Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC gsjTZkr6MV3NsmrCd89Yr6g S0066-782X2017000200097 10.5935/abc.20170019 Editorial The Lack of Clinical Applications Would be the Cause of Low Interest in an Endothelial Dysfunction Classification Arcêncio Livia Evora Paulo R. B. Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto São Paulo SP Brazil Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil Universidade de São Paulo Mailing Address: Paulo RB Evora, Department of Surgery and Anatomy of School of Medicine of Ribeirao Preto of the University of Sao Paulo - Brazil, Campus Universitario s/n; Monte Alegre. Postal Code: 14048-900. E-mail: prbevora@gmail.com

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 02 2017 108 2 97 99 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Keywords Endothelium / dysfunction Classification Cardiovascular Diseases Prevention Risk Factors

Based on the assumption that a classification system is a very critical subject and may significantly improve the prediction of individual responses to treatment and related diseases, we proposed 16 years ago a classification for endothelial dysfunction including etiological, functional, and evolutionary aspects (Figure 1).1

Proposal of an endothelial dysfunction classification. Modified from Evora et al.<xref ref-type="bibr" rid="B1">1</xref>

Since our first publication, we wrote that a proposition for an endothelial dysfunction classification might deserve criticism because it could still be seen as unsuitable and pretentious. The first question is of a philosophical nature because the present concepts on endothelial function and dysfunction might eventually change dynamically over time. The classification could also be interpreted as a premature reductionism, sounding like an "end of the question" proposal. The lack of clinical applications could be the cause of the low interest in an endothelial dysfunction classification. This editorial aims to explore the differences among the three classification axes and the practical and clinical implications of each proposed category. Aspects relevant to the etiology of the dysfunctions, in addition to treatment directions, are also considered.

The dysfunction in the endothelial cell precedes the organic cellular dysfunction in most cardiovascular diseases and characterizes the primary endothelial dysfunction (etiological classification).2 The endothelial dysfunction may be primary (or genetically inherited). This implies a need for the development of diagnostic methods applied to early detection and primary prevention of endothelial dysfunction as a useful measure to halt the development of cardiovascular diseases. Treatment in these cases is aimed at preventing cardiovascular risk factors through lifestyle modifications, such as diet and weight control, physical exercise, and smoking cessation.3 From this point of view, endothelial dysfunction should be considered a public health problem. A secondary (or phenotypic) endothelial dysfunction may occur when endothelial cells lose their ability to produce nitric oxide (NO) and increase the expression of vasoconstrictor, proinflammatory, and prothrombotic factors, configuring a proatherosclerotic scenario. Such phenotypic alterations contribute to the formation, progression, and rupture of atherosclerotic lesions, and are commonly found in hypertension, coronary artery disease, and diabetes.4 In this type of endothelial dysfunction, pharmacological treatment shows consistent results in terms of restoring the endothelial function. For example, antihypertensive medications to control blood pressure, statin treatment to reduce LDL cholesterol levels, and antidiabetics to reduce blood glucose levels.5

Studies in the 1990s definitively established the role of the endothelium in all cardiovascular diseases. Such diseases are associated with endothelial dysfunction due to impaired release of endothelium-derived relaxing factors and, consequently, a risk of spasm and thrombosis (atherosclerotic or nonatherosclerotic obstructive coronary disease, hypertension, diabetes, dyslipidemia, atherosclerosis, Raynaud's phenomenon, and heart failure, among others).6,7 Therapeutic interventions have been developed for this type of endothelial dysfunction (vasotonic), which is characterized by functional impairment, aiming to improve the endothelial function and prevent its dysfunction in asymptomatic individuals and in patients with coronary artery disease. Beta-blockers, statins, angiotensin-receptor antagonists, angiotensin-converting enzyme inhibitors, antioxidants, and insulin sensitizers show benefits in these cases. Other substances, such as L-arginine, tetrahydrobiopterin, and folic acid, are also under investigation for their contribution to improving the endothelial function.8-10

The vasoplegic endothelial dysfunction classification includes the characteristic situations of severe vasoplegias, many of which are time resistant to the action of vasoconstrictive amines. This type of dysfunction is characterized by an excessive production of vasorelaxant substances produced by the endothelium, especially NO, and include, for instance, vasoplegias during and after cardiopulmonary bypass, sepsis, and anaphylactoid and anaphylactic reactions.11 The vasoplegic syndrome has a multifactorial genesis and, in the case of patients undergoing cardiac surgery, occurs mainly due to exposure of the body to nonphysiological materials and the use of heparin/protamine,12 triggering an inflammatory response syndrome. During this process, there is complement activation, cytokine release, leukocyte activation, and expression of adhesion molecules, as well as a production of oxygen free radicals, arachidonic acid metabolites, platelet activity factor, NO, and endothelin. The consequences of the inflammatory response syndrome may lead to dysfunction of multiple organs and systems, such as the one that occurs in septic shock. The decrease in systemic vascular resistance observed in vasoplegic syndromes is associated with excessive NO production and may be reversed by NO synthase (NOS) inhibitors and methylene blue.13

The term "vasoplegic endothelial dysfunction" was created as part of the proposed classification and deserves some comments. Searching the MEDLINE database using quoted terms, we found: "endothelium dysfunction" (37,640 papers), "endothelial dysfunction" (69,115 papers), "vasoplegic endothelial dysfunction" (12 papers), "vasoplegia" (206 papers), and "vasoplegic syndrome" (243 papers). Assuming that the excessive release of NO is, in fact, an endothelial dysfunction, this terminology would be unified to the search of distributive shock (sepsis, anaphylaxis), anaphylactoid reactions, and vasoplegias related to cardiopulmonary bypass. In this manner, this issue demands special attention from the scientific community, at least in terms of unifying the terminology.1

Endothelial dysfunction may be reversible or partially reversible in such cases, according to the prognostic or evolutionary classification. Endothelial dysfunction should be considered in hypertensive postmenopausal women presenting with abnormal endothelium-dependent vascular function. However, a significant improvement in endothelial function may be reached after 6 months of antihypertensive therapy. These changes may identify patients with a more favorable prognosis.14 Dysfunction of the coronary or peripheral vascular endothelium is an independent predictor of cardiovascular events and provides valuable prognostic information. In such cases, modification of risk factors and drug treatment (statins and angiotensin-converting enzyme inhibitors) may improve the endothelial function and prognosis.15 Most risk factors related to atherosclerosis and cardiovascular morbidity and mortality have been found to be associated with the endothelium.14 These risk factors include hyperlipidemia, hypertension, diabetes, and smoking, which may be reversed by pharmacological or nonpharmacological treatment. In other words, it is possible to improve endothelial dysfunction using medical treatment and exercise, even without completely reversing it.16,17

Irreversible endothelial dysfunction usually occurs during the progression of cardiovascular diseases and sepsis.

We have been using the proposed classification since 20001 as a didactic model, carefully emphasizing eventual biases concerning its misinterpretation. However, the current usefulness of an endothelial dysfunction classification still remains "an open discussion". Semiquantitative measurements of endothelial dysfunction may potentially amend the assessment of the proposed categories. We hoped that the classification system would be used to improve and uniformly diagnose patients, in addition to providing a route for collaborative studies on endothelial dysfunction across academic centers. However, as already mentioned, the lack of clinical applications could be the cause for the low interest in an endothelial dysfunction classification. Perhaps the development of biomarkers may strengthen the clinical reasoning of cardiovascular diseases from the point of view of endothelial dysfunction.17-19

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

 References 1 Evora PR. An open discussion about endothelial dysfunction: is it timely to propose a classification? Int J Cardiol. 2000;73(3):289-292. Evora PR An open discussion about endothelial dysfunction: is it timely to propose a classification? Int J Cardiol 2000 73 3 289 292 2 Taddei S, Virdis A, Mattei P, Arzilli F, Salvetti A. Endothelium-dependent forearm vasodilation is reduced in normotensive subjects with familial history of hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1992;20 Suppl 12:S193-5. Taddei S Virdis A Mattei P Arzilli F Salvetti A Endothelium-dependent forearm vasodilation is reduced in normotensive subjects with familial history of hypertension J Cardiovasc Pharmacol 1992 20 Suppl 12 S193 S195 3 Park KH, Park WJ. Endothelial dysfunction: clinical implications in cardiovascular disease and therapeutic approaches. J Korean Med Sci. 2015;30(9):1213-1225. 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Briasoulis A Tousoulis D Androulakis ES Papageorgiou N Latsios G Stefanadis C Endothelial dysfunction and atherosclerosis: focus on novel therapeutic approaches Recent Pat Cardiovasc Drug Discov 2012 7 1 21 32 10 Garcia MM, Varela CG, Silva PF, Lima PR, Góes PM, Rodrigues MG, et al. Endothelial effect of statin therapy at a high dose versus low dose associated with ezetimibe. Arq Bras Cardiol. 2016;106(4):279-88. Garcia MM Varela CG Silva PF Lima PR Góes PM Rodrigues MG Endothelial effect of statin therapy at a high dose versus low dose associated with ezetimibe Arq Bras Cardiol 2016 106 4 279 288 11 Evora PR, Ribeiro PJ, de Andrade JC. Methylene blue administration in SIRS after cardiac operations. Ann Thorac Surg. 1997;63(4):1212-3. Evora PR Ribeiro PJ de Andrade JC Methylene blue administration in SIRS after cardiac operations Ann Thorac Surg 1997 63 4 1212 1213 12 Viaro F, Dalio MB, Evora PR. Catastrophic cardiovascular adverse reactions to protamine are nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate dependent and endothelium mediated: should methylene blue be the treatment of choice? Chest. 2002;122(3):1061-6. Viaro F Dalio MB Evora PR Catastrophic cardiovascular adverse reactions to protamine are nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate dependent and endothelium mediated: should methylene blue be the treatment of choice? Chest 2002 122 3 1061 1066 13 Evora PR, Alves Junior L, Ferreira CA, Menardi AC, Bassetto S, Rodrigues AJ, et al. Twenty years of vasoplegic syndrome treatment in heart surgery. Methylene blue revised. Rev Bras Cir Cardiovasc. 2015;30(1):84-92. Evora PR Alves L Junior Ferreira CA Menardi AC Bassetto S Rodrigues AJ Twenty years of vasoplegic syndrome treatment in heart surgery. Methylene blue revised Rev Bras Cir Cardiovasc 2015 30 1 84 92 14 Modena MG, Bonetti L, Coppi F, Bursi F, Rossi R. Prognostic role of reversible endothelial dysfunction in hypertensive postmenopausal women. J Am Coll Cardiol. 2002;40(3):505-10. Modena MG Bonetti L Coppi F Bursi F Rossi R Prognostic role of reversible endothelial dysfunction in hypertensive postmenopausal women J Am Coll Cardiol 2002 40 3 505 510 15 Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):168-75. Bonetti PO Lerman LO Lerman A Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003 23 2 168 175 16 Mota MM, Silva TL, Fontes MT, Barreto AS, Araújo JE, Oliveira AC, et al. Resistance exercise restores endothelial function and reduces blood pressure in type 1 diabetic rats.Arq Bras Cardiol. 2014;103(1):25-32. Mota MM Silva TL Fontes MT Barreto AS Araújo JE Oliveira AC Resistance exercise restores endothelial function and reduces blood pressure in type 1 diabetic rats Arq Bras Cardiol 2014 103 1 25 32 17 Menti E, Zaffari D, Galarraga T, Lessa JR, Pontin B, Pellanda LC, et al. Early markers of atherosclerotic disease in individuals with excess weight and dyslipidemia. Arq Bras Cardiol. 2016;106(6):457-63 Menti E Zaffari D Galarraga T Lessa JR Pontin B Pellanda LC Early markers of atherosclerotic disease in individuals with excess weight and dyslipidemia Arq Bras Cardiol 2016 106 6 457 463 18 França CN, Izar MC, Amaral JB, Tegani DM, Fonseca FA. Microparticles as potential biomarkers of cardiovascular disease. Arq Bras Cardiol. 2015;104(2):169-74. França CN Izar MC Amaral JB Tegani DM Fonseca FA Microparticles as potential biomarkers of cardiovascular disease Arq Bras Cardiol 2015 104 2 169 174 19 Cerda A, Fajardo CM, Basso RG, Hirata MH, Hirata RD. Role of microRNAs 221/222 on statin induced nitric oxide release in human endothelial cells. Arq Bras Cardiol. 2015;104(3):195-201. Cerda A Fajardo CM Basso RG Hirata MH Hirata RD Role of microRNAs 221/222 on statin induced nitric oxide release in human endothelial cells Arq Bras Cardiol 2015 104 3 195 201 Editorial A Falta de Aplicações Clínicas Seria a Causa para Baixo Interesse em uma Classificação de Disfunção Endotelial Arcêncio Livia Evora Paulo R. B. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Paulo RB Evora, Departamento de Cirurgia e Anatomia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo - Brasil, Campus Universitario s/n; Monte Alegre. CEP: 14048-900. E-mail: prbevora@gmail.com

Potencial Conflito de Interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Palavras-chave Endotélio / disfunção Classificação Doenças Cardiovasculares Prevenção Fatores de Risco

Com base no pressuposto de que um sistema de classificação é um assunto bastante crítico e que pode melhorar significativamente a predição das respostas individuais a um tratamento e a doenças relacionadas, nós propusemos há 16 anos uma classificação para a disfunção endotelial incluindo aspectos etiológicos, funcionais e evolutivos (Figura 1).1

Proposta de classificação de disfunção endotelial. Modificada a partir de Evora et al.<xref ref-type="bibr" rid="B1">1</xref>

Desde a nossa primeira publicação, nós escrevemos que uma proposta para uma classificação de disfunção endotelial poderia merecer crítica porque poderia ainda ser vista como inadequada e pretensiosa. A primeira dúvida é de natureza filosófica, pois os conceitos atuais sobre função e disfunção endotelial poderão eventualmente mudar dinamicamente ao longo do tempo. A classificação poderia também ser interpretada como um reducionismo prematuro, soando como uma proposta do tipo "fim de questão". A falta de aplicações clínicas poderia ser a causa para baixo interesse em uma classificação de disfunção endotelial. Este editorial visa explorar as diferenças entre os três eixos da classificação e as implicações práticas e clínicas de cada categoria proposta. Aspectos relevantes para a etiologia das disfunções, além de direções de tratamento, são também considerados.

A disfunção da célula endotelial precede a disfunção celular orgânica na maioria das doenças cardiovasculares e caracteriza a disfunção endotelial primária (caracterização etiológica).2 A disfunção endotelial pode ser primária (ou herdada geneticamente). Isso implica em uma necessidade de desenvolvimento de métodos diagnósticos aplicados à detecção precoce e prevenção primária da disfunção endotelial como uma medida útil para interromper o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. O tratamento, nestes casos, visa a prevenção de fatores de risco cardiovasculares através de modificações no estilo de vida, tais como controle de dieta e peso, exercício físico e cessação do tabagismo.3 A partir deste ponto de vista, a disfunção endotelial deve ser considerada um problema de saúde pública. Uma disfunção endotelial secundária (ou fenotípica) pode ocorrer quando as células endoteliais perdem a capacidade de produzir óxido nítrico (NO) e aumentam a expressão de fatores vasoconstritores, proinflamatórios e protrombóticos, configurando um cenário pró-aterosclerótico. Tais alterações fenotípicas contribuem para a formação, progressão e ruptura de lesões ateroscleróticas e são comumente encontradas na hipertensão, doença arterial coronariana e diabetes.4 Neste tipo de disfunção endotelial, o tratamento farmacológico mostra resultados consistentes em termos de restabelecimento da função endotelial. Por exemplo, medicamentos anti-hipertensivos para controle da pressão arterial, tratamento com estatinas para redução dos níveis de LDL-colesterol e antidiabéticos orais para redução dos níveis de glicemia.5

Estudos na década de 90 estabeleceram definitivamente o papel do endotélio em todas as doenças cardiovasculares. Tais doenças estão associadas à disfunção endotelial devido a um prejuízo na liberação de fatores relaxantes derivados do endotélio e, consequentemente, risco de espasmo e trombose (doença coronariana obstrutiva aterosclerótica ou não aterosclerótica, hipertensão, diabetes, dislipidemia, aterosclerose, fenômeno de Raynaud e insuficiência cardíaca, entre outros).6,7 Intervenções terapêuticas têm sido desenvolvidas para este tipo de disfunção endotelial (vasotônica), que é caracterizada por comprometimento funcional, com o objetivo de melhorar a função do endotélio e evitar sua disfunção em indivíduos assintomáticos e em pacientes com doença arterial coronariana. Betabloqueadores, estatinas, antagonistas dos receptores da angiotensina, inibidores da enzima conversora de angiotensina, antioxidantes e sensibilizadores da insulina mostram benefícios nestes casos. Outras substâncias, como a L-arginina, a tetrahidrobiopterina e o ácido fólico também estão sendo investigados devido às suas contribuições para a melhoria da função endotelial.8-10

A classificação da disfunção endotelial vasoplégica inclui as situações características de vasoplegias graves, muitas das quais são resistentes à ação de aminas vasoconstritoras. Este tipo de disfunção é caracterizado por uma produção excessiva de substâncias vasorrelaxantes produzidas pelo endotélio, especialmente o NO, e incluem, por exemplo, vasoplegias durante e após circulação extracorpórea, sepse e reações anafiláticas e anafilactoides.11 A síndrome vasoplégica tem uma gênese multifatorial e, no caso de pacientes submetidos à cirurgia cardíaca, ocorre principalmente devido à exposição corporal a materiais não fisiológicos e ao uso de heparina/protamina,12 desencadeando uma síndrome de resposta inflamatória. Durante este processo, há ativação do complemento, liberação de citocinas, ativação de leucócitos e expressão de moléculas de adesão, bem como produção de radicais livres de oxigênio, metabólitos do ácido araquidônico, fator de ativação plaquetária e endotelina. As consequências da síndrome da resposta inflamatória podem levar à disfunção de múltiplos órgãos e sistemas, como a que ocorre no choque séptico. A diminuição da resistência vascular sistêmica observada nas síndromes vasoplégicas está associada com excesso de produção de NO e pode ser revertida por inibidores da NO sintase (NOS) e azul de metileno.13

O termo "disfunção endotelial vasoplégica" foi criado como parte da classificação proposta e merece alguns comentários. Ao pesquisar o banco de dados MEDLINE usando palavras entre aspas, encontramos: "endothelium dysfunction" (disfunção endotelial; 37.640 artigos), "endothelial dysfunction" (disfunção endotelial; 69.115 artigos), "vasoplegic endothelial dysfunction" (disfunção endotelial vasoplégica; 12 artigos), "vasoplegia" (206 artigos) e "vasoplegic syndrome" (síndrome vasoplégica; 243 artigos). Partindo do princípio de que a liberação excessiva de NO é, de fato, uma disfunção endotelial, esta terminologia seria unificada para a pesquisa de choque distributivo (sepse, anafilaxia), reações anafilactoides e vasoplegias relacionadas à circulação extracorpórea. Desta forma, este problema exige uma atenção especial por parte da comunidade científica, pelo menos em termos de unificar a terminologia.1

A disfunção endotelial pode ser reversível ou parcialmente reversível em tais casos, de acordo com o prognóstico ou classificação evolutiva. A disfunção endotelial deve ser considerada em mulheres hipertensas na pós-menopausa que apresentam anormalidades da função vascular dependente do endotélio. No entanto, uma melhoria significativa da função endotelial pode ser alcançada após 6 meses de terapia anti-hipertensiva. Estas alterações podem identificar pacientes com um prognóstico mais favorável.14 A disfunção do endotélio vascular coronariano ou periférico é um preditor independente de eventos cardiovasculares e fornece uma valiosa informação prognóstica. Em tais casos, a modificação dos fatores de risco e o tratamento medicamentoso (estatinas e inibidores da enzima conversora da angiotensina) podem melhorar a função endotelial e o prognóstico.15 A maioria dos fatores de risco relacionados à aterosclerose e à morbidade e mortalidade cardiovascular tem sido descrita como tendo associação com o endotélio.14 Esses fatores de risco incluem hiperlipidemia, hipertensão, diabetes e tabagismo, que podem ser revertidos pelo tratamento farmacológico ou não farmacológico. Em outras palavras, é possível melhorar a disfunção endotelial com tratamento médico e exercício, mesmo sem revertê-la totalmente.16,17

A disfunção endotelial irreversível ocorre geralmente durante a progressão das doenças cardiovasculares e sepse.

Nós temos utilizado a classificação proposta desde 2000,1 como um modelo didático, enfatizando cuidadosamente eventuais vieses relativos à sua interpretação. No entanto, a utilidade atual de uma classificação de disfunção endotelial permanece ainda "uma discussão em aberto". Medidas semiquantitativas da disfunção endotelial podem, potencialmente, alterar a avaliação das categorias propostas. Nós esperávamos que o sistema de classificação fosse utilizado para melhorar e diagnosticar pacientes de maneira uniforme, além de fornecer um caminho para estudos colaborativos sobre a disfunção endotelial em centros acadêmicos. Porém, como já mencionamos, a falta de aplicações clínicas poderia ser a causa para o baixo interesse em uma classificação de disfunção endotelial. Talvez o desenvolvimento de biomarcadores possa reforçar o raciocínio clínico sobre as doenças cardiovasculares do ponto de vista da disfunção endotelial.17-19

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.