Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC gs5hwBhWk8GzfRvMMvm4qPQ S0066-782X2017000100038 10.5935/abc.20160184 S0066-782X2016005027101 Original Articles Hemodynamics - Adults Comparative Study between Perfusion Changes and Positive Findings on Coronary Flow Reserve Costantini Costantino Roberto Frack 1 Ramires Jose Antonio 2 Costantini Costantino Ortiz 1 Denk Marcos Antonio 1 Tarbine Sergio Gustavo 1 Santos Marcelo de Freitas 1 Zanuttini Daniel Aníbal 1 Silveira Carmen Weigert 1 Souza Admar Moraes de 1 Macedo Rafael Michel de 1 Hospital Cardiológico Costantini Curitiba PR Brazil Hospital Cardiológico Costantini, Curitiba, PR - Brazil Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Instituto do Coração São Paulo SP Brazil Instituto do Coração (InCor) - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil Universidade de São Paulo Mailing address: Rafael Michel de Macedo, Rua Pedro Collere, 890, Postal Code 80330-290. Vila Izabel, Curitiba, PR - Brazil. E-mail: rafael.macedo@hospitalcostantini.com.br, acbrandt@bol.com.br

Author contributions

Conception and design of the research and Writing of the manuscript: Costantini CRF, Ramires JA, Costantini CO, Denk MA, Macedo RM; Acquisition of data: Costantini CRF, Costantini CO, Denk MA, Silveira CW, Macedo RM; Analysis and interpretation of the data and Statistical analysis: Costantini CRF, Costantini CO, Denk MA, Macedo RM; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Costantini CRF, Ramires JA, Costantini CO, Denk MA, Tarbine SG, Santos MF, Zanuttini DA, Souza AM, Macedo RM.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 08 12 2016 01 2017 108 1 38 46 03 03 2016 15 07 2016 08 08 2016 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Functional assessment of coronary artery obstruction is used in cardiology practice to correlate anatomic obstructions with flow decrease. Among such assessments, the study of the coronary fractional flow reserve (FFR) has become the most widely used.

 Objective:

To evaluate the correlation between FFR and findings of ischemia obtained by noninvasive methods including stress echocardiography and nuclear medicine and the presence of critical coronary artery obstruction.

 Methods:

Retrospective study of cases treated with systematized and standardized procedures for coronary disease between March 2011 and August 2014. We included 96 patients with 107 critical coronary obstructions (> 50% in the coronary trunk and/or ≥ 70% in other segments) estimated by quantitative coronary angiography (QCA) and intracoronary ultrasound (ICUS). All cases presented ischemia in one of the noninvasive studies.

 Results:

All 96 patients presented ischemia (100%) in one of the functional tests. On FFR study with adenosine 140 g/kg/min, 52% of the cases had values ≤ 0.80. On correlation analysis for FFR ≤ 0.80, the evaluation of sensitivity, specificity, positive and negative predictive values, accuracy, and ROC curve in relation to the stenosis degree and length, and presence of ischemia, no significant values or strong correlation were observed.

 Conclusion:

Coronary FFR using a cut-off value of 0.80 showed no correlation with noninvasive ischemia tests in patients with severe coronary artery obstructions on QCA and ICUS.

 Keywords: Coronary Artery Disease / mortality Percutaneous Coronary Intervention Myocardial Ischemia Fractional Flow Reserve, Myocardial / physiology Introduction

Coronary artery disease (CAD) is considered the most common cause of death due to cardiovascular diseases (CVD) in Brazil and worldwide. Nonetheless, the number of individuals aged more than 60 years who survive a first event increases at each year, a fact that is attributed to technological advancements in diagnostic methods and treatment techniques over the past 30 years.1-3

International guidelines recommend a combination of functional and anatomical assessments to define the ideal treatment strategy for CAD.4,5 However, some studies6-10 aiming at complete lesion revascularization, have proposed treatment of lesions with a ≤ 50% stenosis diameter with percutaneous coronary intervention (PCI), prioritizing the anatomical findings independent of their functional repercussions (assessed by noninvasive methods).

The DEFER study showed that it is safe to defer treatment of functionally nonsignificant coronary lesions.11 More recently, the FAME study showed that in the presence of multivessel disease, treatment of epicardial lesions guided by fractional flow reserve (FFR) is associated with a reduction in ischemic complications when compared with treatment guided by angiography.12

Based on these findings, FFR measurement has become routine in guiding clinical decision making in CAD treatment. However, both the technique and its cut-off value of 0.80 have not been tested in some specific situations including severe coronary artery obstructions (the initial results involved minor and moderate lesions). Therefore, to evaluate the impact of FFR measurement on severe lesions with ischemia previously detected by noninvasive functional tests will be of great importance, as the decision to treat or not to treat these lesions may be substantiated by the results of the FFR study.

Thus, the objective of this study was to correlate the FFR results, using a cut-off value of 0.80, with the presence of ischemia, detected by noninvasive tests including stress echocardiography or nuclear medicine, in patients with severe coronary obstruction assessed by cineangiography and intracoronary ultrasound (ICUS).

 Methods Type of study

We conducted a retrospective study of cases treated with systematized and standardized procedures for coronary disease between March 2011 and August 2014 at the Hospital Cardiológico Costantini (HCC) in Curitiba.

 Studied population

We screened 264 patients with suspected CAD who had undergone noninvasive functional tests, pharmacological stress echocardiography or nuclear medicine, and had an indication of cineangiography.

 Inclusion criteria

The study's project was described in line with the Declaration of Helsinki and approved by the Research Ethics Committee of the Hospital Erasto Gaertner (2274/13). All patients read, understood, and signed an informed consent form prepared according to Resolution 466/2012 of the National Health Council. The study included patients who presented ischemia on perfusion studies with pharmacological stress echocardiography or nuclear medicine due to severe obstructive lesions with > 50% obstruction in the left coronary trunk (LCT) and/or ≥ 70% in other segments, leading to ischemia in the region supplied by the affected artery.

 Exclusion criteria

We excluded from the study those cases with associated neoplasms, chronic obstructive pulmonary disease, renal insufficiency (creatinine > 2.0 mg/dL), hemorrhagic disease, acute myocardial infarction, stroke, or surgical treatment in the past 6 months, as well as coronary obstructions < 50% in the LCT territory and/or < 70% in other segments.

 Noninvasive functional evaluation methods

All patients included in the study underwent noninvasive functional evaluation with myocardial perfusion scintigraphy (MPS) and/or pharmacological stress echocardiography.

Myocardial perfusion scintigraphy

MPS was performed according to a standard protocol recommended by the American Society of Nuclear Cardiology (ASNC),13 both for the exercise and pharmacological stress (intravenous dipyridamole) protocols. The images were obtained with a tomographic gamma camera (Philips Cardio MD3), reconstructed with the program Cedars Quantitative Gated Spect, and interpreted by two independent investigators who concurred with the diagnosis of ischemia. The MPS images were qualitatively and quantitatively interpreted by more than one experienced investigator according to the ASNC recommendations. For the MPS quantification, we subjectively (visually) assigned a numerical value to each of the 17 segments in both phases, categorizing it as 0 (homogeneous uptake), 1 (slightly decreased uptake), 2 (moderately decreased uptake), 3 (markedly decreased uptake), or 4 (no uptake). The sum of the scores attributed to the 17 segments in the stress (SSS) and resting (SRS) phases allows a semiquantitative evaluation of the intensity and extent of the coronary disease.13

Exercise ECG was performed according to the Bruce protocol as per criteria established by the guideline of the Brazilian Society of Cardiology.14 Pharmacological stress was induced by intravenous injection of dipyridamole 0.84 mg/kg for 3 minutes, followed 4 minutes later by injection of the radiotracer (sestamibi-99mTc) at a 555 to 740 MBq dose.15

The images were analyzed by two independent investigators and ischemia was considered to be present when both interpretations were in agreement.

 Pharmacological stress echocardiography

The echocardiographic study with pharmacological stress was performed according to the criteria set by the guidelines of the Brazilian Society of Cardiology13 with continuous infusion of dobutamine at increasing doses every 2 minutes, starting with 5 µg/kg/min; when the maximal heart rate was not reached, atropine bolus was used at an initial dose of 0.25 mg.16

Method of angiographic evaluation

All volunteers included in the study underwent coronary angiography. The coronary lesions diagnosed were initially classified according to their severity by quantitative coronary angiography (QCA). They were also assessed by ICUS for better quantification of the lesion areas. Additionally, the patients underwent FFR measurement and the results were compared with the ischemic areas suggested by noninvasive functional tests.

Quantitative coronary angiography

The angiographic images were evaluated by the main investigator (CRC) and the hemodynamic team of the Hospital Cardiológico Costantini. For that, we used a specific software to quantify obstructive coronary lesions (CASS version 5.7.4, Pie Medical Imaging B.V., The Netherlands).

In all cases, the images were obtained in different projections, always seeking a better visualization of the lesion and of the proximal and distal portions of the artery. Thus, it was possible to establish a mean reference diameter for the artery, the length of the lesion, the minimum luminal diameter, and the percentage of the diameter of the stenosis [(reference diameter - minimum luminal diameter)/(reference diameter x 100)] before and after the procedure. The calibration standard was established by the outer diameter of the catheter filled with contrast.17

Measurement of fractional flow reserve

To evaluate the impact of the lesion on the coronary flow, FFR was used according to established criteria,18 in which the distal pressure was measured with a 0.014-inche guide wire (Pressure Wire 4 Sensor, RADI Medical Systems, Uppsala, Sweden) or a Volcano Wave Wire (Volcano Inc., Rancho Cordova, California, USA) immediately distal to the stenosis, one at a time,18 during the period of maximal hyperemia induced by intravenous injection of adenosine 140 µg/kg/min through a large venous access in the antecubital vein. The aortic pressure was measured with a 6 or 7 F guide catheter. Lesions with a FFR ≤ 0.80 were considered to be responsible for the ischemia, as determined by the guidelines.19

Intracoronary ultrasound

The ICUS images were obtained with a rotating single element transducer with a 40 MHz frequency within a 2.6 Fr sheath and an automated transducer pullback with a speed of 0.5 mm/s, connected to an iLAB 2 scanner (Boston Scientific Corporation, Natick, USA) and Eagle Eye Platinum Intravenous Ultrasound (IVUS) Catheter (Volcano Corporation, San Diego, California, USA).

The images were digitized and analyzed according to the criteria of the Clinical Expert Consensus Document on Standards for Acquisition, Measurement and Reporting of Intravascular Ultrasound Studies (American College of Cardiology)20 and the program EchoPlaque 3.0.48 (INDEC Systems Inc., Mountain View, USA), respectively. Each millimeter of the arterial segments was analyzed with computerized planimetry to measure the lesion area and volume.21

Study design

See figure 1 below.

Study Design. QCA: quantitative coronary angiography; LCT: left coronary trunk; FFR: fractional flow reserve.

Statistical analysis

In the descriptive statistical analysis, the results of categorical variables are expressed as absolute frequencies and percentages. For continuous variables, we present mean ± standard deviation values. To verify homogeneity and normality, we applied the Levene and Shapiro-Wilk tests. To compare two groups in regard to quantitative variables, we used Student's t test for independent samples. When the comparison included more than two groups, we used one-way analysis of variance (ANOVA). Regarding categorical variables, the comparisons were performed using Fisher's exact test. To evaluate the cut-off values for quantitative variables associated with dichotomous outcomes of interest, we adjusted receiver operating characteristic (ROC) curves. Statistical significance was set at p values < 0.05. The data were analyzed with the programs IBM SPSS Statistics v.20 and GraphPad Prism v.6.05. We used logistic regression and ROC curve analysis to define the correlation coefficients between noninvasive and invasive functional evaluations with the FFR measurement.

 Results

In total, 107 obstructive lesions were diagnosed by angiography in the 96 patients included in the study. In 34% of the cases, the obstructions affected multiple vessels and in 81 cases (87% of the sample), the obstructions were categorized as type B/C according to the classification of the American College of Cardiology/American Heart Association.22 The anterior descending artery had the highest prevalence of lesions (52.34%).

Based on the assumption, grounded in the literature19 that coronary lesions with a FFR ≤ 0.80 should be deemed responsible for the myocardial ischemia, the following variables were compared between the FFR > 0.80 and ≤ 0.80 groups in the sample with ischemia detected by functional tests: modifiable and non-modifiable risk factors, clinical characteristics of the patients prior to the initiation of the clinical investigation, findings of noninvasive functional tests, and angiographic findings (QCA, ICUS, and FFR).

Table 1 presents the characteristics of the sample with regard to risk factors and clinical characteristics in the FFR > 0.80 and ≤ 0.80 groups. We observed similar results between both groups.

Comparison of risk factors and clinical characteristics in the FFR ≤ 0.80 and FFR > 0.80 groups
Clinical Characteristics Total 96 patients FFR ≤ 0.8 48 patients FFR > 0.8 48 patients p*
Age, mean ± SD 65.60 ± 10.34 65.8 ± 10.4 65.4 ± 10.4 0.90
Male gender, n (%) 66 (69) 31 (65) 35 (73) 0.46
Hypertension, n (%) 93 (97) 47 (98) 46 (96) 0.50
Obesity, n (%) 17 (18) 11 (23) 6 (12) 0.14
Diabetes mellitus, n (%) 48 (50) 23 (48) 25 (52) 0.41
Dyslipidemia, n (%) 93 (97) 46 (96) 47 (98) 0.50
Current smoking, n (%) 14 (15) 10 (21) 4 (8) 0.03
Clinical Symptoms Total 96 patients FFR ≤ 0.8 48 patients FFR > 0.8 48 patients p*
Silent ischemia, n (%) 16 (17) 10 (21) 6 (13) 0.20
Stable angina, n (%) 40 (42) 20 (42) 20 (42) 0.09
Unstable angina, n (%) 33 (34) 13 (27) 20 (42) 0.09
Atypical angina, n (%) 6 (6) 4 (8) 2 (3) 0.33
Acute coronary syndrome, n (%) 1 (1) 1 (2) 0 (0) 0.50

Fisher's exact test (categorical variables) or Student's t test for independent samples (quantitative variables); p < 0.05; n: number, SD: standard deviation.

Figure 2 presents the results of the noninvasive functional evaluations conducted in each group for the diagnosis of myocardial ischemia. In the FFR > 0.80 group, 41 patients (85%) underwent MPS, while seven (15%) underwent stress echocardiography. The corresponding numbers in the FFR ≤ 0.80 group were 42 (88%) and six (12%), respectively. Figure 2 also shows the results according to the classification of ischemia as mild, moderate, and important. We observed a higher frequency of mild ischemia in the FFR > 0.80 group and moderate ischemia in the FFR ≤ 0.80 group.

Percentage distribution of the functional tests performed. FFR: fractional flow reserve

When we compared the groups in terms of angiographic characteristics, we observed a significant (p < 0.03) difference in regard to the anatomical location of the lesion, with a greater number of lesions in the anterior descending artery in the FFR ≤ 0.80 (Table 2).

Comparison of angiographic characteristics in the general sample and in the FFR ≤ 0.80 and FFR > 0.80 groups
Angiographic characteristics Total 107 lesions FFR ≤ 0.8 56 lesions FFR > 0.8 51 lesions p*
Type B/C lesions, n (%) 87 (81) 42 (75) 39 (76.47) 0.07
Multivessel, n (%) 36 (34) 21 (37.5) 15 (29.41) 0.42
Bifurcation, n (%) 13 (12) 7 (12) 6 (11.76) 0.42
Left coronary trunk, n (%) 7 (6.54) 2 (3.57) 5 (9.80) 0.46
Left coronary trunk involving the proximal AD, n (%) 2 (1.87) 2 (3.57) 0 (0) 0.52
AD, n (%) 56 (52.34) 36 (64.29) 20 (39.21) 0.11
Diagonal, n (%) 5 (4.67) 3 (5.35) 2 (3.9) 0.65
Circumflex, n (%) 16 (14.95) 8 (14.28) 8 (15.68) 0.56
Circumflex marginal branch, n (%) 3 (2.8) 0 (0) 3 (5.88) 0.10
Right coronary, n (%) 15 (14.02) 4 (7.14) 11 (21.57) 0.05
Posterior descending - right coronary, n (%) 2 (1.87) 1 (1.78) 1 (1.97) 0.72
Saphenous vein graft, n (%) 1 (0.93) 0 (0) 1 (1.97) 0.47
QCA, RVD, mm (SD) 2.71 ± 0.63 2.70 ± 0.72 2.73 ± 0.53 0.31
QCA, stenosis diameter (%) 75.43 ± 6.68 75.5 ± 5.85 74.25 ± 8.5 0.39
QCA, length, mm (SD) 11.36 ± 5.19 12.12 ± 6.19 10.53 ± 3.71 0.11
Ultrasonographic Characteristics
RVD, mm (SD) 2.99 ± 0.42 2.98 ± 0.40 3.15 ± 0.44 0.03
ICUS, stenosis diameter (%) 84.21 ± 8.46 84.25 ± 8.03 84.18 ± 9.00 0.96
ICUS, length, mm (SD) 19.89 ± 7.22 20.93 ± 8.02 18.76 ± 6.12 0.88
Fractional flow reserve (mean ± SD) 0.80 ± 0.10 0.72 ± 0.09 0.88 ± 0.04 0.00

Fisher's exact test (categorical variables) or Student's t test for independent samples (quantitative variables); p < 0.05. AD: anterior descending; SD: standard deviation; RVD: reference vessel diameter; QCA: quantitative coronary angiography; ICUS: intracoronary ultrasound. * Considered statistically significant at p < 0.05.

Table 2 also shows that when the QCA was compared with respect to the diameter of the stenosis, there was no significant difference between lesions with FFR ≤ or > 0.80 (74.25 ± 7.2% versus 75.5 ± 6.84%, respectively). Also, no significant differences were observed when the length of the lesion was compared between the FFR ≤ 0.80 and > 0.80 groups: 12.12 ± 5.22 mm versus 10.53 ± 4.24 mm, respectively, on QCA evaluation and 20.92 ± 7.27 mm versus 18.76 ± 7.22 mm, respectively, on ICUS evaluation.

Table 3 shows the characteristics of the predictors of ischemia for a FFR ≤ 0.80. Considering the sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values, we found a reference arterial diameter of < 2.62 mm, and minimal luminal diameters of < 0.36 mm on QCA and < 2.50 mm on ICUS.

Characteristics of the analysis of ischemia predictors for a FFR ≤ 0.80
Variable AUC (%) 95% CI Accuracy Values associated with a FFR ≤ 0.80 (cut-off values) Sensitivity (%) Specificity (%) PPV (%) NPV (%)
QCA diameter 0.5 0.39 - 0.62 53.3% ≥ 76% 48.2 58.8 56.3 50.8
ICUS diameter 0.49 0.38 - 0.60 52.3% ≥ 86% 57.1 47.1 54.2 50.0
QCA RVD (mm) 0.54 0.43 - 0.65 57.0% < 2.62 57.1 56.9 59.3 54.7
QCA MLD (mm) 0.53 0.42 - 0.64 57.0% < 0.36 48.2 66.7 61.4 54.0
ICUS MLD (mm) 0.54 0.43 - 0.65 57.9% < 2.50 53.6 62.7 61.2 55.2
QCA LL (mm) 0.59 0.48 - 0.70 64.5% ≥ 9.68 66.1 62.7 66.1 62.7
ICUS LL (mm) 0.58 0.47 - 0.69 57.9% ≥ 20 51.8 64.7 61.7 55.0

QCA: quantitative coronary angiography; ICUS: intracoronary ultrasound; RVD: reference vessel diameter; MLD: minimal luminal diameter; LL: lesion length; PPV: positive predictive value; NPV: negative predictive value; AUC: area under the ROC curve; 95% CI: 95% confidence interval for the AUC. For these calculations, the prevalence of FFR ≤ 0.80 in this study population was estimated from the sample results (56/107 = 52.3%).

 Discussion

The main findings of this study were: 1) in the overall evaluation of the sample, the descending anterior artery showed the highest prevalence of lesions (52.34%), while 87% of the sample presented type B/C obstructions; 2) when patients with ischemia diagnosed by a noninvasive functional test were divided into FFR > 0.80 and ≤ 0.80 groups, there were no significant differences between both groups in regard to modifiable and non-modifiable risk factors, as well as clinical symptoms leading to the investigation. In the angiographic data evaluated, there was a significant difference with respect to the anatomical location of the lesion, with more common lesions in the left anterior descending artery in the FFR ≤ 0.80 group; 3) correlation analysis for FFR ≤ 0.80 considering the sensitivity, specificity, positive and negative predictive values, accuracy and ROC curve relative to the presence of ischemia and stenosis degree and length did not show values with significance or strong correlation.

For some authors, the cut-off value of 0.80 for the FFR may represent more than an anatomic evaluation. Pijls et al.22 studied 45 patients with angiographically questionable stenoses according to their angiographic severity. In 24 and 21 patients with 44 ± 9% and 41 ± 8% percent stenoses, respectively, their results suggested that the FFR had a greater accuracy to distinguish stenoses with a potential hemodynamic impact (sensitivity of 88% and specificity of 100%) compared with exercise testing, MPS, and stress echocardiography.

Other studies have been published using the FFR as a measurement to recommend or not recommend PCI, including the DEFER study,11 which evaluated 325 patients divided into three groups, none of whom had undergone functional evaluation to justify the procedure. The patients were randomized to group 1 (defer; immediate PCI or not, n = 91, no prior functional tests and FFR ≥ 0.75, undergoing optimized clinical treatment), group 2 (reference; n = 144, no prior functional tests and FFR < 0.75, undergoing immediate PCI), and group 3 (perform; n = 90, no prior functional tests, with FFR ≥ 0.75 and mean stenosis percentage of 48 ± 10%, undergoing, nonetheless, immediate PCI). The 5-year follow-up in the DEFER study23 showed consistent results, with a risk of death or infarction of 1% per year in the population whose treatment was deferred based on the FFR. It is worth noting that the patients in the perform group who had no clinical or noninvasive functional criteria for PCI presented a 7.9% rate of death/acute myocardial infarction at 5 years. However, it is unclear whether these results would be similar had noninvasive diagnostic tests such as MPS been performed. In the present study, unlike the methodology of the DEFER study, patients undergoing coronary angiography had a positive functional assessment of myocardial ischemia and, as a result, we noted that there was no significant or strong correlation (sensitivity/specificity), positive/negative predictive values, and accuracy in relation to the degree or extension of the stenosis and presence of ischemia. Although the FAME study19 showed that 60% of the patients had obstructive lesions > 70% and nearly 20% had lesions > 90%, these patients had not undergone noninvasive functional tests that could be confronted with the values obtained by FFR measurement.

It is clear that the decision of coronary intervention should be based on objective evidence of the functional and anatomical impact of the coronary narrowing;24,25 this evidence helps to stratify the disease risk and future coronary events, providing better guidance in terms of therapeutic approach.26,27 Patients with significant areas of ischemia have a worse prognosis when maintained on clinical treatment.28 If the ischemia negatively affects the individual's daily life due to the occurrence of symptoms, revascularization may bring major benefits, as shown in the COURAGE study, which demonstrated better symptom control with revascularization;29 even asymptomatic patients with moderate/important ischemia show better outcomes in terms of reduction of adverse events after revascularization of the lesion.30

A very important issue that should be addressed in this discussion is related to the numerous changes that the methodology used for FFR measurement has undergone during the evolution of interventional cardiology. These changes relate to:

The ideal dose of adenosine: Pijls et al.22 have validated the method using an intravenous infusion of adenosine at a dose of 140 µg/kg/min to induce maximal hyperemia. The DEFER study11 used two methods for adenosine administration: intravenous, at a dose of 140 µg/kg/min, and intracoronary, at a dose of 15 µg in the right coronary and 20 µg in left coronary. The ISCHEMIA study,31 in turn, proposed that the dose of 140 µg/kg/min should be doubled when the FFR results are ≥ 0.81 or ≤ 0.82. In addition, De Luca et al.32 showed that intracoronary adenosine at increasing doses of up to 720 µg progressively decreased the FFR values. We should also emphasize that the infusion of adenosine at a dose of 140 µg/kg/min may not produce absolute maximal vasodilation in the subepicardial infarction in all patients.33

Route of administration: different protocols suggest different administration routes, including intravenous, intracoronary, and central lines.

Time to maximal hyperemia: In 2013, Tarkin et al.34 published a study showing that the measurements should only be obtained when steady-state hyperemia has been reached for ≥ 60 seconds during continuous intravenous infusion of adenosine, which is not consistent with protocols used in previous studies.12

Ideal cut-off value: The cut-off value to detect ischemia with a sensitivity of 90% and specificity of 100% is 0.75. Values below 0.75 are almost always associated with myocardial ischemia, while stenosis associated with FFR greater than 0.80 are almost never associated with ischemia, creating a gray area for FFR values between 0.75 and 0.80.35 To increase to close to 100% the sensitivity to detect ischemia, a FFR cut-off value of 0.80 has been recently used.12 In a recent study, Petraco et al.36 suggested that the gray zone for the FFR measurement is between 0.75 and 0.85. In clinical practice, this means that each time a single FFR measurement falls between 0.75 and 0.85, there is a chance that a recommendation for revascularization guided by FFR may change if the measurement is repeated after 10 minutes; the chance becomes greater as the FFR result becomes closer to 0.80. Based on the classic flow dynamics equation, in which the resistance to the flow across the stenosis is dependent on both the length and diameter of the stenosis, Lopez-Lopez-Palop et al.37,38 and Jaffe et al.,39 recently showed that the length of the lesion is more important than its diameter when the functional impact of the lesion is estimated. It is important to emphasize that in our registry, the longer was the lesion, the greater was the correlation with the positive FFR, corroborating the theory defended by these authors.

It is questionable if the 0.80 cut-off value for the FFR measurement is ideal to quantify lesions and whether it is really possible to define a patient's therapy based on this method alone since this study was unable to show reproducibility in severe lesions with noninvasive functional tests to confirm its physiological meaning.

Based on the findings of this study and this sample, we believe that it is precocious to adopt the cut-off value of 0.80 for FFR measurement as a gold standard with a class of recommendation I and level of evidence A40 in defining the treatment strategy for coronary artery disease. Some barriers still need to be overcome, such as the definition of the actual value of the ideal reference for the cut-off measurement, the time to hyperemia, and the dose and ideal administration route for FFR measurement.

Study limitations

The number of patients included in the study was low. A continuity of the study including a greater number of participants is suggested.

 Conclusion

This study found no correlation between FFR values (cut-off value of 0.80) with the presence of myocardial ischemia obtained by noninvasive functional studies in angiographically severe coronary lesions assessed by QCA.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

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Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscrito: Costantini CRF, Ramires JA, Costantini CO, Denk MA, Macedo RM; Obtenção de dados: Costantini CRF, Costantini CO, Denk MA, Silveira CW, Macedo RM; Análise e interpretação dos dados e Análise estatística: Costantini CRF, Costantini CO, Denk MA, Macedo RM; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Costantini CRF, Ramires JA, Costantini CO, Denk MA, Tarbine SG, Santos MF, Zanuttini DA, Souza AM, Macedo RM.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Correspondência: Rafael Michel de Macedo, Rua Pedro Collere, 890, CEP 80330-290. Vila Izabel, Curitiba, PR - Brasil. E-mail: rafael.macedo@hospitalcostantini.com.br, acbrandt@bol.com.br Resumo Fundamento:

A avaliação funcional da obstrução arterial coronariana é empregada na prática cardiológica para correlacionar a obstrução anatômica e a queda de fluxo. Dentre as formas de avaliação, o estudo da reserva fracionada de fluxo (RFF) coronariano se tornou a mais utilizada.

 Objetivo:

Avaliar a correlação entre a RFF com achados de isquemia, obtidos por métodos não invasivos como a ecocardiografia de estresse ou medicina nuclear, e a presença de obstrução crítica da artéria coronária.

 Métodos:

Estudo retrospectivo de casos tratados com procedimentos sistematizados e padronizados para doença coronariana entre março de 2011 e agosto de 2014. Foram incluídos 96 pacientes com 107 obstruções coronarianas críticas (> 50% no tronco da coronária e/ou ≥ 70% nos demais segmentos) estimadas por angiografia coronariana quantitativa (ACQ) e ultrassonografia intracoronariana (USIC). Todos os casos apresentaram isquemia em um dos estudos não invasivos.

 Resultados:

Ao estudo da RFF com adenosina na dose de 140 µg/kg/min, valores ≤ 0,80 foram encontrados em 52% dos casos. Na análise de correlação para RFF ≤ 0,80, avaliando-se sensibilidade/especificidade, valor preditivo positivo/negativo, acurácia e curva ROC em relação ao grau de estenose, extensão da estenose e presença de isquemia, não foram observados valores de significância ou de forte correlação.

 Conclusão:

A RFF coronariana a um valor de corte de 0,80 não apresentou correlação com testes não invasivos de isquemia em pacientes com obstruções coronarianas graves à ACQ e USIC.

 Palavras-chave: Doença Arterial Coronariana / mortalidade Intervenção Coronária Percutânea Isquemia Miocárdica Reserva Fracionada de Fluxo Miocárdio / fisiologia Introdução

A doença arterial coronariana (DAC) é considerada a causa mais comum de morte por doença cardiovascular no Brasil e no mundo. Apesar disto, o número de indivíduos com mais de 60 anos que sobrevivem a um primeiro evento aumenta ano após ano, fato atribuído ao avanço tecnológico de métodos diagnósticos e de técnicas de tratamento nos últimos 30 anos.1-3

Diretrizes internacionais recomendam uma combinação de avaliação funcional e anatômica para definir a estratégia ideal de tratamento da DAC.4,5 Entretanto, alguns estudos6-10 visando revascularização completa das lesões, propuseram tratamento com intervenção coronariana percutânea (ICP) para lesões com estenose de diâmetro ≤ 50%, valorizando achados anatômicos independentes de sua repercussão funcional (avaliada por métodos não invasivos).

O estudo DEFER mostrou que é seguro diferir o tratamento de lesões coronarianas funcionalmente não significativas.11 Mais recentemente, o estudo FAME mostrou que na presença de doença em múltiplos vasos, o tratamento das lesões epicárdicas guiado pela reserva fracionada de fluxo (RFF) está associado a uma redução de complicações isquêmicas quando comparado com o tratamento guiado pela angiografia.12

Com base nestes achados, a medida da RFF se tornou rotineira, norteando a tomada de decisão clínica para o tratamento da DAC. No entanto, a técnica da RFF e seu valor de corte de 0,80 ainda não foram testados em algumas situações específicas como nas obstruções coronarianas graves (os resultados iniciais envolveram lesões leves e moderadas). Sendo assim, será de grande relevância avaliar o impacto da medida da RFF em lesões graves com isquemia previamente detectada por exames funcionais não invasivos, uma vez que a decisão de tratar ou não tratar essas lesões poderá ser fundamentada no resultado do estudo da RFF.

Sendo assim, o objetivo deste estudo foi correlacionar os resultados da RFF, utilizando como ponto de corte o valor de 0,80, com a presença de isquemia, obtida por testes não invasivos como ecocardiografia de estresse ou medicina nuclear, em pacientes portadores de obstruções coronarianas graves avaliadas por cinecoronariografia e ultrassonografia intracoronariana (USIC).

 Métodos Tipo de estudo

Foi realizado um estudo retrospectivo de casos tratados com procedimentos sistematizados e padronizados para doença coronariana entre março de 2011 e agosto de 2014 no Hospital Cardiológico Costantini (HCC) em Curitiba.

 População estudada

Foram triados 264 pacientes com suspeita de DAC, submetidos a testes funcionais não invasivos, ecocardiografia de estresse farmacológico ou medicina nuclear e com indicação de cinecoronariografia.

 Critérios de inclusão

O projeto deste estudo foi descrito em consonância com a Declaração de Helsinki e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Erasto Gaertner (2274/13). Todos os pacientes leram, compreenderam e assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido preparado conforme a Resolução 466/2012 do Conselho Nacional de Saúde. Foram incluídos no estudo pacientes que apresentavam isquemia ao estudo de perfusão com ecocardiografia de estresse farmacológico ou medicina nuclear devido a lesões graves com obstrução > 50% em tronco de coronária esquerda (TCESQ) e/ou ≥ 70% nos demais segmentos, indutoras de isquemia na região irrigada pela artéria lesionada.

 Critérios de exclusão

Foram excluídos do estudo os casos com neoplasias associadas, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência renal (creatinina > 2,0 mg/dL), doença hemorrágica, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral, ou tratamento cirúrgico nos últimos 6 meses, bem como obstruções coronarinas < 50% no território do TCESQ e/ou < 70% nos demais segmentos.

 Método de avaliação funcional não invasiva

Todos os pacientes incluídos no estudo realizaram avaliação funcional não invasiva com cintilografia de perfusão miocárdica (CPM) e/ou ecocardiografia sob estresse farmacológico.

Cintilografia de perfusão miocárdica

A CPM foi realizada de acordo com protocolo padronizado e recomendado pela American Society of Nuclear Cardiology (ASNC),13 tanto para o protocolo de esforço quanto para o farmacológico com dipiridamol endovenoso. As imagens foram obtidas por gama câmara tomográfica (Philips Cardio MD3), reconstruídas com o programa Cedars Quantitative Gated Spect e interpretadas por dois examinadores independentes e concordantes para o diagnóstico de isquemia. A interpretação das imagens da CPM foi realizada de modo qualitativo e quantitativo por mais de um observador experiente e de acordo com as recomendações da ASNC. Para a quantificação da CPM, denominou-se subjetivamente (visual) um valor numérico para cada um dos 17 segmentos em ambas as fases, que foi então categorizado em 0 (captação homogênea), 1 (hipocaptação leve), 2 (hipocaptação moderada), 3 (hipocaptação acentuada), ou 4 (ausência de captação). A soma dos escores atribuídos aos 17 segmentos na fase de estresse (SSS) e repouso (SRS) permite a avaliação semiquantitativa da intensidade e extensão da doença coronariana.13

O ECG de esforço foi realizado com o protocolo de Bruce, de acordo com os critérios estabelecidos pela diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia.14 O estresse farmacológico foi realizado com injeção endovenosa de dipiridamol 0,84 mg/kg por 3 minutos, seguido 4 minutos depois pela injeção do radiotraçador (sestamibi-99mTc) na dose de 555 a 740 MBq.15

As imagens foram analisadas por dois examinadores independentes e a presença de isquemia foi considerada quando havia concordância na interpretação.

 Ecocardiografia sob stress farmacológico

O estudo ecocardiográfico com estresse farmacológico foi realizado de acordo com os critérios das diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia13 com dobutamina em infusão contínua em doses crescentes a cada 2 minutos, iniciando com 5 µg/kg/min; quando a frequência cardíaca máxima não era atingida, utilizava-se atropina na dose inicial de 0,25 mg em bolus.16

Método de avaliação angiográfica

Todos os voluntários incluídos no estudo foram submetidos à angiografia coronariana. As lesões coronarianas diagnosticadas foram inicialmente classificadas quanto à severidade pelo método de angiografia coronariana quantitativa (ACQ). Em complemento, foram também avaliadas por USIC para melhor quantificação das áreas de lesão. Além disto, os pacientes foram submetidos à medida da RFF e os resultados foram comparados com as áreas isquêmicas sugeridas pelos exames funcionais não invasivos.

Angiografia coronariana quantitativa

As imagens angiográficas foram avaliadas pelo pesquisador principal (CRC) e pela equipe de hemodinâmica do Hospital Cardiológico Costantini. Para tal, foi utilizado um programa específico para quantificação de lesão obstrutiva coronária (CASS versão 5.7.4, Pie Medical Imaging B.V., Holanda).

Em todos os casos, as imagens foram obtidas em diferentes projeções, procurando-se sempre uma melhor visualização da lesão e das porções proximal e distal da artéria. Assim, pôde-se estabelecer o diâmetro médio de referência do vaso, a extensão da lesão, o diâmetro luminal mínimo e o percentual de diâmetro da estenose [(diâmetro de referência - diâmetro luminal mínimo)/(diâmetro de referência x 100)] antes e após o procedimento. O padrão de calibração foi estabelecido pelo diâmetro exterior do cateter preenchido com contraste.17

Medida da reserva fracionada de fluxo

Para a avaliação do impacto da lesão no fluxo coronariano, foi utilizada a RFF de acordo com critérios estabelecidos,18 sendo a pressão distal medida por meio de uma corda-guia de 0,014 polegadas (Pressure Wire 4 Sensor, RADI Medical Systems, Uppsala, Suécia) ou Volcano Wave Wire (Volcano Inc., Rancho Cordova, Califórnia, EUA), imediatamente distal à estenose, uma de cada vez,18 durante o período de hiperemia máxima induzida pela injeção endovenosa de adenosina na dose de 140 µg/kg/min, por meio de acesso venoso calibroso em veia antecubital. A pressão na aorta foi obtida por cateter-guia de 6 ou 7 F. As lesões com RFF ≤ 0,80 foram consideradas responsáveis pela isquemia, como determinam as diretrizes.19

Ultrassonografia intracoronariana

As imagens de USIC foram obtidas com um transdutor de elemento único, rotacional, com frequência de 40 MHz, envolto em bainha com perfil 2,6 F e recuo automatizado em sistema de tração automática com velocidade de 0,5 mm/s, conectado a um escâner iLAB 2 (Boston Scientific Corporation, Natick, EUA) e Eagle Eye Platinum Intravenous Ultrasound (IVUS) Catheter (Volcano Corporation, San Diego, Califórnia, EUA).

As imagens foram digitalizadas e analisadas de acordo com os critérios do Clinical Expert Consensus Document on Standards for Acquisition, Measurement and Reporting of Intravascular Ultrasound Studies (American College of Cardiology)20 e do programa EchoPlaque 3.0.48 (INDEC Systems Inc., Mountain View, EUA), respectivamente. Os segmentos arteriais foram analisados a cada milímetro com uso de planimetria computadorizada para medida das áreas e volumes das lesões.21

Desenho do estudo

Veja a figura 1 na página seguinte.

Desenho do estudo. ACQ: angiografia coronariana quantitativa; TCESQ: tronco da coronária esquerda; RFF: reserva fracionada de fluxo.

Análise estatística

Na análise estatística descritiva, os resultados de variáveis categóricas estão expressos como frequências absolutas e percentuais. Para variáveis contínuas, são apresentados valores de média ± desvio padrão. Para verificação de homogeneidade e normalidade, foram aplicados os testes de Levene e Shapiro-Wilk. Para a comparação de dois grupos em relação a variáveis quantitativas, foi utilizado o teste t de Student para amostras independentes. Quando a comparação incluiu mais de dois grupos, foi utilizado o modelo de análise de variância (ANOVA) com um fator. Em relação às variáveis categóricas, as comparações foram feitas com o teste exato de Fisher. Para avaliação de pontos de corte para variáveis quantitativas associados a resultados dicotômicos de interesse, foram ajustadas curvas do tipo receiver operating characteristic (ROC). Significância estatística foi estabelecida para valores de p < 0,05. Os dados foram analisados com os programas IBM SPSS Statistics v.20 e GraphPad Prism, v.6.05. Foi utilizada a regra de regressão logística e curva ROC para definir os coeficientes de correlação entre a avaliação funcional não invasiva e a avaliação funcional invasiva com a medida de RFF.

 Resultados

Dentre os 96 pacientes incluídos no estudo, foram diagnosticadas por angiografia 107 lesões obstrutivas. Em 34% dos casos, as obstruções eram multiarteriais e em 81 casos (87% da amostra), as obstruções eram do tipo B/C, segundo a classificação do American College of Cardiology/American Heart Association.22 A artéria descendente anterior foi a que apresentou maior prevalência (52,34%) de lesões.

Partindo do pressuposto fundamentado pela literatura19 de que lesões coronarianas com RFF ≤ 0,80 devem ser consideradas responsáveis pela isquemia miocárdica, as seguintes variáveis foram comparadas entre os grupos com medidas de RFF > 0,80 e RFF ≤ 0,80 dentro da amostra com teste funcional isquêmico: fatores de risco modificáveis e não modificáveis, características clínicas prévias dos pacientes ao início da investigação clínica, achados dos exames funcionais não invasivos e achados angiográficos (ACQ, USIC e RFF).

A Tabela 1 apresenta as características da amostra em termos de fatores de risco e características clínicas nos grupos com RFF ≤ 0,80 e > 0,80. Nota-se similaridade dos resultados entre os grupos.

Comparação dos fatores de risco e características clínicas entre os grupos RFF ≤ 0,80 e RFF > 0,80
Características Clínicas Total 96 pacientes RFF ≤ 0,8 48 pacientes RFF > 0,8 48 pacientes p*
Idade, média ± DP 65,60 ± 10,34 65,8 ± 10,4 65,4± 10,4 0,90
Sexo masculino, n (%) 66 (69) 31 (65) 35 (73) 0,46
Hipertensão arterial, n (%) 93 (97) 47 (98) 46 (96) 0,50
Obesidade, n (%) 17 (18) 11 (23) 6 (12) 0,14
Diabetes mellitus, n (%) 48 (50) 23 (48) 25 (52) 0,41
Dislipidemia, n (%) 93 (97) 46 (96) 47 (98) 0,50
Tabagismo atual, n (%) 14 (15) 10 (21) 4 (8) 0,03
Sintomas Clínicos Total 96 pacientes RFF ≤ 0,8 48 pacientes RFF > 0,8 48 pacientes p*
Isquemia silenciosa, n (%) 16 (17) 10 (21) 6 (13) 0,20
Angina estável, n (%) 40 (42) 20 (42) 20 (42) 0,09
Angina instável, n (%) 33 (34) 13 (27) 20 (42) 0,09
Angina atípica, n (%) 6 (6) 4 (8) 2 (3) 0,33
Síndrome coronariana aguda, n (%) 1 (1) 1 (2) 0 (0) 0,50

Teste exato de Fisher (variáveis categóricas) ou teste t de Student para amostras independentes (variáveis quantitativas); p < 0,05; n: número; DP: desvio padrão.

A Figura 2 apresenta os resultados referentes à avaliação funcional não invasiva realizada pelos grupos para diagnóstico de isquemia miocárdica. No grupo com RFF > 0,80, ao todo 41 pacientes (85%) realizaram CPM e sete (15%) realizaram ecocardiografia de estresse, enquanto que no grupo com RFF ≤ 0,80, esses testes foram realizados por 42 (88%) e seis (12%) pacientes, respectivamente. A Figura 2 mostra ainda os resultados encontrados de acordo com a classificação da isquemia em discreta, moderada e importante. Nota-se uma maior frequência de isquemia discreta no grupo com RFF > 0,80 e de isquemia moderada no grupo com RFF ≤ 0,80.

Distribuição percentual de exames funcionais realizados. RFF: reserva fracionada de fluxo.

Quando os grupos foram comparados em relação às características angiográficas, verificou-se uma diferença significativa (p < 0,03) em relação à porção anatômica da lesão, sendo que o grupo com RFF ≤ 0,80 apresentou um número maior de lesões na artéria descendente anterior (Tabela 2).

Comparação entre as características angiográficas na amostra geral e nos grupos RFF ≤ 0,80 e RFF > 0,80
Características angiográficas Total 107 lesões RFF ≤ 0,8 56 lesões RFF > 0,8 51 lesões p*
Lesões tipo B/C, n (%) 87 (81) 42 (75) 39 (76,47) 0,07
Multiarterial, n (%) 36 (34) 21 (37,5) 15 (29,41) 0,42
Bifurcação, n (%) 13 (12) 7 (12) 6 (11,76) 0,42
Tronco de coronária esquerda, n (%) 7 (6,54) 2 (3,57) 5 (9,80) 0,46
Tronco de coronária esquerda envolvendo DA proximal, n (%) 2 (1,87) 2 (3,57) 0 (0) 0,52
DA, n (%) 56 (52,34) 36 (64,29) 20 (39,21) 0,11
Diagonal, n (%) 5 (4,67) 3 (5,35) 2 (3,9) 0,65
Circunflexa, n (%) 16 (14,95) 8 (14,28) 8 (15,68) 0,56
Marginal circunflexa, n (%) 3 (2,8) 0 (0) 3 (5,88) 0,10
Coronária direita, n (%) 15 (14,02) 4 (7,14) 11 (21,57) 0,05
Descendente posterior – coronária direita, n (%) 2 (1,87) 1 (1,78) 1 (1,97) 0,72
Ponte de safena, n (%) 1 (0,93) 0 (0) 1 (1,97) 0,47
ACQ, DRV, mm (DP) 2,71 ± 0,63 2,70 ± 0,72 2,73 ± 0,53 0,31
ACQ, estenose diâmetro, (%) 75,43 ± 6,68 75,5 ± 5,85 74,25 ± 8,5 0.39
ACQ, extensão, mm (DP) 11,36 ± 5,19 12,12 ± 6,19 10,53 ± 3,71 0,11
Características Ultrassonográficas
DRV, mm (DP) 2,99 ± 0,42 2,98 ± 0,40 3,15 ± 0,44 0,03
USIC, estenose diâmetro, (%) 84,21 ± 8,46 84,25 ± 8,03 84,18 ± 9,00 0,96
USIC, extensão, mm (DP) 19,89 ± 7,22 20,93 ± 8,02 18,76 ± 6,12 0,88
Reserva fracionada de fluxo (média ± DP) 0,80 ± 0,10 0,72 ± 0,09 0,88 ± 0,04 0,00

Teste exato de Fisher (variáveis categóricas) ou teste t de Student para amostras independentes (variáveis quantitativas); p < 0,05. DA: descendente anterior; DP:- desvio padrão; DRV: diâmetro de referência do vaso; ACQ: angiografia coronariana quantitativa; USIC: ultrassonografia intracoronariana. *Considerada diferença estatística significativa para p < 0,05.

A Tabela 2 mostra ainda que quando o diâmetro da estenose foi avaliado à ACQ, não houve diferença significativa entre as lesões com RFF ≤ ou > que 0,80 (74,25 ± 7,2% versus 75,5 ± 6,84%, respectivamente). Não houve também diferença significativa na avaliação da extensão da lesão entre os grupos com RFF ≤ 0,80 e > 0,80: 12,12 ± 5,22 mm versus 10,53 ± 4,24 mm, respectivamente, à avaliação com ACQ e 20,92 ± 7,27 mm versus 18,76 ± 7,22 mm, respectivamente, à avaliação com USIC.

A Tabela 3 apresenta as características dos preditores de isquemia para RFF ≤ 0,80. Quando avaliadas a sensibilidade, especificidade e os valores preditivos positivos e negativos, foram encontrados diâmetro de referência do vaso de < 2,62 mm e diâmetro luminal mínimo de < 0,36 mm pela ACQ e < 2,50 mm pela USIC.

Características da análise dos preditores de isquemia para RFF ≤ 0,80
Variável AUC (%) IC 95% Acurácia Valores associados a RFF ≤ 0,80 (pontos de corte) Sensibilidade (%) Especificidade (%) VPP (%) VPN (%)
Diâmetro ACQ 0,5 0,39 - 0,62 53,3% ≥ 76% 48,2 58,8 56,3 50,8
Diâmetro USIC 0,49 0,38 - 0,60 52,3% ≥ 86% 57,1 47,1 54,2 50,0
DRV ACQ (mm) 0,54 0,43 - 0,65 57,0% < 2,62 57,1 56,9 59,3 54,7
DLM ACQ (mm) 0,53 0,42 - 0,64 57,0% < 0,36 48,2 66,7 61,4 54,0
DLM USIC (mm) 0,54 0,43 - 0,65 57,9% < 2,50 53,6 62,7 61,2 55,2
CL ACQ (mm) 0,59 0,48 - 0,70 64,5% ≥ 9,68 66,1 62,7 66,1 62,7
CL USIC (mm) 0,58 0,47 - 0,69 57,9% ≥ 20 51,8 64,7 61,7 55,0

ACQ: angiografia coronariana quantitativa; USIC: ultrassonografia intracoronariana; DRV: diâmetro de referência do vaso; DLM: diâmetro luminal mínimo; CL: comprimento da lesão; VPP: valor preditivo positivo; VPN: valor preditivo negativo; AUC: área sob a curva ROC; IC 95%: intervalo de confiança de 95% para a AUC. Para estes cálculos, a prevalência de RFF ≤ 0,80 na população deste estudo foi estimada a partir dos resultados da amostra (56/107 = 52,3%).

 Discussão

Os principais achados deste estudo foram: 1) na avaliação geral da amostra, a artéria descendente anterior foi a que apresentou maior prevalência de lesões (52,34%), enquanto 87% da amostra apresentou obstruções do tipo B/C; 2) quando os pacientes com isquemia diagnosticada por exame funcional não invasivo foram divididos nos grupos RFF > 0,80 e RFF ≤ 0,80, não houve diferença significativa entre os grupos em relação a fatores de risco modificáveis e não modificáveis, ou em relação a sintomas clínicos que motivaram o início da investigação. Nos dados angiográficos avaliados, houve diferença significativa com relação à posição anatômica da lesão, sendo que lesões na artéria descendente anterior foram mais comuns no grupo com RFF ≤ 0,80; 3) a análise de correlação para RFF ≤ 0,80 avaliando-se sensibilidade/especificidade, valor preditivo positivo/negativo, acurácia e curva ROC em relação ao grau ou extensão da estenose e à presença de isquemia não mostrou valores significantes ou de forte correlação.

Para alguns autores, o valor de corte de 0,80 para a RFF pode representar mais do que uma avaliação anatômica. Pijls et al.22 estudaram 45 pacientes com estenoses angiograficamente duvidosas de acordo com severidade à angiografia. Em 24 e 21 pacientes com percentuais de estenose de 44 ± 9% e 41 ± 8%, respectivamente, os resultados sugeriram que a RFF tinha uma precisão muito maior em distinguir quando uma estenose apresentaria um significado hemodinâmico (sensibilidade de 88% e especificidade de 100%) em comparação aos exames de teste ergométrico, CPM e ecocardiografia de estresse.

Outros trabalhos foram publicados utilizando a RFF como uma medida para recomendar ou não recomendar ICP, como por exemplo o estudo DEFER11 que avaliou 325 pacientes divididos em três grupos, todos sem avaliação funcional que justificasse o procedimento. Os pacientes foram randomizados em grupo 1 (defer; ICP imediata ou não, n = 91, sem exames funcionais prévios e com RFF ≥ 0,75, nos quais foi realizado tratamento clínico otimizado), grupo 2 (reference; n = 144, sem exames funcionais prévios e com RFF < 0,75, submetidos à ICP imediata) e grupo 3 (perform; n = 90, sem exames funcionais prévios, com RFF ≥ 0,75 e média de percentual de estenose de 48 ± 10%, mas ainda assim submetido à ICP imediata). O seguimento de 5 anos no estudo DEFER23 mostrou resultados consistentes, com um risco de morte ou infarto de 1% ao ano na população cujo tratamento foi adiado com base na RFF. Vale salientar que os pacientes do grupo perform que não tinham critérios clínicos ou funcionais não invasivos para a ICP apresentaram uma taxa de óbito/infarto agudo do miocárdio de 7,9% aos 5 anos. Porém, questiona-se se esses resultados seriam os mesmos se testes diagnósticos não invasivos prévios como a CPM tivessem sido utilizados. No presente estudo, diferentemente da metodologia do estudo DEFER, os pacientes submetidos à coronariografia tinham uma avaliação funcional positiva para isquemia miocárdica e, como resultado, notou-se que não houve significância ou forte correlação (sensibilidade/especificidade), valor preditivo positivo/negativo e acurácia em relação ao grau e extensão da estenose e à presença de isquemia. Embora o estudo FAME19 tenha mostrado que 60% dos pacientes apresentavam lesões obstrutivas > 70% e quase 20% apresentavam lesão > 90%, esses pacientes não realizaram exames funcionais não invasivos que pudessem ser confrontados com os valores obtidos pela medida da RFF.

É evidente que a decisão sobre intervenção coronariana deve ser baseada em provas objetivas de significado funcional e anatômico sobre o estreitamento de uma artéria coronariana;24,25 estes achados auxiliam na estratificação de risco da doença e de eventos coronarianos futuros, possibilitando uma melhor orientação sobre a conduta terapêutica.26,27 Pacientes com áreas significativas de isquemia têm um pior prognóstico quando mantidos em tratamento clínico.28 Se a isquemia interfere negativamente no cotidiano do indivíduo devida à presença de sintomas, a revascularização pode trazer grandes benefícios, já foram comprovados pelo estudo COURAGE, que demonstrou melhor controle de sintomas quando o paciente é revascularizado;29 até mesmo pacientes assintomáticos com isquemia moderada/importante apresentam melhor evolução em termos de redução de eventos adversos após revascularização da lesão.30

Uma questão muito importante que deve ser abordada nesta discussão é referente às inúmeras mudanças que a metodologia empregada na medida da RFF passou no decorrer da evolução da cardiologia intervencionista. Essas mudanças dizem respeito a:

Dose ideal de adenosina: Pijls et al.22 validaram o método com infusão endovenosa de adenosina na dose de 140 µg/kg/min para induzir hiperemia máxima. O estudo DEFER11 utilizou dois métodos de administração de adenosina: endovenosa na dose de 140 µg/kg/min e intracoronariana na dose de 15 µg na coronária direita e 20 µg na coronária esquerda. Já o estudo ISCHEMIA31 propôs que a dose de 140 µg/kg/min seja dobrada caso os resultados da medida da RFF estejam entre ≥ 0,81 ou ≤ 0,82. Adicionalmente, De Luca et al.32 mostraram que doses crescentes de adenosina intracoronariana de até 720 µg diminuíram progressivamente os valores de RFF. Deve-se enfatizar ainda que a infusão de adenosina na dose de 140 µg/kg/min pode não produzir vasodilatação máxima absoluta no miocárdio subepicardial em todos os pacientes.33

Via de administração: Diferentes protocolos sugerem utilização de vias diferentes de administração, incluindo a via endovenosa e a intracoronariana, além de acesso central.

Tempo até hiperemia máxima: Em 2013, Tarkin et al.34 publicaram um estudo que mostrou que as medidas só devem ser feitas quando o estado de hiperemia estável tiver sido alcançado por ≥ 60 segundos durante a infusão endovenosa de adenosina, o que não condiz com protocolos utilizados em estudos prévios.12

Ponto de corte ideal: O valor de corte para detecção de isquemia com uma sensibilidade de 90% e especificidade de 100% é de 0,75. Valores inferiores a 0,75 estão praticamente sempre associados à isquemia miocárdica, enquanto estenoses associadas à RFF maior que 0,80 quase nunca se associam à isquemia, criando uma zona cinzenta para valores de RFF entre 0,75-0,80.35 Para aumentar a sensibilidade da detecção de isquemia para próximo de 100%, tem sido utilizado mais recentemente o valor de corte de 0,80 para a RFF.12 Em um estudo recente, Petraco et al.36 sugerem que a zona cinzenta da medida da RFF está entre 0,75 e 0,85. Na prática clínica, isto significa que cada vez que uma única medida de RFF resultar entre 0,75 e 0,85, há uma chance de que a recomendação para revascularização guiada por RFF mude, caso a medida seja repetida após 10 minutos; essa chance é cada vez maior quanto mais próximo de 0,80 for o resultado da RFF. Fundamentados na clássica equação dinâmica do fluxo, na qual a resistência do fluxo através da estenose depende tanto do comprimento quanto do diâmetro da estenose, Lopez-Palop et al.37,38 e Jaffe et al.,39 mostraram recentemente que na estimativa do significado funcional de uma lesão, o comprimento da lesão é mais importante que o seu diâmetro. É importante ressaltar que em nosso registro, quanto mais longa foi a lesão, maior foi a correlação com a RFF positiva, corroborando a teoria defendida por estes autores.

Questiona-se se a medida de corte de 0,80 obtida com a medida da RFF seria a melhor forma de quantificar uma lesão e se é realmente possível definir a terapia de um paciente com base apenas neste método, já que este estudo não mostrou reprodutibilidade em lesões severas com exames funcionais não invasivos que confirmem seu significado fisiológico.

Fundamentados pelos achados deste estudo nesta amostra, acreditamos que é precoce a utilização da medida da RFF com valor de corte de 0,80 como padrão-ouro e com grau de recomendação I e nível de evidência A40 para a definição da estratégia de tratamento da DAC. Algumas barreiras ainda precisam ser vencidas, como a definição do real valor de referência da medida de corte ideal, o tempo de hiperemia e a dosagem e a via de administração ideal para a realização da medida da RFF.

Limitações do estudo

O número de pacientes incluídos no estudo foi baixo. Sugere-se a continuidade do estudo com a inclusão de um número maior de participantes.

 Conclusão

Este estudo não encontrou correlação entre os valores da RFF (corte de 0,80) com a presença de isquemia miocárdica obtida por meio de estudos funcionais não invasivos em lesões coronarianas angiograficamente severas avaliadas por ACQ.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.