Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC nQBx7Y6zDdpT9zzz8w7mKFP S0066-782X2017000300246 10.5935/abc.20170027 Original Articles Heart Failure Prognostic Factors in Severe Chagasic Heart Failure Costa Sandra de Araújo Rassi Salvador Freitas Elis Marra da Madeira Gutierrez Natália da Silva Boaventura Fabiana Miranda Sampaio Larissa Pereira da Costa Silva João Bastista Masson Universidade Federal de Goiás Goiânia GO Brazil Universidade Federal de Goiás - (UFG), Goiânia, GO - Brazil Universidade Federal de Goiás Mailing Address: Sandra de Araújo Costa. Primeira Avenida, 565. CEP 74605-020, Setor Leste Universitário, Goiânia, GO - Brasil. E-mail: sandracardio@hotmail.com, cardioufg@yahoo.com.br

Author contributions

Conception and design of the research: Costa SA, Rassi S. Acquisition of data: Costa SA. Analysis and interpretation of the data: Costa SA, Rassi S. Statistical analysis: Costa SA, Rassi S. Obtaining financing: Costa SA. Writing of the manuscript: Costa SA, Freitas EMM, Rassi S. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Costa SA, Freitas EMM, Gutierrez NS, Boaventura FM, Silva JBM, Sampaio LPC, Rassi S. Supervision / as the major investigador: Costa SA, Rassi S.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 03 2017 108 3 246 254 31 05 2016 25 10 2016 26 10 2016 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Prognostic factors are extensively studied in heart failure; however, their role in severe Chagasic heart failure have not been established.

 Objectives:

To identify the association of clinical and laboratory factors with the prognosis of severe Chagasic heart failure, as well as the association of these factors with mortality and survival in a 7.5-year follow-up.

 Methods:

60 patients with severe Chagasic heart failure were evaluated regarding the following variables: age, blood pressure, ejection fraction, serum sodium, creatinine, 6-minute walk test, non-sustained ventricular tachycardia, QRS width, indexed left atrial volume, and functional class.

 Results:

53 (88.3%) patients died during follow-up, and 7 (11.7%) remained alive. Cumulative overall survival probability was approximately 11%. Non-sustained ventricular tachycardia (HR = 2.11; 95% CI: 1.04 - 4.31; p<0.05) and indexed left atrial volume ≥ 72 mL/m2 (HR = 3.51; 95% CI: 1.63 - 7.52; p<0.05) were the only variables that remained as independent predictors of mortality.

 Conclusions:

The presence of non-sustained ventricular tachycardia on Holter and indexed left atrial volume > 72 mL/m2 are independent predictors of mortality in severe Chagasic heart failure, with cumulative survival probability of only 11% in 7.5 years.

 Keywords: Heart Failure / mortality Prognosis Chagas Cardiomyopathy Chagas Disease Introduction

Heart failure (HF) is a clinical syndrome in which the heart cannot provide a cardiac output that meets the needs of the peripheral organs and tissues, or does it under conditions of high filling pressures in its chambers.1

The American Heart Association (AHA) estimates a HF prevalence of 5.1 million individuals in the United States between 2007 and 2012.2 In Brazil, the HF prevalence is 2 million patients, and its incidence, 240,000 new cases per year.3

Chagas disease is still an important etiology of HF. Approximately 10-12 million people worldwide are infected with Tripanossoma cruzi, and 21% to 31% of them will develop cardiomyopathy. This pathology accounts for 15,000 deaths per year and approximately 200,000 new cases. In Brazil, there are 3 million people with Chagas disease.1

Knowledge and experience indicate that the prognosis of individuals with HF is poor, and, of all etiologies, Chagasic HF has the worst prognosis.4

Studies on the poor prognosis of patients with Chagasic HF have been valued. However, information on mortality predictors in that disease are limited, and knowing those factors enables the treatment in the presence of some unfavorable conditions.5-7

Access to those parameters is usually easy, inexpensive and allows identifying the patients at higher mortality risk.

This study was aimed at identifying the association of clinical and laboratory factors with the prognosis of severe Chagasic HF, as well as the association of those factors with mortality rate and survival in a 7.5-year follow-up.

 Methods

This is a subset of the "Estudo Multicêntrico, Randomizado de Terapia Celular em Cardiopatias (EMRTCC) - Cardiopatia Chagásica", with retrospective analysis of prospectively collected data.8

The research was conducted at the Heart Failure Service of the Hospital das Clínicas (HC) of the Goiás Federal University (UFG).

This study's target population was formed by 60 patients of the 234 participants in the EMRTCC, who remained being followed up at the HF outpatient clinic of the HC/UFG.

The EMRTCC study showed that the intracoronary injection of autologous stem-cells conferred no additional benefit over standard therapy to patients with Chagasic cardiomyopathy. Neither the left ventricular function nor the quality of life of those patients improved.9 The neutral result ensured that the population assessed had no interference of that procedure.

The complete follow-up duration in this study was 7.5 years.

Analyzed parameters Systolic blood pressure

Systolic blood pressure (SBP) was measured by using the auscultatory technique standardized by the VI Brazilian Guidelines on Arterial Hypertension, with duly calibrated aneroid sphygmomanometer and stethoscope. Normality was considered as SBP of 120 mm Hg and diastolic blood pressure (DBP) of 80 mmHg.10

Age

Age was calculated based on the birth date recorded on the patient's identification document, considering the complete years of life at the time of study selection.

 Simpson's left ventricular ejection fraction

Left ventricular ejection fraction (LVEF) was measured by echocardiography with the Simpson's method. All exams were performed by one single examiner in a Toshiba Xario device.

 Serum sodium

Ion-selective electrode photometry was used to measure serum sodium concentration.11 The normal reference value adopted at the local analysis laboratory was 135-144 mEq/L. Serum sodium concentration below the lower limit of normality (< 135 mEq/L) was considered hyponatremia, and above 144 mEq/L, hypernatremia.11

Creatinine

Automated Jaffe's reaction was used to measure serum creatinine concentration. The reference values adopted for creatinine were 0.7 - 1.3 mg/dL for men, and 0.6 - 1.2 mg/dL for women.11

6-minute walk test

The 6-minute walk test (6MWT) was performed twice, at a minimum 15-minute interval for rest. At the end of the 6MWT, the vital data initially obtained were collected again, and the distance covered by the patient was calculated as the mean of the two tests.12

The normal reference values for the 6MWT ranged from 400m to 700m for healthy individuals. So far, the literature has no standardized 6MWT reference value for individuals with heart disease.13 We adopted the value of ≥ 400m for a satisfactory result, and < 400m for an unsatisfactory result, based on data published in the SOLVD Study.14

Non-sustained ventricular tachycardia

Non-sustained ventricular tachycardia (NSVT) was defined as three or more consecutive heartbeats, originating below the atrioventricular node, with heart rate > 100 beats per minute and duration < 30 seconds, identified on 24-hour Holter.15

QRS width

The QRS width was obtained on an electrocardiographic tracing in a duly calibrated device. Values ≤ 120ms were considered normal QRS width, while those > 120ms, extended QRS.16

Indexed left atrial volume

Indexed left atrial volume (ILAV) was obtained from the left atrial contour in two orthogonal views (apical 2- and 4-chamber views)17 on echocardiography performed by a single observer in all patients.

Values up to 34 mL/m2 were considered normal, between 35 and 41 mL/m2, mild increase, between 42 and 48 mL/m2, moderate increase, and greater than 48 mL/m2, significant increase.17

Functional class

Functional class was categorized based on the New York Heart Association (NYHA) classification, whose validity and reliability have been well established.14 The classification was based on the severity of the symptoms reported, and ranged from I to IV.14

Statistical analysis

The data were collected and recorded in an electronic spreadsheet and analyzed with the IBM SPSS statistical software, version 21.0.

The categorical variables were expressed as frequency, with absolute numbers and proportions. The association analysis between predicting variables and outcomes was performed with the chi-square test.

The chi-square test was used to compare outcome (death) and the different categories of predicting variables, such as age group, SBP, serum sodium, NSVT and QRS width.

The continuous quantitative variables were expressed as means, medians (non- parametric distribution), standard deviation and confidence interval (CI). Data distribution was analyzed by using the Shapiro Wilks test, considering the sample size smaller than 100 participants. To compare the means of the predicting variables, non-paired Student t test or Mann Whitney U test was used, depending on data distribution.

All tests were performed considering the 5% significance level, two-tailed probability and 95% CI.

 Survival analysis

The survival time was calculated as the interval between the dates of treatment beginning and death. The maximal follow-up duration was 90 months, and those remaining alive after that time were censored. Because the participants underwent different follow-up durations and entered the study at different times, their prognoses were assessed with Kaplan-Meier statistics.

To compare stratified survival curves, hazard ratio (HR) was used as the measure of association between survival variables. Log-Rank (Mantel-Cox) test was used to compare the expected values of each stratum under the null hypothesis that the risk is the same in all strata, that is, the number of events observed in each category of the variable analyzed, with the number of events (outcomes) expected.

Cox proportional hazards model, a semiparametric model to estimate the proportionality of hazards during the entire follow-up in an adjusted way, was performed to estimate the effect of the predicting variables. The continuous variables whose p-value < 0.20, in their quantitative format, and the categorical dichotomous or polychotomous variables were included in the model. The p-value of the Wald test was used.

Initially, univariate analysis of risk estimation was performed, and only the variables showing association with p < 0.20 were entered in the multivariate model. The model was adjusted step-by-step, with the inclusion of the variable that associated best in the first step, and considering theoretical criteria of previous knowledge.

 Results Baseline characteristics

Table 1 shows the initial characteristics of the 60 participants in this study.

Characteristics of the sample according to the variables analyzed
Variables Mean Median SD/ 95%CI
Age (years) 52.6 54.0 ±9.4 50.2 - 55.0
Systolic blood pressure (mm Hg) 98.4 100.0 ±14.2 94.8 - 102.1
LV ejection fraction (%) 27.1 26.5 ±5.5 25.3 - 28.9
Serum sodium (mEq/L) 137.3 137.0 ±4.2 136.2 - 138.4
Creatinine (mg/dL) 1.2 1.2 ±0.3 1.1 - 1.3
6-minute walk test (meters) 433.4 433.5 ±139.1 397.5 - 469.4
QRS width (ms) 125.3 120.0 ±29.4 117.7 - 132.9
ILAV (mL/m2) 107.0 102.7 ±47.8 94.7 - 119.4

SD: standard deviation; CI: confidence interval; LV: left ventricular; ms: millisecond; ILAV: indexed left atrial volume.

 Follow-up

The patients were followed up regularly at the HF outpatient clinic of the HC/UFG.

All patients were assessed at time zero and every 15 days, up to completing 60 days. This period was necessary to optimize medication for HF therapy and clinical stabilization of patients. Then, there was a baseline assessment, in which data were collected for analysis.

The patients were followed up with regular visits at 15 days, 1, 2, 4, 6, 9 and 12 months, and then every 6 months after the 1-year visit, until the end of the 7.5-year follow-up.

 Medicamentous treatment

All participants were duly medicated, according to the III Brazilian Guideline on Chronic Heart Failure and patients' tolerance to medications.1

Appropriate medicamentous treatment was based on the association of a loop diuretic (furosemide), an angiotensin-converting-enzyme inhibitor (ACEI - enalapril), spironolactone and a beta-blocker (carvedilol). Patients would not receive a beta-blocker in case of intolerance. Digoxin was added when the patient remained symptomatic despite the use of those drugs. An angiotensin-receptor blocker (losartan) was prescribed in case of ACEI intolerance. Amiodarone was used in patients with symptomatic ventricular arrhythmia, documented on ECG or Holter. All patients with atrial fibrillation were anticoagulated, aiming at reaching an international normalized ratio (INR) between 2.0 and 3.0.1

The mean doses of ACEI and beta-blocker used were 10 mg/day and 25 mg/day, respectively. We aimed at the best drug treatment for all patients, with maximum tolerated doses of each medication. This process lasted, on average, 60 days.

 Characterization of the sample according to the variables analyzed and outcome

Analyzing the clinical variables and comparing with death and non-death, the following three variables were found to be related to the mortality outcome: serum sodium, serum creatinine and ILAV.

Mean serum sodium concentrations were significantly lower in the patients who died, while mean serum creatinine levels were higher for the same outcome.

Similarly to creatinine, the mean ILAV levels were higher in patients who died.

 Survival analysis

Of the 60 participants in this study, 53 (88.3%) died during the entire follow-up (90 months), and 7 (11.7%) were censored (alive by the end of follow-up) (Table 2).

Cumulative overall survival probability (Kaplan-Meier)
Time [months (year)] Participants at risk Cumulative survival (%) Deaths in the time interval Alive at the beginning of the time interval
0 60 - - 60
12 (1 year) 42 70 18 42
24 (2 years) 30 50 12 30
36 (3 years) 28 46 2 28
48 (4 years) 24 40 4 24
60 (5 years) 14 23 10 14
72 (6 years) 10 16 4 10
84 (7 years) 8 13 2 8
90 (7.5 years) 7 11 1 7

The median follow-up was 24.5 months (±27.3; 95% CI: 28.5 - 42.6) and the cumulative overall survival probability for that follow-up period was approximately 50% (Figure 1). In the median follow-up period (24.5 months), there were 30 deaths, representing 50% of the total sample.

Cumulative overall survival curve.

Most deaths were related to cardiovascular diseases, 47 (88.69%) being due to progressive HF, 3 (5.67%) to sudden death, and 1 (1.88%) to acute myocardial infarction. Of the other 2 deaths, 1 (1.88%) was due to non-Hodgkin's lymphoma, and the other (1.88%) to multiple organ failure consequent to sepsis.

 Result of the Log-Hank (Mantel-Cox) - Kaplan-Meier test

The Log-Hank (Mantel-Cox) - Kaplan-Meier test was used to compare the survival curve with general mortality for the clinical and laboratory variables.

Regarding survival, the NSVT and ILAV variables showed significance. Patients with ILAV < 72 mL/m2 had higher survival (35.7%) (Log-Rank, p=0.001), as had those with no NSVT (12.9%) (Log-Rank, p=0.040) (Table 3).

Comparison of the survival curve and general mortality for the variables analyzed [Log-Hank (Mantel-Cox) - Kaplan-Meier test]
Variables n Events Censored Survival % p value
Age (years) 0.666
< 60 47 42 5 10.6
> 60 13 11 2 15.4
General 60 53 7 11.7
SBP (mmHg) 0.325
< 120 50 45 5 10.0
>120 10 8 2 20.0
Serum sodium (mEq/L) 0.128
<135 14 13 1 7.1
135| --- 144 42 37 5 11.9
> 144 4 3 1 25.0
NSVT 0.040
Yes 29 26 3 10.3
No 31 27 4 12.9
QRS width (ms) 0.606
Normal (< 120) 18 16 2 11.1
Extended (>120) 42 37 5 11.9
Functional class (NYHA) 0.066
II 32 26 6 18.8
III 28 27 1 3.6
ILAV (mL/m 2 ) 0.001
< 72 14 9 5 35.7
> 72 46 44 2 4.3
Creatinine (mg/dL) 0.267
> 1.30 16 15 1 6.3
≤1.30 44 38 6 13.6
Ejection fraction (%) 0.446
>25% 34 30 4 11.8
≤ 25% 26 23 3 11.5

SBP: systolic blood pressure; NSVT: non-sustained ventricular tachycardia; ILAV: indexed left atrial volume; ms: millisecond.

 Multivariate analysis - Cox regression

The variables used in Cox regression that remained in the last adjusted model were: NSVT, ILAV, serum sodium, and functional class, but only the first two had significant risk values (Table 4).

Distribution of the variables based on univariate analysis of risk and Cox regression
Variable Univariate analysis Multivariate analysis
Hazard Ratio 95%CI Wald coef. (p value) Hazard Ratio 95%CI Wald coef. (p value)
NSVT 3.0 (1.02 - 8.48) 4.01 (0.045) 3.83 (1.29 - 11.35) 5.84 (0.016)
ILAV 3.4 (1.58 - 7.24) 9.84 (0.002) 3.51 (1.63 - 7.52) 10.77 (0.001)
Sodium 0.9 (0.86 - 1.01) 2.80 (0.095) 0.98 (0.90 - 1.07) 0.22 (0.639)
FC 1.6 (0.96 - 2.86) 3.22 (0.073) 1.34 (0.76 - 2.36) 1.03 (0.311)

NSVT: non-sustained ventricular tachycardia; ILAV: indexed left atrial volume; FC: functional class; CI: confidence interval; coef.: coefficient.

This study identified an increased risk for death of 2.11 (1.04 - 4.31) among patients with NSVT, and of 3.51 (1.63 - 7.52) among those with ILAV ≥ 72 mL/m2 (p <0.05 for both).

 Discussion Survival in heart failure

In this study, the cumulative overall survival probability of patients with severe Chagasic HF was approximately 11%, resulting from 53 deaths during the 90-month follow-up of a population of 60 patients.

The results found in this study are similar to those by Theodoropoulos et al.,18 who have assessed 127 patients with Chagasic HF and found cumulative survival probabilities of 78%, 59%, 46% and 39% in 1-, 2-, 3- and 4-year follow-ups, respectively (Table 5).

Comparison of cumulative survival rate in the studies
Follow-up [months (years)] Costa, S.A. (2016) Theodoropoulos, T.A. et al.18 Areosa, C.M.N. et al.5 Rassi, S. et al.19
CS (%) CS (%) CS (%) CS (%)
12 (1 year) 70 78 84.5 90.6
24 (2 years) 50 59 74.3 82.3
36 (3 years) 46 46 68.9 73.3
48 (4 years) 40 39 64.8 70.2
60 (5 years) 23 - 60.5 64.4
72 (6 years) 16 - - -
84 (7 years) 13 - - -
90 (7.5 years) 11 - - -

CS: cumulative survival

Clinical studies on HF of different etiologies have shown a slightly better probability in the long run. The cumulative overall survival probabilities reported by Rassi et al.19 were 90.6%, 82.3%, 73.3%, 70.2% and 64.4% after 1, 2, 3, 4 and 5 years of follow-up, respectively. That population had HF of recent symptom onset.19

The survival reported by Areosa et al.5 in a study with patients with severe HF of different etiologies, referred for cardiac transplantation, was 84.5% in the first year, 74.3% in the second year, 68.9% in the third year, 64.8% in the fourth year, and 60.5% in the fifth year.

The patients included in our analysis were properly medicated, and had age groups, functional class, SBP and LVEF similar to those of other studies (Theodoropoulos et al.,18 Rassi et a.l19 and Areosa et al.5). The present study and that by Theodoropoulos et al.18 assessed only Chagasic patients, while the other cohorts comprised patients with HF of different etiologies (Table 5), that being their major difference.

Our study follow-up was long (7.5 years). Because Chagasic HF is a severe disease, with high mortality, the survival rate was expected to be low. The comparison of the survival rates reported by Rassi et al.19 and Areosa et al.5 and ours evidenced the lowest survival rate of severe Chagasic HF since the first year of follow-up, characterizing the worst prognosis of Chagasic individuals. When comparing our results with those by Theodoropoulos et al.,18 who recruited only Chagasic patients, the similarity of data is evident.

To our knowledge, ours is the only study following up a population with HF longer than 5 years. Thus, there is no study on a 7.5-year survival that allows the comparison with ours.

Prognostic factors with no statistical significance

The variables SBP, age, LVEF, 6MWT, QRS width, and functional class showed no statistical significance regarding the outcome mortality.

Serum sodium and creatinine concentrations showed statistical significance regarding the outcome mortality on univariate analysis; after adjusting the model in multivariate analysis, however, they lost significance.

 Prognostic factors with statistical significance Indexed left atrial volume

This study used the cut-off point of 72 mL/m2, similarly to that determined by Rassi et al.,19 who identified, by using the ROC curve, 70,71 mL/m2 as the best cut-off point.20

An ILAV > 72 mL/m2 was associated with a significant increase in mortality. Individuals with ILAV > 72 mL/m2 had increased risk for death (HR = 3.51; 95% CI: 1.63 - 7.52; p<0.05). Nunes et al.6 have assessed the prognostic vale of ILAV in a population of 192 patients with Chagasic HF. They have identified a 4.7% increase in the risk for cardiac events for each 1-mL/m2 increment in ILAV (HR = 1.047; 95% CI: 1.035 - 1.059; p <0.001), ILAV being, thus, considered a strong predictor of adverse results, implicating in worse prognosis and increased risk of death in that population.

Of the 20 echocardiographic parameters studied, ILAV proved to be the only independent predictor of cardiovascular mortality in patients with Chagasic HF.20,21

The echocardiogram, by identifying ILAV, adds significant information, and is a widely used non-invasive method that can play an important role in risk stratification, follow-up and treatment of Chagasic dilated cardiomyopathy.10,22

Non-sustained ventricular tachycardia on Holter

The NSVT was one of the variables analyzed with Cox regression that showed significant risk (HR = 2.11; 95% CI: 1.04 - 4.31; p < 0.05). Ventricular arrhythmias, such as NSVT, have been reported as extremely frequent in Chagas disease. The episodes of NSVT have been closely related to the ventricular dysfunction degree and its clinical repercussions, occurring in approximately 40% of the patients with Chagasic HF.23

In our case series, all patients had LVEF <35%, and 48.34% of them had NSVT on 24-hour Holter. Despite the high mortality of this population, only 5.67% of the deaths occurred suddenly. These patients were under optimal medical therapy with amiodarone and beta-blocker, which can partially explain this fact.23

Two Argentinian randomized studies, GESICA and EPAMSA, assessing the effect of amiodarone in patients with HF, have included 10% and 20% of Chagasic patients in their cohorts, respectively. They have suggested that amiodarone could reduce total mortality when administered to patients with complex ventricular arrhythmias associated with reduced LVEF (< 35%).23 However, at the time those studies were conducted, there was no formal indication for the use of beta-blockers in systolic HF.24

A sub-analysis of the REMADHE study, assessing the mode of death of patients with Chagasic HF as compared to that of patients with non-Chagasic cardiomyopathy, has shown higher mortality due to progressive HF among Chagasic patients, and that the use of amiodarone in that group was an independent predictor of mortality.24

In our case series, no patient had an implantable cardioverter-defibrillator, and 18 (30%) had a pacemaker.

 Study limitations

This is a retrospective analysis of data prospectively collected in the EMRTCC study, originating from a single center. Despite the limitations inherent in a retrospective analysis, the parameters prospectively collected met well-defined criteria.

In addition, the population studied met very restrictive inclusion criteria, such as functional class (II and III), LVEF (≤ 35%) and creatinine (≤ 2.5mgd/L), which limited the expression of those variables to the correlation analysis with outcomes.

Another limitation was the small number of patients on beta-blockers, which is due to the low blood pressure of that specific population of patients, the bradycardia inherent in the heart disease, added to the use of amiodarone and digitalis.

 Conclusions

In patients with Chagasic HF and important ventricular dysfunction, the presence of NSVT on Holter, as well as an ILAV greater than 72 mL/m2 on echocardiography, are independent predictors of mortality.

The general prognosis of those patients is poor, with a cumulative survival probability of 11% in 7.5 years.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Sandra de Araújo Costa, from Universidade Federal de Goiás.

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Nunes MP Colosimo EA Reis RC Barbosa MM da Silva JP Barbosa F Different prognostic impact of the tissue Doppler-derived E/e' ratio on mortality in Chagas cardiomyopathy patients with heart failure J Heart Lung Transplant 2012 31 6 634 641 7 Mady C, Cardoso RH, Barretto AC, da Luz PL, Bellotti G, Pileggi F. Survival and predictors of survival in patients with congestive heart failure due to Chagas' cardiomyopathy. Circulation. 1994;90(6):3098-102. Mady C Cardoso RH Barretto AC da Luz PL Bellotti G Pileggi F Survival and predictors of survival in patients with congestive heart failure due to Chagas' cardiomyopathy Circulation 1994 90 6 3098 3102 8 Ministério da Saúde; Ministério de Ciência e Tecnologia (MCT). Protocolo do estudo multicêntrico randomizado de terapia celular em cardiopatias - EMRTCC Cardiopatia Chagásica. Brasília 2006; 1-16. [Acesso em 2013 Jan 24.]. Disponível em: http://www.finep.gov.br/fundos_setoriais/outras_chamadas/formulario/protocolocardiopatiachagasica.pdf Ministério da Saúde Ministério de Ciência e Tecnologia (MCT) Protocolo do estudo multicêntrico randomizado de terapia celular em cardiopatias - EMRTCC Cardiopatia Chagásica Brasília 2006 1 16 2013 Jan 24 Disponível em: http://www.finep.gov.br/fundos_setoriais/outras_chamadas/formulario/protocolocardiopatiachagasica.pdf 9 Ribeiro dos Santos R, Rassi S, Feitosa G, Greco OT, Rassi A Jr, da Cunha AB, et al; Chagas Arm of the MiHeart Study Investigators. Cell therapy in Chagas cardiomyopathy (Chagas arm of the multicenter randomized trial of cell therapy in cardiopathies study): a multicenter randomized trial. Circulation. 2012;125(20):2454-61. Ribeiro dos Santos R Rassi S Feitosa G Greco OT Rassi A Jr da Cunha AB Chagas Arm of the MiHeart Study Investigators Cell therapy in Chagas cardiomyopathy (Chagas arm of the multicenter randomized trial of cell therapy in cardiopathies study): a multicenter randomized trial Circulation 2012 125 20 2454 2461 10 Sociedade Brasileira de Cardiologia; Sociedade Brasileira de Hipertensão; Sociedade Brasileira de Nefrologia. [VI Brazilian Guidelines on Hypertension]. Arq Bras Cardiol. 2010;95(1 Suppl):1-51. Erratum in: Arq Bras Cardiol. 2010;95(4):553. Sociedade Brasileira de Cardiologia Sociedade Brasileira de Hipertensão Sociedade Brasileira de Nefrologia VI Brazilian Guidelines on Hypertension Arq Bras Cardiol 2010 95 1 Suppl 1 51 Erratum in: Arq Bras Cardiol. 2010;95(4):553 11 São Paulo. Hospital das Clínicas. FMUSP. Laboratório de análises clínicas. Intervalo de referência. Goiânia; 2015. [Acesso em 2015 set. 12.]. Disponível em http://www.ebserh.gov.br/web/hc-ufg/exames/menu-de-exames São Paulo Hospital das Clínicas FMUSP Laboratório de análises clínicas Intervalo de referência Goiânia 2015 2015 set. 12 Disponível em http://www.ebserh.gov.br/web/hc-ufg/exames/menu-de-exames 12 Simões LA, Dias JM, Marinho KC, Pinto CL, Britto RR. Relationship between functional capacity assessed by walking test and respiratory and lower limb muscle function in community-dwelling elders. Rev Bras Fisioter. 2010;14(1):24-30. Simões LA Dias JM Marinho KC Pinto CL Britto RR Relationship between functional capacity assessed by walking test and respiratory and lower limb muscle function in community-dwelling elders Rev Bras Fisioter 2010 14 1 24 30 13 Brito RR, Sousa LA. Six minute walk test: a Brazilian standardization. Fisioter mov. 2006;19(4):49-54. Brito RR Sousa LA Six minute walk test: a Brazilian standardization Fisioter mov 2006 19 4 49 54 14 Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. The SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991;325(5):293-302. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. The SOLVD Investigators N Engl J Med 1991 325 5 293 302 15 Carvalho Filho HA, Sousa AS, Holanda MT, Haffner PM, Atié J, Americano do Brasil PE, et al. Independent prognostic value of nonsustained ventricular tachycardia in the chronic phase of Chagas' disease. Rev SOCERJ. 2007;20(6):395-405. Carvalho HA Filho Sousa AS Holanda MT Haffner PM Atié J Americano do Brasil PE Independent prognostic value of nonsustained ventricular tachycardia in the chronic phase of Chagas' disease Rev SOCERJ 2007 20 6 395 405 16 Garcia MI, Sousa AS, Holanda MT, Haffner PM, Americano do Brasil PE, Hasslocher-Moreno A, et al. Prognostic value of QRS width in patients with chronic Chagas cardiomyopathy. Rev SOCERJ. 2008;1(1):8-20. Garcia MI Sousa AS Holanda MT Haffner PM Americano do Brasil PE Hasslocher-Moreno A Prognostic value of QRS width in patients with chronic Chagas cardiomyopathy Rev SOCERJ 2008 1 1 8 20 17 Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, Armstrong A, Ernande L, Flachskampf FA, et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015;16(3):233-70. Erratum in: Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2016;17(9):969; Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2016;17(4):412. Lang RM Badano LP Mor-Avi V Armstrong A Ernande L Flachskampf FA Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2015 16 3 233 270 Erratum in: Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2016;17(9):969; Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2016;17(4):412 18 Theodoropoulos TA, Bestetti RB, Otaviano A, Cordeiro JA, Rodrigues VC, Silva AC. Predictors of all-cause mortality in chronic Chagas' heart disease in the current era of heart failure therapy. Int J Cardiol. 2008;128(1):22-9. Theodoropoulos TA Bestetti RB Otaviano A Cordeiro JA Rodrigues VC Silva AC Predictors of all-cause mortality in chronic Chagas' heart disease in the current era of heart failure therapy Int J Cardiol 2008 128 1 22 29 19 Rassi S, Barretto AC, Porto CC, Pereira CR, Calaça BW, Rassi DC. [Survival and prognostic factors in systolic heart failure with recent symptom onset]. Arq Bras Cardiol. 2005;84(4):309-13. Rassi S Barretto AC Porto CC Pereira CR Calaça BW Rassi DC Survival and prognostic factors in systolic heart failure with recent symptom onset Arq Bras Cardiol 2005 84 4 309 313 20 Rassi Ddo C, Vieira ML, Arruda AL, Hotta VT, Furtado RG, Rassi DT, et al. Echocardiographic parameters and survival in Chagas heart disease with severe systolic dysfunction. Arq Bras Cardiol. 2014;102(3):245-52. Rassi Ddo C Vieira ML Arruda AL Hotta VT Furtado RG Rassi DT Echocardiographic parameters and survival in Chagas heart disease with severe systolic dysfunction Arq Bras Cardiol 2014 102 3 245 252 21 Jorge AJ, Ribeiro ML, Rosa ML, Licio FV, Fernandes LC, Lanzieri PG, et al. Left atrium measurement in patients suspected of having heart failure with preserved ejection fraction. Arq Bras Cardiol. 2012;98(2):175-81. Jorge AJ Ribeiro ML Rosa ML Licio FV Fernandes LC Lanzieri PG Left atrium measurement in patients suspected of having heart failure with preserved ejection fraction Arq Bras Cardiol 2012 98 2 175 181 22 Nunes MC, Barbosa MM, Ribeiro AL, Colosimo EA, Rocha MO. Left atrial volume provides independent prognostic value in patients with Chagas cardiomyopathy. J Am Soc Echocardiogr. 2009;22(1):82-8. Nunes MC Barbosa MM Ribeiro AL Colosimo EA Rocha MO Left atrial volume provides independent prognostic value in patients with Chagas cardiomyopathy J Am Soc Echocardiogr 2009 22 1 82 88 23 Rassi A Jr, Rassi A, Little WC, Xavier SS, Rassi SG, Rassi AG, et al. Development and validation of a risk score for prediction death in Chagas heart disease. N Engl J Med. 2006;355(8):799-808. Rassi A Jr Rassi A Little WC Xavier SS Rassi SG Rassi AG Development and validation of a risk score for prediction death in Chagas heart disease N Engl J Med 2006 355 8 799 808 24 Ayub-Ferreira SM, Mangini S, Issa VS, Cruz FD, Bacal F, Guimarães GV, et al. Mode of death on Chagas heart disease: comparison with other etiologies: a subanalysis of the REMADHE prospective trial. PLoS Negl Trop Dis. 2013;7(4):e2176. Ayub-Ferreira SM Mangini S Issa VS Cruz FD Bacal F Guimarães GV Mode of death on Chagas heart disease: comparison with other etiologies: a subanalysis of the REMADHE prospective trial PLoS Negl Trop Dis 2013 7 4 e2176 Artigos Originais Insuficiência Cardíaca Fatores Prognósticos na Insuficiência Cardíaca Grave de Etiologia Chagásica Costa Sandra de Araújo Rassi Salvador Freitas Elis Marra da Madeira Gutierrez Natália da Silva Boaventura Fabiana Miranda Sampaio Larissa Pereira da Costa Silva João Bastista Masson Universidade Federal de Goiás - (UFG), Goiânia, GO - Brasil Correspondência: Sandra de Araújo Costa. Primeira Avenida, 565. CEP 74605-020, Setor Leste Universitário, Goiânia, GO - Brasil. E-mail: sandracardio@hotmail.com, cardioufg@yahoo.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Costa SA, Rassi S. Obtenção de dados: Costa SA. Análise e interpretação dos dados: Costa SA, Rassi S. Análise estatística: Costa SA, Rassi S. Obtenção de financiamento: Costa SA. Redação do manuscrito: Costa SA, Freitas EMM, Rassi S. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Costa SA, Freitas EMM, Gutierrez NS, Boaventura FM, Silva JBM, Sampaio LPC, Rassi S. Supervisão / como investigador principal: Costa SA, Rassi S.

Potencial Conflito de Interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Resumo Fundamento:

Fatores prognósticos são bastante estudados na insuficiência cardíaca (IC), mas ainda não possuem um papel estabelecido na IC grave de etiologia chagásica.

 Objetivo:

Identificar a associação de fatores clínicos e laboratoriais com o prognóstico da IC grave de etiologia chagásica, bem como a associação desses fatores com a taxa de mortalidade e a sobrevida em um seguimento de 7,5 anos.

 Métodos:

60 pacientes portadores de IC grave de etiologia chagásica foram avaliados com relação às seguintes variáveis: idade, pressão arterial, fração de ejeção, sódio plasmático, creatinina, teste de caminhada de 6 minutos, taquicardia ventricular não sustentada, largura do QRS, volume do átrio esquerdo indexado e classe funcional.

 Resultados:

53 (88,3%) pacientes foram a óbito durante o período de seguimento e 7 (11,7%) permaneceram vivos. A probabilidade de sobrevida geral acumulada foi de aproximadamente 11%. Taquicardia ventricular não sustentada (HR = 2,11; IC 95%: 1,04 - 4,31; p<0,05) e volume do átrio esquerdo indexado ≥ 72 ml/m2 (HR = 3,51; IC 95%: 1,63 - 7,52; p<0,05) foram as únicas variáveis que permaneceram como preditores independentes de mortalidade.

 Conclusão:

A presença de taquicardia ventricular não sustentada ao Holter e o volume do átrio esquerdo indexado > 72 ml/m2 são preditores independentes de mortalidade na IC chagásica grave, com probabilidade de sobrevida acumulada de apenas 11% em 7,5 anos.

 Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca / mortalidade Prognóstico Cardiomiopatia Chagásica Doença de Chagas Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) representa uma síndrome clínica em que o coração é incapaz de fornecer um débito cardíaco que atenda às necessidades dos órgãos e tecidos periféricos, ou só o faz sob condições de altas pressões de enchimento em suas câmaras.1

A American Heart Association (AHA) estima uma prevalência de 5,1 milhões de indivíduos com IC nos Estados Unidos entre 2007 e 2012.2 No Brasil, a prevalência é de 2 milhões de pacientes e a incidência é de 240 mil novos casos por ano.3

A doença de Chagas ainda é importante etiologia de IC. Aproximadamente 10-12 milhões de pessoas no mundo estão infectadas pelo Tripanossoma cruzi e 21% a 31% delas vão desenvolver a cardiomiopatia. Essa patologia é responsável por cerca de 15 mil mortes anuais e aproximadamente 200 mil novos casos. No Brasil, existem cerca de 3 milhões de pessoas com a doença de Chagas.1

O conhecimento e as experiências nos apontam que o prognóstico dos indivíduos com IC é ruim e a doença de Chagas, dentre as várias etiologias, possui o pior prognóstico na IC.4

Os estudos relacionados ao mau prognóstico dos pacientes com IC chagásica têm sido muito apreciados. No entanto, informações sobre preditores de mortalidade nessa doença ainda são limitadas e o conhecimento desses fatores possibilita a implementação do tratamento na presença de algumas condições desfavoráveis.5-7

O acesso a esses parâmetros é usualmente de fácil obtenção, baixo custo e permite também identificar os pacientes de maior risco de mortalidade.

Este estudo tem o objetivo de identificar a associação entre fatores clínicos e laboratoriais com o prognóstico da IC grave de etiologia chagásica, bem como a associação desses fatores com a taxa de mortalidade e a sobrevida em um seguimento de 7,5 anos.

 Métodos

Este é um recorte do "Estudo Multicêntrico, Randomizado de Terapia Celular em Cardiopatias (EMRTCC) - Cardiopatia Chagásica", com análise retrospectiva de dados colhidos prospectivamente.8

A pesquisa foi conduzida no Serviço de Cardiologia, na sub-especialidade de Insuficiência Cardíaca no Hospital das Clínicas (HC) da Universidade Federal de Goiás (UFG).

A população-alvo deste estudo foi constituída por 60 pacientes de um total de 234 participantes do EMRTCC, que permaneceram em acompanhamento no ambulatório de IC do HC/UFG.

O EMRTCC demonstrou que a injeção intracoronária de células-tronco autólogas não trouxe benefícios adicionais sobre a terapia padrão para pacientes com cardiomiopatia chagásica. Não houve melhora na função ventricular esquerda ou qualidade de vida desses pacientes.9 O resultado neutro assegura que a população avaliada em nossa casuística não sofreu interferência do procedimento em sua evolução.

O acompanhamento completo dessa população para este estudo foi de 7,5 anos.

Parâmetros analisados Pressão arterial sistólica

A medida da pressão arterial sistólica (PAS) foi realizada com técnica auscultatória, com uso de esfigmomanômetro aneróide e estetoscópio devidamente calibrados. Foi utilizada a técnica padronizada pela VI Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial. Consideramos dentro dos padrões de normalidade PAS de 120 mmHg e pressão arterial diastólica (PAD) de 80 mmHg.10

Idade

A idade foi calculada a partir da data de nascimento registrada em documento de identificação do paciente, considerando anos de vida completos ao ser selecionado para o estudo.

 Fração de ejeção do ventrículo esquerdo pelo método de Simpson

A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi registrada através do exame de ecocardiografia realizado pelo método de Simpson. Todos os exames foram feitos por um único examinador em um aparelho Toshiba Xario.

 Sódio plasmático

Fotometria induzida por eletrodo seletivo foi a técnica utilizada para dosagem de sódio.11

Os valores 135 a 144 mEq/l são referência de normalidade adotada pelo laboratório de análise local. A concentra ção de sódio sérico abaixo do limite inferior da normalidade < 135 mEq/l foi considerada hiponatremia, ao passo que valores acima de 144 mEq/l foram considerados hipernatremia.11

Creatinina

A técnica automatizada de Jaffé foi utilizada para identificação dos valores de creatinina no soro sanguíneo. Os valores de referência adotados para creatinina foram 0,7 - 1,3 mg/dl para homens e 0,6 - 1,2 mg/dl para mulheres.11

Teste de caminhada de 6 minutos

Foram obtidos dois testes com intervalo mínimo de 15 minutos entre eles, para descanso. Ao término do teste de caminhada de 6 minutos (TC6M), os dados vitais, coletados inicialmente, foram novamente avaliados e a distância percorrida pelo paciente foi calculada através da média obtida pelos dois testes.12

Os valores de referência de normalidade para TC6M variam entre 400m e 700m, considerando pessoas normais. Ainda não existe na literatura valores de referência padronizados para cardiopatas.13 Foi utilizado o valor ≥400m para resultado satisfatório e <400 para insatisfatório, baseado nos dados publicados do Estudo SOLVD.14

Taquicardia ventricular não sustentada

Taquicardia ventricular não sustentada (TVNS) foi definida como três ou mais batimentos consecutivos, com origem abaixo do nó atrioventricular, com frequência maior que 100 batimentos por minuto e duração menor que 30 segundos. A identificação foi através do Holter de 24 horas.15

Largura do QRS

A largura do QRS foi obtida atráves do traçado do eletrocardiograma feito por eletrocardiógrafo devidamente calibrado. Valores ≤ 120ms foram considerados como duração normal do QRS, e > 120ms, como QRS alargado.16

Volume do átrio esquerdo indexado

O volume do átrio esquerdo indexado (VAEi) foi obtido através do seu contorno em dois planos ortogonais (apical duas e quatro câmaras)17 pelo ecocardiograma, que foi realizado por um único observador em todos os pacientes.

Valores até 34 ml/m2 foram considerados normais, entre 35 e 41 ml/m2, aumento discreto, entre 42 e 48 ml/m2, aumento moderado, e acima de 48 ml/m2, aumento importante. 17

Classe funcional

A identificação da classe funcional foi obtida através da classificação da New York Heart Association (NYHA), que já possui validade e confiabilidade estabe lecidas.14 A classificação foi feita de acordo com a severidade dos sintomas relatados pelos indivíduos, com escore que varia de I a IV.14

Análise estatística

Os dados foram coletados e registrados em planilha eletrônica e analisados com aplicação do programa IBM SPSS Statistics, versão 21.0.

As variáveis categóricas são apresentadas em seu formato de frequência, com números absolutos e proporções. A análise de associação entre variáveis preditoras e desfechos foi feita com aplicação do teste qui-quadrado.

O teste qui-quadrado foi usado para comparar o desfecho (óbito) com as diferentes categorias das variáveis preditoras como: faixa etária, PAS, sódio plasmático, TVNS e largura do QRS.

As variáveis quantitativas contínuas são apresentadas com suas médias, medianas (quando distribuição não paramétrica), desvio padrão e intervalo de confiança. A análise da forma como os dados se distribuíam foi feita com aplicação do teste de Shapiro Wilks, considerando o tamanho da amostra inferior a 100 participantes. Para comparação das médias das variáveis preditoras, foi utilizado o teste T-Student (não pareado) ou Teste U de Mann Whitney, de acordo com a distribuição dos dados.

Todos os testes foram realizados considerando um nível de significância de 5% e probabilidade bicaudal e intervalo de confiança de 95%.

 Análise de sobrevida

O tempo de sobrevida foi calculado como o intervalo entre a data do início do tratamento e a data do óbito. O tempo de seguimento máximo foi de 90 meses, sendo que aqueles que permaneceram vivos após esse tempo foram censurados. Os participantes têm diferentes tempos de seguimentos e entraram no estudo em tempos diferentes também. Em virtude dessa característica, os prognósticos foram estudados com aplicação da estatística Kaplan-Meier.

Para comparar as curvas de sobrevida estratificadas, foi utilizado o Hazard Ratio (HR) como medida de associação entre variáveis na sobrevida. O teste Log-Rank (Mantel-Cox) foi usado para comparar os valores esperados de cada estrato sob a hipótese nula de que o risco é o mesmo em todos os estratos, ou seja, o número de eventos observados em cada categoria de variável analisada com o número de eventos (desfechos) esperados.

Para estimar o efeito das variáveis preditoras, foi rodado o modelo semiparamétrico de riscos proporcionais, modelo de Cox, que estima a proporcionalidade dos riscos ao longo de todo o período de seguimento de forma ajustada. As variáveis contínuas incluídas no modelo foram as que apresentaram o valor de p <0,20, sendo analisadas em seu formato quantitativo, e as variáveis categóricas dicotomizadas ou policotômicas. Foi utilizado o valor de p do teste de Wald.

Inicialmente foi realizada análise de estimativa de risco univariada, sendo colocadas no modelo multivariado somente aquelas variáveis que mostraram associação com p< 0,20 e o modelo foi ajustado passo a passo, com a inclusão da variável com melhor associação no primeiro nível e também considerando critérios teóricos de conhecimentos prévios.

 Resultados Características basais

Participaram do estudo 60 pacientes, cujas características iniciais estão sumariadas na Tabela 1.

Caracterização da amostra segundo as variáveis analisadas
Média Mediana DP/ IC 95%
Idade (anos) 52,6 54,0 ±9,4 50,2 - 55,0
Pressão arterial sistólica (mmHg) 98,4 100,0 ±14,2 94,8 - 102,1
Fração de ejeção VE (%) 27,1 26,5 ±5,5 25,3 - 28,9
Sódio plasmático (mEq/l) 137,3 137,0 ±4,2 136,2 - 138,4
Creatinina (mg/dL) 1,2 1,2 ±0,3 1,1 - 1,3
Teste caminhada de 6 minutos (metros) 433,4 433,5 ±139,1 397,5 - 469,4
Largura do QRS (ms) 125,3 120,0 ±29,4 117,7 - 132,9
VAEi (mL/m2) 107,0 102,7 ±47,8 94,7 - 119,4

DP: desvio-padrão; IC: intervalo de confiança; VE: ventrículo esquerdo; ms: milissegundo; VAEi: volume do átrio esquerdo indexado.

 Seguimento

Os pacientes foram seguidos em visitas regulares à Clínica de IC do HC da UFG.

Todos os pacientes foram avaliados no tempo zero e a cada 15 dias, até completar 60 dias. Esse período foi necessário para otimização da medicação para o tratamento da IC e a estabilização clínica dos pacientes. Em seguida, houve uma avaliação basal, na qual foram coletados os dados para análise deste estudo.

Os pacientes foram acompanhados em visitas regulares com 15 dias, 1, 2, 4, 6, 9 e 12 meses, e a cada 6 meses após a visita de 1 ano até o final de seguimento de 7,5 anos.

 Tratamento medicamentoso

Todos os participantes do estudo estavam devidamente medicados, conforme a III Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca Crônica, seguindo as condições de tolerabilidade às medicações de cada sujeito.1

O tratamento medicamentoso considerado adequado baseou-se na associação de diurético de alça (furosemida), inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA -enalapril), espironolactona e betabloqueador (carvedilol). Os pacientes só não recebiam betabloqueador em caso de intolerância. A digoxina era adicionada ao esquema de tratamento quando os pacientes ainda permaneciam sintomáticos e já em uso das medicações referidas. Um antagonista de receptor da angiotensina (losartan) era prescrito quando havia intolerância ao IECA. A amiodarona era utilizada nos pacientes com arritmia ventricular sintomática, documentada ao ECG ou Holter. Todos os pacientes em fibrilação atrial foram anticoagulados, buscando-se atingir uma razão normalizada internacional (RNI) entre 2,0 e 3,0.1

As doses médias empregadas para IECA e betabloqueador foram 10 mg/dia e 25 mg/dia, respectivamente. Procurou-se utilizar o melhor tratamento farmacológico para todos os pacientes, com doses máximas toleradas de cada medicação. Esse processo durou em média 60 dias.

 Caracterização da amostra segundo as variáveis analisadas e desfecho

Ao analisar as variáveis clínicas comparando com óbitos e não óbitos, foram encontradas as seguintes três variáveis que tiveram relação com o desfecho de mortalidade: sódio plasmático, creatinina sérica e VAEi.

Os níveis médios de sódio plasmático apresentaram-se significativamente menores entre aqueles que foram a óbito, ao passo que a creatinina sérica apresentou níveis médios maiores para o mesmo desfecho.

Assim como ocorreu com os valores de creatinina, os níveis médios do VAEi também foram maiores entre aqueles que foram a óbito.

 Análise de sobrevida

Do total de 60 participantes neste estudo, 53 (88,3%) foram a óbito durante o período total de seguimento (90 meses) e 7 (11,7%) foram censurados (vivos no final do período de seguimento) (Tabela 2).

Sobrevida geral acumulada segundo probabilidade, de acordo com Kaplan-Meier
Tempo [meses (ano)] Participantes sob risco Sobrevida acumulada (%) Óbitos no intervalo Vivos no início do intervalo
0 60 - - 60
12 (1 ano) 42 70 18 42
24 (2 anos) 30 50 12 30
36 (3 anos) 28 46 2 28
48 (4 anos) 24 40 4 24
60 (5 anos) 14 23 10 14
72 (6 anos) 10 16 4 10
84 (7 anos) 8 13 2 8
90 (7,5 anos) 7 11 1 7

A mediana de tempo de seguimento total foi de 24,5 meses (±27,3; IC 28,5 - 42,6) e a probabilidade de sobrevida global acumulada para esse período de seguimento foi de aproximadamente 50% (Figura 1). Nesse período de seguimento (24,5 meses), ocorreram 30 óbitos, o que representa 50% do total da amostra.

Curva de sobrevida geral acumulada

A maioria das mortes relacionou-se a doenças cardiovasculares, sendo 47 (88,69%) devido a IC progressiva, 3 (5,67%) por morte súbita, 1 (1,88%) por infarto agudo do miocárdio. Dos outros 2 óbitos, 1 (1,88%) deveu-se a linfoma não Hodgkin e outro (1,88%) a falência de múltiplos órgãos por quadro séptico.

 Resultado do teste de <italic>Log-Hank</italic> (Mantel-Cox) - Kaplan-Meier

O teste de Log-Hank (Mantel-Cox) - Kaplan-Meier foi utilizado para comparação da curva de sobrevivência à mortalidade geral para as variáveis clínicas e laboratoriais.

As variáveis TVNS e VAEi mostraram-se significativas em relação à sobrevida. Aqueles com VAEi < 72 ml/m2 tiveram melhor sobrevida (35,7%) (Log-Rank, p=0,001), bem como aqueles que não apresentaram TVNS (12,9%) (Log-Rank, p=0,040) (Tabela 3).

Comparação de curva de sobrevivência à mortalidade geral para as variáveis analisadas - resultado do teste de Log-Hank (Mantel-Cox) - Kaplan-Meier
Variável n Eventos Censurados Sobrevida% Valor de p
Idade (anos) 0,666
< 60 47 42 5 10,6
> 60 13 11 2 15,4
Geral 60 53 7 11,7
PAS (mmHg) 0,325
< 120 50 45 5 10,0
>120 10 8 2 20,0
Sódio Plasmático (mEq/L) 0,128
<135 14 13 1 7,1
135| --- 144 42 37 5 11,9
> 144 4 3 1 25,0
TVNS 0,040
Sim 29 26 3 10,3
Não 31 27 4 12,9
Largura do QRS (ms) 0,606
Normal (< 120) 18 16 2 11,1
Alargado (>120) 42 37 5 11,9
Classe funcional (NYHA) 0,066
II 32 26 6 18,8
III 28 27 1 3,6
VAEi (ml/m 2 ) 0,001
< 72 14 9 5 35,7
> 72 46 44 2 4,3
Creatinina (mg/dL) 0,267
> 1,30 16 15 1 6,3
≤1,30 44 38 6 13,6
Fração de Ejeção (%) 0,446
>25% 34 30 4 11,8
≤ 25% 26 23 3 11,5

PAS: pressão arterial sistólica; TVNS: taquicardia ventricular não sustentada; VAEi: volume do átrio esquerdo indexado; ms: milissegundo.

 Análise multivariada - Regressão de Cox

As variáveis utilizadas na regressão de Cox que permaneceram no último modelo ajustado foram: TVNS, VAEi, sódio plasmático e classe funcional, mas somente as duas primeiras apresentaram valores de risco significativo (Tabela 4).

Distribuição das variáveis segundo análise de risco univariada e regressão de Cox
Variável Análise Univariada Análise Multivariada
Hazard Ratio IC 95% Coef. de Wald (Valor de p) Hazard Ratio IC 95% Coef. de Wald (Valor de p)
TVNS 3,0 (1,02 - 8,48) 4,01 (0,045) 3,83 (1,29 - 11,35) 5,84 (0,016)
VAEi 3,4 (1,58 - 7,24) 9,84 (0,002) 3,51 (1,63 - 7,52) 10,77 (0,001)
Sódio 0,9 (0,86 - 1,01) 2,80 (0,095) 0,98 (0,90 - 1,07) 0,22 (0,639)
CF 1,6 (0,96 - 2,86) 3,22 (0,073) 1,34 (0,76 - 2,36) 1,03 (0,311

TVNS: taquicardia ventricular não sustentada; VAEi: volume do atrio esquerdo indexado; CF: classe funcional; IC: intervalo de confiança; Coef.: coeficiente.

Foi identificado aumento do risco de óbito de 2,11 (1,04 - 4,31) entre aqueles com TVNS, e de 3,51 (1,63 - 7,52) para aqueles com VAEi ≥ 72 ml/m2, ambos com p <0,05.

 Discussão Sobrevida na insuficiência cardíaca

A probabilidade de sobrevida acumulada geral dos pacientes portadores de IC grave de etiologia chagásica, identificados neste estudo, foi de aproximadamente 11%, o que equivale a 53 óbitos durante o seguimento de 90 meses em uma população de 60 pacientes.

Os valores apresentados neste estudo são semelhantes aos registrados por Theodoropoulos et al.,18 que acompanharam 127 pacientes com IC chagásica e encontraram uma probabilidade de sobrevida acumulada de 78%, 59%, 46% e 39% em 1, 2, 3 e 4 anos de acompanhamento, respectivamente (Tabela 5).

Comparação da taxa de sobrevida acumulada entre os estudos.
Tempo de Seguimento Costa, S.A. (2016) Theodoropoulos, T.A. et al.18 Areosa, C.M.N. et al.5 Rassi, S. et al.19
SA (%) SA (%) SA (%) SA (%)
12 (1 ano) 70 78 84,5 90,6
24 (2 anos) 50 59 74,3 82,3
36 (3 anos) 46 46 68,9 73,3
48 (4 anos) 40 39 64,8 70,2
60 (5 anos) 23 - 60,5 64,4
72 (6 anos) 16 - - -
84 (7 anos) 13 - - -
90 (7.5 anos) 11 - - -

SA: sobrevida acumulada.

Os estudos clínicos que incluíram IC de diversas etiologias mostraram uma probabilidade um pouco melhor em longo prazo. A probabilidade de sobrevida acumulada geral relatado por Rassi et al.19 foi de 90,6%, 82,3%, 73,3%, 70,2% e 64,4% após 1, 2, 3, 4 e 5 anos de seguimento, respectivamente. Essa população era portadora de IC com início recente dos sintomas.19

A sobrevida apresentada por Areosa et al.5 em um estudo com pacientes com IC grave de diversas etiologias, encaminhados para transplante cardíaco, foi 84,5% no primeiro ano, 74,3% no segundo ano, 68,9% no terceiro ano, 64,8% no quarto ano e 60,5% no quinto ano.

Os pacientes incluídos em nossa análise estavam adequadamente medicados, tinham faixa etária, classe funcional, PAS e FEVE semelhantes aos dos outros estudos reportados (Theodoropoulos et al.,18 Rassi et al.19 e Areosa et al.5). A principal diferença para o presente estudo e o de Theodoropoulos et al.18 foi que apenas pacientes de etiologia chagásica foram avaliados, enquanto as outras coortes eram constituídas de pacientes com várias etiologias de IC (Tabela 5).

O tempo de acompanhamento foi longo (7,5 anos). Por se tratar de uma doença grave, com alto índice de mortalidade, era esperado que a taxa de sobrevida fosse realmente reduzida. Ao se comparar os valores de sobrevida apresentados por Rassi et al.19 e Areosa et al.,5 percebemos que a IC grave de etiologia chagásica apresenta uma menor taxa de sobrevida desde o primeiro ano de seguimento, caracterizando o pior prognóstico dos chagásicos. Quando comparamos com os dados de Theodoropoulos et al.,18 que recrutou apenas pacientes chagásicos, percebemos que os dados são semelhantes.

Não encontramos na literatura outro estudo com seguimento de uma população com IC por um período maior que 5 anos. Portanto, não há referência para comparar a taxa de sobrevida em 7,5 anos com o presente trabalho.

 Fatores prognósticos sem significância estatística

As variáveis PAS, idade, FEVE, TC6M, largura do complexo QRS e classe funcional não apresentaram significância estatística em relação ao desfecho de mortalidade.

O sódio plasmático e a creatinina apresentaram significância estatística em relação ao desfecho de mortalidade na análise univariada; no entanto, após o ajuste do modelo na análise multivariada, perderam significância.

 Fatores prognósticos com significância estatística Volume do átrio esquerdo indexado

Foi utilizado um ponto de corte de 72 ml/m2, semelhante ao determinado por Rassi et al.,19 que identificaram, através de curva ROC, 70,71 ml/m2 como o melhor valor para o ponto de corte.20

Usando esse parâmetro, o VAEi > 72 ml/m2 foi associado a um aumento significativo na mortalidade. Sujeitos com VAEi > 72 ml/m2 tiveram risco de óbito aumentado (HR = 3,51; IC 95%: 1,63 - 7,52; p<0,05). Nunes et al.6 avaliaram o valor prognóstico do VAEi numa população de 192 pacientes portadores de IC chagásica. Esse estudo identificou um aumento de 4,7% no risco de eventos cardíacos para cada incremento de 1 ml/m2 no VAEi (HR = 1,047; IC 95%: 1,035-1,059; p <0,001), apresentando-se como um poderoso preditor de resultados adversos, o que implica num pior prognóstico e risco aumentado de morte nessa população.

O VAEi, dentre 20 parâmetros ecocardiográficos estudados, mostrou ser o único preditor independente de mortalidade cardiovascular em pacientes com IC devido a cardiopatia chagásica.20,21

A contribuição do ecocardiograma, com a identificação do VAEi, adiciona informações importantes, por tratar-se de método não invasivo de ampla utilização, podendo desempenhar um papel importante para estratificação de risco, acompanhamento e tratamento da miocardiopatia dilatada chagásica.10,22

Taquicardia ventricular não sustentada ao Holter

A TVNS foi uma das variáveis analisadas na regressão de Cox que apresentou valor de risco significativo (HR = 2,11; IC 95%: 1,04 - 4,31; p < 0,05). Já está bem definido na literatura que as arritmias ventriculares, como a TVNS, são extremamente frequentes na doença de Chagas. A ocorrência de episódios de TVNS relaciona-se intimamente com o grau de disfunção ventricular e suas repercussões clínicas, ocorrendo em cerca de 40% dos pacientes com IC chagásica.23

Na casuística por nós estudada, todos os pacientes apresentavam FEVE <35% e quase metade dos sujeitos (48,34%) apresentaram TVNS ao Holter de 24h. Apesar do alto índice de mortalidade nessa população, apenas 5,67% dos óbitos foram devidos a morte súbita. Esses pacientes estavam idealmente medicados com amiodarona e betabloqueador, o que talvez explique, em parte, esse fato.23

Dois estudos randomizados argentinos, GESICA e EPAMSA, que avaliaram o efeito da amiodarona em pacientes com IC, incluíram 10% e 20% de pacientes chagásicos em suas coortes, respectivamente. Sugeriram que a amiodarona seria capaz de reduzir a mortalidade total, quando administrada a pacientes com arritmias ventriculares complexas associadas à FEVE reduzida (< 35%).23 Entretanto, na época em que esses estudos foram conduzidos, não havia indicação formal para o uso de betabloqueador na IC sistólica.24

Já uma sub-análise do estudo REMADHE, que avaliou o modo de morte de pacientes com IC chagásica em comparação ao de miocardiopatia não chagásica, mostrou que a mortalidade por IC progressiva foi maior nos pacientes chagásicos e que o uso da amiodarona nesse grupo foi preditor independente de mortalidade.24

Nenhum paciente de nossa casuística tinha cardioversor-desfibrilador implantado e 18 (30%) deles possuíam marca-passo.

 Limitações do estudo

Esta é uma análise retrospectiva de dados coletados prospectivamente no EMRTCC e proveniente de um único centro. Apesar das limitações da análise retrospectiva, houve critérios bem definidos nos parâmetros que foram colhidos prospectivamente.

A população estudada também era muito restritiva em termos dos critérios de inclusão, como classe funcional (II e III), FEVE (≤ 35%) e creatinina (≤ 2,5mgd/l), o que limitou a expressão dessas variáveis à análise de correlação com desfechos.

Outra limitação deste estudo foi o número reduzido de pacientes em uso de betabloqueador, fato devido à pressão arterial baixa nesta população específica de pacientes, a bradicardia inerente à cardiopatia, somado ao uso de amiodarona e digitálicos.

 Conclusões

Em pacientes portadores de IC de etiologia chagásica, com importante comprometimento da função ventricular, a presença de TVNS ao Holter e o VAEi maior do que 72 ml/m2 ao ecocardiograma, são preditores independentes de mortalidade.

O prognóstico geral desses pacientes é ruim, com uma probabilidade de sobrevida acumulada de 11% em 7,5 anos.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Sandra de Araújo Costa pela Universidade Federal de Goiás.