Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCS8zJ6kN4xtwWXsJVpkdcNYLS0066-782X201700010007010.5935/abc.20170006Brief CommunicationCompound Heterozygous SCN5A Mutations in a Toddler - Are they Associated with a More Severe Phenotype?SacilottoLucianaEpifanioHindalis BallesterosDarrieuxFrancisco Carlos da CostaWulkanFannyOliveiraTheo Gremen MimaryHachulDenise TessariolPereiraAlexandre da CostaScanavaccaMauricio IbrahimUniversidade de São PauloFaculdade de MedicinaSão PauloSPBrazilFaculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - BrazilUniversidade de São PauloMailing address: Mauricio Scanavacca, Av. Eneas de Carvalho Aguiar, 44, São Paulo, SP - Brazil. E-mail: scanavacca@incor.usp.br
Author contributions
Conception and design of the research: Sacilotto L, Epifanio HB, Scanavacca MI; Acquisition of data: Sacilotto L, Epifanio HB, Wulkan F, Gremen T,; Analysis and interpretation of the data: Sacilotto L, Epifanio HB, Darrieux FCC, Wulkan F, Gremen T, Pereira AC, Scanavacca MI; Writing of the manuscript: Sacilotto L, Darrieux FCC; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Sacilotto L, Darrieux FCC, Hachul DT, Pereira AC, Scanavacca MI.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
01201710817073190720161907201610102016This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.Abstract
Compound heterozygosity has been described in inherited arrhythmias, and usually associated with a more severe phenotype. Reports of this occurrence in Brugada syndrome patients are still rare. We report a study of genotype-phenotype correlation after the identification of new variants by genetic testing. We describe the case of an affected child with a combination of two different likely pathogenic SCN5A variants, presenting sinus node dysfunction, flutter and atrial fibrillation, prolonged HV interval, spontaneous type 1 Brugada pattern in the prepubescent age and familiar history of sudden death.
Brugada Syndrome is a potentially lethal cardiac channelopathy. Diagnosis is challenging in most cases and is mainly based on clinical history and electrocardiographic patterns. The disease is often diagnosed during adulthood and rarely in children.1
More than 300 different mutations associated with Brugada Syndrome2 have been described in the SCN5A gene that encodes the cardiac sodium channel. Around 20-30% of Brugada Syndrome patients harbor a putative causal mutation in this gene.3The alpha subunit of the sodium channel is associated with atrial and ventricular excitability. Despite the clear causal relationship between SCN5A mutations and the Brugada Syndrome phenotype, there are clinical variability of the phenotype including, besides the full-blown Brugada Syndrome set of signs and symptoms, atrial fibrillation, sick sinus syndrome, long QT syndrome, dilated cardiomyopathy and a range of overlap syndromes.4,5
While compound heterozygosity has been described in a number of monogenic heart disorders5 including inherited arrhythmias, and usually associated with a more severe phenotype, the occurrence in Brugada syndrome patients are still under investigation. In this paper, we describe a case of an affected child presenting a combination of two different SCN5A pathogenic mutations.
Family study
The boy presented with palpitations and syncope at age 4 due to a wide QRS tachycardia (Figure 1, A). There was no structural heart disease by echocardiogram and cardiac resonance imaging. The electrophysiological study resulted in a slight increase in the HV interval (62ms), without induction of ventricular arrhythmia. The patient was treated with oral quinidine due to its vagolytic effect before Brugada Syndrome suspicion. External loop recorder showed paroxysmal 2:1 atrial flutter, associated with the symptom of diaphoresis, and asymptomatic sinus pauses of 3.2 up to 4.6 seconds unrelated to the atrial flutter (Figure 1, B). Then an atrioventricular pacemaker was implanted. During the following three years, the child remained asymptomatic. At age 8, he presented a Brugada type 1 electrocardiography (ECG) pattern (Figure 1, C), several episodes of atrial fibrillation, without spontaneous ventricular arrhythmia.
Recording of clinical history. A) wide QRS tachycardia at age 4; B) sinus pauses; C) electrocardiogram of the proband in right upper precorial leads after 3 years of follow-up, at age 8; D) electrocardiogram in right upper precorial leads: ajmaline challenge (mother). E) electrocardiogram in standard leads: ajmaline challenge (father).
His paternal uncle had atrial fibrillation and died suddenly at age 34, after dinner. His parents had a normal electrocardiogram, although the ajmaline test induced a Brugada type 1 ECG pattern (Figure 1, D).
SCN5A bidirectional Sanger sequencing revealed a compound heterozygosity from paternal (NM_001099404:c. 1198 G>A, p. G400R) and maternal (NM_001099404: c.4382 C>G, p.T1461S) inheritance. Both variants were likely pathogenic, according to the American College of Medical Genetics and Genomics Guidelines for the interpretation of genetic variants.6 Family history and genetic results are summarized in Figure 2.
Brugada type 1 pattern; SD: sudden death; ECG: electrocardiography.
Discussion
In this report, we describe an unusual case of a toddler presenting with sinus node dysfunction, flutter and atrial fibrillation, atrioventricular block, prolonged HV interval and family history of sudden death, probably due to mutations in the SCN5A gene, which, in this case, was characterized as a compound heterozygote (p.G400R and p.T1461S).
This report is original in that it presents a case of a boy at prepubescent age with a distinct clinical presentation - a combination of conduction system disturbances, atrial tachyarrhythmias, Brugada ECG pattern, and two novel genetic variants.
Interestingly, the initial resting ECGs of the index case and the family were normal (except for the first-degree atrioventricular block of the father), but the case follow-up and provocative tests performed on his parents revealed type 1 Brugada electrocardiographic pattern.
We hypothesize that, in this case, the severe phenotype manifested since childhood may be the result of the combination of both mutations. The index case had an overlapping syndrome, and the spontaneous type 1 Brugada pattern was detected at prepubescent age, which is uncommon.1 The family presentation suggests the incomplete penetrance and variable expressivity of the mutation.7
Compound mutations are rare conditions.8-10 Medeiros-Domingos et al.8 described a child with progressive cardiac conduction system disease, monomorphic ventricular tachycardia in a febrile state, compound mutation inherited from the mother (SCN5A gene, mutation p.R34fs*62), and a prolonged QT interval inherited from the father (SCN5A gene, mutation p.R1195H), revealed by the functional analysis. Robyns et al.9 showed a compound mutation also in the SCN5A gene, which was actually a combination of a mutation and a new variant that seemed to evoke a severe phenotype, including spontaneous atrial tachyarrhythmia at young age.
According to our research, the p.G400R and p.T1461S are new variants; the absence of these variants in the Exome Aggregation Consortium, in addition to the in silico analysis of the variants by pathogenicity prediction programs (Mutation Taster, SIFT e Polyphen 2), and familial cosegregation of the disease (including the response to the ajmaline test) indicate the classification of these variants as likely pathogenic.6 Besides, another amino acid substitution in SCN5A gene, at the same residue (p.G400A) has been previously reported to cause electrical storm after myocardial infarction. Although the American College of Medical Genetics guidelines provide good genetic evidence for the mutation status of each variant, functional studies assessing the combined effects of these variants would be of benefit.
Conclusion
The wide phenotypic expression of the SCN5A mutation remains a challenge. Additional genetic variation is one of the explanations for the low penetrance and variable clinical expression of the disease. We described variants and also their responses to the ajmaline test, which can indicate its pathogenic role.
SCN5A compound mutations seem to lead to severe clinical and electrocardiographic manifestations. However, further studies are warranted to describe the long-term consequences of harboring compound mutations of the SCN5A.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
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Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Sacilotto L, Epifanio HB, Scanavacca MI; Obtenção de dados: Sacilotto L, Epifanio HB, Wulkan F, Gremen T; Análise e interpretação dos dados: Sacilotto L, Epifanio HB, Darrieux FCC, Wulkan F, Gremen T, Pereira AC, Scanavacca MI; Redação do manuscrito: Sacilotto L, Darrieux, FCC; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Sacilotto L, Darrieux, FCC, Hachul DT, Pereira AC, Scanavacca MI.
Potencial conflito de interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
Resumo
A heterozigose composta é descrita em arritmias hereditárias, geralmente associada a um fenótipo mais grave. Relatos dessa ocorrência em pacientes com síndrome de Brugada ainda são raros. Neste estudo, descrevemos o caso de uma criança com a combinação de duas novas variantes distintas no gene SCN5A, apresentando disfunção do nó sinusal, flutter e fibrilação atrial, intervalo HV prolongado, padrão tipo 1 espontâneo de Brugada na idade pré-puberal e história familiar de morte súbita.
Palavras-chave:Síndrome de BrugadaNó Sinoatrial / anormalidadesArritmias CardíacasTestes GenéticosHereditariedadeIntrodução
A Síndrome de Brugada é uma canalopatia potencialmente letal. O diagnóstico se baseia principalmente na histórica clínica e no eletrocardiograma, podendo ser complexo devido ao padrão dinâmico das manifestações eletrocardiográficas. A doença é geralmente diagnosticada na fase adulta e raramente na infância.1
Mais de 300 mutações distintas associadas à síndrome de Brugada2 foram descritas no gene SCN5A, que codifica o canal de sódio cardíaco. Cerca de 20 a 30% dos pacientes com síndrome de Brugada são portadores de uma mutação nesse gene, que supostamente causam a doença.3 A subunidade alfa do canal de sódio está associada com a despolarização cardíaca e, portanto, com a excitabilidade atrial e ventricular. Apesar da relação causal existente entre mutações no gene SCN5A e o fenótipo da Síndrome Brugada, existem manifestaçãoes clínicas atípicas que incluem, além do conjunto de sinais e sintomas da síndrome de Brugada, fibrilação atrial, disfunção do nó sinusal, síndrome do QT longo, cardiomiopatia dilatada e uma gama de manifestações sobrepostas.4,5
Embora a heterozigose composta seja descrita em doenças cardíacas monogênicas, incluindo arritmias hereditárias e esteja associada a um fenótipo mais grave, a sua ocorrência na Síndrome de Brugada permanece pouco elucidada. Neste artigo, descrevemos o caso de uma criança apresentando a combinação de duas variantes possivelmente patogênicas no gene SCN5A.
Estudo da família
Criança de 4 anos, sexo masculino, apresentou palpitações e síncope por taquicardia com QRS alargado (Figura 1, A). O ecocardiograma e a ressonância magnética cardíaca não detectaram doença cardíaca estrutural. O estudo eletrofisiológico revelou aumento do intervalo HV (62 ms), sem indução de arritmias ventriculares. O paciente foi tratado com quinidina oral, por seu efeito vagolítico, antes da suspeita de síndrome de Brugada. O monitor de eventos (loop recorder) documentou flutter atrial paroxístico com condução ventricular 2:1, associado ao sintoma de diaforese, além de pausas sinusais de 3,2 a 4,6 segundos, não relacionado ao flutter atrial (Figura 1, B). Foi optado pelo implante de marca-passo atrioventricular. A criança permaneceu assintomática nos três anos seguintes. Aos 8 anos, apresentou um padrão de Brugada tipo 1 ao eletrocardiograma (ECG) (Figura 1, C) e vários episódios de fibrilação atrial sem arritmia ventricular espontânea.
A) Taquicardia com complexo QRS largo aos 4 anos de idade; B) pausas sinusais; C) eletrocardiograma do probando com derivações precordiais direitas em posição superior (V1 e V2 nos segundo, terceiro e quarto espaços intercostais) após 3 anos de seguimento, aos 8 anos de idade; D) teste de (mãe); E) teste de ajmalina (pai).
O tio paterno apresentava fibrilação atrial e teve morte súbita aos 34 anos de idade, após a refeição. Os pais apresentavam ECG normal ao repouso. Realizado teste de ajmalina, que demonstrou padrão eletrocardiográfico de Brugada tipo 1 (Figura 1, D e E).
O sequenciamento bidirecional do SCN5A pelo método de Sanger revelou a presença de duas variantes em heterozigose, uma herdada do pai (NM_001099404:c. 1198 G>A, p.G400R) e a outra da mãe (NM_001099404: c.4382 C>G, p.T1461S). Ambas as variantes eram possivelmente patogênicas (likely pathogenic), de acordo com as diretrizes do American College of Medical Genetics and Genomics para interpretação das variantes genéticas.6 A história familiar e os resultados genéticos estão resumidos na Figura 2.
Heredograma. B1: padrão de Brugada tipo 1.
Discussão
Neste artigo, descrevemos um caso incomum de uma criança com disfunção do nó sinusal, flutter e fibrilação atrial, bloqueio atrioventricular, intervalo HV prolongado e história familiar de morte súbita, provavelmente por mutação no gene SCN5A, que levou a perda de função dos canais de sódio, nesse caso, por heterozigosidade composta (p.G400R e p.T1461S).
Este relato é original por apresentar um caso de um paciente pré-adolescente com um quadro clínico peculiar - uma combinação de distúrbios do sistema de condução, taquiarritmias atriais, padrão eletrocardiográfico de Brugada, associados a duas novas variantes genéticas.
É interessante mencionar que os ECGs iniciais de repouso do caso índice e familiares eram normais (exceto pelo bloqueio atrioventricular de primeiro grau do pai). No entanto, o teste provocativo revelou o padrão eletrocardiográfico de Brugada tipo 1.
Nossa hipótese é que, neste caso, o fenótipo grave que esteve presente desde a infância, pode ser resultante da combinação de ambas as mutações. O caso índice apresentou uma síndrome de sobreposição (ou overlap syndrome), com manifestação eletrocardiográfica de Brugada tipo 1 espontâneo, identificada ainda na idade pré-puberal, o que é um fenômeno incomum.1 A apresentação familiar sugere uma penetrância incompleta e expressividade variável das mutações.7
A presença de mais de uma mutação no mesmo gene é uma condição rara.8-10 Medeiros-Domingos et al.8 descreveram um caso de uma criança com distúrbio de condução cardíaca progressivo, taquicardia ventricular monomórfica durante estado febril, por mutação herdada da mãe (gene SCN5A, mutação p.R34fs/60) e intervalo QT prolongado, herdado do pai (gene SCN5A, mutação R1195H), explorado por análise funcional. Robyns et al.9 também demonstraram mais de uma mutação no gene SCN5A, na realidade uma combinação de uma mutação e uma nova variante que pareceu ter gerado um fenótipo grave, incluindo taquiarritmia atrial espontânea em idade jovem.
De acordo com nosso estudo, a p.G400R e a p.T1461S são variantes novas. A ausência dessas variantes no Exome Agregation Consortium, além da análise in silico dessas variantes por programas de predição de patogenicidade (Mutation Taster, Provean, SIFT e Polyphen 2) e a co-segregação familiar da doença (incluindo a resposta ao teste com ajmalina) levaram a classificação de "possivelmente patogênicas" (likely pathogenic).6 Além disso, um estudo prévio relatou que a substituição de outro aminoácido no gene SCN5A no mesmo resíduo (p.G400A) causou tempestade elétrica em um paciente, após infarto do miocárdio. Apesar de as diretrizes do American College of Medical Genetics fornecerem boa evidência do status de patogenicidade de cada variante, seria útil a realização de estudos funcionais que avaliassem os efeitos combinados das mesmas.
Conclusão
A ampla expressão fenotípica da mutação no SCN5A ainda representa um desafio clínico. A complexidade genética pode ser uma das explicações da baixa penetrância e expressão variável da doença. Nós descrevemos as variantes e também suas respostas ao teste com ajmalina, que podem indicar seu papel patogênico.
As mutações compostas no gene SCN5A parecem levar a manifestações eletrocardiográficas e clínicas mais graves. No entanto, mais estudos são necessários para descrever as consequências a longo prazo da coexistência das mutações no gene SCN5A
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.