

 Keywords: Heart Rate Diabetes Mellitus, Type 1, Predictive Value of Tests Sensitivity and Specificity Autonomic Nervous System FAPESP 2013 / 19055-00 Sources of Funding This study was funded by FAPESP (Case number: 2013 / 19055-00). Introduction

Type 1 diabetes mellitus (DM), an autoimmune disease that results from the destruction of pancreatic beta cells with consequent insulin deficiency,1,2 has affected an increasing number of individuals in the world at younger ages.3 Every year, approximately 15 thousand children are diagnosed with type 1 DM and 3,700 children with type 2 DM.4

Type 1 DM patients may have autonomous nervous system (ANS) dysfunction, which may be identified by heart rate variability (HRV) analysis.5,6 HRV is a simple, accessible, non-invasive method that describes oscillations between consecutive heartbeats (RR intervals, RRIs), which are associated with the effects of ANS on sinus node.7

Analysis of HRV has shown that individuals with type 1 DM have reduced overall variability as compared with healthy subjects of different ages.8-11 Besides, parasympathetic loss with sympathetic override12 and reduced magnitude and complexity of HRV13,14 have been reported in these individuals.

HRV has been used to identify autonomic changes and, despite studies showing its efficacy in the clinical practice in different populations, the use of HRV for this purpose is still incipient. In this context, studies have indicated that some HRV indices can detect autonomic changes with relative sensitivity and describe changes in cardiac rhythm with good diagnostic and prognostic value.15,17

In middle-aged adults with type 2 DM, Khandoker et al.15 found that the SD1 (standard deviation of the instantaneous beat-to-beat variability) index, extracted from the Poincaré plot, and the SampEn (sample entropy) can identify cardiac autonomic dysfunction with the best diagnostic accuracy. The authors also showed that the HRV may have a practical diagnostic and prognostic marker in this population.

However, in type 1 DM patients, studies of this nature are still scarce, since most of them provides a comparison of HRV between subjects with and without DM, without analyzing the discriminatory power of these indices. Such studies would not only provide new information on the theme, but also determine HRV indices with the best diagnostic and prognostic value in these individuals. This would allow a better risk stratification, and elaboration of preventive programs and new therapeutic strategies for these patients.

In light of this, the aim of this study was to compare HRV indices and evaluate their sensitivity, specificity and predictive value in young type 1 diabetic patients and healthy volunteers. We hypothesize that changes in autonomic behavior in young subjects with type 1 DM can be identified by HRV analysis and that this is an effective diagnostic and prognostic marker in this population.

 Methods Patients

Patients with diagnosis of type 1DM were recruited from the database of community health centers and by contact with endocrinologists in Presidente Prudente, Brazil, and healthy volunteers were recruited from a public university of the same city. Sample size calculation was performed based on the RMSSD (square root of the mean of the squares of successive differences between normal RRI). Considering a magnitude of the difference of 19.85, standard deviation of 25,30,18 and alpha and beta risk of 5% and 80% respectively, the sample size calculated was 25 individuals per group.

A total of 88 volunteers of both sexes, aged between 18 and 30 years were recruited and allocated into two groups: type 1 DM group, composed of 43 young type 1 DM patients (20 men and 23 women, mean age of 21.82 ± 5.07 years, time of diagnosis of 11.20 ± 6.01 years), and control group, composed of 45 young healthy volunteers (21 men and 24 women; mean age of 21.35 ± 2.82 years).

Inclusion criteria were age between 18 and 30 years, clinical diagnosis of type 1 DM confirmed by blood test and medical records (for type 1 DM group), and individuals with cardiorespiratory diseases, smoking habit, or alcoholics were excluded. Six volunteers with RRI time series with a sinus beat < 95%19 were excluded.

All subjects were informed about the objectives and procedures of the study, and those who agreed to participate signed an informed consent form before being included in the study. All procedures were approved by the Ethics Committee of the School of Science and Technology of UNESP, Presidente Prudente campus (report number 417.031).

 Data collection

Data were collected in a temperature (21ºC-23ºC) and humidity (40%-60%) controlled room, in the afternoon period from 13h and18h to minimize the influence of the circadian rhythm.20 For individual assessments, patients were instructed to abstain from alcohol and autonomic nervous system stimulants, such as coffee, tea and cocoa in the 24 hours before the study day.

All volunteers were assessed using a protocol that included 'identification' - age, sex, time of diagnosis (for DM group) and use of drug therapy, 'physical examination', 'clinical evaluation', and 'autonomic assessment, in this order. Physical and clinical evaluation included the assessment of cardiovascular and body composition parameters, physical activity level and postprandial glycemia.

 Physical and clinical assessment

Systolic arterial pressure (SAP) and diastolic arterial pressure (DAP) were measured on the left arm, in patients in sitting position, using a stethoscope (Littman, Saint Paul, USA) and aneroid sphygmomanometer (Welch Allyn - Tycos, New York, USA), according to the VI Brazilian Guidelines for Arterial Hypertension.21 Heart rate (HR) was determined using the Polar S810i monitor (Polar Electro, Kampele, Finland).

Anthropometric measurements and body fat percentage were determined in all volunteers. Body weight was measured using a digital scale (Welmy R/I 200, Brazil), height was determined using a stadiometer (Sanny, Brazil), and body mass index (BMI) (weight/height2, kg/m2) was calculated according to the Brazilian Guidelines for Obesity.22 Waist circumference (narrowest abdominal perimeter between the lowest ribs and the iliac crest) and hip circumference (widest part of the gluteal region at the level of the great trochanters) were measured with an inelastic tape (Sanny, Brazil), and the waist/hip ratio (WHR) were calculated.23

Percentage of body fat was measured by bioelectrical impedance analysis (Maltron BF 906 Body Fat Analyser).24 The level of physical activity was determined by the short version of the International Physical Activity Questionnaire (IPAQ).25 For random glucose test, a drop of blood from a finger prick was placed on a One touch ultra test strip (Johnson & Johnson Medical, Brazil) and analyzed by its glucometer. All participants were free to eat, and fasting was not required for the tests.

 Autonomic assessment

After initial instructions, a chest strap was placed on the distal third of the sternum, and the Polar S810i HR monitor was placed on the wrist (Polar Electro, Finland). This instrument has been previously validated for detecting beat-to-beat heart rate variability.26,27 Then, the volunteers were placed on a bed in dorsal decubitus position, and instructed to breath spontaneously remain at rest, yet awake, for 30 minutes, and avoid conversation. After data collection for autonomic modulation analysis, the subjects were allowed to leave the room.

For HRV analysis, beat-to-beat heart rate was recorded during all the experiment. One thousand consecutive RRIs were selected from the highest signal stability period by digital filtering28 (using the Polar Precision Performance SW software, version 4.01.029 with a moderate filter), complemented by manual filtering to eliminate premature, ectopic beats and artifacts. Only series with more than 95% of sinus beats were included in the study.19 By a visual analysis, there were no artifacts or ectopic beats that could affect the HRV analysis. For analysis of HRV, time- and frequency-domain linear indices, geometric indices and nonlinear indices were used.

Time-domain analysis7 was performed by SDNN (standard deviation of normal RR intervals), RMSSD and PNN50 (percentage of adjacent RRIs that differ by more than 50 ms). For frequency-domain analysis,7 low-frequency (LF: 0.04 - 0.15 Hz) and high-frequency (HF: 0.15 - 0.40 Hz) spectral components (ms2 and normalized unit) were used, as well as the LF/HF ratio). Spectral analysis was calculated using the fast Fourier Transform algorithm.

The triangular index and TINN (triangular interpolation of RR intervals) were calculated using the density histogram of normal RRIs, which displayed all possible RRIs values in the horizontal axis and their frequencies in the vertical axis. The connection of the midpoints of each column of the histogram generates a triangular figure, from which these indices were extracted. Both triangular index and TINN values express the global ANS condition.29

The nonlinear indices used for the analysis were the Poincaré plot and the approximate entropy (ApEn). The Poincaré plot is a time series graphic representation which plots each RRI against its previous interval.29 The plot was analyzed by using the following indices: SD1, SD2 (long term variability of continuous RRIs) and SD1/SD2 ratio.7 ApEn describes the RRI complexity; it measures the regularity and the logarithmic probability that the time series patterns remain similar for all comparisons. The greater the ApEn value, the higher the RR series complexity.30

All indices were calculated by the HRV analysis software, version 2.031 (Kubios, Biosignal Analysis and Medical Image Group, Department of Physics, University of Kuopio, Finland).

 Data analysis

First, data normality was tested using the Shapiro-Wilk test. Between-group comparisons were performed by the independent t test (for parametric data) or the Mann-Whitney test (for nonparametric test). Data with Gaussian distribution (height, HR, WHR and body fat percentage) were expressed as mean and standard deviation, whereas data whose normality was not confirmed (age, weight, BMI, SAP, DAP, glycemia and weekly physical activity) were presented as median and interquartile range. Between-group comparisons of HRV data were performed by covariance analysis, adjusted by confounding factors (BMI and random glucose levels).

The HRV cutoff points were defined by the Receiver Operating Characteristic (ROC) curve. The sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value for the occurrence of events were also determined. An area under the curve ≥ 0.650 was considered significant.17

The level of significance was set at 5%. Statistical analysis was performed using the Statistical Package for the Social Sciences, version 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA) and MedCalc Software bvba, version 14.10.2 (Ostend, Belgium).

 Results

Data of 88 volunteers (43 type 1 DM patients and 45 healthy controls) were assessed. Six volunteers were excluded because of errors in RRIs greater than 5%, and the final sample was composed of 39 young subjects with type 1 DM (19 men and 20 women) and 43 young healthy controls (21men and 22 women).

Table 1 describes general characteristics of both groups. Subjects with type 1 DM had higher body mass, BMI, HR, random glucose levels and % body fat than controls (p < 0.05). All diabetic individuals were insulin-dependent, and 15 (38.46%) used additional medications, other than insulin - five (12.82%) used antihypertensive agents, eight (20.51%) for thyroid diseases, three (7.69%) for cholesterol control, five (12.82%) used contraceptive agents, and eight for other conditions, including rhinitis, diabetic polyneuropathy, peripheral neuropathy and epilepsy.

Characteristics of diabetes mellitus and control groups
Variables Control (43) Type 1 DM (39) p value
Ageb (years) 21.00 (5.00) 21.00 (7.00) 0.534
Body massb (kg) 60.30 (22.80) 68.15 (22.90) 0.013
Heighta (m) 1.69 (0.09) 1.73 (0.17) 0.461
BMIb (Kg/m2) 22.19 (4.67) 24.19 (5.84) 0.011
WHRa (cm) 0.77 (0.06) 0.80 (0.10) 0.102
SAPb (mmHg) 110.00 (20.00) 110.00 (10.00) 0.757
DAPb (mmHg) 70.00 (10.00) 60.00 (10.00) 0.620
HRa (bpm) 70.76 (10.04) 80.00 (16.00) 0.000
Random glycemiab (mg/dl) 93.00 (20.00) 162.00 (168.00) 0.000
Body massa (%) 21.86 (7.58) 26.00 (9.60) 0.044
Weekly physical activityb (minutes) 320.00 (440.00) 280.00 (510.00)
Time of diagnosisa --- 11.71 (5.99) ---

mean (standard deviation);

median (interquartile range). Type 1 DM: type 1 diabetes mellitus; BMI: body mass index; WHR: waist-hip ratio; SAP: systolic arterial pressure; DAP: diastolic arterial pressure; HR: heart rate.

Table 2 shows linear and nonlinear values of HRV of both groups. Diabetic subjects had significant lower values of DNN, RMSSD, PNN50, RRTri, LF ms2, HF ms2, SD1 and SD2.

Indices of heart rate variability in diabetes mellitus and control groups adjusted by body mass index and random glucose levels
Index Controls (n = 43) Type 1 DM (n = 39) p value
SDNN 66.97 (22.17) 41.99 (19.65) 0.000
RMSSD 55.59 (21.60) 32.73 (17.43) 0.000
PNN50 33.64 (19.97) 14.79 (15.68) 0.000
TINN 220.81 (85.36) 191.25 (76.14) 0.439
RRTri 16.31 (4.95) 12.62 (9.76) 0.019
LF ms2 1187.97 (743.46) 556.25 (542.06) 0.001
HF ms2 1141.65 (899.22) 572.87 (517.38) 0.006
LF un 49.76 (16.72) 54.54 (14.83) 0.452
HF un 50.23 (16.72) 45.45 (14.84) 0.452
LF/HF 1.24 (0.84) 1.65 (1.71) 0.562
SD1 39.01 (15.43) 23.16 (12.33) 0.000
SD2 85.64 (29.36) 54.41 (25.54) 0.000
SD1/SD2 0.46 (0.15) 0.41 (0.12) 0.469
ApEn 1.46 (0.10) 1.44 (0.11) 0.677

Type 1 DMT1: type 1 diabetes mellitus; SDNN: standard deviation of normal RR intervals in a time interval (ms) RMSSD: square root of the mean of the squares of successive differences between normal RR intervals in a time interval (ms); PNN50: percentage of adjacent RRIs that differ by more than 50ms; TINN: triangular interpolation of RR intervals; RRTri: triangular index; LF: low-frequency component; HF: high frequency component; SD1: standard deviation of the instantaneous RR intervals; SD2: long-term variability of continuous RR intervals; ApEn: approximate entropy.

Table 3 shows sensitivity, specificity, ROC curve, positive predictive value and negative predictive value of HRV. The RMSSD, SDNN, LF ms2, HF ms2, RRTri, SD1 and SD2 indices showed the best diagnostic accuracy (ROC curve > 0.65).

Sensitivity, specificity, ROC curve, positive predictive value and negative predictive value for heart rate variability indices
Indices SEN SPE ROC PPV NPV
RMSSD 0.66 [0.49 - 0.80] 0.81 [0.66 - 091] 0.79 [0.69 - 0.87] 0.76 [0.58 - 0.89] 0.72 [0.58 - 0.84]
SDNN 0.57 [0.40 - 0.73] 0.88 [0.74 - 0.96] 0.80 [0.70 - 0.88] 0.81 [0.61 - 0.93] 0.70 [0.56 - 0.82]
PNN50 0.71 [0.55-0.85] 0.72 [0.56-0.84] 0.77 [0.66-0.85] 0.70 [0.53-0.83] 0.73 [0.58-0.83]
LF (ms2) 0.79 [0.63 - 0.90] 0.69 [0.53 - 0.82] 0.75 [0.64 - 0.84] 0.70 [0.54 - 0.83] 0.75 [0.59 - 0.87]
HF (ms2) 0.82 [0.66 - 0.92] 0.55 [0.39 - 0.70] 0.74 [0.63 - 0.83] 0.62 [0.47 - 0.76] 0.77 [0.58 - 0.90]
LF/HF (ms) 0.84 [0.69 - 0.94] 0.32 [0.19 - 0.48] 0.56 [0.45 - 0.67] 0.53 [0.40 - 0.66] 0.70 [0.45 - 0.88]
LF nu 0.84 [0.69 - 0.94] 0.32 [0.19 - 0.48] 0.56 [0.45 - 0.67] 0.53 [0.40 - 0.66] 0.70 [0.45 - 0.88]
HF nu 0.84 [0.69 - 0.94] 0.32 [0.19 - 0.48] 0.56 [0.45 - 0.67] 0.53 [0.40 - 0.66] 0.70 [0.45 - 0.88]
TINN 0.53 [0.37 - 0.69] 0.79 [0.64 - 0.90] 0.63 [0.52 - 0.74] 0.70 [0.50 - 0.85] 0.65 [0.50 - 0.78]
RRTri 0.69 [0.52 - 0.83] 0.76 [0.61 - 0.88] 0.76 [0.65 - 0.85] 0.73 [0.55 - 0.86] 0.73 [0.58 - 0.85]
SD1 0.66 [0.49 - 0.80] 0.79 [0.64 - 0.90] 0.78 [0.68 - 0.87] 0.74 [0.56 - 0.87] 0.72 [0.57 - 0.84]
SD2 0.61 [0.44 - 0.76] 0.88 [0.74 - 0.96] 0.80 [0.70 - 0.88] 0.82 [0.64 - 0.94] 0.71 [0.57 - 0.83]
SD1/SD2 0.46 [0.30 - 0.62] 0.76 [0.61 - 0.88] 0.58 [0.46 - 0.68] 0.64 [0.44 - 0.81] 0.61 [0.46 - 0.74]
ApEn 0.35 [0.21 - 0.52] 0.86 [0.72 - 0.94] 0.56 [0.44 - 0.67] 0.70 [0.45 - 0.88] 0.59 [0.46 - 0.71]

SEN: sensitivity; SPE: specificity; PPV: positive predictive value; NPP: negative predictive value; SDNN: standard deviation of normal RR intervals in a time interval (ms); RMSSD: square root of the mean of the squares of successive differences between normal RR intervals in a time interval (ms); PNN50: percentage of adjacent RRIs that differ by more than 50 ms; TINN: triangular interpolation of RR intervals; RRTri: triangular index; LF: low-frequency component; HF: high-frequency component; nu: normalized unit; SD1: standard deviation of the instantaneous RR intervals; SD2: long-term variability of continuous RR intervals; ApEn: approximate entropy.

Table 4 shows sensitivity, specificity, ROC curve and cutoff point for HRV indices that had a ROC curve > 0.65. Among these indices, the SDNN and SD2 showed the best accuracy.

Sensitivity, specificity, ROC curve and cutoff points of heart rate variability indices with ROC curve > 0.65
Indices SEN SPE ROC Cutoff point
RMSSD 0.66 [0.49 - 0.80] 0.81 [0.66 - 091] 0.79 [0.69 - 0.87] 37.00
SDNN 0.57 [0.40 - 0.73] 0.88 [0.74 - 0.96] 0.80 [0.70 - 0.88] 41.90
PNN50 0.71 [0.55-0.85] 0.72 [0.56-0.84] 0.77 [0.66-0.85] 18.50
LF (ms2) 0.79 [0.63 - 0.90] 0.69 [0.53 - 0.82] 0.75 [0.64 - 0.84] 711.00
HF (ms2) 0.82 [0.66 - 0.92] 0.55 [0.39 - 0.70] 0.74 [0.63 - 0.83] 826.00
RRTri 0.69 [0.52 - 0.83] 0.76 [0.61 - 0.88] 0.76 [0.65 - 0.85] 12.66
SD1 0.66 [0.49 - 0.80] 0.79 [0.64 - 0.90] 0.78 [0.68 - 0.87] 26.20
SD2 0.61 [0.44 - 0.76] 0.88 [0.74 - 0.96] 0.80 [0.70 - 0.88] 55.60

SEN: sensitivity; SPE: specificity; RMSSD: square root of the mean of the squares of successive differences between normal RR intervals in a time interval (ms); SDNN: standard deviation of normal RR intervals in a time interval (ms); LF: low-frequency component; HF: high-frequency component; RRTri: triangular index; SD1: standard deviation of the instantaneous RR intervals; SD2: long-term variability of continuous RR intervals.

 Discussion

Our findings indicate that individuals with type 1 DM have altered HRV, characterized by a reduction in sympathetic and parasympathetic activities, and in overall variability as compared with healthy controls. In addition, the RMSSD, SDNN, PNN50, LF ms2, HF ms2, RRTri, SD1 and SD2 indices had the best diagnostic accuracy in discriminating type 1 diabetic patients from healthy individuals.

Also, type 1 DM subjects had higher body mass, BMI, random glucose levels, and percentage of body fat compared with healthy volunteers, whereas the variables age, height, WHR, SAP, DAP and physical activity were not different between the groups. Similar results were reported by Javorka et al.32 for age, BMI, SAP and DAP, and by Jaiswal et al.12 for HR and physical activity.

The HRV results indicated a decrease in sympathetic (LF ms2) and parasympathetic activities (RMSSD, PNN50, HF ms2), and in overall variability (SDNN, RRtri and SD2) in type 1 DM subjects as compared with healthy controls. These findings are corroborated by Javorka et al.9, who reported a decrease in SDNN, RMSSD, PNN50, LF ms2 and HF ms2 in 17 type 1 DM subjects (22.4 ± 1.0 years). Jaiswal et al.,12 in a study on more than 350 young individuals (18.8 ± 3.3 years with type 1 DM), observed significantly lower SDNN, RMSSD, HF nu, LF nu and LF/HF ratio in this population than in healthy controls. However, in our study, no differences in SD1/SD2, LF/HF and LF and HF in normalized units were observed between the groups.

Changes in HRV are indicative of abnormal, insufficient adaptation of ANS,7 which increases the risk of sudden death for heart arrhythmias, and is associated with increased mortality rate for other causes.33 This indicates that the cardiovascular autonomic dysfunction may be a complicating factor in patients already at risk, as in DM patients.34

Other studies demonstrated that some HRV indices have good diagnostic accuracy in some populations.15-17 In our study, the RMSSD, SDNN, PNN50, LF ms2, HF ms2, RRtri, SD1 and SD2 indices showed greater sensitivity and specificity to detect autonomic dysfunction in type 1 DM patients and in healthy individuals. Indices with higher discriminatory power were those with significantly lower values in the type 1 DM group than in the control group.

These indices are associated with the analysis of parasympathetic activity (RMSSD, PNN50, HF ms2 and SD1), sympathetic activity (LF ms2) and overall ANS behavior (SDNN, RRtri and SD2),7 suggesting that discrimination of patients with type 1 DM may be related to the reduction in autonomic, global and sympathetic modulation of the heart.

Few studies have evaluated the diagnostic power of HRV in type 1 DM. Ziegler et al.35 have shown that the HF index showed greater sensitivity to detect early autonomic dysfunction in type 1 and type 2 DM patients classified in the three stages of cardiac autonomic neuropathy. Khandoker et al.15 found that the SampEn and the SD1/SD2 ratio, obtained from the Poincaré plot, were better discriminators of type 1 or type 2 DM patients with cardiac autonomic neuropathy, with a 100% sensitivity and 75% specificity.

Takase et al.36 demonstrated that SDANN lower than 30ms had greater sensitivity (72%) and specificity (92%) than SDANN higher than 20 ms (31% sensitivity and 100% specificity) to detect autonomic dysfunction and cardiac events in type 2 DM patients with cardiac autonomic neuropathy.

Nonetheless, in these studies,35,36 only patients with established cardiac autonomic neuropathy were included, except for the study by Khandoker et al.,15 that evaluated diabetic individuals, regardless of the diagnosis of neuropathy. In our study, diagnostic accuracy of HRV was analyzed in both groups (DM and control) at the same time, aiming to evaluate the power to discriminate type 1 DM subjects from controls by the presence of changes in cardiac autonomic modulation, providing results that are closer to the clinical practice.

Therefore, a strength of the study is that the capacity of HRV to diagnose possible autonomic changes were assessed in type 1 DM individuals, resulting in a cutoff value that provides evidence to healthcare professionals for changes that may be associated with early cardiac autonomic neuropathy. It is worth mentioning that none of the volunteers had cardiac autonomic neuropathy as a complication of type 1 DM. For this reason, different from previous studies,15,35,36 we cannot affirm that the cutoff values identified in this study are associated with this condition, but rather with an ANS depression possibly related to the type 1 DM,8-14 that should be investigated and treated, to prevent the progression to cardiac autonomic neuropathy. Also, it is worth mentioning that a decrease in HRV is the first sign of autonomic neuropathy and suggested as one of the diagnostic tests in a statement by the American Diabetes Association's position statement.6

The validity of a test refers to its capacity in diagnosing or predicting an event, and the values of sensitivity and specificity give the probability of a test to correctly discriminate an individual with a disease from a healthy individual,37 hence reducing the risk of an erroneous diagnosis. In our study, 8 of the 14 indices tested showed greater sensitivity and specificity in discriminating type 1 DM individuals from those without the disease, and their use as diagnostic tools may be encouraged.

HRV analysis is a fast, safe, non-invasive and financially accessible method, which enables the clinical follow-up of ANS condition. This is essential to reduce and intervene in case of complications to reduce cardiovascular events,33 sudden death,38 and loss of quality of life39 in this population.

One limitation of this study is its cross-sectional design that prevented us to evaluate the autonomic behavior for a longer period and conclude whether the changes in ANS condition, detected in the study, were in their initial stage or not. In addition, the fact the group of diabetic patients had different time of diagnosis, and that this group had greater mean BMI and body fat percentage than the control group may have influenced the results. Longitudinal studies are needed to confirm whether these indices with the best discriminatory power maintain their prognostic capacity in long term.

 Conclusion

type 1 DM patients have autonomic changes characterized by reduction in sympathetic and parasympathetic activities and overall variability. The SDNN, RMSSD, PNN50, RRtri, LF ms2, HF ms2, SD1 and SD2 indices had the best diagnostic accuracy in discriminating individuals with type 1 DM.

Sources of Funding

This study was funded by FAPESP (Case number: 2013 / 19055-00).

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Anne Kastelianne França da Silva, from Universidade Estadual Paulista - UNESP.

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Schroeder EB Chambless LE Liao D Prineas RJ Evans GW Rosamond WD Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study Diabetes, glucose, insulin, and heart rate variability: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study Diabetes Care 2005 28 3 668 674 35 Ziegler D, Laude D, Akila F, Elghozi JL. Time- and frequency-domain estimation of early diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Clin Auton Res. 2001;11(6):369-76. Ziegler D Laude D Akila F Elghozi JL Time- and frequency-domain estimation of early diabetic cardiovascular autonomic neuropathy Clin Auton Res 2001 11 6 369 376 36 Takase B, Kurita A, Noritake M, Uehata A, Maruyama T, Nagayoshi H, et al. Heart rate variability in patients with diabetes mellitus, ischemic heart disease, and congestive heart failure. J Electrocardiol. 1992;25(2):79-88. 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Zochodne DW Diabetes mellitus and the peripheral nervous system: manifestations and mechanisms Muscle Nerve 2007 36 2 144 166 Artigos Originais Outros Testes Diagnósticos (Não de Imagem) Sensibilidade, Especificidade e Valor Preditivo dos Índices da Variabilidade da Frequência Cardíaca no Diabetes Mellitus Tipo 1 Silva Anne Kastelianne França da 1 Christofaro Diego Giuliano Destro 1 Bernardo Aline Fernanda Barbosa 2 Vanderlei Franciele Marques 1 Vanderlei Luiz Carlos Marques 1 Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (UNESP), Presidente Prudente, SP Faculdade de Educação e Cultura de Vilhena, Vilhena, RO - Brasil Correspondência: Anne Kastelianne França da Silva. Rua Roberto Simonsen, n 305. CEP 19060-900, Centro Educacional, Presidente Prudente, SP - Brasil. E-mail: anne_franca@hotmail.com, annekastelianne@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Análise e interpretação dos dados, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Silva AKF, Christofaro DGD, Bernardo AFB, Vanderlei FM, Vanderlei LCM; Obtenção de dados: Silva AKF, Bernardo AFB; Análise estatística: Silva AKF, Christofaro DGD, Vanderlei LCM; Obtenção de financiamento: Silva AKF, Vanderlei LCM.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

Alguns índices da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) podem ser capazes de detectar alterações autonômicas com boa acurácia diagnóstica. Indivíduos com Diabetes Mellitus (DM) tipo 1 podem apresentar alterações na modulação autonômica, contudo, estudos dessa natureza são incipientes nesses sujeitos.

 Objetivo:

Comparar diferentes índices da VFC e avaliar seu valor prognóstico por medidas da sensibilidade, especificidade e valores preditivos em jovens com DM tipo 1 e jovens controles saudáveis.

 Métodos:

Neste estudo transversal, foram realizadas avaliações físicas e clínicas em 39 jovens com DM tipo 1 e 43 jovens saudáveis. Para análise da VFC, a frequência cardíaca foi captada batimento a batimento usando um monitor de frequência acardíaca, PolarS810i, por 30 minutos com os voluntários em decúbito dorsal. Foram calculados os índices: SDNN, RMSSD, PNN50, TINN, RRTri, LF ms2, HF ms2, LF un, HF um, LF/HF, SD1, SD2, SD1/SD2, ApEn.

 Resultados:

Indivíduos com DM tipo 1 apresentam redução na atividade simpática, parassimpática e na variabilidade global do sistema nervoso autônomo. Índices RMSSD, SDNN, PNN50, LF ms2, HF ms2, RRTri, SD1 e SD2 representam melhor acurácia diagnóstica para discriminar indivíduos diabéticos de saudáveis.

 Conclusão:

Indivíduos com DM tipo 1 apresentam alterações na modulação autonômica e os índices SDNN, RMSSD, PNN50, RRtri, LF ms2, HF ms2, SD1 e SD2 podem ser uma opção utilizada para discriminar indivíduos com DM tipo 1.

 Palavras-chave: Frequência Cardíaca Diabetes Mellitus Tipo 1 Valor Preditivo dos Testes Sensibilidade e Especificidade Sistema Nervoso Autônomo FAPESP 2013 / 19055-0 Fontes de financiamento O presente estudo foi financiado pela FAPESP (número do processo: 2013 / 19055-0). Introdução

O Diabetes Mellitus (DM) tipo 1, doença auto-imune resultante da destruição das células betapancreáticas com consequente deficiência de insulina,1,2 está aumentando mundialmente e ocorrendo em indivíduos cada vez mais jovens.3 Estima-se que aproximadamente 15 mil crianças são diagnosticadas anualmente com DM tipo 1 e 3.700 com DM tipo 2.4

Indivíduos com DM tipo 1 podem apresentar comprometimentos no sistema nervoso autônomo (SNA), os quais podem ser identificados por meio da avaliação da variabilidade da frequência cardíaca (VFC).5,6 Trata-se de um método simples, acessível e não invasivo que descreve as oscilações nos intervalos entre batimentos cardíacos consecutivos (intervalos RR, iRR), as quais estão relacionadas às influências do SNA sobre o nódulo sinusal.7

Análises da VFC têm apontado que existe uma redução da variabilidade global em indivíduos com DM tipo 1 em comparação com indivíduos saudáveis para diversas faixas etárias.8-11 Além disso, perda no componente parassimpático com aumento simpático12 e redução da magnitude e complexidade dos mecanismos de controle da frequência cardíaca nesses indivíduos13,14 também tem sido relatado.

Embora a VFC seja utilizada para avaliar e identificar alterações autonômicas, seu uso na prática clínica ainda é incipiente, apesar de alguns trabalhos demonstrarem sua eficácia para esses fins em diferentes populações. Neste contexto, estudos têm apontado que alguns índices da VFC permitem detectar alterações autonômicas com relativa sensibilidade e podem descrever alterações do ritmo cardíaco com bom valor diagnóstico e prognóstico.15-17

Em adultos de meia idade com DM tipo 2, Khandoker et al.15 observaram que os índices SD1 (desvio padrão da variabilidade instantânea batimento a batimento), extraído do plot de Poincaré, e a SampEn (entropia de amostra) podem identificar a presença de comprometimento autonômico cardíaco com melhor acurácia diagnóstica e apontaram que a VFC pode ser um marcador diagnóstico e prognóstico prático nessa população.

Entretanto, em indivíduos com DM tipo 1, estudos dessa natureza ainda são escassos, uma vez que a maioria dos trabalhos limita-se a comparar os valores de VFC em indivíduos com e sem DM, sem de fato analisar o poder discriminatório desses índices. Tais estudos permitiriam, além de fornecer novas informações sobre o tema, determinar os índices de VFC que oferecem melhor poder diagnóstico e prognóstico desses indivíduos. Essas informações poderão contribuir para melhores condições de estratificação de risco desses pacientes, conscientização para elaboração de programas preventivos e novas estratégias de tratamento para esses pacientes.

Sendo assim, o objetivo deste estudo foi comparar os índices da VFC e avaliar sua sensibilidade, especificidade e valor preditivo em jovens com DM tipo 1 e saudáveis. Nossa hipótese é a de que alterações no comportamento autonômico de jovens com DM tipo 1 podem ser identificadas pela análise da VFC, e que essa ferramenta é útil e eficaz como marcador diagnóstico e prognóstico nessa população.

 Métodos Casuística

Foram recrutados indivíduos com diagnóstico de DM tipo 1 a partir de banco de dados de Unidades Básicas de Saúde e por contato com médicos especializados em endocrinologia na cidade de Presidente Prudente, Brasil, e voluntários saudáveis em uma universidade pública do mesmo município. O cálculo amostral foi realizado com base no índice RMSSD (raiz quadrada da média do quadrado das diferenças entre os iRRs normais adjacentes); considerando a magnitude da diferença de 19,85, desvio padrão de 25,30,18 e risco alfa de 5% e beta de 80%, o tamanho amostral resultou em ao menos 25 indivíduos para cada grupo.

O recrutamento final totalizou 88 voluntários com idade entre 18 a 30 anos, de ambos os sexos, os quais foram alocados em dois grupos: Grupo DM tipo 1, composto por 43 jovens com diagnóstico de DM tipo 1 (20 homens e 23 mulheres; média de idade de 21,82 ± 5,07 anos; tempo de diagnóstico de 11,20 ± 6,01 anos) e Grupo Controle, composto por 45 jovens saudáveis (21 homens e 24 mulheres; média de idade 21,35 ± 2,82 anos).

Foram incluídos no estudo jovens que possuíam as seguintes condições: diagnóstico de DM tipo 1 confirmado por exame sanguíneo e diagnóstico médico (para o Grupo DM tipo 1), não possuíam doenças cardiorrespiratórias, e não eram tabagistas e/ou alcoólatras. Foram excluídos seis voluntários que apresentaram séries temporais de iRR com menos de 95% de batimentos sinusais.19

Todos os indivíduos foram esclarecidos sobre os objetivos e procedimentos do estudo e, aqueles que concordaram em participar, assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido antes de serem incluídos no estudo. Todos os procedimentos do estudo seguiram a Declaração de Helsinki e foram aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências e Tecnologia - FCT/UNESP, Campus de Presidente Prudente (Parecer: 417.031).

 Coleta de Dados

A coleta de dados foi realizada em uma sala com temperatura entre 21ºC e 23ºC e umidade entre 40 e 60%, no período da tarde, entre 13 e 18h para minimizar as influências do ritmo circadiano.20 Para as avaliações individuais, os voluntários foram orientados a não ingerirem bebidas alcoólicas e/ou estimulantes do sistema nervoso autônomo como café, chá e achocolatados nas 24 horas precedentes à avaliação.

Todos os voluntários foram submetidos a um protocolo de avaliação constituído por 'identificação' - idade, gênero, tempo de diagnóstico (para os diabéticos) e uso de terapia medicamentosa, 'avaliação física', 'avaliação clínica' e 'avaliação autonômica'. Após a identificação, foram realizadas as avalições físicas e clínicas que incluíram: avaliação dos parâmetros cardiovasculares e da composição corporal, determinação do nível de atividade física e medida da glicemia pós-prandial. Finalmente, foi realizada a avaliação autonômica.

 Avaliações físicas e clínicas

Foram verificadas a pressão arterial sistólica (PAS) e pressão arterial diastólica (PAD) de forma indireta com a utilização de estetoscópio (Littman, Saint Paul, USA) e esfigmomanômetro aneroide (Welch Allyn - Tycos, New York, USA) no braço esquerdo, com o indivíduo na posição sentada, utilizando os critérios estabelecidos pelas VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial.21 O valor da frequência cardíaca (FC) foi determinado por meio do cardiofrequencímetro Polar S810i (Polar Electro, Kampele, Finland).

Além disso, todos os voluntários tiveram suas medidas antropométricas e percentual de gordura mensurados. A mensuração do peso corporal foi realizada por meio de uma balança digital (Welmy R/I 200, Brasil) e a altura por meio de estadiômetro (Sanny, Brasil). A partir dos dados obtidos, foi calculado o índice de massa corpórea (IMC) = peso/altura2 (kg/m2) conforme as Diretrizes Brasileiras de Obesidade.22 As medidas da circunferência da cintura (menor perímetro abdominal situado entre a última costela e a crista ilíaca superior) e da circunferência do quadril (maior porção glútea na altura do trocânter maior) foram obtidas com o auxílio de uma fita métrica inelástica (Sanny, Brasil). A partir dos valores obtidos, foi calculada a relação cintura/quadril (RCQ).23

O percentual de gordura corporal foi determinado por meio do equipamento de Bioimpedância Maltron BF 906 Body Fat Analyser (Maltron, Reino Unido).24 O nível de atividade física foi determinado pelo questionário internacional de atividade física (IPAQ, International Physical Activity Questionnaire) versão curta.25 A glicemia casual foi colhida por punção da polpa digital; a amostra obtida foi depositada em uma fita reagente One touch ultra (Johnson & Johnson Medical, Brasil) e analisada pelo seu glicosímetro. Os voluntários não foram restritos quanto à sua alimentação e período de jejum.

 Avaliação autonômica

Para avaliação autonômica, após as orientações iniciais, foi posicionada uma cinta de captação no tórax dos voluntários na região do terço distal do esterno, e no punho o receptor de frequência cardíaca Polar S810i (Polar Electro, Finlândia), equipamento previamente validado para captação da frequência cardíaca batimento a batimento e para utilização dos seus dados para análise da VFC.26,27 Após a colocação da cinta e do monitor, os voluntários foram posicionados em decúbito dorsal em uma maca onde permaneceram em repouso por 30 minutos. Os voluntários foram orientados a manterem-se em repouso, acordados, em respiração espontânea, evitando conversas durante a coleta. Após a coleta da modulação autonômica os voluntários foram liberados.

Para análise dos índices de VFC, a frequência cardíaca foi registrada batimento a batimento durante todo o protocolo experimental. Do período de maior estabilidade do sinal, foram selecionados 1000 intervalo iRR consecutivos após filtragem digital utilizando um filtro moderado28 pelo software Polar Precision Performance SW (versão 4.01.029) complementada por manual, para eliminação de batimentos ectópicos prematuros e artefatos. Somente séries com mais de 95% de batimentos sinusais foram incluídas no estudo.19 Por meio da análise visual das séries temporais, foi observada a ausência de artefatos ou batimentos ectópicos que pudessem interferir na análise da VFC. Para a análise da VFC, foram utilizados índices lineares nos domínios do tempo e da frequência, índices geométricos e índices não lineares.

A análise da VFC no domínio do tempo7 foi realizada por meio dos índices SDNN (desvio-padrão da média dos iRR normais), RMSSD e pNN50 (porcentagem dos iRR adjacentes com diferença de duração maior que 50 ms). Já para análise da VFC no domínio da frequência,7 foram utilizados os componentes espectrais de baixa frequência (LF: 0,04 - 0,15 Hz) e alta frequência (HF: 0,15 - 0,40 Hz), em ms2 e em unidades normalizada, assim como a razão entre esses componentes (LF/HF). A análise espectral foi calculada usando o algoritmo da Transformada Rápida de Fourier.

Os índices geométricos triangular e TINN (interpolação triangular dos intervalos RR) foram calculados a partir da construção do histograma de densidade dos iRR normais, o qual mostra no eixo horizontal todos os possíveis valores dos iRR e no eixo vertical a frequência com que cada um deles ocorreu. A união dos pontos dessas colunas do histograma forma uma figura semelhante a um triângulo, do qual foram extraídos esses índices. Os valores de ambos os índices expressam a condição global do SNA.29

Os índices não lineares utilizados foram o plot de Poincaré e entropia aproximada (ApEn). O plot de Poincaré é uma representação gráfica de uma série temporal e permite que cada iRR seja representado em função do intervalo anterior definindo um ponto no plot.29 Para análise do plot, foram calculados os seguintes índices: SD1, SD2 (desvio-padrão a longo prazo dos iRRs contínuos) e a relação SD1/SD2.7 A ApEn descreve a complexidade do iRR. É uma medida que quantifica a regularidade e a probabilidade logarítmica de que os padrões de séries temporais permaneçam semelhantes uns aos outros após nova comparação. Quanto maior for o seu valor, maior é a complexidade da série RR.30

Todos os índices avaliados foram calculados pelo software HRV analysis - versão 2.031 (Kubios, Biosignal Analysis and Medical Image Group, Department of Physics, University of Kuopio, Finland).

 Análise dos dados

Inicialmente, foi determinada a normalidade dos dados por meio do teste de Shapiro-Wilk. As comparações das variáveis entre o grupo de sujeitos com DM tipo 1 e o grupo de pessoas sem a doença foram realizadas pelos teste t independente (dados paramétricos) ou pelo teste de Mann-Whitney (dados não paramétricos). Os dados que se enquadraram no modelo Gaussiano de distribuição (altura, frequência cardíaca, relação cintura quadril e percentual de gordura) foram expressos em média e desvio padrão e os dados que não tiveram sua normalidade detectada (idade, peso, índice de massa corporal, pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica, glicemia e atividade física semanal), foram apresentados em mediana e intervalo interquartil. Para comparação dos índices da VFC entre os grupos, foi utilizada análise de covariância (ANCOVA), ajustando-se por fatores de confusão (IMC e glicemia casual).

A definição dos pontos de corte para os índices da VFC foi obtida pela curva Receiver Operating Characteristic (ROC). Também foram registrados a sensibilidade, a especificidade, o valor preditivo positivo e o valor preditivo negativo para ocorrência de eventos. A área sob a curva foi considerada significativa quando valores ≥ 0,650 foram obtidos.17

Todos os resultados foram discutidos no nível de 5% de significância. A análise dos dados foi realizada por meio do Statistical Package for the Social Sciences - versão 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA) e MedCalc Software bvba - versão 14.10.2 (Oostende, Bélgica).

 Resultados

Dados de 88 voluntários foram analisados, dos quais 43 eram DM tipo 1 e 45 saudáveis. Deste total de voluntários, 6 foram excluídos por apresentaram erros na série de iRRs superiores a 5%. Sendo assim, a amostra final foi composta por 39 jovens com DM tipo 1 (19 homens e 20 mulheres) e de 43 jovens saudáveis (21 homens e 22 mulheres).

Na tabela 1, estão apresentadas as características gerais dos grupos controle e diabéticos. Maiores valores para as variáveis massa corporal, IMC, FC, glicemia casual e % de gordura foram encontradas no grupo DM tipo 1 (p < 0,05) em comparação aos controles. Todos os voluntários com DM tipo 1 eram insulinodependentes e 15 (38,46%) tomavam outros medicamentos além da insulina. Desses, cinco (12,82%) faziam uso de medicamentos para controle da pressão arterial, oito (20,51%) para distúrbios da tireoide, três (7,69%) para controle do colesterol, cinco (12,82%) utilizavam anticoncepcional e oito (20,51%) para doenças diversas, como rinite, polineuropatia diabética, neuropatia periférica e epilepsia.

Características dos grupos de indivíduos diabéticos e controles
Variáveis Controle (43) DMT1 (39) Valor de p
Idadeb (anos) 21,00 (5,00) 21,00 (7,00) 0,534
Massa corporalb (kg) 60,30 (22,80) 68,15 (22,90) 0,013
Estaturaa (m) 1,69 (0,09) 1,73 (0,17) 0,461
IMCb (Kg/m2) 22,19 (4,67) 24,19 (5,84) 0,011
Relação C/Qa (cm) 0,77 (0,06) 0,80 (0,10) 0,102
PASb (mmHg) 110,00 (20,00) 110,00 (10,00) 0,757
PADb (mmHg) 70,00 (10,00) 60,00 (10,00) 0,620
FCa (bpm) 70,76 (10,04) 80,00 (16,00) 0,000
Glicemia casualb (mg/dl) 93,00 (20,00) 162,00 (168,00) 0,000
Gordura Corporala (%) 21,86 (7,58) 26,00 (9,60) 0,044
AF semanalb (minutos) 320,00 (440,00) 280,00 (510,00)
Tempo de Diagnósticoa --- 11,71 (5,99) ---

média (desvio padrão);

mediana (intervalo interquartil). DMT1: diabetes mellitus tipo 1; IMC: índice de massa corpórea; C/Q: cintura/quadril; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; FC: frequência cardíaca; AF: atividade física.

A tabela 2 representa os valores dos índices lineares e não lineares da VFC para ambos os grupos. Observaram-se valores significativamente menores no grupo DM tipo 1 em comparação com o grupo controle para os índices: SDNN, RMSSD, PNN50, RRTri, LF ms2, HF ms2, SD1 e SD2.

Valore dos índices da variabilidade da frequência cardíaca dos grupos controle e diabéticos ajustados por valores de índice de massa corporal e glicemia casual
Índice Controle (n = 43) DMT1 (n = 39) Valor de p
SDNN 66,97 (22,17) 41,99 (19,65) 0,000
RMSSD 55,59 (21,60) 32,73 (17,43) 0,000
PNN50 33,64 (19,97) 14,79 (15,68) 0,000
TINN 220,81 (85,36) 191,25 (76,14) 0,439
RRTri 16,31 (4,95) 12,62 (9,76) 0,019
LF ms2 1187,97 (743,46) 556,25 (542,06) 0,001
HF ms2 1141,65 (899,22) 572,87 (517,38) 0,006
LF un 49,76 (16,72) 54,54 (14,83) 0,452
HF un 50,23 (16,72) 45,45 (14,84) 0,452
LF/HF 1,24 (0,84) 1,65 (1,71) 0,562
SD1 39,01 (15,43) 23,16 (12,33) 0,000
SD2 85,64 (29,36) 54,41 (25,54) 0,000
SD1/SD2 0,46 (0,15) 0,41 (0,12) 0,469
ApEn 1,46 (0,10) 1,44 (0,11) 0,677

DMT1: diabetes mellitus tipo 1; SDNN: desvio padrão de todos os intervalos RR normais gravados em um intervalo de tempo, expresso em ms; RMSSD: raiz quadrada da média do quadrado das diferenças entre intervalos RR normais adjacentes, em um intervalo de tempo, expresso em ms; PNN50: porcentagem dos intervalos RR adjacentes com diferença de duração maior que 50 ms; TINN: interpolação triangular dos intervalos RR; RRTri: índice triangular; LF: componente de baixa frequência; HF: componente de alta frequência; SD1: desvio padrão da variabilidade instantânea batimento a batimento; SD2: desvio padrão da variabilidade a longo prazo; ApEn: entropia aproximada.

A tabela 3 apresenta os valores de sensibilidade, especificidade, curva ROC, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo dos índices da VFC analisados nesse estudo. Nota-se que os índices RMSSD, SDNN, LF ms2, HF ms2, RRTri, SD1 e SD2 foram os índices que apresentaram melhor acurácia diagnóstica, com valores de curva ROC maiores que 0,65.

Sensibilidade, Especificidade, Curva ROC, valor preditivo positivo e negativo para os índices da variabilidade da frequência cardíaca
Índices SEN ESP ROC VPP VPN
RMSSD 0,66 [0,49 - 0,80] 0,81 [0,66 - 091] 0,79 [0,69 - 0,87] 0,76 [0,58 - 0,89] 0,72 [0,58 - 0,84]
SDNN 0,57 [0,40 - 0,73] 0,88 [0,74 - 0,96] 0,80 [0,70 - 0,88] 0,81 [0,61 - 0,93] 0,70 [0,56 - 0,82]
PNN50 0,71 [0,55-0,85] 0,72 [0,56-0,84] 0,77 [0,66-0,85] 0,70 [0,53-0,83] 0,73 [0,58-0,83]
LF (ms2) 0,79 [0,63 - 0,90] 0,69 [0,53 - 0,82] 0,75 [0,64 - 0,84] 0,70 [0,54 - 0,83] 0,75 [0,59 - 0,87]
HF (ms2) 0,82 [0,66 - 0,92] 0,55 [0,39 - 0,70] 0,74 [0,63 - 0,83] 0,62 [0,47 - 0,76] 0,77 [0,58 - 0,90]
LF/HF (ms) 0,84 [0,69 - 0,94] 0,32 [0,19 - 0,48] 0,56 [0,45 - 0,67] 0,53 [0,40 - 0,66] 0,70 [0,45 - 0,88]
LF nu 0,84 [0,69 - 0,94] 0,32 [0,19 - 0,48] 0,56 [0,45 - 0,67] 0,53 [0,40 - 0,66] 0,70 [0,45 - 0,88]
HF nu 0,84 [0,69 - 0,94] 0,32 [0,19 - 0,48] 0,56 [0,45 - 0,67] 0,53 [0,40 - 0,66] 0,70 [0,45 - 0,88]
TINN 0,53 [0,37 - 0,69] 0,79 [0,64 - 0,90] 0,63 [0,52 - 0,74] 0,70 [0,50 - 0,85] 0,65 [0,50 - 0,78]
RRTri 0,69 [0,52 - 0,83] 0,76 [0,61 - 0,88] 0,76 [0,65 - 0,85] 0,73 [0,55 - 0,86] 0,73 [0,58 - 0,85]
SD1 0,66 [0,49 - 0,80] 0,79 [0,64 - 0,90] 0,78 [0,68 - 0,87] 0,74 [0,56 - 0,87] 0,72 [0,57 - 0,84]
SD2 0,61 [0,44 - 0,76] 0,88 [0,74 - 0,96] 0,80 [0,70 - 0,88] 0,82 [0,64 - 0,94] 0,71 [0,57 - 0,83]
SD1/SD2 0,46 [0,30 - 0,62] 0,76 [0,61 - 0,88] 0,58 [0,46 - 0,68] 0,64 [0,44 - 0,81] 0,61 [0,46 - 0,74]
ApEn 0,35 [0,21 - 0,52] 0,86 [0,72 - 0,94] 0,56 [0,44 - 0,67] 0,70 [0,45 - 0,88] 0,59 [0,46 - 0,71]

SEN: sensibilidade; ESP: especificidade; VPP: valor preditivo positivo; VPN: valor preditivo negativo; SDNN: desvio padrão de todos os intervalos RR normais gravados em um intervalo de tempo, expresso em ms; RMSSD: raiz quadrada da média do quadrado das diferenças entre intervalos RR normais adjacentes, em um intervalo de tempo, expresso em ms; PNN50: porcentagem dos intervalos RR adjacentes com diferença de duração maior que 50 ms; TINN: interpolação triangular dos intervalos RR; RRTri: índice triangular; LF: componente de baixa frequência; HF: componente de alta frequência; nu: unidade normalizada; SD1: desvio padrão da variabilidade instantânea batimento a batimento; SD2: desvio padrão da variabilidade a longo prazo; ApEn: entropia aproximada.

A tabela 4 apresenta os valores de sensibilidade, especificidade, curva ROC e ponto de corte para os índices da VFC que apresentaram valor de curva ROC > 0,65. Dentre todos os índices com valores de curva ROC superior a 0,65 os que apresentaram melhor acurácia foram o SDNN e o SD2.

Sensibilidade, Especificidade, Curva ROC e ponto de corte para os índices de variabilidade da frequência cardíaca com curva ROC > 0,65
Índices SEN ESP ROC Ponto de Corte
RMSSD 0,66 [0,49 - 0,80] 0,81 [0,66 - 091] 0,79 [0,69 - 0,87] 37,00
SDNN 0,57 [0,40 - 0,73] 0,88 [0,74 - 0,96] 0,80 [0,70 - 0,88] 41,90
PNN50 0,71 [0,55-0,85] 0,72 [0,56-0,84] 0,77 [0,66-0,85] 18,50
LF (ms2) 0,79 [0,63 - 0,90] 0,69 [0,53 - 0,82] 0,75 [0,64 - 0,84] 711,00
HF (ms2) 0,82 [0,66 - 0,92] 0,55 [0,39 - 0,70] 0,74 [0,63 - 0,83] 826,00
RRTri 0,69 [0,52 - 0,83] 0,76 [0,61 - 0,88] 0,76 [0,65 - 0,85] 12,66
SD1 0,66 [0,49 - 0,80] 0,79 [0,64 - 0,90] 0,78 [0,68 - 0,87] 26,20
SD2 0,61 [0,44 - 0,76] 0,88 [0,74 - 0,96] 0,80 [0,70 - 0,88] 55,60

SEN: sensibilidade; ESP: especificidade; RMSSD: raiz quadrada da média do quadrado das diferenças entre intervalos RR normais adjacentes, em um intervalo de tempo, expresso em ms; SDNN: desvio padrão de todos os intervalos RR normais gravados em um intervalo de tempo, expresso em ms; LF: componente de baixa frequência; HF: componente de alta frequência; RRTri: índice triangular; SD1: desvio padrão da variabilidade instantânea batimento a batimento; SD2: desvio padrão da variabilidade a longo prazo.

 Discussão

Os resultados apontam que indivíduos com DM tipo 1 apresentam alterações da VFC, caracterizadas por redução tanto da atividade simpática quanto parassimpática e na variabilidade global quando comparados aos sujeitos sem a doença. Observou-se também que os índices RMSSD, SDNN, PNN50, LF ms2, HF ms2, RRTri, SD1 e SD2 representam melhor acurácia diagnóstica para discriminar indivíduos com DM tipo I de saudáveis.

Ainda, indivíduos com DM tipo 1 apresentaram maior massa corporal, acompanhado de maior IMC, FC, glicemia casual e percentual de gordura em comparação a indivíduos saudáveis. Já as variáveis, idade, estatura, C/Q, PAS, PAD e atividade física semanal foram similares para ambos os grupos. Resultados próximos aos do presente estudo foram encontrados por Javorka et al.32 para as variáveis idade, IMC, PAS e PAD e no estudo de Jaiswal et al.12 para FC e atividade física.

A partir dos resultados obtidos com os índices da VFC, foi possível observar que existem reduções nas atividades simpática (LF ms2) e parassimpática do SNA (RMSSD, PNN50, HF ms2 e SD1), e na variabilidade global (SDNN, RRtri e SD2) no grupo com DM tipo 1 quando comparado com o grupo controle. Corroborando com os resultados do presente estudo, Javorka et al.9 observaram redução dos índices SDNN, RMSSD, PNN50, LF ms2 e HF ms2 em 17 indivíduos com DM tipo 1 (22,4 ± 1,0 anos). Jaiswal et al.,12 em um estudo com mais de 350 jovens com DM tipo 1 (18,8 ± 3,3 anos), observaram que os índices SDNN, RMSSD, HF nu, LF nu e a relação LF/HF eram significativamente menores nesses indivíduos em comparação a indivíduos saudáveis. Porém, em nosso estudo, não foram observadas diferenças entre os grupos quanto às relações SD1/SD2 e LF/HF e os índices LF e HF em unidades normalizadas.

Alterações nos índices de VFC são um indicativo de adaptação anormal e insuficiente do SNA,7 condição que aumenta o risco de morte súbita por arritmias cardíacas e está associada à elevação das taxas de mortalidade por outras causas.33 Tal fato indica que a disfunção autonômica cardíaca em pacientes já em risco, como no DM, pode ser um agente complicador.34

Estudos apontam ainda que alguns índices da VFC possuem boa acurácia diagnóstica em determinadas populações.15-17 Em nosso estudo, observamos que os índices RMSSD, SDNN, PNN50, LF ms2, HF ms2, RRtri, SD1 e SD2 apresentaram melhor sensibilidade e especificidade para discriminar disfunção autonômica em indivíduos com DM tipo 1 em comparação a indivíduos sem a doença. Os índices que apresentaram melhor poder discriminatório foram também aqueles que apresentaram valores significativamente menores no grupo DM tipo 1 em comparação com o grupo controle.

Esses índices estão relacionados à análise do comportamento parassimpático (RMSSD, PNN50, HF ms2 e SD1), simpático (LF ms2) e global do SNA (SDNN, RRtri e SD2),7 e sugerem que a discriminação de pacientes com DM tipo 1 pode estar relacionada à redução da modulação autonômica global, simpática e vagal do coração.

Poucos são os estudos que avaliam o poder diagnóstico da VFC em indivíduos com DM tipo 1. Ziegler et al.35 apontaram que o índice HF apresentou maior sensibilidade para detectar disfunção autonômica precoce em diabéticos tipo 1 e tipo 2 já classificados em três estágios de neuropatia autonômica cardíaca. Já Khandoker et al.15 observaram que em diabéticos tipo 2, a SampEn e que a relação SD1/SD2 obtida pelo plot de Poincaré foram os índices capazes de distinguir melhor os pacientes diabéticos com neuropatia autonômica cardíaca, com sensibilidade de 100% e especificidade de 75%.

Ainda, Takasae et al.36 apontaram que valores de SDANN inferiores a 30 ms geraram melhor sensibilidade (72%) e especificidade (92%) do que valores inferiores a 20ms (sensibilidade de 31% e especificidade de 100%) para detectar disfunção autonômica e eventos cardíacos em diabéticos tipo 2 com neuropatia autonômica cardíaca.

Contudo, esses estudos avaliaram apenas indivíduos com neuropatia autonômica cardíaca instalada,35,36 à exceção de Khandoker et al.,15 que avaliaram todos os indivíduos diabéticos, independente do diagnóstico de neuropatia. Em nosso estudo, a acurácia diagnóstica da VFC foi analisada em ambos os grupos (DM e controle) ao mesmo tempo, com a preocupação de avaliar o poder da ferramenta em discriminar indivíduos com DM tipo 1 de saudáveis a partir da presença de alterações na modulação autonômica cardíaca, fornecendo resultados mais próximos da prática clínica.

Sendo assim, este estudo destaca-se por avaliar a capacidade da VFC em diagnosticar possíveis alterações autonômicas em indivíduos com DM tipo 1, identificando um valor de corte que indique aos profissionais da área da saúde alterações que possam estar associadas à presença precoce de neuropatia autonômica cardíaca. É importante salientar que nenhum dos voluntários avaliados possuía como complicação decorrente do DM tipo 1 a neuropatia autonômica cardíaca. Deste modo, não podemos afirmar que os valores de corte apresentados neste estudo estejam relacionados à neuropatia autonômica cardíaca, como em outros estudos,15,35,36 mas sim a uma depressão do SNA possivelmente relacionada ao DM tipo 1,8-14 que deve ser investigada e tratada, para prevenir a progressão para neuropatia autonômica cardíaca. Vale ressaltar ainda que a diminuição da VFC é o primeiro sinal de neuropatia autonômica, e é sugerida como um dos testes de diagnóstico em um posicionamento da American Diabetes Association.6

A validade de um teste refere-se a sua capacidade em diagnosticar ou predizer um evento, e as medidas de sensibilidade e especificidade fornecem a probabilidade de que um teste discrimine corretamente um indivíduo doente de um sadio,37 diminuindo a chance de diagnóstico errôneo. Em nosso estudo, dos 14 índices testados, 8 apresentaram melhor sensibilidade e especificidade para discriminar indivíduos com DM tipo 1 daqueles sem a doença e seu uso no diagnóstico e manutenção da saúde dos pacientes diabéticos pode ser incentivado.

A análise da VFC é rápida de ser executada, segura, não invasiva e financeiramente acessível, o que possibilita um acompanhamento clínico da condição do SNA. Tal fato é fundamental para reduzir e intervir em possíveis complicações e minimizar eventos cardiovasculares,33 morte súbita38 e perda da qualidade de vida39 a que essa população está sujeita.

Como limitação do estudo, podemos apontar o seu caráter transversal, que nos impossibilitou de acompanhar o comportamento autonômico por um período maior para saber se as alterações observadas estavam no seu estágio inicial ou não. Ainda, o tempo de diagnóstico foi diferente entre os diabéticos e esses indivíduos apresentaram maior média do IMC e % gordura em comparação ao grupo controle, o que pode ter influenciado os resultados. Estudos longitudinais com essa população com o objetivo de identificar se os índices aqui descritos com melhor poder discriminatório mantém-se ao longo do tempo como um bom indicador prognóstico são perspectivas de estudos futuros.

 Conclusão

Os resultados permitem concluir que indivíduos com DM Tipo 1 apresentam alterações autonômicas caracterizadas por redução tanto da atividade simpática quanto parassimpática e na variabilidade global e que os índices SDNN, RMSSD, PNN50, RRtri, LF ms2, HF ms2, SD1 e SD2 apresentaram melhor acurácia diagnóstica para discriminar indivíduos com DM Tipo 1.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela FAPESP (número do processo: 2013 / 19055-0).

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de Dissertação de Mestrado de Anne Kastelianne França da Silva pela Universidade Estadual Paulista - UNESP.