Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC NxsbCMnnx4LDF5dTJkFKhch S0066-782X2017000100003 10.5935/abc.20160197 Original Articles Atherosclerosis/Endothelium/Vascular Intima-Media Thickness in the Carotid and Femoral Arteries for Detection of Arteriosclerosis in Human Immunodeficiency Virus-Positive Individuals Godoi Emmanuelle Tenório Albuquerque Madruga Brandt Carlos Teixeira Lacerda Heloisa Ramos Godoi Jocelene Tenório Albuquerque Madruga Oliveira Dinaldo Cavalcanti de Costa Gabriela Farias Araujo Sousa Santos Gerson Gomes dos Junior Leite Kaliene Maria Estevão Godoi Juannicelle Tenório Albuquerque Madruga Vasconcelos Adriana Ferraz de Universidade Federal de Pernambuco Recife PE Brazil Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife, PE - Brazil Universidade Federal de Pernambuco Mailing Address: Emmanuelle Tenório Albuquerque Madruga Godoi, Rua Marquês de Tamandaré, 162/1402. Postal Code 52061-170, Poço da Panela, Recife, PE - Brazil. E-mail: godoiemmanuelle@hotmail.com, pauloberenguer@ig.com.br

Author contributions

Conception and design of the research and Analysis and interpretation of the data: Godoi ETAM, Brandt CT, Lacerda HR, Godoi JTAM, Oliveira DC, Santos Junior GG, Godoi JTAM, Vasconcelos AF; Acquisition of data: Godoi ETAM, Costa GFAS, Santos Junior GG, Leite KME, Vasconcelos AF; Statistical analysis: Godoi ETAM, Brandt CT, Oliveira DC; Obtaining financing: Godoi ETAM, Santos Junior GG; Writing of the manuscript: Godoi ETAM, Godoi JTAM, Oliveira DC; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Godoi ETAM, Brandt CT, Lacerda HR, Godoi JTAM, Oliveira DC, Godoi JTAM.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 01 2017 108 1 3 11 28 04 2016 29 07 2016 28 09 2016 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

The prevalence of atherosclerosis is higher in HIV-positive people, who also experience it earlier than the general population.

 Objectives:

To assess and compare the prevalence of atherosclerosis evaluated by the intima-media thickness of carotid and femoral arteries, and by the ankle-brachial pressure index (ABPI) in HIV patients treated or not treated with protease inhibitors (PIs) and controls.

 Methods:

Eighty HIV+ subjects (40 using PIs and 40 not using PIs) and 65 controls were included in the study. Atherosclerosis was diagnosed by (carotid and femoral) ITM measurement and ABPI. Classical risk factors for atherosclerosis and HIV were compared between the groups by statistical tests. A p ≤ 0.05 was considered significant.

 Results:

An IMT > P75 or the presence of plaque was higher in the HIV+ than in the control group (37.5% vs 19%, p = 0.04). Comparative analysis showed a significant difference (p=0.014) in carotid IMT between HIV+ with PIs (0.71 ± 0.28 mm), without PIs 0.63 ± 0.11 mm and, and controls (0.59 ± 0.11 mm). There was no significant difference in femoral IMT between the groups or in ABPI between HIV+ subjects and controls. However, a significant difference (p=0.015) was found between HIV+ patients not treated with PIs (1.17 [1.08 - 1.23]), and controls 1.08 [1.07 - 1.17]).

 Conclusion:

In HIV patients, atherosclerosis is more prevalent and seems to occur earlier with particular characteristics compared with HIV-negative subjects.

 Keywords: Carotid Artery Disease Atherosclerosis Carotid Intima-Media Thickness HIV Ankle Brachial Index Introduction

HIV-positive individuals (HIV+) experience different conditions in terms of morbidity and mortality of atherosclerosis and related cardiovascular events, as compared with subjects free of infection.1,2 Cardiovascular disease (CVD), particularly atherosclerotic disease, is more prevalent and occurs earlier in HIV+ individuals than in those without the infection.3-5

The traditional risk factors for CVD are age, male sex, smoking, diabetes mellitus (DM), dyslipidemia, and systemic arterial hypertension (SAH). Studies have shown that these factors may be more prevalent in HIV+ people.6,7

The highly active antiretroviral therapy (HAART) is associated with a variety of adverse effects, which have proatherogenic effects and are also associated with CVD.8,9 While some authors have suggested that protease inhibitors (PIs) may be associated with early atherosclerosis and CVD,10 others have shown that the lipid profile is less affected by newer medications, which hence mitigates the increase in cardiovascular risk by endothelial dysfunction.11 In a study comparing HIV+ subjects with dyslipidemia treated with PIs with healthy controls, no difference was found in endothelial function between the groups.12

Intima-media thickness (IMT) is a non-invasive, early marker of atherosclerosis; an increase in this measure may reflect an increase in cardiovascular risk.13 This is an independent predictor of CVD, and may be considered as a marker for the assessment of subclinical atherosclerosis, including in HIV+ individuals.14 In addition, common femoral and right subclavian arteries have been used for IMT measurements, and suggested as early markers of atherosclerosis.15-17

The ankle-brachial pressure index (ABPI) is a simple, non-invasive method, with high predictive value of peripheral artery disease (PAD) and cardiac disease. Values lower than 0.9 are associated with a significant increase in cardiovascular risk, independent of other risk factors.18

The detection of subclinical atherosclerosis allows a more adequate approach of HIV+ patients at risk for cardiovascular disease.

In the present study, the primary objective was to assess the prevalence of atherosclerosis by IMT of the common carotid and femoral arteries, and by the ABPI. The secondary objective was to compare classical risk factors of atherosclerosis and HIV-specific risk factors between patients treated and not treated with PIs.

 Methods Study design and population

This is a cross-sectional, prospective, analytical study on HIV+ patients in HAART including or not PIs during the period from June 2015 to February 2016. The sample was empirically determined by the authors based on the literature on the theme,19,20 and included 40 HIV+ patients in HAART with PIs, 40 HIV+ patients in HAART without PIs, and 65 controls.

 Phases of the study

Patients were selected at the outpatient service of infectious and parasitic diseases of this institution according to inclusion and exclusion criteria. For reference of outcome measures, we included 65 healthy subjects, who were sex- and age-matched with HIV+ patients - 40 patients in use of PIs were matched with 40 controls, whereas 40 patients not using PIs were matched with 25 controls. The HIV+ patients were enrolled in the program of prevention, control and treatment of AIDS, and control group was composed of individuals accompanying patients.

Inclusion criterion of HIV+ patients was time on HAART of five years or more, and the exclusion criteria were history of cardiovascular diseases - angina pectoris, acute myocardial infarction (AMI), stroke, PAD, hospitalization in the last two months, very low CD4 levels and/or very high viral load (VL). Exclusion criteria of healthy volunteers were history of cardiovascular diseases, smoking, DM and/or SAH.

Clinical data and complementary tests were collected by questionnaires, and detailed data about the treatment were obtained from patients' medical records. Participants had a Framingham risk score lower than 10% (low risk).

The atherosclerosis risk factors assessed were SAH, smoking, DM, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and history of any cardiovascular event - AMI, angina, stroke or PAD. Obesity was assessed by body mass index (BMI). A BMI between 18.5 and 24.9 kg/m2 was considered healthy weight, and a BMI between 25.0 and 29.9 kg/m2 was considered overweight. HIV-related factors assessed were current CD4, current VL, time of disease, time of treatment and type of HAART.

The study was approved by the local Ethics Committee, and all participants signed the informed consent form.

 Protocol of intima-media thickness measurement

Ultrasonographic assessment of common carotid IMT was performed by B-mode ultrasonography (LOGIQe, DICOM with a 12-RS linear transducer, General Electric®), by a blinded observer. The common carotid IMT measurement was used as reference. Common carotid was analyzed by cross sections and longitudinal sections from the proximal segment of the common carotid to the bifurcation of the internal and external carotid arteries. The IMT measurement was performed in the posterior wall of the common carotid, in an area free of plaque, defined as the distance between two echogenic lines represented by the lumen-intima interface and media-adventitia interface of the arterial wall. The mean value and the maximum value are commonly used as references for IMT measured in the common and internal carotid, respectively.15 Carotid atherosclerotic plaque was defined as a focal structure that extends at least 0.5 mm into the arterial lumen and/or measures 50% or more of the adjacent IMT value and/or has an IMT value greater than 1.5 mm.15 The automated measurement of IMT was determined, using a software, in the right and left common carotid arteries in mean, medium and minimum value. When atheromatous plaques were identified, IMT was determined both automatically and manually. The mean automated measurement of the thickest common carotid artery was used as reference, be it the right or the left artery. As our study population was composed of patients aged less than 65 years, thickened intima-media was defined as an IMT equal to or higher than 0.8 mm.17,21,22 The 75 percentile of the study group was also calculated,15 and the presence of atheromatous plaque was defined as an IMT higher than 1.5 mm.15 The IMT was also measured in the right common femoral artery (RCFA) and left common femoral artery (LCFA), using the same criteria for IMT and atheromatous plaque definition.

 Protocol of measurement of the ankle-brachial pressure index

ABPI was calculated after measurement of right and left ankle pressure, which was measured at the dorsalis pedis artery and the posterior tibial artery. Pressures in the upper and lower extremities were measured using a sphygmomanometer (Becton Dickinson®) and a Doppler ultrasound device as above described. The ABPI was calculated by dividing the highest systolic ankle pressure by the highest systolic pressure of the arms. An ABPI of 0.9-1.3 was considered normal; ABPI values above 1.3 indicated incompressible arteries, and values below 0.9 were an indication of PAD.21

Statistical analysis

The Kolmogorov-Smirnov test was used to test the normality of data. Normally distributed data were presented as mean and standard deviation, and data without a normal distribution were expressed as median and minimum and maximum values. A descriptive and analytical analysis of the data was performed. A p ≤ 0.05 was considered significant.

The prevalence and 95% confidence interval of atherosclerosis were calculated in the group of HIV+ patients and controls, and the compared by the Pearson's chi-square test.

The odds ratios (ORs) were calculated taking the control group as reference, and the OR of each HIV+ group (with PIs and without PIs) was estimated.

In between-groups comparison of classical risk factors for atherosclerosis, age and BMI were compared by ANOVA and Bonferroni's post-test. Median values were compared by the nonparametric Kruskal Wallis test, and categorical variables by Pearson's chi-square test.

The chance of atherosclerosis according to HIV and use of PIs was assessed by multivariate logistic regression analysis, adjusted by skin color, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, DM and BMI. These variables were significantly different between the groups.

For IMT validation analysis, the common carotid IMT was used as reference, and the ROC curve was applied to determine the femoral IMT cutoff. The analysis was performed by c-statistic (area under the ROC curve), measurement of sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV) and negative predictive value (NPV), using the using the Stata software, version 12.0.

 Results

Forty subjects with HIV/AIDS in HAART with PIs (26 men, mean age of 42.7 ± 8.8 years), 40 subjects with HIV/AIDS in HAART without PIs (21 men, mean age of 42.2 ± 9.1 years), and 65 controls (37 men, mean age of 39.7 ± 9.7 years) were recruited.

The 75 percentile calculated for the total sample was 0.66. When the IMT was increased (> 0.66 mm), comparative analysis of the IMT of carotid arteries between control, HIV+ with PIs and HIV+ without PIs groups revealed an IMT of 0.59 ± 0.11 mm vs. 0.63 ± 0.11 mm vs. 0.71 ± 0.28 mm, respectively (p=0.014) (Table 1). The presence of IMT > P75 or plaque was detected in 19.0% (9.1-29.0) in controls, and in 37.5% (21.8 - 53.2) of HIV+ without PIs patients (p = 0.041) (Table 1).

Prevalence of atherosclerosis assessed by common carotid and femoral intima-media thickness (IMT) and ankle-brachial pressure index (ABPI) in HIV-negative subjects, and HIV-positive subjects in antiretroviral therapy treated or not treated with protease inhibitor (PI)
Atherosclerosis OR (95%CI)b p value (control x without PI) OR (95%CI)b valor de p (control x with PI) p value (3 groups)
HIV-negative subjects % (95%CI) HIV-positive subjects % (95%CI) HIV carriers OR control x HIV (95%CI)b P value
Without PI % (95%CI) With PI % (95%CI)
Intima-media thickness
Carotid
IMT 0.59 ± 0.11 0.70 ± 0.27 0.63 ± 0.11 0.71 ± 0.28 0.004 0.007 0.006 0.014
IMT >75P or presence of plaque 19.0% (9.1 - 29.0) 35.0% (24.3 - 45.7) 37.5% (21.8 - 53.2) 32.5% (17.3 47.7) 2.28 (1.05 - 4.98) p = 0.037 2.55 (1.04 - 6.25) p = 0.041 2.05 (0.82 -6.25) p = 0.124 0.095
IMT >0.8mm or presence of plaque 3.2% (0.0 - 7.6) 15.0% (7.0 - 23.0) 15.0% (3.4 - 26.6) 15.0% (3.4 - 26.6) 5.38 (1.16 - 25.1) p = 0.032 5.38 (1.03 - 28.1) p = 0.046 5.38 (1.03 - 28.1) p = 0.046 0.061
Femoral
IMTd 0.74 ± 0.30 0.79 ± 0.33 0.75 ± 0.27 0.82 ± 0.38 0.373 0.661 0.155 0.351
IMT >75P or presence of plaque 50.8% (38.1 -63.5) 65.0% (54.3 - 75.7) 60.0% (44.1 - 75.9) 70.0% (55.1 - 84.8) 1.80 (0.92 - 3.53) p = 0.088 1.45 (0.65 -3.24) p = 0.361 2.26 (0.98 -5.22) p = 0.056 0.153
IMT >0.8mm or presence of plaque 11.1% (3.1 - 19.1) 20.0% (11.0 - 29.0) 20.0% (7.0 32.9) 20.0% (7.0 - 32.9) 2.00 (0.77 - 5.21) p = 0.156 2.00 (0.66 - 6.03) p = 0.218 2.00 (0.66 - 6.03) p = 0.218 0.356
Changes in ABPIc
ABPIe 1.08 (1.07; 1.17) 1.15 (1.08; 1.2) 1.17 (1.08; 1.23) 1.08 (1.07; 1.17) 0.190 0.015 0.797 0.019a
Normal (0.9 – 1.3) 95.2% (92.0 - 100) 96.3% (92.0 - 100) 90.0% (80.3 - 99.9) 100% (-) Reference Reference Reference -
Incompressible (> 1,3) 4.8% (0.0 - 10.2) 5.0% (0.1 - 9.9) 10.0% (0.03 - 19.7) 0% (-) 1.05 (0.23 - 4.88) p = 0.948 2.22 (0.47 - 10.5) p = 0.314 Not calculated 0.116

ABPI: ankle-brachial blood pressure index; OR: Odds Ratios; HIV: human immunodeficiency virus.

75 Percentile of IMT of 0.66 mm in the study population;

Reference group: HIV-negative subjects;

IMT < 0.9 was not detected in the study group;

Data with logarithmic transformation for normalization of distribution;

Median (P25; P75) - Kruskal-Wallis test for between-group comparisons.

The prevalence of IMT > 0.8 mm or atherosclerotic plaque in carotid arteries was 3.2% (0.0-7.6) in the control group and 15% (7.0-23.0) in HIV+, p=0.032. Between-groups comparisons of some of the IMT in carotid and femoral arteries and ABPI data are presented in Table 1.

No significant difference in ABPI was found between the control and HIV+ groups. The ABPI in the control group and HIV+ without PIs group was 1.08 (1.07 - 1.17) vs 1.17 (1.08 - 1.23), respectively (p = 0.015). The IMT in femoral artery was 0.74 mm ± 0.30 vs. 0.79 mm ± 0.33 in the control and HIV+ with PIs, respectively (p = 0.373) (Table 1).

The following risk factors for atherosclerosis were identified in the 80 HIV+ patients: smoking in 6 patients (7.5%), SAH in 7 (8.75%), hypercholesterolemia in 15 (18.75%), hypertriglyceridemia in 24 (30%) and DM in 6 (7.5%). Mean BMI was within the normal range in the HIV+ with PIs, at the lower limit for overweight in the group without PIs and classified as overweight in the control group. The BMI in the control, HIV+ without and with PIs was 26.2 ± 5.4 vs. 25 ± 3.6 vs. 24.7 ± 3.7 kg/m2, respectively (p = 0.193) (Table 2).

- Comparison of classical risk factors for atherosclerosis between HIV-negative subjects and HIV-positive subjects in antiretroviral therapy treated or not treated with protease inhibitor (PI)
Atherosclerosis risk factors Groups p value (control x without PI) p value (control x with PI) p value (3 groups)
HIV-negative subjects (n = 63) HIV-positive subjects
Without PI (n = 40) With PI (n = 40)
Age, years (mean ± SD)b 39.7 ± 9.7 42.2 ± 9.1 42.7 ± 8.8 0.550 0.351 0.215
Male sex (%) 37 (58.7%) 21 (52.5%) 26 (65.0%) 0.998 0.276 0.525
Years of school (%)
0 - 4 years 55 (87.3%) 33 (82.5%) 33 (82.5%) 0.501 0.501 0.732
5 - 7 years 8 (12.7%) 7 (17.5%) 7 (17.5%)
Skin color (%)
White 27 (42.9%) 8 (20.0%) 10 (25.0%) 0.017a 0.066 0.030a
Not white 36 (57.1%) 32 (80.0%) 30 (75.0%)
Smoking (%) 0 (0%) 4 (10.0%) 2 (5.0%) Not calculated Not calculated 0.046a
SAH (%) 0 (0%) 2 (5.0%) 5 (12.5%) Not calculated Not calculated 0.062
Hypercholesterolemia (%) 3 (4.8%) 3 (7.5%) 12 (30.0%) 0.563 <0.001a <0.001a
Hypertriglyceridemia (%) 1 (1.6%) 2 (5.0%) 22 (55.0%) 0.315 <0.001a <0.001a
Diabetes (%) 0 (0%) 1 (2.5%) 5 (12.5%) Not calculated Not calculated 0.007a
BMI, kg/m2 (mean ± SD)b 26.2 ± 5.4 25.0 ± 3.6 24.7 ± 3.7 0.585 0.285 0.193
Overweight/obese (%) 36 (57.1%) 19 (47.5%) 19 (47.5%) 0.339 0.339 0.519

ANOVA with Bonferroni post-test;

Despite the significant difference between the groups, the analyses were not adjusted for hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia and race conditions, due to the low frequency of the variables. HIV: human immunodeficiency virus; HAS: systemic arterial hypertension; BMI: body mass index; SD: standard deviation.

The time of disease was significantly different between the HIV+ with PIs (13.6 ± 6.2 years) as compared with the HIV + without PIs group (7.3 ± 6.8 years) (p<0.001). The time of HAART was 12.1 ± 6.7 years in the group with PIs vs. 6.6 ± 6.7 years in the group without PIs, p < 0.001. Only 4 (5%) HIV+ patients had CD4 levels lower than 200, and only 7 (8.75%) of studied population had a detectable VL sample, with a maximum of 3,231 copies (Table 3).

Comparison of risk factors, laboratory parameters, and HIV-related data between HIV-positive subjects in antiretroviral therapy treated with protease inhibitor and not treated with protease inhibitor (PI)
Factors Without PI With PI p value
Laboratorya
Cholesterol (mg/dL)b 182.3 ± 32.9 188.0 ± 57.9 0.642
HDL cholesterol (mg/dl)b 52.5 ± 13.6 45.4 ± 10.6 0.071
LDL cholesterol (mg/dl)b 103.2 ± 31.0 81.8 ± 25.2 0.044
Triglycerides (mg/dL)c 95.7 (73.6; 143.5) 238.1 (140; 375.9) <0.001
Related to HIV
Time of HIV infection (in years)b 7.27 ± 6.78 13.62 ± 6.20 <0.001
Time of HAART (in years)b 6.62 ± 6.65 12.1 ± 6.69 <0.001
CD4 count (%)
< 200 cells/mm3 2 (5.0%) 2 (5.0%) 0.599
200 - 500 cells/mm3 9 (22.5%) 13 (32.5%)
> 500 cells/mm3 29 (72.5%) 25 (62.5%)

Thirty-six of 40 patients in the group without PI, and 20 of 40 patients without PI had available laboratory data;

Mean ± standard deviation; Student's t-test;

Median (P25; P75) - nonparametric Mann-Whitney test. HIV: human immunodeficiency virus; HDL: High Density Lipoprotein; LDL: Low Density Lipoprotein; HAART: highly active antiretroviral therapy.

There was a positive Pearson correlation between common carotid IMT and femoral carotid IMT ([ρ = 0.354 (p<0.001)] (Figure 1).

Correlation between intima-media thickness (IMT) in the common carotid and in the common femoral artery; Pearson correlation = 0.354 (p < 0.001)

Figure 2 shows the ROC curve of IMT in femoral artery, considering atherosclerosis as the carotid artery IMT >0.66 mm. Using a cutoff of 0.7mm in the femoral artery, we observed a 72.5% sensitivity, 46.6% specificity, area under the ROC curve of 0.661 and kappa of 14.3% (Table 4).

ROC curve of femoral artery intima-media thickness (IMT), considering 'atherosclerosis' as an IMT in the common carotid above 0.66 mm; *Area under the curve = 0.6614 (95%CI: 0.563 - 0.760)

Accuracy of intima-media thickness (IMT) in the femoral and carotid arteries in the studied patients
Carotid IMTa Statistics (95%CI)
With atherosclerosis Without atherosclerosis
Femoral IMTb
With atherosclerosis 29 55 Sensitivity: 72.5% (58.0 - 86.9)
Without atherosclerosis 11 48 Specificity: 46.6% (36.8 - 56.4)
Total 40 103 PPV: 34.5% (24.1 - 44.9)
VPN: 18.6% (8.4 - 28.9)
Area under the curve: 0.661 (0.563 - 0.760)
Kappa: 14.3% (0.8 - 27.8)

Atherosclerosis by the 75 percentile of IMT in the study population equal to or greater than 0.66 mm;

Atherosclerosis by the femoral IMT cutoff equal to or greater than 0.7 mm ,estimated by the ROC curve. PPV: positive predictive value; NPV: negative predictive value.

 Discussion

The present study demonstrated that the IMT of carotid arteries was greater in HIV+ patients as compared with controls, regardless of the use of PIs.

Eira et al.20 studied 118 patients divided into 4 groups (HIV patients in HAART, HIV patients without treatment - naïve group, noninsulin-dependent diabetes and control). Right carotid IMT was greater in the naïve group than in HAART and control groups (0.55 ± 0.02 mm vs. 0.52 ± 0.02 mm vs 0.52 ± 0.02 mm, respectively; p<0.0011), whereas the IMT in the left carotid artery was greater in HAART group than in naïve and DM groups (0.64 ± 0.04 mm vs. 0.53 ± 0.04 mm vs. 0.52 ± 0.04 mm, respectively; p<0.0001). Therefore, these results are in agreement with ours by showing greater IMT in HIV+ patients than in other groups.20 Other authors have also reported higher prevalence of atherosclerosis in HIV+ patients treated with HAART.23

Our findings differ from those of Godoi et al.21,22 on 70 HIV patients and 70 controls, showing no difference between these groups. However, the study involved younger subjects, and included smoking, hypertensive and DM controls, which may have contributed to greater IMT values.

In our study, HIV+ patients had a mean IMT higher than the 75 percentile of the study group and the control group.

The 75 percentile depends on the studied population, as it varies with sex, race and age. In the Elsa-Brasil study, this parameter was estimated in pardo, male subjects with similar age as our study group; the 75 percentile was 0.58 - 0.63 mm.15

In HIV+ patients, chronic immune activation and chronic inflammation are associated with increased risk for atherosclerosis. Ultrasonography was one of the first diagnostic methods to identify high incidence of subclinical atherosclerosis in HIV-infected individuals as compared with healthy controls.24,25

It has been hypothesized that the HAART activates endothelial function and promotes atherosclerosis. Thus, HIV, immune reconstitution response and HAART may promote early endothelial activation, and hence represent proatherogenic factors and/or accelerators of atherosclerosis.26,27 In our study, there was no significant difference in IMT between the HIV+ patients treated with PIs and not treated with PIs. Despite the hypothesis of HAART-related endothelial dysfunction, many issues need further clarification.

Nolani et al.12 compared HIV-infected subjects with dyslipidemia treated with PIs and healthy controls and did not find any difference between the groups.

Although our HIV+ patients using PIs had a significantly longer time of treatment compared with the HIV+ patients without IPs, apparently, the use of these medications did not affect the IMT in HIV+ patients.

In some situations, the treatment of HIV+ patients may be started without PIs. In the present study, the possibility that patients treated with PIs had been previously treated without these drugs cannot be ruled out, which may explain the longer time of disease and treatment in this group.

Newer PIs are relatively less related with metabolic disturbances, and hence, have a smaller effect on the increase in cardiovascular risk induced by endothelial dysfunction.28,29 This may explain the absence of a significant difference in IMT between the patients treated and not treated with PIs in the present study.

The principles of the HAART are viral control and stabilization of the immune system, resulting in increased life expectancy and reduction of opportunistic infections.1 HIV patients have cardiovascular changes caused by exposure to classical CVD risk factors, virus infection and cardiotoxicity to antiretroviral drugs.8 The HIV infected patients in our study were immunologically stable. Most of them had CD4 levels above 200 cells/ mm3, and only seven patients had a detectable VL. There was no significant difference in CD4 and VL between patients with PIs and without PIs.

Previous studies3-5 have demonstrated that atherosclerosis is more prevalent and occurs earlier in patients with HIV infection as compared with non-infected individuals, which are in agreement with our findings.

The prevalence of hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia was higher in HIV+ patients using PIs than in other groups, suggesting that the use of PIs may affect these parameters.

The high prevalence of ABPI > 1.3 in HIV+ subjects may be influenced and mediated by vascular elasticity and atheroma plaque formation.10 In the present study, no significant difference in ABPI was detected between HIV groups and controls, which may be explained by impairment of vessel wall elasticity. The ABPI in HIV+ patients without PIs was within normal range.

A metanalysis investigated the ABPI in HIV-infected patients. Variable selection criteria of the study groups were used in the studies, and there was no consensus on the risk factors for an abnormal ABPI. The prevalence of increased ABPI was higher in HIV+ patients than in the general population. In addition, it has not been established whether a high prevalence of altered ABPI is associated with high incidence of cardiovascular events.30

The common carotid IMT is still the reference for other artery measures, and has been shown the best accuracy in studies correlating increased cardiovascular risk and HIV infection. The IMT of common femoral artery and right subclavian origin may also be considered and suggested by some authors as an early marker of atheromatosis. However, these parameters do not combine both high specificity and high sensitivity, which was corroborated by our study.16,17,22

When the IMT in the common carotid artery and femoral arteries were compared, we found a positive but weak correlation between the groups. We believe that further studies involving a higher number of patients would improve the understanding of this correlation. Another study17 has demonstrated a correlation (Pearson correlation), also not strong, between common carotid artery and right subclavian artery.

In this study, the ROC curve was used to compare two tests, the common carotid IMT (used as reference) and the femoral artery IMT. This analysis allows the comparison of two or more diagnostic tests, which is one of the greatest advantages of the method.31

By using a cutoff > 0.7mm for IMT, we tested the accuracy of IMT in the femoral and carotid arteries in HIV+ patients. Based on sensitivity, specificity, PPV and NPV, the IMT in the femoral artery could not be used as a surrogate for the measurement in the carotid artery.

The main limitations of this study were the empirical definition of the population sample size, and the study design that does not allow the establishment of a cause-effect relationship. It is worth mentioning, however, that other studies on the theme, available in the literature, have been performed on smaller sample sizes. In addition, whether the fact that we did not evaluate pulse wave velocity or flow mediated dilation of the brachial artery, which are also non-invasive methods for the diagnosis of subclinical atherosclerosis, may represent a limitation of the study, is a matter of discussion. Nevertheless, there are reliable data on the role of IMT as a cardiovascular risk predictor.19,20

Conclusions

Higher values of IMT and higher prevalence of IMT above the 75 percentile and IMT > 0.8 mm or presence of atherosclerotic plaque in HIV+ patients suggest an earlier occurrence of atherosclerosis in this population as compared with healthy controls. However, no difference was found in the occurrence of abnormal ABPI between the groups.

The prevalence of smoking was higher in HIV+ patients without PIs, whereas cholesterolemia, hypertriglyceridemia, and DM were more prevalent in HIV group without PIs. Time of disease and time of HAART were higher in HIV+ patients using PIs.

Common carotid IMT measurement is still the reference method for detection of atherosclerosis, since the femoral artery IMT showed a moderate sensitivity and low specificity to the former.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of Habilitation (professorship) by Emmanuelle Tenório Albuquerque Madruga Godoi, from Universidade Federal de Pernambuco.

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E-mail: godoiemmanuelle@hotmail.com, pauloberenguer@ig.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e Análise e interpretação dos dados: Godoi ETAM, Brandt CT, Lacerda HR, Godoi JTAM, Oliveira DC, Santos Junior GG, Godoi JTAM, Vasconcelos AF; Obtenção de dados: Godoi ETAM, Costa GFAS, Santos Junior GG, Leite KME, Vasconcelos AF; Análise estatística: Godoi ETAM, Brandt CT, Oliveira DC; Obtenção de financiamento: Godoi ETAM, Santos Junior GG; Redação do manuscrito: Godoi ETAM, Godoi JTAM, Oliveira DC; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Godoi ETAM, Brandt CT, Lacerda HR, Godoi JTAM, Oliveira DC, Godoi JTAM.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

Pessoas que vivem com o HIV (HIV +) têm maior prevalência de aterosclerose e a desenvolvem mais precocemente do que a população geral.

 Objetivos:

Foi avaliar e comparar as prevalências de aterosclerose avaliada pela medida da espessura mediointimal (EMI) das carótidas comuns e femorais, e do índice tornozelo-braquial (ITB) nos grupos controle e HIV com e sem inibidores de protease (IPs).

 Métodos:

Foram incluídas 80 pessoas com HIV + [40 usavam IPs e 40 não] e 65 controles. O diagnóstico de aterosclerose foi determinado pela medição da EMI (carótidas e femorais) e do ITB. Fatores de risco clássicos para aterosclerose e específicos para o HIV foram comparados entre os grupos, usando testes estatístcos. O valor de p ≤ 0,05 foi cosiderado significativo.

 Resultados:

A EMI > P75 ou presença de placa foi mais elevada no grupo de HIV sem IP que no controle (37,5% vs 19%, p = 0,04). A análise comparativa mostrou diferença significativa (p=0,014) na EMI nas artérias carótidas entre HIV + com IPs (0,71 ± 0,28 mm), sem IPs (0,63 ± 0,11 mm) e controles (0,59 ± 0,11 mm), A EMI na femoral não teve diferença significante entre os grupos. Não houve diferença significante entre os grupos controle e de HIV + quanto ao ITB. No entanto, observou-se uma diferença significativa (p=0,015) no ITB entre os grupos HIV + sem IPs (1,17 [1,08 - 1,23]), e controles [1,08 (1,07 - 1,17)].

 Conclusão:

Em pacientes com HIV, a aterosclerose é mais prevalente e parece ocorrer mais precocemente, com características distintas, em comparação a indivíduos HIV-negativos.

 Palavras-chave: Doenças das Artérias Carótidas Aterosclerose Espessura Íntima-Média Carotídea HIV Índice Tornozelo-Braço Introdução

Indivíduos que vivem com HIV (HIV +) têm condição de vida diferente da população livre de infecção no que diz respeito à morbimortalidade por aterosclerose e eventos cardiovasculares a ela associados.1,2 A doença cardiovascular (DCV), particularmente aterosclerótica, é mais prevalente e precoce em HIV+, quando se compara à população sem infecção.3-5

Os fatores de risco tradicionais para DCV são: idade, sexo masculino, tabagismo, diabetes mellitus (DM), dislipidemia e hipertensão arterial sistêmica (HAS). Estudos demonstram que esses fatores podem ser mais prevalentes nas pessoas com HIV.6,7

A terapia antirretroviral altamente ativa (TARV) está associada a uma variedade de efeitos adversos, sendo esses pró-aterogênicos e também associados à DCV.8,9 Enquanto alguns autores sugeriram que os inibidores de proteases (IPs) podem estar associados à aterosclerose precoce e DCV,10 e outros demonstraram que medicações mais modernas alteram menos o perfil lipídico e, assim, têm menor influência sobre o aumento do risco cardiovascular por disfunção endotelial.11 Ao comparar HIV +, dislipidêmicos, tratados com IP com o grupo controle saudável, autores não encontraram diferença na função endotelial entre os grupos.12

A medida da espessura mediointimal (EMI) é um marcador não-invasivo e precoce da aterosclerose, cujo aumento que pode refletir em um maior risco cardiovascular.13 Essa medida é um preditor independente de DCV e pode ser considerada como marcador para avaliação de aterosclerose subclínica, inclusive em HIV +.14 A artéria femoral comum e a subclávia direita também vêm sendo estudadas como locais para a medida da EMI e sugeridas como marcadores mais precoces de aterosclerose.15-17

O índice tornozelo-braquial (ITB) é um método simples, não-invasivo, de alto valor preditivo para doença arterial periférica (DAP) e doença cardíaca. Valores inferiores a 0,9 estão associados a um significativo aumento do risco cardiovascular, independente de outros fatores de risco.18

A detecção de aterosclerose subclínica possibilita um manejo mais adequado de HIV + com risco de desenvolver eventos cardiovasculares.

Neste estudo, o objetivo principal foi avaliar a prevalência de aterosclerose por meio da medida da EMI das artérias carótidas comuns e femorais, e do ITB. O objetivo secundário foi comparar fatores de risco clássicos de aterosclerose e específicos do HIV entre os grupos que utilizavam ou não IP.

 Métodos Desenho e população do estudo

Este é um estudo transversal, prospectivo e analítico que recrutou HIV + em uso de TARV com ou sem IPs no período de junho de 2015 a fevereiro de 2016. A amostra foi definida empiricamente pelos autores com base na literatura sobre o tema,19,20 e incluiu 40 HIV + em uso de TARV com IP, 40 HIV + em uso de TARV sem IP e 65 controles.

 Etapas do estudo

Os pacientes foram selecionados no ambulatório de Doenças Infecciosas e Parasitárias da instituição de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Visando um parâmetro de referência para comparação das medidas nos indivíduos com HIV, foram incluídas 65 pessoas saudáveis (controle), sendo essas pareadas com os pacientes por gênero e idade (40 pacientes com HIV em uso de IPs com 40 controles e 40 pacientes sem IPs com 25 controles). Os indivíduos com HIV são inscritos no programa de prevenção, controle e tratamento da AIDS, e os controles eram acompanhantes dessas pessoas.

O critério de inclusão das pessoas com HIV foi um mínimo de cinco anos de tratamento com TARV, e os critérios de exclusão foram antecedentes de doenças cardiovasculares - angina pectoris, infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular cerebral (AVC), ou DAP; internação nos últimos dois meses; dosagem de CD4 muito baixa e/ou carga viral (CV) muito alta. Os controles saudáveis foram selecionados com os seguintes critérios de exclusão: antecedentes cardiovasculares, tabagismo, DM e/ou HAS.

As informações clínicas e dos exames complementares foram coletados por aplicação de questionários. Os prontuários dos participantes foram também consultados para esclarecimentos referentes à terapêutica. Os participantes do estudo tinham escore de risco de Framingham inferior a 10% (baixo risco).

Os fatores de risco para aterosclerose analisados foram: HAS, taba gismo, DM, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e história familiar de evento cardiovascular - IAM, angina, AVC ou DAP. Para a avaliação de obesidade, realizou-se o cálculo do índice de massa corpórea (IMC), sendo considerado IMC de 18,5 a 24,9 kg/m2 como peso saudável e de 25,0 a 29,9 kg/m2 sobrepeso. Fatores específicos relacionados ao HIV foram: CD4 atual, CV atual, tempo de doença, tempo de trata mento e tipo de TARV.

A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética da instituição. Para os pacientes e controles foi aplicado o termo de consentimento livre e esclarecido.

 Protocolo da medida da espessura mediointimal

A avaliação ultrassonográfica da medida da EMI das artérias ca rótidas comuns e femorais comuns foi realizada no modo B do ultrassom (USG) LOGIQ e, DICOM 3.0, AUTO IMT com transdutor linear 12L-RS da General Electric® (GE) por pesquisador "cego". A EMI da carótida comum foi considerada como medida de referência. As carótidas eram avaliadas em cortes transversal e longitudinal, desde o segmento proximal da carótida comum até a bifurcação das carótidas internas e externas. A medida da EMI foi realizada na parede posterior da carótida comum em área livre de placa, e foi definida como a distância entre duas linhas ecogênicas representadas pelas interfaces lúmen-íntima e média-adventícia da parede arterial. Mede-se mais frequentemente a EMI na carótida comum usando-se, como referência, a medida média e, na carótida interna, a medida máxima.15 A placa carotídea ateromatosa pode ser definida como uma estrutura focal que se estende no mínimo 0,5 mm para a luz do vaso e/ou mede mais que 50% do valor da EMI adjacente e/ou apresenta uma medida da EMI maior que 1,5mm.15 A medida automática da EMI foi realizada nas carótidas comuns direita e esquerda, com software que determina as medidas média, máxima e mínima. Quando identificadas placas ateromatosa, realizou-se a medida automática e manual da EMI. A média da medida automática da carótida comum mais espessada foi definida como referência, seja ela direita (CCD) ou esquerda (CCE). Como a população estudada tinha até 65 anos, a EMI foi considerada espessada se >0,8 mm17,21,22 e também foi calculado o percentil 75 da população estudada.15 A presença de placa foi definida quando demonstrada uma EMI >1,5 mm.15 Também foi realizada a medida da EMI em artéria femoral comum direita (AFCD) e esquerda (AFCE). Adotou-se a mesma referência para espessamento da EMI da carótida comum e mesmo critério para placas.

 Protocolo de aferição do índice tornozelo braquial

O ITB foi calculado após aferição da pressão nos tor nozelos direito e esquerdo. A pressão foi aferida sob visão direta das artérias dorsal do pé e tibial posterior. Para aferição da pressão arterial nos membros superiores (MMSS) e inferiores (MMII) utilizou-se apa relho esfignomanômetro Becton Dickinson® e aparelho de USG Doppler acima descrito. O ITB foi calculado dividindo a maior pressão sistólica do tornozelo pela maior pressão sistólica braquial. O valor do ITB considerado normal foi de 0,9 a 1,3; sendo > 1,3 artérias incompressíveis e < 0,9 DAP.21

Análise estatística

Na análise estatística, foi aplicado o teste de Kolmogorov-Smirnov para avaliar a normalidade dos dados. Quando houve distribuição normal, as variáveis foram apresentadas como média e desvio padrão e quando não, como mediana e valores máximo e mínimo. Foi realizada análise estatística descritiva e analítica. O valor de p foi considerado significativo quando ≤ 0,05.

Foram calculadas as prevalências de aterosclerose e seus respectivos intervalos de confiança ao nível de 95% nos grupos com e sem HIV e testadas as diferenças pelo teste Qui-Quadrado de Pearson. As Odds Ratios (ORs) foram calculadas tomando como referência o grupo controle e estimadas a OR para cada um dos grupos HIV com e sem uso de IPs.

Na comparação dos fatores de riscos clássicos para aterosclerose entre os grupos, nas variáveis idade e IMC foi utilizada a ANOVA para a comparação das médias, com pós-teste de Bonferroni. Na comparação das medianas, foi utilizado o teste não paramétrico de Kruskall-Wallis. Para as variáveis categóricas foi utilizado o teste Qui-quadrado de Pearson.

Para a avaliação de chance de aterosclerose segundo a condição HIV e uso de IP, foi aplicada análise multivariada de modelo logístico, ajustada pelas variáveis: cor da pele, condição de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, DM e IMC. Essas variáveis eram significativamente diferentes entre os grupos.

Para a análise de validação da EMI femoral, a EMI da carótida comum foi adotada como medida de referência, e uma curva ROC foi aplicada para a determinação do cut-off da EMI femoral. As análises foram realizadas pela estatística C (área sob a curva ROC), medidas de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP) e negativo (VPN), calculados pelo software Stata versão 12.0.

 Resultados

Foram recrutadas 40 pessoas com HIV/AIDS em uso de TARV com IPs (26 homens, idade média de 42,7 ± 8,8 anos), 40 pessoas com HIV/AIDS em uso de TARV sem IP (21 homens, idade média de 42,2 ± 9,1 anos) e 65 controles (37 homens, idade média de 39,7 ± 9,7 anos).

O percentil 75 calculado para os 145 pacientes estudados foi de 0,66 mm. Quando a EMI foi considerada espessada (> 0,66 mm), a análise comparativa da EMI nas artérias carótidas entre controles, HIV + sem e com IPs revelou 0,59 ± 0,11 mm vs 0,63 ± 0,11 mm vs 0,71 ± 0,28 mm, respectivamente com p = 0,014 (Tabela 1). Presença de EMI > P75 ou placa nos controles foi 19,0% (9,1 - 29,0), enquanto nas HIV + sem IP 37,5% (21,8 - 53,2), sendo p = 0,041 (Tabela 1).

Prevalência de aterosclerose pela espessura mediointimal (EMI) das artérias carótidas comuns e femorais e pela alteração de índice tornozelo-braquial (ITB) entre os indivíduos não portadores do HIV, pessoas que vivem com HIV em uso de terapia antirretroviral com e sem prescrição de inibidor de protease (IP)
Aterosclerose OR (IC 95%)b valor de p (controle x sem IP) OR (IC 95%)b valor de p (controle x com IP) valor de p (3 grupos)
Não portadores do HIV % (IC 95%) Pessoas que vivem com HIV % (IC 95%) Pessoas que vivem com HIV OR controle xHIV (IC 95%)b valor de p
Sem IP % (IC 95%) Com IP % (IC 95%)
Espessamento mediointimal
Carótida
EMI 0,59 ± 0,11 0,70 ± 0,27 0,63 ± 0,11 0,71 ± 0,28 0,004 0,007 0,006 0,014
EMI >P75 ou presença de placa 19,0% (9,1 - 29,0) 35,0% (24,3 - 45,7) 37,5% (21,8 - 53,2) 32,5% (17,3 47,7) 2,28 (1,05 - 4,98) p = 0,037 2,55 (1,04 - 6,25) p = 0,041 2,05 (0,82 -6,25) p = 0,124 0,095
EMI >0,8mm ou presença de placa 3,2% (0,0 - 7,6) 15,0% (7,0 - 23,0) 15,0% (3,4 - 26,6) 15,0% (3,4 - 26,6) 5,38 (1,16 - 25,1) p = 0,032 5,38 (1,03 - 28,1) p = 0,046 5,38 (1,03 - 28,1) p = 0,046 0,061
Femoral
EMId 0,74 ± 0,30 0,79 ± 0,33 0,75 ± 0,27 0,82 ± 0,38 0,373 0,661 0,155 0,351
EMI >P75 ou presença de placa 50,8% (38,1 -63,5) 65,0% (54,3 - 75,7) 60,0% (44,1 - 75,9) 70,0% (55,1 - 84,8) 1,80 (0,92 - 3,53) p = 0,088 1,45 (0,65 -3,24) p = 0,361 2,26 (0,98 -5,22) p = 0,056 0,153
EMI >0,8mm ou presença de placa 11,1% (3,1 - 19,1) 20,0% (11,0 - 29,0) 20,0% (7,0 32,9) 20,0% (7,0 - 32,9) 2,00 (0,77 - 5,21) p = 0,156 2,00 (0,66 - 6,03) p = 0,218 2,00 (0,66 - 6,03) p = 0,218 0,356
Alteração do ITBc
ITBe 1,08 (1,07; 1,17) 1,15 (1,08; 1,2) 1,17 (1,08; 1,23) 1,08 (1,07; 1,17) 0,190 0,015 0,797 0,019a
Normal (0,9 - 1,3) 95,2% (92,0 - 100) 96,3% (92,0 - 100) 90,0% (80,3 - 99,9) 100% (-) Referência Referência Referência -
Incompressível (> 1,3) 4,8% (0,0 - 10,2) 5,0% (0,1 - 9,9) 10,0% (0,03 - 19,7) 0% (-) 1,05 (0,23 - 4,88) p = 0,948 2,22 (0,47 - 10,5) p = 0,314 Não calculado 0,116

ITB: Índice tornozelo-braço; OR: Odds Ratios; HIV: vírus da imunodeficiência humana.

a P75 do EMI da população em estudo igual a 0,66mm;

Grupo de referência: indivíduos HIV-negativos;

Não houve pesquisados com ITB abaixo de 0,9;

Medida com transformação logarítmica para normalização da distribuição;

Mediana (P25; P75) - aplicação do teste de Kruskal-Wallis na comparação dos grupos.

A prevalência da EMI > 0,8 mm ou presença de placa aterosclerótica nas artérias carótidas foi de 3,2% (0,0 - 7,6) nos controles e 15,0% (7,0 - 23,0) em HIV +, p = 0,032. Na tabela 1, são demonstradas algumas comparações de medidas da EMI nas artérias carótidas e femorais, e ITB entre os grupos.

Não houve diferença significativa no ITB entre os grupos controle e de HIV +. A comparação entre controles e HIV + sem IP revelou 1,08 (1,07 - 1,17) + vs 1,17 (1,08 - 1,23), p = 0,015. A EMI na artéria femoral entre os grupos controle e de HIV + foi 0,74 mm ± 0,30 vs 0,79 mm ± 0,33, p = 0,373 (Tabela 1).

Com relação aos fatores de risco para aterosclerose, considerando as 80 HIV +, estavam presentes: tabagismo em 6 pacientes (7,5%), HAS em 7 (8,75%), hipercolesterolemia em 15 (18,75%), hipertrigliceridemia em 24 (30%) e DM em 6 (7,5%). O IMC médio se mantinha dentro da normalidade nos HIV + com IPs, no limite inferior de sobrepeso no grupo sem IPs, e classificado como sobrepeso no grupo controle. O IMC nos grupos controle, HIV + sem e com IPs foi 26,2 ± 5,4 vs 25 ± 3,6 vs 24,7 ± 3,7 kg/m2, respectivamente, sendo p = 0,193 (Tabela 2).

Comparação dos fatores de risco clássicos para aterosclerose entre os indivíduos não portadores do HIV, pessoas que vivem com HIV em uso de terapia antirretroviral com e sem prescrição de inibidor de protease (IP)
Fatores de risco para arteriosclerose Grupos valor de p (controle x sem IP) valor de p (controle x com IP) valor de p (3 grupos)
Não portadores do HIV (n = 63) Pessoas que vivem com HIV
Sem IP (n = 40) Com IP (n = 40)
Idade, anos (média ± dp)b 39,7 ± 9,7 42,2 ± 9,1 42,7 ± 8,8 0,550 0,351 0,215
Sexo masculino (%) 37 (58,7%) 21 (52,5%) 26 (65,0%) 0,998 0,276 0,525
Anos de escolaridade (%)
De 0 a 4 anos 55 (87,3%) 33 (82,5%) 33 (82,5%) 0,501 0,501 0,732
De 5 a 7 anos 8 (12,7%) 7 (17,5%) 7 (17,5%)
Cor da pele (%)
Branca 27 (42,9%) 8 (20,0%) 10 (25,0%) 0,017a 0,066 0,030a
Não branca 36 (57,1%) 32 (80,0%) 30 (75,0%)
Tabagismo (%) 0 (0%) 4 (10,0%) 2 (5,0%) Não calculado Não calculado 0,046a
HAS (%) 0 (0%) 2 (5,0%) 5 (12,5%) Não calculado Não calculado 0,062
Hipercolesterolemia (%) 3 (4,8%) 3 (7,5%) 12 (30,0%) 0,563 <0,001a <0,001a
Hipertrigliceridemia (%) 1 (1,6%) 2 (5,0%) 22 (55,0%) 0,315 <0,001a <0,001a
Diabetes (%) 0 (0%) 1 (2,5%) 5 (12,5%) Não calculado Não calculado 0,007a
IMC, kg/m2 (média ± dp)b 26,2 ± 5,4 25,0 ± 3,6 24,7 ± 3,7 0,585 0,285 0,193
Sobrepeso/obeso (%) 36 (57,1%) 19 (47,5%) 19 (47,5%) 0,339 0,339 0,519

Aplicação da ANOVA com pós-teste de Bonferroni;

Apesar da diferença significativa entre os grupos, para as condições hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia e raça, as associações não foram ajustadas pela baixa frequência das variáveis. HIV: vírus da imunodeficiência humana; HAS: Hipertensão arterial sistêmica; IMC: índice de massa corpórea; dp: desvio padrão.

O tempo de doença foi significativamente diferente entre HIV + com IPs (13,6 ± 6,2 anos) e sem IPs (7,3 ± 6,8 anos) (p < 0,001). O tempo de TARV foi de 12,1 ± 6,7 anos no grupo com IPs vs 6,6 ± 6,7 anos no grupo sem IP, p < 0,001. Apenas 4 (5%) HIV + tinham CD4 abaixo de 200 e apenas 7 (8,75%) pesquisados tinham CV detectável, sendo a máxima de 3231 cópias (Tabela 3).

Comparação dos fatores de risco, medidas laboratoriais e relacionadas à infecção pelo HIV entre as pessoas que vivem com HIV em uso de terapia antirretroviral com e sem prescrição de inibidor de protease (IP)
Fatores Sem IP Com IP valor de p
Laboratoriaisa
Colesterol (mg/dl)b 182,3 ± 32,9 188,0 ± 57,9 0,642
Colesterol HDL (mg/dl)b 52,5 ± 13,6 45,4 ± 10,6 0,071
Colesterol LDL (mg/dl)b 103,2 ± 31,0 81,8 ± 25,2 0,044
Triglicerídeo (mg/dl)c 95,7 (73,6; 143,5) 238,1 (140; 375,9) <0,001
Relacionados ao HIV
Tempo HIV (em anos)b 7,27 ± 6,78 13,62 ± 6,20 <0,001
Tempo TARV (em anos)b 6,62 ± 6,65 12,1 ± 6,69 <0,001
Contagem de CD4 (%)
< 200 células/mm3 2 (5,0%) 2 (5,0%) 0,599
De 200 a 500 células/mm3 9 (22,5%) 13 (32,5%)
> 500 células/mm3 29 (72,5%) 25 (62,5%)

a 36/40 no grupo sem IP e 20/40 no grupo com IP tinham informações laboratoriais;

Média ± desvio padrão; teste t de Student;

Mediana (P25; P75); teste não paramétrico de Mann-Whitney. HIV: vírus da imunodeficiência humana; HDL: High Density Lipoprotein; LDL: Low Density Lipoprotein; TARV: terapia antirretroviral altamente ativa.

Houve correlação de Pearson positiva entre os EMI da carótida comum e da femoral [ρ = 0,354 (p<0,001)] (Figura1).

Correlação entre as medidas da espessura mediointimal (EMI) da artéria carótida comum e EMI da artéria femoral comum; *Correlação de Pearson = 0,354 (p < 0,001)

Na figura 2, observa-se a curva ROC das medidas da EMI pela artéria femoral considerando-se aterosclerose como a EMI na artéria carótida > 0,66 mm. Usando ponte de corte na femoral de 0,7mm, observou-se sensibilidade de 72,5%, especificidade de 46,6%, área da curva ROC de 0,661e kappa de 14,3% (Tabela 4).

Curva ROC das medidas da espessura mediointimal (EMI) da artéria femoral considerando arteriosclerose uma medida da EMI na artéria carótida comum acima de 0,66mm; *Área sob a curva = 0.6614 (IC95%: 0,563 - 0,760).

Acurácia da medida da espessura mediointimal (EMI) das artérias femorais e da EMI das artérias carótidas nos pacientes estudados
EMI carótidaa Estatísticas (IC 95%)
Com arteriosclerose Sem arteriosclerose
EMI femoralb
Com arteriosclerose 29 55 Sensibilidade: 72,5% (58,0 - 86,9)
Sem arteriosclerose 11 48 Especificidade: 46,6% (36,8 - 56,4)
Total 40 103 VPP: 34,5% (24,1 - 44,9)
VPN: 18,6% (8,4 - 28,9)
Área sob a curva: 0,661 (0,563 - 0,760)
Kappa: 14,3% (0,8 - 27,8)

Aterosclerose pelo percentil 75 do EMI da população em estudo maior ou igual a 0,66mm;

Aterosclerose pelo cutoff da EMI da femoral maior ou igual a 0,7mm estimada pela curva ROC. VPP: Valor preditivo positivo; VPN: Valor preditivo negativo.

 Discussão

O presente estudo revelou que a EMI em artérias carótidas foi maior nas HIV + do que nos controles, independentemente do uso de IPs. .

Eira20 estudou 118 pacientes, sendo esses divididos em 4 grupos (HIV em uso de TARV, HIV sem tratamento - grupo naive, diabéticos não insulino-dependentes e controle). A EMI da carótida direita foi maior no grupo naive, comparado aos grupos TARV e controle (0,55 ± 0,02 mm vs 0,52 ± 0,02 mm vs 0,52 ± 0,02 mm, respectivamente; p<0,001), enquanto a EMI da carótida esquerda foi maior no grupo TARV, comparado aos grupos naive e DM (0,64 ± 0,04 mm vs 0,53 ± 0,04 mm vs 0,52 ± 0,04 mm, respectivamente; p<0,0001). Desta forma, em pacientes com HIV naive ou usando TARV as espessuras carotídeas foram maiores, sendo concordantes com nossos resultados no sentido de maior espessura em pessoas com o vírus quando comparadas a outras pessoas.20 Outros autores também demonstram maior prevalência de aterosclerose em pessoas com HIV tratadas com TARV.23

Nossos achados são diferentes do estudo de Godoi et al.21,22 que incluiu 70 pessoas com HIV e 70 controles e revelou não haver diferenças entre os grupos. Entretanto, a população era mais jovem do que no nesse estudo e havia pessoas tabagistas, hipertensas e com DM entre os controles, o que pode ter contribuído para maior medida da EMI.

Pessoas com HIV no nosso estudo tinham valor médio da EMI acima do percentil 75 calculado para população do estudo e esta medida foi maior do que nos controles.

O percentil 75 da EMI depende da população estudada, pois está relacionado ao sexo, raça e idade. No estudo Elsa-Brasil, quando foi avaliado este percentil em indivíduos na faixa etária semelhante a do nosso estudo, de raça parda e do sexo masculino, o percentil 75 foi entre 0,58 e 0,63 mm.15

Em HIV +, a ativação imunológica crônica e a inflamação crônica são associadas ao aumento do risco de aterosclerose. A USG foi um dos primeiros métodos diagnósticos a revelar alta incidência de aterosclerose subclínica em indivíduos infectados pelo HIV quando comparados aos controles não infectados.24,25

Existe a hipótese de que a TARV induza a ativação da função endotelial no sentido de promoção de aterosclerose. Desta forma, o HIV, a resposta de reconstituição imune, e a TARV podem promover ativação prematura do endotélio, sendo possivelmente fatores pró-aterogênicos e/ou aceleradores de aterosclerose.26,27 A comparação da EMI entre os grupos HIV + com e sem IPs não demonstrou diferença significante no presente estudo. Apesar da hipótese da disfunção endotelial relacionada à TARV, alguns aspectos necessitam de melhores esclarecimentos.

Nolan et al.12 compararam pessoas com HIV com dislipidemia tratadas com IPs e grupo controle saudável e não encontraram diferença na função endotelial entre os grupos.

Em nosso estudo, apesar de os pacientes com HIV em uso de IP terem tempo de doença e tempo de tratamento significativamente maior que o grupo sem IP, o uso de IPs aparentemente não influenciou na EMI das HIV +.

Em algumas situações, o tratamento de HIV + pode ser iniciado sem IPs. Neste estudo, é possível que o grupo de pacientes com IPs tenha realizado tratamento prévio sem uso de IPs, o que pode justificar maior o tempo de doença e de tratamento nesse grupo.

A ausência de diferença significante na medida da EMI entre os grupos de HIV + com e sem IP pode ser justificado pelo fato de que os IPs mais modernos estarem menos relacionados aos distúrbios metabólicos e, assim, interferirem menos no aumento do risco cardiovascular por disfunção endotelial.28,29

A TARV tem como princípio o controle viral e estabilização da imunidade do indivíduo, resultando no aumento da expectativa de vida e na redução das infecções oportunistas.1 Pessoas com HIV têm alterações cardiovasculares decorrentes da exposição aos fatores de risco clássicos da DCV, infecção pelo vírus e cardiotoxicidade das drogas antirretrovirais.8 A população com HIV do presente estudo estava estável do ponto de vista imunológico. A maioria tinha CD4 acima de 200 células/mm3 e apenas sete pessoas tinham CV detectável. Não houve diferença significante entre os grupos com e sem IP quanto aos valores de CD4 e CV.

Estudos têm demonstrado que a aterosclerose em HIV + é mais prevalente e precoce que na população não infectada, e nosso estudo é concordante com esses achados.3-5

No presente estudo, a prevalência de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia foi maior no grupo HIV + que usa IPs, o que pode estar relacionado, de alguma forma, com a utilização desse fármaco.

A alta prevalência do ITB > 1,3 em HIV + pode ser mediada pelo envolvimento da elasticidade vascular assim como pela formação de placas de ateroma.10 No presente estudo, não houve diferença significante do ITB entre os grupos de HIV + e controle, mas houve diferença quando comparado o grupo de HIV + sem IP e controle, o que pode ser explicado pelo comprometimento da elasticidade da parede do vaso. O ITB do grupo sem IP ainda estava dentro da faixa de normalidade.

Uma metanálise estudou o ITB em pacientes com HIV. As populações foram selecionadas com critérios variados e não houve consenso em relação aos fatores de risco responsáveis pelo ITB anormal. A prevalência de ITB aumentado foi mais alta do que na população geral. Na população com HIV, não está claro se a alta prevalência de ITB alterado está associada com maior incidência de eventos cardiovasculares.30

A medida da EMI em carótida comum continua a ser a referência quando comparada a outros locais, sobretudo porque estudos que correlacionam aumento do risco cardiovascular e infecção por HIV adotam a medida carotídea, a qual apresenta melhor acurácia. A medida da EMI em femoral comum e origem da subclávia direita também pode ser considerada e sugerida por alguns autores como marcador mais precoce de ateromatose, mas não concilia alta especificidade e sensibilidade, o que foi corroborado por nosso estudo.16,17,22

Quando comparada a medida da EMI da carótida comum com a da femoral, observou-se uma correlação positiva de Pearson, sugerindo uma fraca correlação direta entre as duas medidas. Acreditamos que estudos com maior número de pacientes sejam necessários para melhor esclarecimento dessa correlação. Um estudo demonstrou uma correlação (Pearson) entre artéria carótida comum e artéria subclávia direita, mas essa também não foi forte.17

Nesse estudo, foi utilizada a curva ROC para comparação de dois testes, sendo um a medida da EMI na artéria carótida comum (usada como referência) e o outro a medida na artéria femoral. A curva ROC permite comparar dois ou mais exames diagnósticos e isso é uma das suas maiores virtudes.31

Estabelecendo o ponto de corte da EMI ≥ 0,7 mm, foi testada a acurácia da EMI em femoral e carótidas em pessoas com HIV. Com base na sensibilidade, especificidade, VPP e VPN, o EMI na artéria femoral não poderia substituir a medida na artéria carótida e ser usada como referência nessa população.

As principais limitações desse estudo foram: definição empírica do tamanho amostral e o desenho do estudo que não permite estabelecimento de relação causa-efeito. Entretanto, deve ficar registrado que há estudos na literatura sobre o tema que apresentam população menor que a nossa. Poderíamos ainda debater se a não realização da velocidade de onda de pulso e a dilatação fluxo mediada da artéria braquial (DILA), que também são métodos não invasivos de diagnóstico de aterosclerose subclínica, seria ou não uma limitação. Contudo, existem dados mais consistentes sobre a EMI como preditor de risco cardiovascular.19,20

Conclusões

A maior EMI e maiores prevalências de EMI acima do percentil 75, EMI acima de 0,8 mm ou presença de placa aterosclerótica em HIV + sugerem ocorrência mais precoce da aterosclerose nessa população em comparação a controles saudáveis. Entretanto, não houve diferenças entre os grupos quanto à ocorrência de ITB anormal.

A prevalência de tabagismo foi maior em HIV + sem IPs, enquanto hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e DM no grupo com IP. O tempo de doença e o tempo de tratamento com TARV foi maior em HIV + com IPs.

A medida da EMI nas artérias carótidas comuns continua a ser a medida de referência na detecção de aterosclerose, pois na correlação com artéria femoral a sensibilidade foi moderada e especificidade baixa.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de livre-docência de Emmanuelle Tenório Albuquerque Madruga Godoi pela Universidade Federal de Pernambuco.