Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC VSKWBDnLDXww8bRXVkYs3Sf S0066-782X2017000100021 S0066-782X2016005028102 10.5935/abc.20160191 Original Articles Echocardiography - Adults Speckle Tracking and Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy Rocha Alexandre Marins Ferreira Suzane Garcia Nacif Marcelo Souto Ribeiro Mario Luiz Freitas Marcos Raimundo Gomes de Mesquita Cláudio Tinoco Universidade Federal Fluminense Niterói RJ Brazil Universidade Federal Fluminense, UFF, Niterói, RJ - Brazil Universidade Federal Fluminense Mailing address: Alexandre Marins Rocha, Universidade Federal Fluminense. Cinco de Julho, Icaraí. Postal Code 24220111, Niterói, RJ - Brazil. E-mail: alexrocha@cardiol.br, lexmarins@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research: Rocha AM, Nacif MS, Ribeiro ML, Mesquita CT; Acquisition of data: Rocha AM, Ferreira SG, Nacif MS, Ribeiro ML, Freitas MRG; Analysis and interpretation of the data: Rocha AM, Freitas MRG; Statistical analysis: Rocha AM, Mesquita CT; Obtaining financing: Mesquita CT; Writing of the manuscript: Rocha AM, Ribeiro ML, Mesquita CT; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Ferreira SG, Freitas MRG, Mesquita CT.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 19 12 2016 01 2017 108 1 21 30 15 03 2016 08 09 2016 13 09 2016 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Amyloidosis is a disease caused by deposits of insoluble fibrils in extracellular spaces. The most common type of familial amyloidosis is mediated by mutation of transthyretin, especially Val30Met. Symptoms and ejection fraction decrease may occur in cardiac amyloidosis only in case of poor prognosis. Myocardial strain detected by two-dimensional speckle tracking echocardiography can indicate changes in myocardial function at early stages of the disease.

 Objective:

To determine the accuracy of left ventricular longitudinal strain by two-dimensional speckle tracking echocardiography in patients with familial amyloidosis caused by Val30Met transthyretin mutation.

 Methods:

Eighteen consecutive patients, carriers of transthyretin mutation, were evaluated by two-dimensional speckle tracking echocardiography, by which myocardial strain curves were obtained, following the American Society of Echocardiography recommendations.

 Results:

Patients were divided into three groups: 1- Val30Met with cardiac amyloidosis; 2-Val30Met with extracardiac amyloidosis; 3 - Val30Met without evidence of disease. As the three groups were compared by the Mann-Whitney test, we found a statistically significant difference between groups 1 and 2 in the mean longitudinal tension (p=0.01), mean basal longitudinal strain (p=0.014); in mean longitudinal tension and mean longitudinal strain between groups 1 and 3 (p=0.005); and in the ratio of longitudinal strain of apical septum segment to longitudinal strain of basal septum (p=0.041) between groups 2 and 3.

 Conclusion:

Left ventricular longitudinal strain detected by two-dimensional speckle tracking echocardiography is able to diagnose left ventricular dysfunction in early stages of familial amyloidosis caused by transthyretin Val30Met mutation.

 Keywords: Amyloidosis, Familial / complications Cardiomyopathy, Restrictive / complications Diagnostic Imaging, Echocardiography / methods Prealbumin / analysis Introduction

Amyloidosis is a rare disease caused by deposits of proteins in the extracellular space of organs and tissues. The familial forms of the disease are commonly associated with mutations of genes related to proteins. The most frequent is transthyretin (TTR), a protein that is synthesized in the liver, choroid plexus and retina, and that acts in the transport of thyroxine (T4) and retinol-binding protein in the blood.1 The TTR gene is located on chromosome 18q12.1.2 The best described, most prevalent mutation is Val30Met (a methionine substitution for valine at position 30), which predominantly affects patients from Japan, Portugal, Sweden and Brazil.3 Amyloidosis symptoms appear in the third to fifth decades of life, including progressive polyneuropathy, postural hypotension, and mild myocardial infiltration. The main clinical manifestations of cardiac amyloidosis (CA) are: restrictive heart disease, systolic dysfunction, postural hypotension and conduction disturbances. Rapezzi et al. reported a 98% survival after two years of TTR CA.4

Echocardiography is the cornerstone for evaluation of CA due to ease of image acquisition and interpretation, relative low cost, and capacity for unparalleled assessment of diastolic function and serial studies. The echocardiogram may show symmetrical thickening of left ventricular (LV) wall, hypokinesia, right ventricular free wall thickening, atrial septal thickening, valve thickening or valve failure, atrial dilatation and pericardial effusion5 (Figure 1). Two dimensional (2D) speckle tracking echocardiography (STE) consists in the capture and tracking of speckles along the cardiac cycle, generating motion vectors and deformation curves. The method has been used to measure myocardial deformation and the percentage of deformation. LV global systolic function remains normal until the final stages of CA. However, in contrast to LV ejection fraction (LVEF) and shortening fraction, the global longitudinal strain may be altered in the first stages of the disease. Thus, new imaging techniques, as the STE, have been suggested for the evaluation of patients with CA.6-14 The aim of our study was to determine the accuracy of LV longitudinal strain obtained by two-dimensional STE in a group of patient with familial amyloidosis caused by the Val30Met mutation of TTR.

Echocardiography of cardiac amyloidosis with important left ventricular and right ventricular hypertrophy, increased thickness of mitral and aortic valves, and mild pericardial effusion.

Methods

This is a cross-sectional, descriptive, comparative study on CA patients and genetic carriers of Val30Met mutation, and individuals without the mutation and without cardiovascular diseases as controls. Twenty-eight patients were selected and assessed from February 2014 to March 2015. Patients were divided into four groups - patients with familial CA with Val30Met mutation (n=6); patients with Val30Met mutation with diagnosis of familial extracardiac amyloidosis confirmed by biopsy (n=4); patients with Val30Met without amyloidosis (n=4); and a control group (n=14).

Patients were enrolled in the outpatient neurology service of Antonio Pedro University Hospital and in private offices of neurology run by professors of this hospital, and by contact to the Brazilian Association of Paramyloidosis by internet.

Sample calculation was based on the following assumptions:

In a similar study, Phelan et al.15 selected 26 patients with TTR. We took this number as a reference for our sample calculation.

The expected margin of error is 5%, with 95% confidence error. The distribution of CA in this population is unknown; however, we extrapolated the value of 50% of primary amyloidosis (AL) distribution, and used it as reference for our sample calculation.

We used the online sample calculator available at http://www.raosoft.com/samplesize.html, and the sample size calculated was 26.

Inclusion criteria

Age > 18 years.

Agreement to participate and signature of the informed consent form

Patients carriers of TTR genetic mutation and/or with diagnosis of TTR amyloidosis (ATTR).

 Exclusion criteria

Poor quality of two-dimensional echocardiogram, established as the presence of artifacts or poor visualization of more than two cardiac segments.

Tachycardia (heart rate over 100 bpm).

Atrial fibrillation or other arrhythmias with variation in the R-R interval.

Other causes of ventricular hypertrophy - systemic arterial hypertension (SAH), hypertrophic cardiomyopathy (HCM), aortic stenosis, Fabry disease.

Patients attended a medical visit, during which their demographic data were collected, and anamnesis and physical exam were conducted. Electrocardiography (ECG), conventional echocardiography (echo) and two-dimensional STE were performed.

The echocardiographic images were obtained using a Philips IE33 equipment (Philips Medical Systems, Bothel, Washington, USA), with a 5-1 MHz Sector S5-1 transducer. The quantification of cardiac chambers, hemodynamic measurements, tissue Doppler study and two-dimensional RTE were performed offline, using Q-Lab 5.0 (Advanced Quantification Software - Philips Medical Systems, Bothell, WA, USA), a specific software for analysis of digital images, according to the protocols of the American Society of Echocardiography.13,14,16,17

Echocardiographic measurements were taken three times, and the mean of these values was recorded.

Numerical data were described by descriptive analysis in tables, and expressed as mean, standard deviation and median.

The Mann-Whitney test was used to assess differences in clinical variables of ECG, echo and two-dimensional STE between the paired groups. The normality of variable distribution was tested by the Shapiro-Wilk test. Significance level was set at 5%. Statistical analysis was processed with the SAS 6.11(SAS Institute, Inc., Cary, NC) software.

 Results

Tables 1, 2, and 3 present numerical clinical variables in mean, standard deviation and median of numerical clinical variables of ECG, echo and two-dimensional STE according to the pairs of groups G1 x G2, G1 x G3, and G1 x G4, and corresponding descriptive level (p-value) of Mann-Whitney test.

Comparison of echocardiographic findings between group 1 (G1) and group 2 (G2)
Variable G1: Cardiac amyloidosis G2: Extracardiac amyloidosis p value*
n mean ± SD med n mean ± SD med
Left atrial diameter (cm) 6 4.00 ± 0.18 4.00 4 3.09 ± 0.42 3.20 0.009
LV end-systolic diameter (cm) 6 1.97 ± 0.47 2.03 4 2.14 ± 0.19 2.06 0.67
LV posterior wall (cm) 6 1.07 ± 0.39 1.01 4 0.660 ± 0.098 0.680 0.033
LV end-diastolic diameter (cm) 6 3.86 ± 0.66 4.11 4 4.53 ± 0.51 4.49 0.20
Interventricular septum (cm) 6 1.17 ± 0.60 1.08 4 0.725 ± 0.033 0.735 0.086
Mean wall thickness (cm) 6 1.12 ± 0.49 1.03 4 0.690 ± 0.067 0.705 0.055
Relative wall thickness 6 0.600 ± 0.346 0.500 4 1.200 ± 1.867 0.300 0.38
End-systolic volume -Teicholz (mL) 6 12.7 ± 7.7 11.7 4 15.1 ± 3.7 13.6 0.52
% shortening -Teicholz (%) 6 50.0 ± 6.8 48.8 4 52.9 ± 2.6 52.5 0.29
Ejection fraction - Teicholz (%) 6 81.5 ± 6.5 81.1 4 84.0 ± 1.9 83.6 0.39
Ejection fraction - Simpson bp (%) 6 77.2 ± 12.9 80.5 4 73.3 ± 3.7 73.8 0.29
LAV - apical 4 chambers (mL) 6 39.3 ± 12.6 37.0 4 32.8 ± 15.5 35.0 0.52
Indexed LAV - apical 4chambers (mlLm2) 6 23.9 ± 7.1 25.0 4 18.6 ± 8.1 19.8 0.20
LAV - apical 2 chambers (mL) 6 37.2 ± 12.6 38.0 4 22.3 ± 7.4 22.0 0.088
Indexed LAV - apical 2chambers (ml/m2) 6 23.1 ± 9.5 23.2 4 13.2 ± 5.3 12.6 0.055
LAV - biplane (ml) 6 38.7 ± 10.7 41.5 4 26.4 ± 7.2 27.0 0.088
Indexed LAV - biplane (mL/m2) 6 23.7 ± 7.3 26.3 4 15.4 ± 3.9 16.4 0.055
Medial E/E' ratio 5 13.4 ± 5.5 12.5 3 8.2 ± 1.8 9.0 0.10
Lateral E/E' ratio 5 10.7 ± 7.9 7.5 4 6.4 ± 0.1 6.4 0.14
Right ventricular lateral E'-wave velocity on tissue Doppler (cm/s) 5 11.1 ± 1.1 11.6 1 11.7 0.55
Mean basal longitudinal strain(%) 6 -11.6 ± 3.1 -12.0 4 -19.9 ± 3.9 -20.5 0.014
Apical longitudinal strain- 2 chambers (%) 6 -16.0 ± 3.9 -15.5 4 -23.0 ± 1.4 -23.5 0.023
Apical longitudinal strain - 4 chambers (%) 6 -17.0 ± 0.9 -17.0 4 -22.5 ± 3.1 -22.5 0.009
Apical longitudinal strain.- apical longitudinal. (%) 6 -16.7 ± 1.4 -16.5 4 -22.0 ± 3.5 -23.0 0.030
Mean longitudinal tension - mean (%) 6 -16.8 ± 1.8 -16.0 4 -22.3 ± 1.3 -22.0 0.009

LV: left ventricular; LAV: left atrial volume; E/E' ratio: ratio between atrial flow E wave on Doppler and E' wave on tissue Doppler; (*) Mann-Whitney test; values in mean ± standard deviation (SD) and median (med).

Comparison of echocardiographic findings between group 1 (G1) and group 3 (G3)
Variable G1: Cardiac amyloidosis G3: TTR mutation without the disease p value*
n mean ± SD med n mean ± SD med
Left atrial diameter (cm) 6 4.00 ± 0.18 4.00 4 3.15 ± 0.35 3.15 0.009
LV end-systolic diameter (cm) 6 1.97 ± 0.47 2.03 4 2.45 ± 0.22 2.42 0.055
LV posterior wall (cm) 6 1.07 ± 0.39 1.01 4 0.618 ± 0.026 0.620 0.010
LV end-diastolic diameter (cm) 6 3.86 ± 0.66 4.11 4 4.64 ± 0.26 4.60 0.033
Interventricular septum (cm) 6 1.17 ± 0.60 1.08 4 0.628 ± 0.072 0.620 0.041
Mean wall thickness (cm) 6 1.12 ± 0.49 1.03 4 0.623 ± 0.048 0.620 0.024
Relative wall thickness 6 0.600 ± 0.346 0.500 4 0.250 ± 0.058 0.250 0.026
End-systolic volume -Teicholz (mL) 6 12.7 ± 7.7 11.7 4 22.8 ± 3.9 23.4 0.055
% shortening -Teicholz (%) 6 50.0 ± 6.8 48.8 4 45.9 ± 4.1 45.8 0.45
Ejection fraction - Teicholz (%) 6 81.5 ± 6.5 81.1 4 77.1 ± 4.3 77.0 0.39
Ejection fraction - Simpson bp (%) 6 77.2 ± 12.9 80.5 4 74.7 ± 7.9 75.2 0.45
LAV - apical 4 chambers (mL) 6 39.3 ± 12.6 37.0 4 29.8 ± 4.4 30.0 0.11
Indexed LAV - apical 4chambers (mlLm2) 6 23.9 ± 7.1 25.0 4 17.4 ± 2.3 16.9 0.088
LAV - apical 2 chambers (mL) 6 37.2 ± 12.6 38.0 4 26.0 ± 3.5 27.0 0.20
Indexed LAV - apical 2chambers (ml/m2) 6 23.1 ± 9.5 23.2 4 15.0 ± 1.1 15.4 0.087
LAV - biplane (ml) 6 38.7 ± 10.7 41.5 4 27.1 ± 4.2 26.7 0.14
Indexed LAV - biplane (mL/m2) 6 23.7 ± 7.3 26.3 4 15.9 ± 2.6 15.6 0.088
Medial E/E' ratio 5 13.4 ± 5.5 12.5 4 8.1 ± 1.9 8.6 0.086
Lateral E/E' ratio 5 10.7 ± 7.9 7.5 4 5.0 ± 0.3 5.0 0.14
Right ventricular lateral E'-wave velocity on tissue Doppler (cm/s) 5 11.1 ± 1.1 11.6 4 13.1 ± 1.2 13.2 0.036
Mean basal longitudinal strain(%) 6 -11.6 ± 3.1 -12.0 4 -20.6 ± 2.6 -20.7 0.010
Apical longitudinal strain- 2 chambers (%) 6 -16.0 ± 3.9 -15.5 4 -22.0 ± 1.8 -22.0 0.041
Apical longitudinal strain - 4 chambers (%) 6 -17.0 ± 0.9 -17.0 4 -20.5 ± 2.5 -20.0 0.016
Apical longitudinal strain.- apical longitudinal. (%) 6 -16.7 ± 1.4 -16.5 4 -19.5 ± 2.9 -19.5 0.10
Mean longitudinal tension - mean (%) 6 -16.8 ± 1.8 -16.0 4 -20.5 ± 0.6 -20.5 0.016

TTR: transthyretin LV: left ventricular; LAV: left atrial volume; E/E' ratio: ratio between atrial flow E wave on Doppler and E' wave on tissue Doppler; (*)Mann-Whitney test; values in mean ± standard deviation (SD) and median (med).

Comparison of echocardiographic findings between group 1 (G1) and group 4 (G4)
Variable G1: Cardiac amyloidosis G4: control p value*
n mean ± SD med n mean ± SD med
Left atrial diameter (cm) 6 4.00 ± 0.18 4.00 14 3.06 ± 0.33 3.10 0.0005
LV end-systolic diameter (cm) 6 1.97 ± 0.47 2.03 14 2.65 ± 0.39 2.65 0.009
LV posterior wall (cm) 6 1.07 ± 0.39 1.01 14 0.681 ± 0.104 0.695 0.008
LV end-diastolic diameter (cm) 6 3.86 ± 0.66 4.11 14 4.75 ± 0.64 4.71 0.029
Interventricular septum (cm) 6 1.17 ± 0.60 1.08 14 0.671 ± 0.103 0.675 0.010
Mean wall thickness (cm) 6 1.12 ± 0.49 1.03 14 0.674 ± 0.080 0.653 0.011
Relative wall thickness 6 0.600 ± 0.346 0.500 14 0.293 ± 0.047 0.300 0.005
End-systolic volume -Teicholz (mL) 6 12.7 ± 7.7 11.7 14 26.7 9.8 25.8 0.008
% shortening -Teicholz (%) 6 50.0 ± 6.8 48.8 14 44.2 3.8 44.1 0.069
Ejection fraction - Teicholz (%) 6 81.5 ± 6.5 81.1 14 75.2 4.2 75.4 0.032
Ejection fraction - Simpson bp (%) 6 77.2 ± 12.9 80.5 14 71.7 6.2 70.5 0.14
LAV - apical 4 chambers (mL) 6 39.3 ± 12.6 37.0 14 26.4 9.4 28.5 0.028
Indexed LAV - apical 4chambers (mlLm2) 6 23.9 ± 7.1 25.0 14 14.7 5.2 14.5 0.010
LAV - apical 2 chambers (mL) 6 37.2 ± 12.6 38.0 14 29.1 12.9 26.0 0.11
Indexed LAV - apical 2chambers (ml/m2) 6 23.1 ± 9.5 23.2 14 15.6 5.2 13.3 0.083
LAV - biplane (ml) 6 38.7 ± 10.7 41.5 14 28.3 9.4 28.0 0.063
Indexed LAV - biplane (mL/m2) 6 23.7 ± 7.3 26.3 14 15.3 4.1 16.1 0.026
Medial E/E' ratio 5 13.4 ± 5.5 12.5 14 6.9 1.7 6.6 0.005
Lateral E/E' ratio 5 10.7 ± 7.9 7.5 14 4.9 0.9 4.6 0.033
Right ventricular lateral E'-wave velocity on tissue Doppler (cm/s) 5 11.1 ± 1.1 11.6 12 14.2 2.6 13.1 0.003
Mean basal longitudinal strain(%) 6 -11.6 ± 3.1 -12.0 14 -21.2 ± 3.2 -21.0 0.0005
Apical longitudinal strain- 2 chambers (%) 6 -16.0 ± 3.9 -15.5 14 -19.2 ± 3.3 -17.5 0.015
Apical longitudinal strain - 4 chambers (%) 6 -17.0 ± 0.9 -17.0 14 -19.0 ± 2.2 -19.5 0.054
Apical longitudinal strain.- apical longitudinal. (%) 6 -16.7 ± 1.4 -16.5 14 -17.7 ± 2.3 -18.0 0.26
Mean longitudinal tension - mean (%) 6 -16.8 ± 1.8 -16.0 14 -18.6 ± 2.3 -18.0 0.077

LV: left ventricular; LAV: left atrial volume; E/E' ratio: ratio between atrial flow E wave on Doppler and E' wave on tissue Doppler; (*)Mann-Whitney test; values in mean ± standard deviation (SD) and median (med).

Group 1 corresponds to patients with familial CA, according to the international criterion for the disease - mean LV wall thickness ≥ 12 mm, diastolic dysfunction ≥ stage 2, or global longitudinal strain lower than -18%. Group 2 corresponds to patients with familial extracardiac amyloidosis confirmed by biopsy. Group 3 corresponds to patients with TTR mutation with no evidence of CA. Group 4 is the control group (see Tables and Graphs 1, 2 and 3).

Comparison of longitudinal strain between group 1 (G1) and group 2 (G2)

Comparison of longitudinal strain between group 1 (G1) and group 3 (G3)

Comparison of longitudinal strain between group 1 (G1) and group 4 (G4)

Discussion

As we compared the mean values of longitudinal strain per LV segments between G1 and G3, we found a statistically significant decrease in these values in the basal, anterolateral (p=0.019) and in the medial inferolateral segments in G1 (p=0.042). The same was observed in the basal inferoseptal (p=0.009), anteromedial (p=0.010), inferior medial (p=0.054), inferolateral medial (p=0.010) and apical septum (p=0.032) in G2, and in the basal inferoseptal (p=0.006), basal anterior (p=0.017), basal inferior (p=0.031), basal anterolateral (p=0.001), basal inferolateral (p=0.010), medial inferior (p=0.025) and apical anterior (p=0.013) in G4. It is of note that mean values of longitudinal strain were decreased in G1 not only as compared with G3, but also in absolute values (<-18%). On the other hand, longitudinal strain of apical segments, even when decreased in relation to other groups, was not decreased in absolute values.

The two-dimensional STE showed that apical segments were not affected by amyloidosis, ATTR or AL, which differs from the pattern of both HCM and aortic stenosis that do not spare the apex. Only apical strain was different between ATTR and AL, and significantly lower in ATTR patients. However, no difference was detected in global longitudinal strain or in the mean basal or medial longitudinal strain between the two types of amyloidosis15 (see Figure 2).

Bull's-Eye graph of cardiac amyloidosis patient. Apical longitudinal strain is preserved and there is important decrease in basal and medial segments.

Mean basal longitudinal strain was lower in G1 as compared with G3 (p=0.010), G2 (p=0.014) and G4 (p=0.0005). According to Baccouche et al. this parameter has a differential diagnostic value between AC and HCM.18

When we evaluated global longitudinal strain in G1, the mean longitudinal strain in the apical two-chamber, four-chamber and three-chamber views (longitudinal apical), as well as the mean longitudinal tension were significantly lower than in G2, G3 and G4 groups.

Serial analysis showed that systolic strain rate and strain at the basal and mid ventricle were significantly reduced in asymptomatic patients with increased LV wall thickness.13 In addition, the longitudinal systolic rate was reduced in all 16 segments of left ventricle in CA patients, who did not have abnormal echo findings.19

There are few studies showing functional changes in patients with CA using two-dimensional STE. Sun et al. showed that global longitudinal strain detected by two-dimensional STE was significantly lower (12%) in CA patients as compared with healthy controls, and also compared with patients with LV hypertrophy caused by HCM or hypertensive disease.20

Liu et al. showed that the ejection fraction was preserved whereas longitudinal strain was notably reduced in both compensated and decompensated patients (New York Heart Association functional class > 2).21

Disturbances in electrical conduction are among the main clinical manifestations of CA, and may be present in up to one third of patients.5 Patients in G1 had increased PR interval (mean of 0.230s ± 0.060), which was significantly different from G2 (p=0.015), G3 (p=0.044) and G4 (p=0.005). Sayed et al.22 also showed an association between disturbances in electrical conduction and decreased longitudinal strain, and a negative prognostic value for this association, although the study was conducted with cardiac AL amyloidosis.

Left atrial diameter was significantly greater in the G1 group (4.0 cm ± 0.18) than in G3 (p = 0.009), G2 (p = 0.009) and G4 (p= 0.0005). We also found increased left atrial volume in G1 in the apical four-chamber view (p=0.028), biplane (p=0.026) and indexed left atrial volume in the apical four-chamber view (p=0.010) as compared with G4. Such difference may be a sign of increased pressure in the left ventricle due to restrictive diastolic function, leading to pressure overload in the left atrium.23

Mean values of LV end-systolic diameter and end-systolic volume were significantly lower in G1 (p=0.009 and p=0.008, respectively) and G2 (p=0.025 and p=0.025, respectively) as compared with G4. LV end-systolic volume was also significantly lower (p=0.043) in G2 than G4. G1 showed mean LV end-diastolic diameter and end-diastolic volume significantly lower than G3 (p=0.033 and p=0.033, respectively), and G4 (p=0.029 and p=0.028, respectively). CA progresses with mild decrease in LV cavity.24,25

Variables related to hypertrophy caused by amyloid deposit were statistically different between G1 and G3. Mean diastolic thickness of the interventricular septum in G1 was increased (1.17 ± 0.60 cm), and statistically greater than G3 (p=0.041) and G4 (p=0.010). The same was observed with LV posterior wall end-diastolic thickness, with mean of 1.07 ± 0.39 cm in G1, which was significantly different as compared with G3 (p=0.010), G2 (p=0.033) and G4 (0.008). Mean values of interventricular septum was greater in G1 (1.17±0.60 cm) than in G3 (p=0.041) and G4 (p=0.010). Mean wall thickness was significantly greater in G1 than in G3 (p=0.024) and G4 (p=0.011). Mean relative wall thickness was also increased in G1 (0.600 ± 0.346) compared with G3 (p=0.026) and G4 (p=0.005). Our study shows a relationship between LV wall hypertrophy and severity of disease. Mean wall hypertrophy greater than 15mm has been shown as an independent negative prognostic factor.26

Amyloid deposits cause restrictive heart disease. The pattern of echocardiographic parameters of diastolic dysfunction classification tend to worsen with the disease progression.23 Patients of G2 also showed increased mean lateral E/E' ratio compared with G3 (p=0.020). Lateral E'-wave velocity on tissue Doppler was also decreased in G2 as compared with G3 (p=0.021). Medial and lateral E/E' ratio in G1 were increased (p=0.005 and p=0.033, respectively) compared with G4.

Tricuspid annular S'-wave velocity on tissue Doppler is an index of right ventricular systolic function, with normal values greater than 10 cm/s. Its mean values in G1 was significantly different from G3 (p=0.036) and G4 (p=0003). Capelli et al.27 showed statistically significant difference in tricuspid annulus tissue Doppler analysis between patients with CA, patients with extracardiac amyloidosis and healthy controls, and reported a negative prognostic value for right ventricular systolic dysfunction.

 Conclusions

Two-dimensional STE increased the sensitivity of echo in diagnosing CA caused by TTR Val30Met mutation, since the adoption of a global longitudinal strain < -18% criterion increased the number of diagnosed patients from two (diagnosed by echo) to six patients.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

This article is part of the thesis of master submitted by Alexandre Marins Rocha, from Universidade Federal Fluminense.

 Acknowledgements

We would like to thank Professor Claudio Tinoco Mesquita for his excellent guidance; our colleague Suzane Garcia Ferreira for the immeasurable collaboration; Professor Marcos Raimundo Gomes de Freitas for the trust placed on us in referring their patients to us and for the careful review of our study; to Professor Mario Luiz Ribeiro for the guidance in our study and for teaching us echocardiography and to Professor Marcelo Souto Nacif for sharing with us his vast experience in research.

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Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Rocha AM, Nacif MS, Ribeiro ML, Mesquita CT; Obtenção de dados: Rocha AM, Ferreira SG, Nacif MS, Ribeiro ML, Freitas MRG; Análise e interpretação dos dados: Rocha AM, Freitas MRG; Análise estatística: Rocha AM, Mesquita CT; Obtenção de financiamento: Mesquita CT; Redação do manuscrito: Rocha AM, Ribeiro ML, Mesquita CT; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Ferreira SG, Freitas MRG, Mesquita CT.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

A amiloidose é uma doença de depósito de fibrilas insolúveis nos espaços intercelulares. A forma mais comum de amiloidose familiar é mediada por mutação da transtirretina, sendo a Val30Met a mutação mais frequente. A amiloidose cardíaca só causa sintomas e queda da fração de ejeção em fases tardias quando o prognóstico é pobre. A deformação miocárdica obtida com speckle tracking bidimensional pode detectar alterações da função miocárdica em estágios precoces da doença.

 Objetivos:

Determinar a acurácia da deformação longitudinal do ventrículo esquerdo obtida com speckle tracking bidimensional em um grupo de pacientes com amiloidose familial por mutação da transtirretina Val30Met.

Métodos:

Foram examinados 18 pacientes consecutivos com a mutação da transtirretina com speckle tracking bidimensional obtendo curvas de deformação miocárdica segundo normas da American Society of Echocardiography.

 Resultados:

Os pacientes foram divididos em três grupos: 1- Val30Met com amiloidose cardíaca; 2- Val30Met com amiloidose extra-cardíaca; 3- Val30Met sem doença aparente. Ao compararmos os três grupos com o teste de Mann-Whitney encontramos diferença estatística significativa entre os grupos 1 e 2 na tensão longitudinal média (p=0,01), deformação longitudinal basal média (p=0,014); entre os grupos 1 e 3 na tensão longitudinal média (p=0,005), deformação longitudinal média (p=0,002); entre os grupos 2 e 3 na relação de deformação longitudinal do septo apical/deformação longitudinal do septo basal (p=0,041).

 Conclusão:

A deformação longitudinal do ventrículo esquerdo obtida com speckle tracking bidimensional é capaz de diagnosticar disfunção do ventrículo esquerdo em fases precoces da amiloidose familial por mutação Val30Met da transtirretina.

 Palavras-chave: Amiloidose Familiar / complicações Cardiomiopatia Restritiva / complicações Diagnóstico por Imagem Ecocardiografia / métodos Pré-Albumina / análise Introdução

Amiloidose é uma doença rara de depósito decorrente do acúmulo de proteínas nos espaços extracelulares de órgãos e tecidos. As formas familiares estão frequentemente relacionadas à mutação de genes relacionados às proteínas, sendo a mais frequente à da transtirretina (TTR), que é uma proteína sintetizada no fígado, plexo coroide e retina e que transporta a tiroxina (T4) e a proteína de ligação do retinol no sangue.1 O gene da transtirretina é localizado no cromossomo 18q12.1.2 A mutação mais bem descrita e mais prevalente é Val30Met (substituição de uma valina na posição 30 por uma metionina), que afeta predominantemente pacientes originários do Japão, Portugal, Suécia e Brasil.3 Os pacientes têm sintomas após 3ª - 5a décadas de vida, apresentando polineuropatia progressiva, hipotensão postural e discreta infiltração do miocárdio. As principais manifestações clínicas da amiloidose cardíaca (AC) são cardiopatia restritiva, disfunção sistólica, hipotensão postural e distúrbios de condução. Rapezzi et al.4 registraram a sobrevida de 98% após 2 anos do diagnóstico de ATTR cardíaca.

A facilidade da aquisição e interpretação das imagens, relativo baixo custo, e capacidade de avaliação da função diastólica sem paralelo e de estudos seriados fazem da ecocardiografia o instrumento universal para avaliação da AC. O ecocardiograma pode apresentar espessamento simétrico da parede ventricular esquerda, hipocinesia, espessamento da parede livre do ventrículo direito (VD), leve redução da dimensão do ventrículo esquerdo (VE), espessamento do septo atrial, espessamento ou insuficiência valvares, dilatação atrial e derrame pericárdico5 (Figura 1). A técnica ecocardiográfica bidimensional do rastreamento de pontos (do inglês, speckle tracking) consiste na captura e rastreamento de pontos ao longo do ciclo cardíaco, gerando vetores de movimento e curvas de deformação. A técnica tem sido usada para medir a deformação miocárdica e a porcentagem de deformação. A função sistólica global do VE permanece normal até estágios finais da AC. Entretanto, ao contrário da fração de ejeção (FE) do VE e do percentual de encurtamento, a deformação global longitudinal pode estar alterada muito precocemente durante a progressão da doença. Logo, novas técnicas de imagem como a ecocardiografia bidimensional com técnica speckle tracking têm sido sugeridas para a avaliação dos pacientes com AC.6-14 O objetivo de nosso estudo foi determinar a acurácia da deformação longitudinal do VE obtida com speckle tracking bidimensional em um grupo de pacientes com amiloidose familial por mutação da TTR Val30Met.

Aspecto ecocardiográfico da amiloidose cardíaca. Notar: hipertrofia importante do ventrículo esquerdo e ventrículo direito; espessamentos valvares mitral e aórtico; leve derrame pericárdico.

Métodos

Este é um estudo transversal, descritivo e comparativo entre afetados pela doença e portadores genéticos da mutação Val30Met, tendo indivíduos sem mutação e sem doença cardiovascular como controles. Foram selecionados 28 pacientes, que foram examinados no período de fevereiro de 2014 a março de 2015. Este total foi formado por quatro grupos: um grupo de pacientes com AC familiar com mutação Val30Met (n=6); um grupo de pacientes com a mutação Val30Met com diagnóstico de amiloidose extracardíaca familiar comprovada por biópsia (n=4); um grupo de portadores da mutação Val30Met sem doença (n=4); e um grupo controle (n=14).

Os pacientes foram recrutados no ambulatório de neurologia do Hospital Universitário Antônio Pedro, em consultórios particulares dos professores de neurologia do mesmo hospital e na Associação Brasileira de Paramiloidose por contato via internet.

O cálculo amostral partiu das seguintes premissas:

Em estudo similar, Phelan et al.15 selecionaram 26 pacientes com ATTR. Tomamos essa população como parâmetro para o nosso cálculo amostral.

A margem de erro esperada é de 5%, o intervalo de confiança é de 95%, A distribuição de AC nesta população é desconhecida, porém extrapolamos o valor de 50% da amiloidose primária (AL) como parâmetro para o nosso cálculo.

Assim, utilizamos o site http://www.raosoft.com/samplesize.html, com a ferramenta online de cálculo amostral e chegamos ao valor de 26 indivíduos no total.

Critério de inclusão

Idade > 18 anos.

Concordância com termo de consentimento livre e esclarecido

Ser portador da mutação genética da TTR e/ou diagnóstico de amiloidose familiar por TTR (ATTR).

Critérios de exclusão

Qualidade inadequada do ecocardiograma bidimensional definida como presença de artefatos ou visualização inadequada de mais de dois segmentos cardíacos.

Apresentar taquicardia (frequência cardíaca acima de 100bpm).

Apresentar fibrilação atrial ou outras arritmias com variação do intervalo R-R.

Apresentar outras causas de hipertrofia ventricular - hipertensão arterial sistêmica (HAS), miocardiopatia hipertrófica (MCH), estenose aórtica, doença de Fabry.

Os sujeitos foram submetidos a uma consulta médica, quando foram obtidos seus dados demográficos, anamnese e exame físico. Foram realizados eletrocardiogramas (ECGs), ecocardiografia convencional (ECO) e ecocardiografia bidimensional com speckle tracking.

As imagens ecocardiográficas foram adquiridas em equipamento IE33 da Philips Medical Systems (Bothel,Washington, USA), utilizando transdutor S 5-1 Setorial de 1,0 a 5,0 Mhz. A quantificação das câmaras cardíacas, medidas hemodinâmicas, estudo Doppler tecidual e speckle tracking foram realizadas offline utilizando-se um software específico para análise de imagens digitais, o Q-Lab 5.0 (Advanced Quantification Software - Philips Medical Systems, Bothell,WA, USA), seguindo-se os protocolos da American Society of Echocardiography.13,14,16,17

As medidas do ecocardiograma foram feitas três vezes e, então, calculamos a média simples para registro.

A análise descritiva apresentou os dados observados na forma de tabela, e os dados numéricos foram expressos em média, desvio padrão e mediana.

O teste de Mann-Whitney foi utilizado para verificar diferença significativa nas variáveis clínicas do ECG, ECO e ecocardiografia bidimensional com speckle tracking entre os pares de grupos. A normalidade da distribuição das variáveis foi testada pela estatística de Shapiro-Wilk. O critério de determinação de significância adotado foi o nível de 5%. A análise estatística foi processada pelo software SAS 6.11 (SAS Institute, Inc., Cary, NC).

 Resultados

As tabelas 1, 2 e 3 fornecem a média, desvio padrão (DP) e mediana das variáveis numéricas clínicas do ECG, ECO e ecocardiografia bidimensional com speckle tracking segundo os pares de grupos G1 x G2, G1 x G3 e G1 x G4, e o correspondente nível descritivo (p valor) do teste de Mann-Whitney.

Comparação dos achados ecocardiográficos entre o grupo G1 (G1) e o grupo 2 (G2)
Variável G1: Amiloidose cardíaca G2: Amiloidose extracardíaca Valor de p*
n média ± DP med n média ± DP med
Diâmetro átrio esquerdo (cm) 6 4,00 ± 0,18 4,00 4 3,09 ± 0,42 3,20 0,009
Diâmetro sistólico final VE (cm) 6 1,97 ± 0,47 2,03 4 2,14 ± 0,19 2,06 0,67
Parede posterior VE (cm) 6 1,07 ± 0,39 1,01 4 0,660 ± 0,098 0,680 0,033
Diâmetro diastólico final VE (cm) 6 3,86 ± 0,66 4,11 4 4,53 ± 0,51 4,49 0,20
Septo interventricular (cm) 6 1,17 ± 0,60 1,08 4 0,725 ± 0,033 0,735 0,086
Espessura parietal média (cm) 6 1,12 ± 0,49 1,03 4 0,690 ± 0,067 0,705 0,055
Espessura relativa da parede 6 0,600 ± 0,346 0,500 4 1,200 ± 1,867 0,300 0,38
Volume sistólico final -Teicholz (ml) 6 12,7 ± 7,7 11,7 4 15,1 ± 3,7 13,6 0,52
% de encurtamento -Teicholz (%) 6 50,0 ± 6,8 48,8 4 52,9 ± 2,6 52,5 0,29
Fração de ejeção - Teicholz (%) 6 81,5 ± 6,5 81,1 4 84,0 ± 1,9 83,6 0,39
Fração de ejeção - Simpson bp (%) 6 77,2 ± 12,9 80,5 4 73,3 ± 3,7 73,8 0,29
VAE - apical 4 câmaras (mL) 6 39,3 ± 12,6 37,0 4 32,8 ± 15,5 35,0 0,52
VAE indexado - apical 4 câmaras (mL/m2) 6 23,9 ± 7,1 25,0 4 18,6 ± 8,1 19,8 0,20
VAE - apical 2 câmaras (mL) 6 37,2 ± 12,6 38,0 4 22,3 ± 7,4 22,0 0,088
VAE indexado - apical 2câmaras (mL/m2) 6 23,1 ± 9,5 23,2 4 13,2 ± 5,3 12,6 0,055
VAE - biplanar (mL) 6 38,7 ± 10,7 41,5 4 26,4 ± 7,2 27,0 0,088
VAE indexado - biplanar (mL/m2) 6 23,7 ± 7,3 26,3 4 15,4 ± 3,9 16,4 0,055
Relação E/E' medial 5 13,4 ± 5,5 12,5 3 8,2 ± 1,8 9,0 0,10
Relação E/E' lateral 5 10,7 ± 7,9 7,5 4 6,4 ± 0,1 6,4 0,14
Veloc. S' Dop. Tecid. VD (cm/s) 5 11,1 ± 1,1 11,6 1 11,7 0,55
Deformação longitudinal basal média (%) 6 -11,6 ± 3,1 -12,0 4 -19,9 ± 3,9 -20,5 0,014
Deformação long.- apical 2 câmaras (%) 6 -16,0 ± 3,9 -15,5 4 -23,0 ± 1,4 -23,5 0,023
Deformação long.- apical 4 câmaras (%) 6 -17,0 ± 0,9 -17,0 4 -22,5 ± 3,1 -22,5 0,009
Deformação long.- apical longitudinal (%) 6 -16,7 ± 1,4 -16,5 4 -22,0 ± 3,5 -23,0 0,030
Tensão longitudinal - média (%) 6 -16,8 ± 1,8 -16,0 4 -22,3 ± 1,3 -22,0 0,009

VAE: volume atrial esquerdo; VE: ventrículo esquerdo; Relação E/E': relação entre onda E do fluxo atrial do Doppler e onda E' do Doppler tecidual; Veloc. S' Dop. Tecid: velocidade da onda S' do Doppler tecidual do ventrículo direito (*) teste de Mann-Whitney; valores em média ± desvio padrão (DP) e mediana (med).

Comparação dos achados ecocardiográficos entre o grupo G1 (G1) e o grupo 3 (G3)
Variável G1: Amiloidose cardíaca G3: mutação da TTR sem doença Valor de p*
n média ± DP med n média ± DP med
Diâmetro átrio esquerdo (cm) 6 4,00 ± 0,18 4,00 4 3,15 ± 0,35 3,15 0,009
Diâmetro sistólico final VE (cm) 6 1,97 ± 0,47 2,03 4 2,45 ± 0,22 2,42 0,055
Parede posterior VE (cm) 6 1,07 ± 0,39 1,01 4 0,618 ± 0,026 0,620 0,010
Diâmetro diastólico final VE (cm) 6 3,86 ± 0,66 4,11 4 4,64 ± 0,26 4,60 0,033
Septo interventricular (cm) 6 1,17 ± 0,60 1,08 4 0,628 ± 0,072 0,620 0,041
Espessura parietal média (cm) 6 1,12 ± 0,49 1,03 4 0,623 ± 0,048 0,620 0,024
Espessura relativa da parede 6 0,600 ± 0,346 0,500 4 0,250 ± 0,058 0,250 0,026
Volume sistólico final -Teicholz (ml) 6 12,7 ± 7,7 11,7 4 22,8 ± 3,9 23,4 0,055
% de encurtamento -Teicholz (%) 6 50,0 ± 6,8 48,8 4 45,9 ± 4,1 45,8 0,45
Fração de ejeção - Teicholz (%) 6 81,5 ± 6,5 81,1 4 77,1 ± 4,3 77,0 0,39
Fração de ejeção - Simpson bp (%) 6 77,2 ± 12,9 80,5 4 74,7 ± 7,9 75,2 0,45
VAE - apical 4 câmaras (mL) 6 39,3 ± 12,6 37,0 4 29,8 ± 4,4 30,0 0,11
VAE indexado - apical 4 câmaras (mL/m2) 6 23,9 ± 7,1 25,0 4 17,4 ± 2,3 16,9 0,088
VAE - apical 2 câmaras (mL) 6 37,2 ± 12,6 38,0 4 26,0 ± 3,5 27,0 0,20
VAE indexado - apical 2câmaras (mL/m2) 6 23,1 ± 9,5 23,2 4 15,0 ± 1,1 15,4 0,087
VAE - biplanar (mL) 6 38,7 ± 10,7 41,5 4 27,1 ± 4,2 26,7 0,14
VAE indexado - biplanar (mL/m2) 6 23,7 ± 7,3 26,3 4 15,9 ± 2,6 15,6 0,088
Relação E/E' medial 5 13,4 ± 5,5 12,5 4 8,1 ± 1,9 8,6 0,086
Relação E/E' lateral 5 10,7 ± 7,9 7,5 4 5,0 ± 0,3 5,0 0,14
Veloc. S' Dop. Tecid. VD (cm/s) 5 11,1 ± 1,1 11,6 4 13,1 ± 1,2 13,2 0,036
Deformação longitudinal basal média (%) 6 -11,6 ± 3,1 -12,0 4 -20,6 ± 2,6 -20,7 0,010
Deformação long.- apical 2 câmaras (%) 6 -16,0 ± 3,9 -15,5 4 -22,0 ± 1,8 -22,0 0,041
Deformação long.- apical 4 câmaras (%) 6 -17,0 ± 0,9 -17,0 4 -20,5 ± 2,5 -20,0 0,016
Deformação long.- apical longitudinal (%) 6 -16,7 ± 1,4 -16,5 4 -19,5 ± 2,9 -19,5 0,10
Tensão longitudinal - média (%) 6 -16,8 ± 1,8 -16,0 4 -20,5 ± 0,6 -20,5 0,016

TTR: transtirretina; VAE: volume atrial esquerdo; VE: ventrículo esquerdo; Relação E/E': relação entre onda E do fluxo atrial do Doppler e onda E' do Doppler tecidual; Veloc. S' Dop. Tecid: velocidade da onda S' do Doppler tecidual do ventrículo direito; (*) teste de Mann-Whitney; valores em média ± desvio padrão (DP) e mediana (med).

Comparação dos achados ecocardiográficos entre o grupo G1 (G1) e o grupo 4 (G4)
Variável G1: Amiloidose cardíaca G4: controle Valor de p*
n média ± DP med n média ± DP med
Diâmetro átrio esquerdo (cm) 6 4,00 ± 0,18 4,00 14 3,06 ± 0,33 3,10 0,0005
Diâmetro sistólico final VE (cm) 6 1,97 ± 0,47 2,03 14 2,65 ± 0,39 2,65 0,009
Parede posterior VE (cm) 6 1,07 ± 0,39 1,01 14 0,681 ± 0,104 0,695 0,008
Diâmetro diastólico final VE (cm) 6 3,86 ± 0,66 4,11 14 4,75 ± 0,64 4,71 0,029
Septo interventricular (cm) 6 1,17 ± 0,60 1,08 14 0,671 ± 0,103 0,675 0,010
Espessura parietal média (cm) 6 1,12 ± 0,49 1,03 14 0,674 ± 0,080 0,653 0,011
Espessura relativa da parede 6 0,600 ± 0,346 0,500 14 0,293 ± 0,047 0,300 0,005
Volume sistólico final -Teicholz (ml) 6 12,7 ± 7,7 11,7 14 26,7 9,8 25,8 0,008
% de encurtamento -Teicholz (%) 6 50,0 ± 6,8 48,8 14 44,2 3,8 44,1 0,069
Fração de ejeção - Teicholz (%) 6 81,5 ± 6,5 81,1 14 75,2 4,2 75,4 0,032
Fração de ejeção - Simpson bp (%) 6 77,2 ± 12,9 80,5 14 71,7 6,2 70,5 0,14
VAE - apical 4 câmaras (ml) 6 39,3 ± 12,6 37,0 14 26,4 9,4 28,5 0,028
VAE indexado - apical 4 câmaras (mL/m2) 6 23,9 ± 7,1 25,0 14 14,7 5,2 14,5 0,010
VAE - apical 2 câmaras (ml) 6 37,2 ± 12,6 38,0 14 29,1 12,9 26,0 0,11
VAE indexado - apical 2câmaras (mL/m2) 6 23,1 ± 9,5 23,2 14 15,6 5,2 13,3 0,083
VAE - biplanar (ml) 6 38,7 ± 10,7 41,5 14 28,3 9,4 28,0 0,063
VAE indexado - biplanar (mL/m2) 6 23,7 ± 7,3 26,3 14 15,3 4,1 16,1 0,026
Relação E/E' medial 5 13,4 ± 5,5 12,5 14 6,9 1,7 6,6 0,005
Relação E/E' lateral 5 10,7 ± 7,9 7,5 14 4,9 0,9 4,6 0,033
Veloc. S' Dop. Tecid. VD (cm/s) 5 11,1 ± 1,1 11,6 12 14,2 2,6 13,1 0,003
Deformação longitudinal basal média (%) 6 -11,6 ± 3,1 -12,0 14 -21,2 ± 3,2 -21,0 0,0005
Deformação long.- apical 2 câmaras (%) 6 -16,0 ± 3,9 -15,5 14 -19,2 ± 3,3 -17,5 0,015
Deformação long.- apical 4 câmaras (%) 6 -17,0 ± 0,9 -17,0 14 -19,0 ± 2,2 -19,5 0,054
Deformação long.- apical longitudinal (%) 6 -16,7 ± 1,4 -16,5 14 -17,7 ± 2,3 -18,0 0,26
Tensão longitudinal - média (%) 6 -16,8 ± 1,8 -16,0 14 -18,6 ± 2,3 -18,0 0,077

VAE: volume atrial esquerdo; VE: ventrículo esquerdo; Relação E/E': relação entre onda E do fluxo atrial do Doppler e onda E' do Doppler tecidual; Veloc. E' Dop. Tecid: velocidade da onda S' do Doppler tecidual do ventrículo direito (*) teste de Mann-Whitney; valores em média ± desvio padrão (DP) e mediana (med).

O grupo G1 corresponde aos pacientes com AC familiar. Incluímos neste grupo os pacientes com critério internacional para a doença - espessura média a parede do VE ≥ 12 mm ou disfunção diastólica estágio 2 ou superior, ou deformação longitudinal global abaixo de -18%. O grupo G2 corresponde aos pacientes com amiloidose extracardíaca familiar comprovada por biópsia. O grupo G3 corresponde aos pacientes portadores da mutação da TTR sem evidência de doença propriamente dita. O grupo G4 corresponde ao grupo controle (ver Tabelas e Gráficos 1, 2 e 3).

Comparação da deformação longitudinal dos grupos G1 e G2.

Comparação da deformação longitudinal entre os grupos G1 e G3.

Comparação da deformação longitudinal dos grupos G1 e G4.

Discussão

Ao compararmos os valores médios da deformação longitudinal por segmentos do VE entre os grupos G1 e G3, encontramos diminuição estatisticamente significativa desses valores no grupo G1 nos segmentos ântero-lateral-basal (p = 0,019), ínfero-lateral médio (p = 0,042). O mesmo podemos notar em relação ao grupo G2 nos segmentos ínfero-septal basal (p= 0,009), anterior médio (p= 0,010), inferior médio (p= 0,054), ínfero-lateral médio (p= 0,010) e septo apical (0,032). E, em relação ao grupo G4 nos segmentos ínfero-septal basal (p=0,006), anterior basal (p= 0,017), inferior basal (p=0,031), ântero-lateral basal (p= 0,001), ínfero-lateral basal (p=0,010), inferior médio (p=0,025) e anterior apical (p=0,013). Vale ressaltar que os valores médios de deformação longitudinal dos segmentos basais e médios estavam diminuídos no G1 em relação ao grupo G3, mas também diminuídos absolutamente (< -18%). Por outro lado, os valores de deformação longitudinal dos segmentos apicais, mesmo quando diminuídos em relação aos outros grupos, não estão diminuídos em termos absolutos.

Usando a ecocardiografia bidimensional com speckle tracking, foi demonstrado um não acometimento apical pela amiloidose, tanto ATTR quanto AL, diferenciando-se do padrão da MCH e da estenose aórtica que não poupam o ápice. Somente a deformação regional apical foi diferente entre os dois tipos, sendo significantemente mais baixo em pacientes com ATTR. Entretanto, nenhuma diferença foi vista entre os dois tipos na deformação longitudinal global ou na média da deformação longitudinal basal e médio15 (ver Figura 2).

Gráfico de Bull’s Eye de paciente com amiloidose cardíaca. Notar preservação da deformação longitudinal apical e diminuição importante nos segmentos basais e médios.

A deformação longitudinal basal média foi menor no grupo G1 em comparação aos grupos G3 (p = 0,010), G2 (p = 0,014) e G4 (p=0,0005). Segundo Baccouche et al.,18 este parâmetro tem valor diagnóstico diferencial entre AC e MCH.

Quando avaliamos a deformação longitudinal de forma global no grupo G1, os valores de deformação longitudinal média nos cortes apical 2 câmaras, 4 câmaras e 3 câmaras (apical longitudinal), bem como a tensão longitudinal média foram estatisticamente menores que nos grupo G2, G3 e G4.

Investigações seriadas revelaram que a taxa de deformação sistólica e deformação na base e ventrículo médio foram significantemente diminuídas em pacientes assintomáticos com espessamento da parede do VE.13 Além disso, a taxa de deformação sistólica longitudinal foi diminuída em todos 16 segmentos do VE em pacientes com AC, os quais não apresentaram nenhuma anormalidade no ECO.19

Existem poucos estudos mostrando alterações funcionais em pacientes com AC usando 2DRPE. Sun et al. mostraram que a deformação longitudinal global detectada pelo 2DRPE foi significativamente menor (12% menor) em pacientes com AC comparados aos controles sadios, mas também em comparação a pacientes com hipertrofia ventricular esquerda causada por MCH ou por doença hipertensiva.20

Liu et al.21 mostraram que a FE estava preservada enquanto a deformação longitudinal estava notavelmente reduzida em ambos grupos de paciente com AC compensados e descompensados (classe funcional do New York Heart Association acima de 2).

Os distúrbios de condução elétrica estão entre as principais manifestações clínicas da AC e podem ocorrer em até um terço dos pacientes.5 Os pacientes do grupo G1 apresentaram aumento do intervalo PR (média de 0,230s ± 0,060), sendo significativamente diferente em comparação aos grupos G2 (p = 0,015), G3 ( p = 0,044 ) e G4 ( p = 0,005 ). Sayed et al.22 também demonstraram associação entre distúrbios de condução elétrica e diminuição da deformação longitudinal, encontrando valor prognóstico negativo para a associação, embora sua série tenha sido de pacientes com AL cardíaca.

O diâmetro do átrio esquerdo foi significativamente maior no grupo G1 (4,0 cm ± 0,18) em relação ao grupo G3 (p = 0,009), grupo G2 (p = 0,009) e G4 (p = 0,0005). Observamos também aumento do volume do AE do grupo G1 em relação ao G4 no corte apical 4 câmaras (p= 0,028), biplanar (p= 0,026) e indexado no corte apical 4 câmaras (p=0,010). Esta diferença pode ser um indício do aumento da pressão no VE devido à restrição diastólica causando sobrecarga de pressão no AE.23

Valores médios do diâmetro sistólico final e do volume sistólico final do VE foram significativamente menores no grupo G1 (p = 0,009 e p = 0,008, respectivamente) e G2 (p = 0,025 e p = 0,025, respectivamente) em comparação às médias do grupo G4. Também foram observados valores significativamente menores (p=0,043) do volume sistólico final do VE no grupo G2 em comparação ao G4. O grupo G1 apresentou valores médios de diâmetro diastólico final e volume diastólico final do VE diminuídos em relação ao grupo G3 (p=0,033 e p=0,033, respectivamente) e ao grupo G4 (p= 0,029 e 0,028, respectivamente). A AC cursa com leve diminuição da cavidade do VE.24,25

Variáveis que se relacionam à hipertrofia por depósito amiloide apresentaram diferença estatística significativa quando comparamos as médias dos grupos G1 e G3. Os valores médios da espessura diastólica do septo interventricular no grupo G1 apresentavam-se aumentados (1,17 ± 0,60 cm), e estatisticamente maiores que os grupos G3 (p = 0,041) e G4 (p= 0,010). O mesmo ocorreu para a espessura diastólica da parede posterior do VE - média de 1,07 ± 0,39 cm no grupo G1 - que foi significativamente maior em comparação a G3 (p = 0,010), G2 (p=0,033) e G4 (0,008). O septo interventricular apresentou valores médios maiores no grupo G1 (1,17 ± 0,60cm) em relação ao grupo G3 (p= 0,041) e ao grupo G4 (p= 0,010). A espessura média da parede foi estatisticamente maior no grupo G1 que no G3 (p = 0,024) e G4 (p= 0,011). A espessura relativa da parede também apresentou valores médios aumentados (0,600 ± 0,346) no grupo G1 em relação ao grupo G3 (p = 0,026) e ao grupo G4 (p= 0,005). Nosso estudo mostra relação entre hipertrofia parietal do VE e gravidade da doença. Foi demonstrado que a hipertrofia parietal média acima de 15 mm é um fator prognóstico negativo independente.26

O depósito amiloide causa uma cardiopatia restritiva. Os parâmetros para classificação de disfunção diastólica ao ecocardiograma tendem a apresentar piora em seus padrões com a evolução da doença.23 Os pacientes do grupo G2 também apresentaram valores médios da relação E/E' lateral (11,7 ± 1,3) aumentados em comparação ao grupo G3 (p = 0,020). A velocidade média da onda E' lateral do Doppler tecidual também estava diminuída no grupo G2 em comparação ao grupo G3 (p = 0,021). Os valores da relação E/E' medial (p= 0,005) e lateral (p= 0,033) do grupo G1 encontravam-se aumentados em relação ao do grupo G4.

A velocidade da onda S' do Doppler tecidual do anel tricúspide é um índice de função sistólica do VD, sendo seu valor normal acima de 10 cm/s. Seus valores médios no grupo G1 apresentaram diferença estatística significativa em relação aos grupos G3 (p= 0,036) e G4 (p=0,003). Cappelli et al.27 encontraram diferença estatística significativa para análise com Doppler tecidual do anel tricúspide entre um grupo de pacientes com AC, pacientes com amiloidose extra-cardíaca e controles saudáveis, e relataram valor prognóstico negativo para disfunção sistólica do VD.

 Conclusões

A ecocardiografia bidimensional com técnica speckle tracking aumenta a sensibilidade do exame convencional para o diagnóstico de AC por mutação (Val30Met) da TTR, uma vez que a adição da deformação longitudinal global menor que -18% como critério diagnóstico aumentou de dois (diagnosticados pelo ECHO) para seis o número de pacientes diagnosticados com AC.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de Dissertação de Mestrado de Alexandre Marins Rocha pela Universidade Federal Fluminense.

 Agradecimentos

Gostaríamos de agradecer ao professor Claudio Tinoco Mesquita por orientar este estudo com excelência; à colega Suzane Garcia Ferreira pela colaboração inestimável; ao professor Marcos Raimundo Gomes de Freitas pela confiança ao nos indicar seus pacientes e pela revisão criteriosa de nosso estudo; ao professor Mario Luiz Ribeiro por colaborar na orientação do estudo e por ensinar-nos ecocardiografia e ao professor Marcelo Souto Nacif por dividir conosco sua larga experiência como pesquisador.