A taxa de mortalidade de pacientes com insuficiência renal crônica (IRC) ainda é elevada, e as doenças cardiovasculares (DCV) são responsáveis por aproximadamente 50% das mortes.1^-4 Além da cardiopatia isquêmica e doença cerebrovascular, a doença arterial periférica (DAP) é altamente prevalente em pacientes em tratamento dialítico, e sua presença está associada com alta morbimortalidade.5^-8 O índice tornozelo- braquial (ITB) é um teste simples, barato e não invasivo,7^-9 com alta sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de DAP quando comparado à angiografia, o método considerado padrão-ouro para o diagnóstico.10 Esse índice baseia-se no fato de que a pressão sanguínea sistólica nas pernas é geralmente igual ou ligeiramente maior que a nos membros superiores em indivíduos sadios. Na presença de estenose arterial, ocorre uma redução na pressão em local distante à lesão.11 Além disso, um valor baixo de ITB está fortemente correlacionado com doença arterial em outros sítios e demonstrou-se um bom preditor de mortalidade na população geral.12^,13 Ainda, tanto um baixo ITB como um alto ITB são fortes preditores de morte em pacientes em hemodiálise.6^-9

Considerando que a utilidade do ITB já foi demonstrada em populações de pacientes em hemodiálise com uma média de acompanhamento inferior a 2 anos,7^,8 o presente estudo teve como objetivo avaliar o valor preditivo do ITB como um fator de risco independente para morte em pacientes em hemodiálise após um período de 5 anos de acompanhamento.

Este é um estudo observacional prospectivo, com um período de acompanhamento de 5 anos, conduzido em seis centros de diálise no estado do Rio de Janeiro, Brasil. Todos os pacientes com idade entre 18 e 75 anos, submetidos à hemodiálise por no mínimo 12 meses foram considerados elegíveis. O protocolo do estudo foi aprovado pelo comitê de ética (CEP 23/06), e o consentimento livre e esclarecido foi aprovado pelo comitê de ética e obtido dos participantes. Pacientes com câncer, HIV positivos, pacientes com fibrilação atrial, com amputação bilateral de membros inferiores ou demência, e aqueles que se recusaram a participar do estudo foram excluídos. As medidas de ITB foram obtidas entre março de 2006 e setembro de 2007.

Do total de 1170 pacientes em hemodiálise em seis centros de hemodiálise, 478 foram incluídos no estudo. Características demográficas e laboratoriais dos pacientes estão listadas na Tabela 1. A idade mediana era de 54 anos (18-75 anos), 56% dos pacientes eram homens, 14,9% e 50,6% tinham diabetes e hipertensão como doença renal primária, respectivamente. A mediana do tempo de hemodiálise foi de 59 meses (12-427 meses), e superior a 3 anos para 73% dos pacientes.

A prevalência de ITB baixo, normal e alto foi de 26,8%, 64,6% e 8,6%, respectivamente. A Tabela 2 apresenta as características de cada grupo. O sexo masculino prevaleceu no grupo ITB alto, quando comparado aos grupos com ITB baixo e normal. Os pacientes com ITB baixo eram significativamente mais velhos que aqueles no grupo normal e grupo com alto ITB. As prevalências de diabetes, de DAP e de amputação não traumática foram significativamente mais baixas no grupo ITB normal em comparação aos demais grupos. Doença arterial coronariana e sequela de AVC foram mais frequentes no grupo com ITB baixo que no grupo com ITB normal. Não foi observada diferença na pressão arterial entre os grupos.

Os achados laboratoriais de cada grupo estão apresentados na Tabela 3. O grupo com baixo ITB apresentou maiores concentrações de PCR e menores de albumina sérica. Creatinina sérica foi mais baixa no grupo ITB baixo que nos grupos ITB normal e ITB alto. O grupo com ITB alto apresentou níveis séricos elevados de fósforo e produto cálcio x fósforo, quando comparado aos grupos com ITB normal e baixo. O grupo com ITB alto apresentou níveis maiores de PTHi que o grupo com ITB baixo.

Após 5 anos de acompanhamento, 158 dos 478 pacientes morreram, 69 perderam o seguimento por mudança de centro de hemodiálise, e 28 foram submetidos a transplante renal. As curvas de sobrevida por grupo estão apresentadas na Figura 1. Quando as taxas de sobrevida de 5 anos foram comparadas, valores mais baixos foram detectados nos grupos com ITB alterado (44,1% para ITB baixo e 60,8% para ITB alto) em comparação ao grupo com ITB normal (78%), P <0,0001 e P = 0,025, respectivamente.

Figura 1

A associação do ITB com o risco de mortalidade nos modelos Cox de risco proporcional está apresentada na Tabela 4. No modelo não ajustado, um baixo ITB foi associado a risco de mortalidade aumentado (HR 2,57, IC95% 1,84-3,57), porém a associação entre ITB elevado e morte (HR 1,62, IC95% 0,93-2,83) não foi significativa. Na análise multivariada, após ajuste para dados demográficos e comorbidades (Modelo 1), baixo ITB continuou significativamente associado com mortalidade por todas as causas (HR 1,83, IC95% 1,28-2,63), acompanhado por idade (HR 1,02, IC95% 1,01-1,04). Após ajuste para variáveis laboratoriais (Modelo 2), baixo ITB (HR 1,69, IC95% 1,14-2,51) e idade (HR 1,02 [por ano], IC95% 1,01-1,04) continuaram significativamente associados com mortalidade por todas as causas. Nesse modelo, as variáveis sequelas de AVC (HR 2,25, IC95% 1,09-4,67) e PCR [HR 1,02 (por mg/L), IC95% 1,01-1,03) também estavam significativamente associadas com risco de mortalidade aumentado.

O ITB é um método confiável, não invasivo, que tem sido utilizado no diagnóstico de DAP, uma condição altamente prevalente em paciente em hemodiálise.5^,8 Também tem sido apontado como um marcador de doença aterosclerótica difusa e como preditor de mortalidade em pacientes em hemodiálise e também na população geral.5^,7^,8^,12^,13 A relação entre ITB e DCV também foi demonstrada por uma correlação negativa entre ITB e espessura da íntima média,17 e uma correlação inversa entre ITB e massa ventricular esquerda observada em pacientes hipertensos sem manifestações clínicas da DAP.18

No presente estudo, as curvas de sobrevida foram significativamente diferentes entre os grupos. Sobrevida foi mais baixa nos grupos com ITB baixo e ITB elevado em comparação àquele com ITB normal. Esses achados apontam para a importância do ITB como um útil preditor de mortalidade em pacientes em hemodiálise. Estudos prévios mostraram que um baixo ITB está associado com taxa de mortalidade mais elevada na população geral,12^-15 bem como em pacientes com doença renal crônica estágios 3-519 e pacientes em hemodiálise.7^,8^,20 Um ITB elevado também foi associado com mortalidade aumentada em estudos envolvendo pacientes em hemodiálise.8^,20

Valores anormais de ITB como preditores de morte foram avaliados por modelos de riscos proporcionais de Cox. No modelo não ajustado, no qual foram considerados apenas três intervalos de ITB, sendo que o ITB normal foi utilizado como referência, somente um ITB baixo foi associado com um risco de morte significativo. A análise multivariada foi realizada em duas etapas. Primeiro, nós desenvolvemos o Modelo 1, no qual a associação dos intervalos de ITB com mortalidade foi ajustada por sexo, idade, raça, presença de diabetes, tempo de diálise, tabagismo, doença coronariana e sequela de AVC. Em uma segunda etapa, no Modelo 2, parâmetros laboratoriais foram adicionados como potenciais fatores de confusão. Nossos resultados mostraram que o ITB continuou como um fator de risco independente para mortalidade por todas as causas mesmo após ajuste para dados demográficos, comorbidades e variáveis laboratoriais. Por outro lado, verificamos que um alto ITB não representou um fator de risco independente para mortalidade por todas as causas. Esse resultado diverge de outros encontrados em estudos prévios,8^,20 mas é possível que o pequeno tamanho da amostra em nosso estudo possa haver reduzido a chance de se detectar o real efeito do ITB elevado devido a um baixo poder estatístico.

Outro resultado bastante interessante foi o fato de que o diabetes, em si, não representou um fator determinante independente para mortalidade. Esse achado está de acordo com estudos prévios,21^,22 que sugerem que somente pacientes diabéticos em hemodiálise, com doença arterial, apresentam um risco maior de morte. Além disso, diabetes não foi um fator de risco para morte em hemodiálise quando os pacientes com DAP foram excluídos da amostra.23

Idade, níveis basais de PCR e sequela de AVC foram confirmados como fatores de risco independentes para morte durante o período de seguimento de 5 anos. As duas primeiras variáveis são fatores de risco bem conhecidos para morte em hemodiálise,24^,25 confirmando a associação entre uma única medida basal de PCR e risco de mortalidade em longo prazo. Sequelas de AVC podem representar a associação entra um baixo ITB e doença aterosclerótica difusa, e podem ser vistas como uma ligação entre um baixo ITB e alta taxa de mortalidade em pacientes em hemodiálise.

Entre os 478 pacientes incluídos, as frequências de ITB normal, baixo e alto foram 64,6%, 26,8% e 8,6%, respectivamente. Houve uma predominância de homens entre os pacientes com ITB elevado. Os pacientes com ITB baixo eram mais velhos que os pacientes dos demais grupos. Houve uma prevalência maior de diabetes nos grupos ITB baixo e alto, em comparação ao grupo ITB normal. A alta prevalência de diabetes ente os pacientes com baixo ITB poderia ser atribuída à presença de doença macrovascular, enquanto que a predominância de diabetes no grupo ITB alto poderia ser explicada pela maior prevalência de calcificação vascular em pacientes diabéticos.8 A calcificação vascular pode causar rigidez arterial, e consequentemente a um ITB elevado.

Em relação à hipertensão, nós não detectamos diferenças significativas entre os grupos, e tampouco encontramos associação entre tabagismo e risco de ITB anormal. Talvez a baixa prevalência de tabagismo em nossa população possa ter reduzido esse efeito. Ainda, a ausência de tal correlação possa ser atribuída à estratégia de coleta de dados, já que consideramos somente fumantes atuais em nosso estudo. A associação entre tabagismo e DAP em pacientes em hemodiálises é controversa em estudos prévios.6^,8^,20^,26

O grupo com ITB baixo apresentou maior prevalência de doença arterial coronariana, sequelas de AVC, DAP e amputação não-traumática quando comparado ao grupo com ITB normal. Também foi encontrada associação entre um baixo ITB e doença aterosclerótica generalizada em estudos prévios.5^,6^,8^,27 Deve-se ressaltar que a prevalência de DAP e de amputação não-traumática também foi maior no grupo ITB elevado que no grupo com ITB normal.

A correlação positiva entre aterosclerose e inflamação, demonstrada em estudos prévios tanto na população geral como em pacientes em hemodiálise,28^,29 também foi observada em nosso estudo, considerando as variáveis PCR e albumina sérica. O grupo com ITB baixo apresentou maiores níveis de PCR e menores de albumina sérica em comparação ao grupo normal. Esse resultado também é consistente com estudos que avaliaram especificamente DAP tanto na população geral como em pacientes em hemodiálise.30^-32 Os níveis mais baixos de creatinina no grupo ITB baixo sugerem algum grau de desnutrição nesses pacientes, a qual é uma comorbidade correlacionada com inflamação.

Os níveis de cálcio ionizado, fósforo e PTHi foram usados para avaliar distúrbios ósseos e minerais. Os níveis de cálcio ionizado foram similares entre os três grupos, ao passo que os níveis de fósforo e do produto cálcio x fósforo foram mais altos no grupo com ITB elevado que nos outros dois grupos, refletindo um provável papel do fósforo na calcificação vascular. Esses resultados estão de acordo com um estudo anterior, no qual a associação entre fósforo sérico e os níveis de Ca x P foi observada somente nos paciente com ITB > 1,4 ou artérias do tornozelo não compressíveis.33

Deve-se ressaltar que, diferentemente de outros estudos, nós não realizamos uma mera análise transversal da associação dos níveis atuais de cálcio ionizado e de fósforo com a presença de DAP. Na realidade, em nosso estudo, dados de cálcio e de fósforo representam os valores médios de medidas mensais dessas variáveis durante um período longo de até 36 meses precedentes à avaliação do ITB. Assim, nossos dados apontam para a ausência de uma associação direta entre hipercalcemia ou hiperfosfatemia e um baixo ITB.

Os valores de PTHi foram mais altos no grupo com ITB >1,3 que no grupo com ITB <0,9. Uma associação negativa dos níveis de PTHi com DAP, e com calcificação cardíaca ou da válvula aórtica foi encontrada em estudos prévios.27^,34 As razões dessa associação ainda não são claras, mas podem estar relacionadas a uma tendência de calcificação de tecidos moles em doença óssea de baixo turnover ou à associação entre baixos níveis de PTHi e desnutrição.35 Vale ressaltar, contudo, que a associação inversa entre os níveis de PTHi e a presença de DAP não é um resultado consensual.

Considerando a alta prevalência de DAP, suas consequências e a atual ausência de terapias efetivas para pacientes em hemodiálise, em nossa opinião, a medida rotineira do ITB poderia identificar pacientes com maior risco de morte em longo prazo, os quais poderiam beneficiar-se de uma detecção precoce de DAP e intervenções sobre os fatores de risco associados com um baixo ITB, tal como inflamação, na tentativa de mudar o progresso aparentemente inevitável dessa doença.

O estudo tem algumas limitações que merecem ser consideradas. Vários fatores de risco para DAP na população geral, como o tabagismo, não pôde ser avaliado adequadamente, uma vez que a coleta de dados considerou apenas tabagismo atual, e não a carga total gerada pela exposição ao tabagismo. Também não conseguimos distinguir mortalidade global de mortalidade por causa cardiovascular devido à ausência de informações precisas. Outra limitação é que a população estudada não foi representativa da população nacional, uma vez que todos os pacientes eram originários do estado do Rio de Janeiro. Por outro lado, os pontos fortes deste estudo incluem a avaliação do ITB pelo Doppler, método considerado padrão-ouro, seu delineamento prospectivo e o longo período de acompanhamento. A maioria dos estudos similares acompanharam os pacientes por um período inferior a 2 anos. Não existe uma definição de "longo-prazo" em relação ao tempo de acompanhamento na pesquisa clínica, mas seu significado pode ser considerado como dependente da doença, do tratamento, e das populações estudadas.36 Considerando uma taxa de mortalidade anual média de 15% a 20% na população em hemodiálise, parece-nos razoável considerar 5 anos como um período longo de acompanhamento em nossa população.

Nossos achados mostraram uma elevada frequência de ITB anormal em pacientes em hemodiálise. As taxas de sobrevida em longo prazo dos pacientes com ITB anormal foram mais baixas que naqueles com ITB normal. No entanto, após ajuste por potenciais fatores de confusão, somente o ITB baixo permaneceu como um fator de risco independente para mortalidade por todas as causas em pacientes em hemodiálise. Além disso, o risco de morte relativamente maior nos pacientes diabéticos foi revertido após o ajuste para ITB.