Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC Z3r5C6HY4TwtmS77gMTR7rQ S0066-782X2016004500576 S0066-782X2016005022103 10.5935/abc.20160116 Review Article Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: Focus on Latin America Massaro Ayrton R. 1 2 Lip Gregory Y. H. 3 4 Hospital Sírio Libanês São Paulo SP Brazil Hospital Sírio Libanês, São Paulo, SP - Brazil Hospital Sírio-Libanês PUCRS Instituto do Cérebro do Rio Grande do Sul Divisão de Neurologia Porto Alegre RS Brazil Divisão de Neurologia - Instituto do Cérebro do Rio Grande do Sul - PUCRS, Porto Alegre, RS - Brazil Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul University of Birmingham Institute of Cardiovascular Sciences City Hospital Birmingham United Kingdom University of Birmingham Institute of Cardiovascular Sciences - City Hospital - Birmingham, United Kingdom University of Birmingham Aalborg University Faculty of Health Department of Clinical Medicine Aalborg Denmark Aalborg Thrombosis Research Unit - Department of Clinical Medicine - Faculty of Health - Aalborg University, Aalborg, Denmark Aalborg University Mailing Address: Ayrton R. Massaro, Hospital Sirio Libanês. Rua Dona Adma Jafet, 115. Postal Code 01308-050, Bela Vista, SP - Brazil. E-mail: ayrton.massaro@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Massaro AR, Lip GYH.

Potential Conflict of Interest

AM has acted as a member of the international advisory board for Daiichi Sankyo. GYHL has acted as a consultant for Bayer/Janssen, Astellas, Merck, Sanofi, BMS/Pfizer, Biotronik, Medtronic, Portola, Boehringer Ingelheim, Microlife and Daiichi-Sankyo.

 11 08 2016 12 2016 107 6 576 589 23 11 2015 31 03 2016 01 04 2016 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract

Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained cardiac arrhythmia, with an estimated prevalence of 1-2% in North America and Europe. The increased prevalence of AF in Latin America is associated with an ageing general population, along with poor control of key risk factors, including hypertension. As a result, stroke prevalence and associated mortality have increased dramatically in the region. Therefore, the need for effective anticoagulation strategies in Latin America is clear. The aim of this review is to provide a contemporary overview of anticoagulants for stroke prevention.

The use of vitamin K antagonists (VKAs, eg, warfarin) and aspirin in the prevention of stroke in patients with AF in Latin America remains common, although around one fifth of all AF patients receive no anticoagulation. Warfarin use is complicated by a lack of access to effective monitoring services coupled with an unpredictable pharmacokinetic profile. The overuse of aspirin is associated with significant bleeding risks and reduced efficacy for stroke prevention in this patient group. The non-VKA oral anticoagulants (NOACbs) represent a potential means of overcoming many limitations associated with VKA and aspirin use, including a reduction in the need for monitoring and a reduced risk of hemorrhagic events.

The ultimate decision of which anticoagulant drug to utilize in AF patients depends on a multitude of factors. More research is needed to appreciate the impact of these factors in the Latin American population and thereby reduce the burden of AF-associated stroke in this region.

 Keywords: Atrial Fibrillation Prevention Stroke Latin America Anticoagulants Introduction

Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained cardiac arrhythmia with an estimated prevalence of 1-2% in North American and European countries.1 However, the prevalence of AF in Latin America is largely unknown due to a paucity of research in this region.2 As a result of the emergence of cardiovascular disease and risk factors in this region, it is thought that AF is a major problem with an estimated 1.5 million patients affected in Brazil and 230,000 patients affected in Venezuela, a figure estimated to rise to 1 million by the year 2050.3 Therefore, it would appear as though AF is a common clinical phenomenon, with a rising prevalence in many nations in Latin America.

The incidence of stroke is significantly increased in patients diagnosed with AF, with some data suggesting up to a fivefold increase in stroke risk with AF directly responsible for an increasing percentage of ischemic strokes with increasing age in the elderly population.4,5 The World Health Organisation (WHO) estimated that 1.9 million people survived a stroke in Latin America in 2004, with almost one quarter of those experiencing a first time stroke.6 It is estimated that deaths due to stroke are set to at least double by the year 2024 in Latin America.7 Recent epidemiological data suggests that over 700,000 incident strokes were recorded in Brazil alone in 2010, with over 141,000 deaths attributed to stroke in 2010 alone.7 These figures represent an approximate twofold increase on statistics published in 1990, a trend seen in many Latin American nations.7

Strokes related to AF are considered more severe than non-AF strokes due to the large infarction size associated with occlusion of the proximal middle cerebral artery and are accompanied by a greater risk of in-hospital death, and increased risk of recurrent stroke.8 Therefore, AF-related stroke appears to be an important problem in Latin America, particularly as risk factors for AF are often poorly controlled in this population.8 In combination with the association of AF with other co-morbidities and all-cause mortality, AF is a significant public health burden in the region that will have deep implications for public health practice in the future.6

The use of oral anticoagulants as a prophylactic treatment for those at increased risk of thromboembolism is key for the prevention of stroke in patients with AF.9 Vitamin K antagonists (VKAs), including warfarin, remain one of the most widely used approaches for stroke prevention in non-valvular AF and have an established high level of efficacy; adjusted dose warfarin therapy reduces the risk of ischemic stroke by 64% and all-cause mortality by 26%.10 However warfarin use requires optimal anticoagulation control, defined as a mean individual time in therapeutic range (TTR) > 70%, which is associated with best efficacy and safety outcomes.11

The common use of aspirin is also observed in many patients, despite evidence that it is substantially less effective than warfarin at stroke prevention and is associated with a similar level of major bleeding risk.12 The introduction of non-VKA oral anticoagulants (NOACs), including direct thrombin inhibitors and factor Xa inhibitors, has provided physicians with an alternative method of preventing stroke in patients with AF, which may overcome many of the limitations of VKAs and aspirin use.13,14 The NOACs have a predictable pharmacokinetic profile and do not require regular anticoagulant monitoring.15 Furthermore, these agents have been shown to be non-inferior to warfarin in clinical stroke prevention studies, prompting their inclusion in North American and European guidelines.15,16

Despite the evidence in support of NOAC use in routine stroke prevention for patients with AF, the influence of individual patient factors on the choice of anticoagulant needs to be considered.17 The clinical decision-making process remains sensitive to local health care needs and resources, including the prevalence of co-morbidities and availability of medications or monitoring facilities. Therefore, the selection of appropriate therapeutic agents for stroke prevention in patients with AF in Latin America is a multi-factorial issue.

The aim of this review is to provide an update to physicians on current best practice in stroke prevention in AF. This will include an overview of contemporary evidence for the use of NOACs, while specifically addressing the challenges inherent in delivering optimal care in the context of Latin America.

 Methods

A comprehensive review of the literature was performed in order to achieve the objective for this review. Database searches were conducted using online resources, including the following key words in combination: NOAC, warfarin, aspiring, stroke, and atrial fibrillation. Data from papers published from January 2005 to April 2015 were included in order to maintain a contemporary perspective on the clinical issue. Papers focusing on the context of stroke prevention associated with AF in Latin America were specifically sought, while a wider discussion of the health needs of this population is also considered to provide context to health decision-making processes in the region.

Overview of stroke epidemiology in Latin America

Latin American nations are experiencing a period of rapid economic growth.18 This phase of growth has been characterized by uneven socioeconomic changes, leading to significant effects on lifestyle and demographic indicators of health.18 Lifestyle-related diseases account for a significant health burden in the region, including cardiovascular disease, which is now the leading cause of death and disability among adults.19 The average population age is also rising, leading to an elevated chronic disease burden and a heightened demand on national health systems.20 Thus, the focus of health care resource allocation has shifted from communicable disease towards non-communicable, lifestyle-related disease in recent decades and the chronic management of these conditions.

The consequence of the emergence of cardiovascular disease and risk factors, coupled with an ageing population, is that the development of AF is more likely and the prognosis of AF substantially worse.19 Estimates suggest that over 50% of patients with AF in Latin America have arterial hypertension, while up to 40% of patients have concurrent heart failure or diabetes at the time of diagnosis.19 For many, hypertension is poorly controlled, particularly in older, less educated and obese patients.20 Furthermore, the metabolic syndrome has become common in Latin America and is strongly associated with the development of AF and the risk of future stroke.21 These risk factors not only impact the prognosis of AF, but also predispose to future cardiovascular events, including ischemic stroke.22,23 As a result, a rising number of stroke deaths have been recorded in the region, which is estimated to increase over the next few decades.24

Latin American data on the characteristics of stroke patients are limited, but some data demonstrate that there is a relatively higher rate of hemorrhagic stroke compared to high-income nations (26% vs. 9%).25 The primary etiology of stroke is less frequently identified compared to Western nations, highlighting the challenges to patient investigation in the region.26 This is evidenced by a low rate of vascular imaging for stroke investigation compared to Western nations (20% versus 77%).25 Stroke risk has been associated with smoking and self-reported hypertension,26 both of which are common in Latin American populations.20

Challenges to AF management in Latin America

Thromboprophylaxis in AF has traditionally been facilitated through the use of either VKAs (eg, warfarin) or aspirin in Latin America.27 A recent analysis of anticoagulant use in seven Latin American nations found that 66-75.8% of patients with AF receive VKA or VKA plus aspirin, while the remainder receive either no treatment (18.3-24.6%) or triple therapy with VKA, aspirin and an additional antiplatelet agent (3.8-9.6%) (Table 1).19 Even more concerning are recent figures from a Brazilian primary care database in which only 1.5% of patients were found to be on VKA therapy.28 These figures reflect the reliance on warfarin and aspirin in the region, but also highlight the missed opportunities in stroke prevention for the AF patients who do not receive any anticoagulants.

Outpatient management of atrial fibrillation in seven Latin America nations. Adapted from (19)
Argentina Brazil Chile Colombia Mexico Peru Venezuela
No treatment 24.6% 18.3% 21.2% 22.4% 22.5% 21.4% 20.3%
VKA 53.4% 58.2% 52.3% 45.2% 56.2% 56.2% 57.5%
VKA+Aspirin 12.6% 17.6% 20.3% 28.6% 16.6% 15.7% 12.6%
VKA + Aspirin + antiplatelet 9.4% 5.9% 6.2% 3.8% 4.7% 6.7% 9.6%

VKA: vitamin K antagonist.

There have been notable challenges with the use of both warfarin and aspirin in practice, contributing to the rising stroke prevalence in the region. Warfarin use demands careful anticoagulant monitoring, which may not be possible in many parts of Latin America, or may not be practicable due to patient access to health services or service cost.27 Data from the ROCKET-AF study found that the median TTR achieved in patients with AF managed with warfarin in Latin American countries is generally lower than that seen in Western Europe and the US, with a median TTR of 59%.29 This is lower than the recommended 70% as set out in existing Western guidelines, such as the American College of Chest Physicians guidelines and the European Society of Cardiology guidelines.15,16 One study has shown that 21.4% of patients consider periodic blood tests to be significant barriers to oral anticoagulant adherence in Brazil, while adherence to VKA to achieve optimal TTR only occurred in 54% of patients.30 Similar data has been obtained in a separate study, where analysis of 127 outpatients demonstrated VKA (phenprocoumon) use only achieved optimal TTR in 60.7% of patients.31 Therefore, achievement of optimal TTR with warfarin may be lacking in Latin America, leading to poorer outcomes.

 AF in elderly patients

It is also recognized that physicians in Latin America often feel that the risk of bleeding is elevated in older patients with AF, which may lead to physicians choosing to withhold oral anticoagulant therapy,4 despite the general consensus in Western literature that the benefits of anticoagulation generally outweigh falls risk.15,16 However, one study from Argentina found that of 840 patients with AF and a high risk of stroke, only 48.5% were managed with oral anticoagulants (predominantly warfarin), while only 17.1% of patients had any clear contraindications to warfarin therapy.32 Similarly, a chart review of 301 patients in a Brazilian hospital found that only 46.5% of patients with AF received anticoagulation therapy in-hospital and 57.8% during one year following initial therapy or in the outpatient population.33 Therefore, warfarin may be underused in the Latin American context, leading to suboptimal thromboprophylaxis, particularly in elderly patients.

The combined use of warfarin and aspirin in the Latin American population forms a significant proportion of patients receiving thromboprophylaxis.19 Current guidelines suggest that monotherapy with a VKA should be preferred in the majority of patients with AF, due to the increased risk of bleeding associated with combined use of VKA and aspirin, although combined regimens may be useful in the AF patient presenting with an acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary intervention or stenting.34-36 Data from Latin America are scarce with regards to the decision-making processes underlying the relatively low use of monotherapy in this population, but it is apparent that the use of aspirin is more common than in Western nations.28 This is a concern, as aspirin elevates the risk of bleeding, especially when used in combination with oral anticoagulants.37 The net clinical benefit (NCB) for aspirin considering stroke and mortality reduction against serious bleeding is neutral or negative (depending on NCB definition), even with patients with a single stroke risk factor.38

Valvular disease and Chagas in Latin America

Latin America has a significant burden of valvular heart disease associated with AF, particularly in the elderly population. It has been shown that up to 60% of valve disease is associated with rheumatic fever and that around half of patients with valvular disease present with AF.39 Hence, this is an important subgroup in Latin America, which may pose specific challenges to physicians. Systemic anticoagulation is generally favoured in all patients without contraindications with mitral valve disease and AF due to the high risk of stroke and mortality.40

Chagas disease is also a significant public health issue in Latin America, with recent data from Brazil highlighting the burden of cardiac disease associated with the condition. Self-reported Chagas disease was associated with electrocardiographic abnormalities in over two-thirds of patients in one analysis, with 5.4% of patients demonstrating AF.41 A recent review of Brazilian primary care patients suggested that Chagas disease was present in 2.9% of patients with AF, with ECG abnormalities strongly predicting the development of AF and adverse outcomes.41 Therefore, these patients are considered a high-risk group for the development of AF.

The contemporary picture in Latin America is that thromboprophylaxis is suboptimal in patients with AF. Many ambulatory patients with significant risk factors for future stroke do not receive anticoagulant therapy and may be receiving inappropriate therapy with combined regimens or aspirin alone. The potential for the NOAC class of drugs to fill this therapeutic void will be explored in the following section.

 NOACs for thromboprophylaxis in patients with non-valvular AF

The NOACs have revolutionized the potential to prevent stroke in patients with non-valvular AF and have been endorsed as a major treatment option by international bodies, including the European Society of Cardiology.34 Two classes of NOACs are currently available, with four drugs licensed for use as anticoagulants in patients with non-valvular AF: direct thrombin inhibitors (dabigatran) and direct factor Xa inhibitors (rivaroxaban, apixaban and edoxaban). Each drug has a distinct dosing profile and set of contraindications (Table 2).

Non-vitamin K antagonist oral anticoagulant dosing recommendations
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Licensed dose for stroke prevention in AF 150 mg twice daily 20 mg once daily 5 mg twice daily 60 mg once daily
Renal dose modification
CrCl > 50 ml/min No dose modification No dose modification No dose modification No dose modificationa
CrCl 30–49 ml/min Consider 110 mg twice daily 15 mg once daily No dose modification 30 mg once daily
CrCl 15–29 ml/min Not recommended 15 mg once daily 2.5 mg twice daily 30 mg once daily
CrCl < 15 ml/min Not recommended Not recommended Not recommended Not recommended
Cautions Age > 80 years Weight < 60kg Macrolide antibiotics Amiodarone Age > 80 years Weight < 60kg Macrolide antibiotics Carbamazepine Phenytoin Age > 80 years Weight < 60kg Diltiazem Concomitant use of P-glycoprotein inhibitors or Weight < 60kg = adjust dose to 30 mg once daily
Medications contraindicated in conjunction with NOAC Ketoconazole Itraconazole Carbamazepine Phenytoin Dronedarone Ketoconazole Itraconazole Ketoconazole Itraconazole Carbamazepine Phenytoin Rifampin

AF: atrial fibrillation; NOAC: non-VKA oral anticoagulant.

Edoxaban is not recommended to be used in patients with creatinine clearance > 95 mL/min due to the increased risk of ischemic stroke compared with warfarin.

Dabigatran

Dabigatran is a direct thrombin inhibitor licensed for use by both the US Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency (EMA).42 Phase III trial data is based on the international, multicenter, randomized RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) trial, which analyzed 18,113 AF patients with a mean CHADS2 score of 2.1.43 Patients were randomized to two different doses of dabigatran (110 mg or 150 mg twice daily) or received warfarin dose-adjusted to achieve an International Normalized Ratio (INR) of 2-3, with a mean TTR of 64%. At two-years follow-up, dabigatran 150 mg twice daily was found to be superior to warfarin in the prevention of stroke and systemic embolism [Relative risk (RR) 0.66, 95% confidence interval (CI) 0.53-0.82, p < 0.001], while the lower dose of dabigatran was non-inferior to warfarin. It was also found that the risk of hemorrhagic stroke was significantly lower with both doses compared to warfarin (110 mg: RR 0.31, 95% CI 0.17-0.56, p < 0.001; 150 mg: RR 0.26, 95% CI 0.14-0.49, p < 0.001). With respect to mortality, vascular and non-hemorrhagic major events, the advantages of dabigatran 150 mg twice daily were greater at study sites where the TTR was lowest in the warfarin arm.43 Geographical sub-group analysis of the Latin American cohort of the RE-LY study44 found that this cohort experienced similar results as the main group. This highlights the importance of TTR when comparing warfarin and NOACs.

The safety profile of dabigatran was dose-dependent, with a lower prevalence of major bleeding with 110 mg twice-daily dabigatran (RR 0.80, 95% CI 0.69-0.93, p = 0.003) but not with patients on 150mg twice daily when compared to warfarin (RR 0.93, 95% CI 0.81-1.07, p = 0.31). The risk of intracranial bleeding and life-threatening bleeding was lower with dabigatran versus warfarin, although there was an increased likelihood of gastrointestinal bleeding with dabigatran 150mg twice daily.43

Rivaroxaban

Rivaroxaban is a direct factor Xa inhibitor that has been approved by both the FDA45 and the EMA.46 The ROCKET-AF (Rivaroxaban Versus Warfarin in Nonvalvular AF) multicenter, randomized controlled trial analyzed 14,264 AF patients with CHADS2 ≥ 2 (mean = 3.47; high stroke risk).47 Patients were randomized to either rivaroxaban 20 mg once daily (15 mg if Creatinine clearance was 30-49 mL/min) or warfarin with a target INR of 2-3 (median TTR 58%). The median follow-up period was 1.9 years at which rivaroxaban was shown to be non-inferior to warfarin for stroke and systemic embolism prevention [Hazard ratio (HR) 0.88, 95% CI 0.74-1.03]. There was a lower rate of intracranial hemorrhage and fatal hemorrhage with rivaroxaban compared to warfarin. However, deaths due to ischemic stroke were comparable between treatment arms, and gastrointestinal bleeding was more likely with rivaroxaban compared to warfarin (3.2% vs. 2.2%, p < 0.001).

Supplementary data from the ROCKET-AF study suggests that there are no major differences in stroke occurrence, safety or major bleeding between warfarin and rivaroxaban use in the Latin American cohort of the study, although there is a trend towards less major bleeding with rivaroxaban.47 The proposed XANTUS-EL (Xarelto for Prevention of Stroke in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation, Eastern Europe, Middle East, Africa and Latin America) study,48 a prospective, observational post-authorization, non-interventional study is designed to analyze the safety and efficacy of rivaroxaban in routine clinical use in Eastern Europe, the Middle East, Africa and Latin America. The results of this study should provide clarification of the role of rivaroxaban as stroke prophylaxis in patients with AF in Latin America.

 Apixaban

Apixaban is a direct factor Xa inhibitor approved for use in AF thromboprophylaxis by the FDA49 and EMA.50 Efficacy and safety data for apixaban versus warfarin were analyzed in the ARISTOLE multicenter, international, randomized trial.51 Patients (n = 18,201) with non-valvular AF and CHADS2 ≥ 1 (mean = 2.1) were randomized to either apixaban 5 mg twice daily or warfarin with a target INR 2-3 (median TTR 66%) and followed up for a median of 1.8 years. It was demonstrated that apixaban was superior to warfarin for stroke and systemic embolism prevention (1.27% vs. 1.60%, HR 0.79, 95% CI 0.66-0.95, p = 0.01). Apixaban was also associated with a reduction in hemorrhagic stroke (0.24% vs. 0.47%, HR 0.51, 95% CI 0.35-0.75, p < 0.001) and all-cause mortality (3.52% vs. 3.94%, HR 0.89, 95% CI 0.80-0.99, p = 0.047), compared to warfarin. The safety profile of apixaban was favorable compared to warfarin, with a lower rate of major hemorrhage (2.13% vs. 3.09%, HR 0.69, 95% CI 0.60-0.80, p < 0.001) and comparable occurrences of gastrointestinal bleeding (0.76% vs. 0.86%, HR 0.89, 95% CI 0.70-1.15). Bleeding in the Latin American cohort of this study (n = 3,460) was also lower with apixaban than warfarin (2.1% vs. 3.5%), which may be associated with either poor TTR control in the Latin American cohort or may be a genuine effect of apixaban. Further subgroup analysis of the Latin American cohort suggests that results in terms of safety and efficacy are consistent with those seen in total study population, with minimal geographic variability within the region.52

Apixaban was also compared to aspirin for use in AF thromboprophylaxis in the AVERROES (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid (ASA) to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment) trial.53 Patients who failed or were not suitable for VKA therapy (n = 5,599) were included in the study and were randomized to either apixaban 5 mg twice daily or aspirin 81-324 mg daily. The study was terminated prematurely due to the overwhelming superiority of apixaban, with a 55% reduction in stroke or systemic embolism.53 Major bleeding or intracranial bleeding was not significantly different between apixaban and aspirin.

 Edoxaban

Edoxaban is the most recent NOAC to gain approval by the FDA in the US and is approved for use by the Japanese Ministry of Health.54 A large, international, randomized controlled trial, ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation - Thrombolysis in Myocardial Infarction study 48), was conducted to explore the outcomes in 21,105 AF patients with CHADS2 score ≥ 2.55 The study was based on an initial phase 2 trial which identified two doses of edoxaban that had comparable levels of bleeding risk to warfarin (30 mg or 60 mg once daily).56 Patients were randomized to either high dose (60 mg or 30 mg dose-reduced) or low dose (30 mg or 15 mg dose-reduced) regimens, or warfarin dose-adjusted to achieve an INR of 2-3, with a median TTR of 68%. The median follow-up was 2.8 years, during which time 25.3% of patients randomized to edoxaban underwent dose reduction based on specific risk factors known to increase drug exposure (Creatinine clearance 30-50mL/min, concurrent use of verapamil or quinidine, or weight ≤ 60 kg).

Modified intention-to-treat analyses were performed, demonstrating that both doses of edoxaban were non-inferior to warfarin in the prevention of stroke and systemic embolism: higher dose 1.18% vs. 1.50%, hazard ratio (HR) 0.79, 97.5% CI 0.63-0.99, p < 0.001; lower dose 1.61% vs. 1.50%, HR 1.07, 97.5% CI 0.87-1.31, p = 0.005. In the intention-to-treat population there was a trend towards superiority for the high-dose edoxaban, although this was not statistically significant (HR 0.87, 97.5% CI 0.73-1.04, p = 0.08). There was a significant reduction in the occurrence of hemorrhagic stroke when comparing the high-dose edoxaban regimen to warfarin, as seen with other NOACs (0.26% vs. 0.47%, HR 0.54, 95% CI 0.38-0.77, p < 0.001). Overall, there were significant benefits seen with higher-dose edoxaban versus warfarin regarding the prevention of stroke and systemic embolism and a composite endpoint of stroke, systemic embolism or cardiovascular death (HR 0.87, 95% CI 0.78-0.96, p = 0.005).

The safety profile of edoxaban versus warfarin was also considered to be favorable, with a reduction in major hemorrhage (high-dose 2.75% vs. 3.43%, HR 0.80, 95% CI 0.71-0.91, p < 0.001; low-dose 1.61% vs. 3.43%, HR 0.47, 95% CI 0.41-0.55, p < 0.001), extra-cranial bleeding and non-major bleeding. It should be noted however, that gastrointestinal bleeding was observed more frequently in the high-dose edoxaban regimen, compared to low-dose edoxaban and warfarin (1.51%, 0.82% and 1.23%, respectively).55 Therefore, edoxaban has proven efficacy in stroke and systemic embolism prevention in comparison with warfarin, while bleeding events may be dose-dependent.

In an analysis of the Latin American cohort of this study (n = 2,661),55 the primary efficacy of prevention of stroke or systemic embolism was consistent with the overall population for both lower and higher dose edoxaban compared to warfarin (30 mg dose 2.15% vs. 2.50%; 60 mg dose 1.61% vs. 2.50%, p = 0.32). The trend towards edoxaban being a superior agent was stronger than as seen in Western European patients, though this did not approach statistical significance. Additionally, the safety profile demonstrated a trend toward favoring edoxaban vs. warfarin in this cohort, with both lower dose edoxaban (1.66% vs. 3.74%, p = 0.50) and higher dose edoxaban (2.65% vs. 3.74%, p = 0.35) versus warfarin therapy.55 The analyses were comparable to the results seen in the general population for both safety and efficacy in the Latin American cohort.

Recent modeling analyses have also been published, providing an estimate of the NCB of edoxaban versus no treatment, aspirin, aspirin and clopidogrel, or warfarin.57-59 It was shown that edoxaban 60 mg has a NCB of 8.9 events saved per 1000 patients compared to warfarin therapy or no treatment, an estimated prevention of 30,300 thromboembolic events, major bleeds and deaths annually in European AF patients.57 Indeed, both edoxaban 30 mg and 60 mg were found to have a favourable NCB compared to warfarin, with the level of benefit relating directly to CHADS2, CHA2DS2-VASc and HAS-BLED scores; patients with CHA2DS2-VASc ≥ 2 benefitted from both doses of edoxaban versus warfarin, although the 60 mg dose was associated with the greater NCB overall.58 Hence, these modelling studies highlight the potential NCB of edoxaban compared with existing anticoagulation approaches in practice, although demonstration of these effects in the Latin American population remains to be seen.

 Meta-analyses of NOACs

On an individual trial basis the NOACs have been shown to be non-inferior to warfarin for the prevention of strokes in patients with AF. Large meta-analyses have been conducted of these trials, demonstrating the efficacy of NOACs compared to warfarin.60,61 The NOACs have been associated with a reduced risk of systemic embolism and stroke compared to warfarin (RR 0.81, 95% CI 0.73-0.91, p < 0.0001), a reduced risk of intracranial hemorrhage (RR 0.48, 95% CI 0.39-0.59, p < 0.0001) and a reduction in all-cause mortality (RR 0.90, 95% CI 0.85-0.95, p = 0.0003).60 However, these agents have been associated with an increased risk of gastrointestinal bleeding (RR 1.25, 95% CI 1.01-1.55, p = 0.04). It is worth noting that the most significant benefits of NOACs were observed in centers where the time in therapeutic range (TTR), defined as maintenance of the INR between 2.0-3.0, was less than 66%, indicating that NOACs have benefits where control of anticoagulation is suboptimal.60

Data for the use of direct thrombin inhibitors, including the NOAC dabigatran, are available in several meta-analyses. A Cochrane review found that direct thrombin inhibitors were generally comparable to warfarin for many outcomes, although dabigatran 150 mg twice daily was associated with significantly fewer vascular deaths and ischemic events compared to warfarin [Odds ratio (OR) 0.86, 95% CI 0.75-0.99).61 Direct thrombin inhibitors were also associated with significantly fewer major hemorrhagic events, including hemorrhagic strokes, compared to warfarin. Similarly, a Cochrane meta-analysis of direct factor Xa inhibitors found that these agents were associated with a significant reduction in ischemic and hemorrhagic strokes (OR 0.78, 95% CI 0.69-0.89) and a reduction in major bleeding episodes (OR 0.89, 95% CI 0.81-0.98) compared to warfarin therapy.62 A recent meta-analysis has confirmed the low bleeding risk associated with apixaban both for all-cause bleeding (RR 0.60, 95% CI 0.40-0.88) and intracranial bleeding (RR 0.89, 95% CI 0.81- 0.99) compared to warfarin.49

Although data provide a strong basis for the use of NOACs in stroke prevention in patients with AF, there is currently no data to suggest that one particular NOAC may be superior to the others. Indirect comparisons have limited value in decision-making, due to the differences in trial design and characteristics,63 and therefore evaluation of the caveats of individual agents is needed when selecting a drug for a specific patient profile.35 The following section will consider how patient profiles can be used to inform clinical decision-making in this context and how these may relate to the Latin American AF population.

 Guidelines in Latin America

A number of guidelines specific to Latin America have been devised for the management of patients with AF and the use of anticoagulation therapy therein. The Brazilian Society of Cardiac Arrhythmias and the Brazilian Cardiogeriatrics Society guidelines are two of the most commonly used resources for physicians in the region.4,64 These guidelines emphasize the importance of rhythm and rate control in AF patients and focus on the role of warfarin as the main oral anticoagulant in patients who have undergone a thorough bleeding risk assessment and stroke risk assessment. The specific role of NOACs in the published guidelines is not described, in contrast with European and other national guidelines, although the guidelines are similar in terms of patient risk stratification and the general stages involved in AF management and stroke prevention.15,16,30 However, one key difference is use of the CHADS2 score in Brazilian guidelines, compared to the use of the CHA2DS2-VASc score in guidelines from Europe and North America.16,35

The use of VKA therapy is prioritized in Brazilian guidelines, while aspirin use is a major feature in patients with lower risk of stroke (Table 3). No specific TTR recommendations are set out in these guidelines, although optimization of TTR > 70% maximizes the effects of VKA therapy and is recommended in guidelines outside of Latin America.35 The potential for the use of NOACs in systems where warfarin monitoring may be problematic has been highlighted in an updated analysis of contemporary guidelines in Brazil.64

Brazilian guidelines for the use of anticoagulants in the prevention of stroke in patients with atrial fibrillation. Adapted from (64)
Stroke risk stratification Therapy
High risk
Prior thromboembolism Rheumatic mitral stenosis >1 of: aged >75 years, hypertension, heart failure, impaired left ventricular systolic function, type 2 diabetes Oral VKA (INR 2–3)
Moderate risk
1 of: aged >75 years, hypertension, heart failure, impaired left ventricular systolic function, type 2 diabetes Oral VKA (INR 2–3) Or Aspirin 81–325 md daily
Low risk
No other risk factors Aspirin 81–325 mg daily

INR: International Normalized Ratio; VKA: vitamin K antagonist.

Despite the existence of guidelines, there is evidence that available recommendations are not adhered to in practice, potentially limiting the ability to optimize patient care.65 Physicians with over 25 years of experience tend to have less awareness of guidelines, or are more likely to disagree with existing guidelines, with only 71.8% favoring VKA as an initial anticoagulant in AF, as recommended in guidelines, compared to over 90% of more junior cardiologists.65 Furthermore, this survey found that 10% of long practicing cardiologists in Brazil do not adhere to any AF guidelines, while a significant number do not routinely apply risk scores before initiating anticoagulation therapy.65 A review of prescribing habits in a Brazilian cardiology department found that anticoagulant use according to the Brazilian guidelines was 55%, which was consistent with international guidelines, while 86% of patients with a high risk of embolism were prescribed oral anticoagulants.66 These statistics suggest that guidelines may not be adhered to strictly in practice, with a significant proportion of Latin American patients not receiving adequate anticoagulation.

 Stroke risk stratification and treatment selection

The determination of stroke risk for an individual patient is a multifactorial process, dependent on a number of distinct risk factors. The CHA2DS2-VASc (Congestive heart failure, Hypertension, Age ≥ 75, Age between 65 and 74, Diabetes mellitus, prior Stroke, TIA or thromboembolism, VAscular disease, Sex female) score is commonly used to predict stroke risk and potential utility of anticoagulation therapy (Table 4).67 A score of 0 (males) or 1 (females) suggests low-risk of stroke and in these patients the risks of anticoagulation are likely to outweigh the benefits, while higher scores should prompt an assessment of bleeding risk and initiation of anticoagulation.67 The CHA2DS2-VASc score was initially derived in predominantly White European populations, but it has subsequently been validated in other ethnic populations.68 Specific validation in Latin America has not been conducted to date. However, the CHA2DS2-VASc score has been shown to be superior to the CHADS2 score in defining low and intermediate risk populations that are unlikely to benefit from anticoagulation.69 This suggests that patients in Latin America may benefit from the use of the CHA2DS2-VASc score rather than CHADS2, as seen in contemporary guidelines in the region.3,64 The development of a Latin America-specific scoring system has been proposed by one group, based on factors including age, National Institute of Health Stroke Scores and the presence of left atrial enlargement.70 However, this will need further validation in future studies before it can be applied to the Latin American population.

CHA2DS2-VASc risk assessment scoring for stroke risk in patients with atrial fibrillation. Adapted from (68)
Definition Score Notes
Congestive Heart Failure 1 Moderate-to-severe systolic left ventricular dysfunction
Hypertension 1 Patient on antihypertensives or two concurrent readings >140 mmHg systolic and/or > 90 mmHg diastolic
Age >75 years 2 -
Diabetes mellitus 1 On antihyperglycaemic drugs of fasting blood glucose >7 mmol/L
Stroke/TIA/thromboembolism 2 -
Vascular disease (Prior MI, PAD, aortic plaque) 1 Eg, prior MI, angina, intermittent claudication, thrombosis, previous surgery on abdominal aorta.
Age 65-74 years 1 -
Female sex 1 -

TIA: transient ischemic attack; MI: myocardial infarction; PAD: peripheral artery disease.

The assessment of bleeding risk can be performed using a number of different scores, including the ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation), HEMORR2HAGES [Hepatic or renal disease, Ethanol abuse, Malignancy, Older (age > 75 years), Reduced platelet count or function, Hypertension (uncontrolled), Anemia, Genetic factors, Excessive fall risk, and Stroke], and HAS-BLED [Hypertension, Abnormal renal or liver function, Stroke, Bleeding, Labile INRs, Elderly (age > 65 years) and Drugs (alcohol)] scores.71,72 The HAS-BLED score has been shown to have the best predictive value for bleeding risk.73 Under-use of anticoagulation, based on a perceived risk of hemorrhage remains common.74 However, a high HAS-BLED score is not an excuse to withhold anticoagulation, as the net clinical benefit balancing ischemic stroke reduction against serious bleeding is even greater in such patients.72 A high HAS-BLED score is an indicator to 'flag up' the patient for more careful review and follow-up, and to address the potentially correctable bleeding risk factors, such as uncontrolled hypertension, labile INRs, concomitant use of aspirin and NSAIDs with anticoagulation.

The decision to use warfarin or NOACs in the management of patients with a high risk of stroke requires an appreciation of time in therapeutic range (TTR) for the individual patient.75 Patients who fall outside of TTR more frequently are less likely to benefit from warfarin therapy and may be at an increased risk of stroke.76 Although the reasons for poor control of anticoagulation levels may be varied, the National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recommends that patients with TTR < 65% should be re-assessed.35 Where patient compliance is not a factor and TTR cannot be adequately maintained, the use of NOACs is likely to provide more significant clinical benefits.38 The SAMe-TT2R2 score has been devised and validated in Europe as a means of predicting poor control of warfarin therapy in patients with AF (Table 5).77 The SAMe-TT2R2 aids decision making whereby a patient with a SAMe-TT2R2 score of 0-2 is likely to do well on a VKA with a high TTR, whilst those with a SAMe-TT2R2 score of > 2 are less likely to achieve a optimal TTR, and a NOAC would be a better option.78 Thus, a 'trial of warfarin' can be avoided, given that some patients would be exposed to a high risk of ischemic stroke during the inception phase of warfarin therapy.79 The SAMe-TT2R2 score has been related to labile INRs, and consequently, more bleeding, thromboembolism and death.80 The high incidence of comorbidities and smoking in the Latin American AF patient population would suggest that a high score would be achieved, predicting poor warfarin control and favoring the use of NOACs.77 A suggested algorithm for the use of scoring systems in the determination of stroke risk, bleeding risk and the likelihood of VKA effectiveness is demonstrated in Figure 1.

SAMe-TT2R2 score. Adapted from (75)
Acronym Definitions Score
S Sex (female) 1
A Age (< 60 years) 1
Me Medical history: 2 or more of hypertension, diabetes, CAD/MI, PAD, CHF, previous stroke, pulmonary disease, and hepatic or renal disease. 1
T Treatment (interacting drugs eg, amiodarone) 2
T Tobacco use (within 2 years) 2
R Race (non-White) 8

CAD: coronary artery disease; CHF: congestive heart failure; MI: myocardial infarction; PAD: peripheral artery disease.

Algorithm for anticoagulation in Latin American patients with atrial fibrillation. The decision to initiate anticoagulant therapy is based on the use the CHA <italic><sub>2</sub></italic> DS <italic><sub>2</sub></italic> VASc, HAS-BLED and SAMeTT2R2 scores through determination of stroke risk, bleeding risk and likelihood of warfarin success, respectively. INR: international normalised ratio; NOAC: non-vitamin K antagonist oral anticoagulants; NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug; TTR: time in therapeutic range; VKA: vitamin K antagonist. Adapted from (81).

Patient profiling and NOAC selection

A number of patient profiles have been identified in the context of stroke prevention in AF, which may influence the choice of NOAC based on the potential for complications versus the potential for efficacy (Figure 2). These profiles have been reviewed in detail elsewhere.81 However, the identification of these patient profiles in Latin American AF patients has yet to be performed. Patient profiling based on pharmacogenetic techniques has been reported within the context of anticoagulant selection in Brazilian patients82 highlighting the importance of considering European/African ancestry among the Latin American population. However, prospective studies of dosing algorithms based on these factors are lacking at present. Therefore, it is worth considering the clinical implications of patient profiles that are likely to be most common in Latin America in determining the selection of NOACs in this region, including elderly patients, patient with renal impairment and those at-risk of bleeding events.81

Patient profiling in NOAC selection. The patient groups highlighted are likely to be of greatest importance to the Latin American context. Individual non-VKA oral anticoagulant (NOAC) use is based on non-inferiority to warfarin for stroke prevention in non-valvular atrial fibrillation and individual drug characteristics. Adapted from (81). VKA: vitamin K antagonist; GI: gastrointestinal.

Elderly patients form the majority of patients with AF in Latin America, with over 70% of AF patients aged 60 years or older.19 These patients are at an increased risk of stroke compared to younger patients due to an increased risk of bleeding with age.34 However, it should also be considered that many patients are at an increased risk of falls and subsequent hemorrhage, potentially limiting the use of anticoagulation in this population.80 Consequently, it is considered prudent to select NOACs that are less likely to be associated with hemorrhage in the elderly, including apixaban and edoxaban.83 However, elderly patients form a heterogeneous group and therefore additional risk factors and profiles may have a greater impact on the selection of NOAC.

In addition to elderly patients, patients with comorbid renal impairment may be at a higher risk of hemorrhagic complications during anticoagulant therapy.84 The contemporary prevalence of renal impairment in Latin America is largely unknown, although data suggests that increasing rates of type 2 diabetes have been associated with a rise in end-stage renal failure, indicative of rising rates of renal impairment in the population.84 Renal impairment is associated with poor control of INR and a worse outcome and therefore adversely affects the use of VKA therapy.85 Therefore, patients with renal impairment, defined as an estimated glomerular filtration rate ≤ 80 mL/min, may benefit from the use of apixaban, which has been shown to be more effective than warfarin in stroke prevention, regardless of renal function, and is not associated with hemorrhagic complications, as reported with dabigatran.86 Edoxaban has also demonstrated some promising results in patients with renal impairment, with low bleeding and adverse event rates.87

Other important patient characteristics to consider when choosing a NOAC include a previous history of gastrointestinal hemorrhage, a high bleeding risk (HAS-BLED ≥3) and those with recurrent stroke, despite optimal warfarin management.81 For all of these high risk patients a NOAC with a low risk of hemorrhage would potentially be beneficial (eg, apixaban or dabigatran), with dabigatran 150 mg having been shown to reduce the risk of both intracranial bleeding and hemorrhagic stroke.88 It should be noted that edoxaban, dabigatran and rivaroxaban have been associated with an increased risk of gastrointestinal bleeding when higher dose regimens are used.45,49,60

Patient values and preference should also be considered when prescribing anticoagulant therapy, as the dosing schedule and side effect profile of a drug may determine adherence and efficacy89. Poor adherence is more likely to be associated with suboptimal clinical benefits with NOAC therapy, due to the relatively short half-life of these agents compared to warfarin. Once-daily dosing is available with rivaroxaban and edoxaban, which may be preferable to twice daily dosing in some patients90.

 Decision-making in Latin America

The use of patient profiles can be helpful in selecting the most appropriate course of anticoagulant therapy, where we can fit the drug to the patient and vice versa (Figure 2). However, due to the lack of data available in the Latin American context, additional considerations may need to be made when prescribing these agents. One of the main challenges to stroke prevention in the region is the large socioeconomic disparity in health outcomes and access to health care.19 Patients with low income, low education, and those living in rural communities have reduced access to health care services, leading to poorer outcomes for many chronic diseases.91 Hence, the challenge of maintaining anticoagulation in this group may relate not only to the ability for patients to accurately adhere to their medication schedule, but also their ability to attend for monitoring and follow-up appointments.

One of the main advantages of the NOACs compared to warfarin is that they do not require routine anticoagulant monitoring. This is an appealing prospect in many regions of Latin America, where inadequate levels of warfarin monitoring may limit the use of this drug in practice.92 Furthermore, the cost-effectiveness of NOAC use is largely unclear in the region and may be a significant factor limiting the use of these agents in practice. One analysis from Costa Rica utilized a decision-tree model to compare the cost-effectiveness of apixaban, rivaroxaban, dabigatran and warfarin for the prevention of stroke and bleeding, and found that apixaban was the most cost-effective option.93 This was largely due to the perceived efficacy of the NOAC class of agents and the low associated risk of hemorrhage, in additional to the associated resource costs of warfarin monitoring. Further analyses from Argentina94 and Venezuela95 suggest that apixaban is a cost-effective alternative to warfarin therapy due to the reduction in stroke and bleeding events. However, recent data suggest that many cardiovascular disease medications remain unaffordable for many nations in Latin America, particularly among poorer communities.96 Therefore, the potential for NOACs to be a cost-effective option in Latin America exists, although further studies will be needed to confirm this finding.

Another factor that has been associated with poor use of anticoagulation in patients with AF at risk of stroke is the status of the prescribing physician. It has been shown that patients who have attended tertiary centers and have access to cardiologists are more likely to be prescribed appropriate anticoagulation compared to physicians of other specialties.97 This may be due to the difficulty of returning to the same treatment center for monitoring and treatment.97 However, educating non-specialist physicians regarding the benefits of anticoagulation may be another factor that could improve the use of anticoagulation.

The use of NOACs, which do not require monitoring, may overcome many of the difficulties seen with anticoagulation in Latin America. However, the lack of these drugs within the public health system of many nations is a significant obstacle to their widespread use.97 There has been a study showing the potential benefits of apixaban in Latin America, suggesting the use of NOACs in this region may be favorable due to perceived benefits in practice compared to VKA therapy.98 The more urgent issue that needs to be addressed in the region is the recognition of the value of anticoagulation with VKAs or NOACs in the prevention of stroke, as many physicians do not prescribe these agents appropriately. Therefore, increasing awareness of the need for anticoagulation in patients with AF should be a public health priority in Latin America, facilitating the development of more robust anticoagulation services.

 Conclusion

The NOACs represent a significant advancement in the potential to prevent stroke in patients with non-valvular AF. Evidence from large, randomized studies and subsequent meta-analyses demonstrates the non-inferiority of NOACs compared to warfarin in Western populations, although more data is needed on Latin American cohorts. Additional benefits compared to warfarin are likely to include the lack of need for routine anticoagulant monitoring, reduced drug and food interactions and the predictability of the pharmacokinetic activity of the drug. However, the decision to use NOACs instead of warfarin, and the selection of which NOAC to use, remains a complex process based on individual patient characteristics. Identifying how these characteristics interact with wider health processes and systems in Latin America will be a future challenge for physicians in the region.

Sources of Funding

This study was partially funded by Daiichi Sankyo.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

 Acknowledgements

Editorial assistance was provided by Gregory Philp and funded by Daiichi Sankyo, Inc.

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H. 3 4 Hospital Sírio Libanês, São Paulo, SP - Brasil Divisão de Neurologia - Instituto do Cérebro do Rio Grande do Sul - PUCRS, Porto Alegre, RS - Brasil University of Birmingham Institute of Cardiovascular Sciences - City Hospital - Birmingham, United Kingdom Aalborg Thrombosis Research Unit - Department of Clinical Medicine - Faculty of Health - Aalborg University, Aalborg, Denmark Mailing Address: Ayrton R. Massaro, Hospital Sirio Libanês. Rua Dona Adma Jafet, 115. CEP 01308-050, Bela Vista, SP - Brasil. E-mail: ayrton.massaro@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Massaro AR, Lip GYH

Potencial conflito de interesse

Dr. Ayrton R. Massaro atuou como membro do conselho consultivo internacional para Daiichi Sankyo. Dr. Gregory Y. H. Lip atuou como consultor para a Bayer / Janssen, Astellas, Merck, Sanofi, BMS / Pfizer, Biotronik, Medtronic, Portola, Boehringer Ingelheim, Microlife e Daiichi Sankyo.

 Resumo

A fibrilação atrial (FA) é a arritmia cardíaca sustentada mais comum, com uma prevalência estimada de 1-2% na América do Norte e Europa. O aumento da prevalência da FA na América Latina está associado com o envelhecimento da população geral, juntamente com um mal controle dos principais fatores de risco, incluindo a hipertensão arterial. Como resultado, a prevalência do acidente vascular cerebral (AVC) e a mortalidade associada a ele aumentou dramaticamente na região. Há, portanto, uma clara necessidade de estratégias efetivas de anticoagulação na América Latina. O objetivo desta revisão é oferecer uma visão atual da anticoagulação na prevenção do AVC.

O uso de antagonistas da vitamina K (AVKs, ex.: varfarina) e ácido acetilsalicílico (AAS) na prevenção do AVC em pacientes com FA na América Latina permanece frequente, apesar de cerca de um quinto de todos os pacientes com FA não receberem anticoagulação. O uso da varfarina é complicado pela falta de acesso a serviços de monitoramento eficazes, juntamente com um perfil farmacocinético imprevisível. A utilização excessiva do AAS está associada com riscos significativos de sangramento e eficácia reduzida na prevenção do AVC neste grupo de pacientes. Os novos anticoagulantes orais não AVK (NOACs) representam um meio potencial de superar muitas limitações associadas ao uso dos AVKs e do AAS, incluindo uma redução na necessidade de monitoramento e risco reduzido de eventos hemorrágicos.

A decisão final sobre qual anticoagulante utilizar em pacientes com FA depende de diversos fatores. Pesquisas adicionais são necessárias para avaliar o impacto desses fatores na população latino-americana e, assim, reduzir o ônus do AVC associado à FA nesta região.

 Palavras-chave: Fibrilação Atrial Prevenção Acidente Vascular Cerebral América Latina Anticoagulantes Introdução

A fibrilação atrial (FA) é a arritmia cardíaca sustentada mais comum, com uma prevalência estimada de 1-2% em países norte-americanos e europeus.1 No entanto, a prevalência da FA na América Latina é, em grande parte, desconhecida devido à escassez de pesquisas nesta região.2 Como resultado da emergência da doença cardiovascular e de fatores de risco nesta região, estima-se que a FA seja um problema importante, afetando um número estimado de 1,5 milhões de pacientes no Brasil e 230.000 na Venezuela, onde a tendência é aumentar para 1 milhão ao redor do ano de 2050.3 Portanto, a FA parece ser um fenômeno clínico comum, com um aumento na prevalência em muitas nações da América Latina.

A incidência de acidente vascular cerebral (AVC) é significativamente mais alta em pacientes com diagnóstico de FA, com alguns dados sugerindo um aumento de até cinco vezes no risco de AVC e a FA sendo diretamente responsável por uma porcentagem crescente de AVC isquêmico com o aumento da idade na população idosa.4,5 A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que 1,9 milhões de indivíduos sobreviveram a um episódio de AVC na América Latina em 2004, sendo que em quase um quarto destes indivíduos o AVC havia ocorrido pela primeira vez.6 Estima-se que as mortes por AVC devam pelo menos dobrar até o ano de 2024 na América Latina.7 Dados epidemiológicos recentes sugerem que mais de 700.000 episódios de AVC foram registrados somente no Brasil em 2010, com mais de 141.000 mortes atribuídas ao AVC somente naquele ano.7 Estes números representam um aumento aproximado de duas vezes em relação às estatísticas publicadas em 1990, uma tendência observada em muitas nações latino-americanas.7

Episódios de AVC relacionados à FA são considerados mais graves do que episódios não relacionados à FA. Isto ocorre devido à grande extensão do infarto associado com a oclusão da artéria cerebral média proximal e a um maior risco de morte hospitalar e recorrência do AVC.8 Portanto, o AVC relacionado à FA parece ser um problema importante na América Latina, principalmente devido ao controle inadequado dos fatores de risco para a FA nesta população.8 Em combinação com a associação da FA com outras comorbidades e mortalidade por todas as causas, a FA representa um ônus significativo para a saúde pública na região e terá profundas implicações para a prática de saúde pública no futuro.6

O uso de anticoagulantes orais como tratamento profilático para indivíduos com risco aumentado de tromboembolismo é fundamental para a prevenção do AVC em pacientes com FA.9 Os antagonistas da vitamina K (AVKs), incluindo a varfarina, continuam a ser uma das abordagens mais utilizadas para prevenção do AVC na FA não valvar e possuem um nível estabelecido de alta eficácia; a terapia com dose ajustada de varfarina reduz o risco de AVC isquêmico em até 64% e de mortalidade por todas as causas em 26%.10 No entanto, a varfarina requer um controle adequado da anticoagulação, definido como um tempo na faixa terapêutica (TTR) médio individual > 70%, o que está associado com melhores resultados de eficácia e segurança.11

Observa-se também em muitos pacientes o uso frequente de ácido acetilsalicílico (AAS), apesar de evidências de que seu uso é substancialmente menos eficaz do que o da varfarina na prevenção do AVC e que ambos estão associados a um risco semelhante de sangramento maior.12 A introdução de novos anticoagulantes orais não AVK (NOACs), incluindo os inibidores diretos da trombina e inibidores do fator Xa, passou a oferecer aos médicos uma alternativa para a prevenção do AVC em pacientes com FA que pode superar muitas das limitações do uso de AVKs e AAS.13,14 Os NOACs têm um perfil farmacocinético previsível e não requerem monitoramento regular de anticoagulação.15 Além disso, estes agentes mostraram ser não inferiores à varfarina em estudos clínicos de prevenção de AVC, prontificando a sua inclusão em diretrizes norte-americanas e europeias.15,16

Apesar das evidências que apoiam a utilização rotineira dos NOACs na prevenção do AVC em pacientes com FA, a influência de fatores individuais do paciente sobre a escolha do anticoagulante deve ser considerada.17 O processo de tomada de decisão clínica continua a ser sensível às necessidades dos serviços e recursos locais de saúde, incluindo a prevalência de comorbidades e disponibilidade de medicamentos ou instalações de monitoramento. Portanto, a seleção de agentes terapêuticos apropriados para prevenção do AVC em pacientes com FA na América Latina é um problema multifatorial.

O objetivo desta revisão é oferecer aos médicos uma atualização sobre a melhor prática atual de prevenção do AVC na FA. A revisão irá incluir uma visão atual das evidências para o uso de NOACs, enquanto aborda especificamente os desafios inerentes ao fornecimento do melhor atendimento no contexto da América Latina.

 Métodos

Foi realizada uma ampla revisão da literatura a fim de alcançar o objetivo desta revisão. Buscas em banco de dados foram conduzidas com a utilização de recursos online, com as seguintes palavras-chave em combinação: "NOAC", "warfarin" (varfarina), "aspirin" (AAS), "stroke" (AVC) e "atrial fibrilation" (FA). Dados obtidos a partir de artigos publicados entre janeiro de 2005 e abril de 2015 foram incluídos para manter uma perspectiva contemporânea sobre o problema clínico. Artigos com foco no contexto da prevenção do AVC associado à FA na América Latina foram especificamente procurados, enquanto uma discussão mais ampla das necessidades de saúde desta população foi também considerada para oferecer um contexto para os processos de tomada de decisão em saúde na região.

Visão geral da epidemiologia do AVC na América Latina

As nações latino-americanas atravessam um período de rápido crescimento econômico.18 Essa fase de crescimento tem sido caracterizada por mudanças socioeconômicas desiguais, provocando efeitos significativos sobre o estilo de vida e indicadores demográficos de saúde.18 Doenças relacionadas com o estilo de vida representam um encargo significativo para a saúde na região, incluindo a doença cardiovascular que é agora a principal causa de morte e incapacidade em adultos.19 A média da idade da população é igualmente crescente, levando a um ônus aumentado de doença crônica e uma maior demanda sobre os sistemas nacionais de saúde.20 Portanto, o foco da alocação de recursos no atendimento à saúde passou nas últimas décadas de doenças transmissíveis para outras não transmissíveis, relacionadas com o estilo de vida, e para o manejo crônico destas condições.

Como consequência da emergência da doença cardiovascular e de fatores de risco, juntamente com o envelhecimento da população, o desenvolvimento da FA tornou-se mais provável e o seu prognóstico substancialmente pior.19 Estimativas sugerem que mais de 50% dos pacientes com FA na América Latina têm hipertensão arterial, enquanto até 40% dos pacientes têm insuficiência cardíaca ou diabetes associados no momento do diagnóstico.19 Muitos apresentam hipertensão arterial mal controlada, particularmente os indivíduos idosos, com menos educação e obesos.20 Além disso, a síndrome metabólica tornou-se comum na América Latina e está fortemente associada com o desenvolvimento de FA e risco futuro de AVC.21 Estes fatores de risco não só impactam o prognóstico da FA, mas também predispõem a eventos cardiovasculares futuros, incluindo AVC isquêmico.22,23 Como resultado, um número crescente de mortes por AVC tem sido registrado na região, com estimativa de aumento nas próximas décadas.24

Dados de países latino-americanos sobre as características dos pacientes com AVC são limitados, mas alguns mostram que estes países apresentam uma taxa relativamente maior de AVC hemorrágico em comparação às nações de alta renda (26% versus 9%).25 A etiologia primária do AVC é identificada com menos frequência em comparação com nações ocidentais, destacando os desafios na investigação do paciente na região.26 Isto se reflete na baixa taxa de realização de exames de imagem vascular para investigação de AVC em relação às nações ocidentais (20% versus 77%, respectivamente).25 O risco de AVC tem sido associado com o tabagismo e autorrelato de hipertensão arterial,26 ambos comuns em populações latino-americanas.20

Desafios ao manejo da FA na América Latina

A tromboprofilaxia na FA tem sido tradicionalmente facilitada na América Latina através da utilização de AVKs (ex., varfarina) ou AAS.27 Uma análise recente do uso de anticoagulantes em sete nações latino-americanas verificou que 66-75,8% dos pacientes com FA recebem AVK ou AVK em associação com AAS, enquanto que o restante não recebe tratamento (18,3-24,6%) ou recebe terapia tripla com AVKs, AAS e um antiagregante plaquetário adicional (3,8-9,6%) (Tabela 1).19 Ainda mais preocupantes são os números recentes de um banco de dados brasileiro de atendimento primário no qual se observou que apenas 1,5% dos pacientes recebiam terapia com AVK.28 Estes números refletem uma dependência de varfarina e AAS na região, mas também destacam oportunidades perdidas de prevenção do AVC em pacientes com FA que não recebem qualquer anticoagulante.

Manejo ambulatorial da fibrilação atrial em sete países da América Latina. Adaptado de (19)
Argentina Brasil Chile Colômbia México Peru Venezuela
Nenhum tratamento 24,6% 18,3% 21,2% 22,4% 22,5% 21,4% 20,3%
AVK 53,4% 58,2% 52,3% 45,2% 56,2% 56,2% 57,5%
AVK + AAS 12,6% 17,6% 20,3% 28,6% 16,6% 15,7% 12,6%
AVK + AAS + antiplaquetários 9,4% 5,9% 6,2% 3,8% 4,7% 6,7% 9,6%

AAS: ácido acetilsalicílico; AVK: antagonista da vitamina K.

Notáveis desafios têm sido observados com o uso da varfarina e do AAS na prática, contribuindo para o aumento da prevalência de AVC na região. A varfarina exige um monitoramento cuidadoso da anticoagulação, que pode não ser possível em muitas partes da América Latina, ou pode não ser prático devido ao acesso do paciente a serviços de saúde ou ao custo do atendimento.27 Resultados do estudo ROCKET-AF mostraram que o TTR mediano de pacientes com FA tratados com varfarina em países latino-americanos é geralmente menor (59%) do que o observado na Europa Ocidental e nos Estados Unidos.29 Este valor é inferior ao de 70% recomendado em diretrizes ocidentais existentes, tais como as diretrizes do American College of Chest Physicians e da European Society of Cardiology.15,16 Um estudo demonstrou que 21,4% dos pacientes consideram a realização periódica de exames de sangue uma barreira significativa para a adesão à anticoagulação oral no Brasil, enquanto a adesão aos AVK para obter melhor TTR foi observada em somente 54% dos pacientes.30 Dados semelhantes foram obtidos em um outro estudo que analisou 127 pacientes ambulatoriais e demonstrou que o uso de AVK (femprocumona) alcançou um TTR ideal em apenas 60,7% dos pacientes.31 Portanto, a obtenção de um TTR adequado com a varfarina pode estar ausente na América Latina, levando a piores resultados.

 FA em pacientes idosos

Sabe-se que os médicos na América Latina sentem frequentemente que o risco de sangramento é elevado em pacientes mais idosos com FA, o que pode levar esses médicos a não prescreverem terapia anticoagulante oral a esses pacientes,4 apesar do consenso geral na literatura ocidental de que os benefícios da anticoagulação geralmente superam os riscos.15,16 No entanto, um estudo argentino verificou que de 840 pacientes com FA e risco elevado de AVC, apenas 48,5% eram tratados com anticoagulantes orais (predominantemente a varfarina), enquanto apenas 17,1% dos pacientes tinham qualquer contraindicação clara para a terapia com varfarina.32 Da mesma forma, uma revisão de prontuários de 301 pacientes em um hospital brasileiro verificou que apenas 46,5% dos pacientes com FA receberam terapia de anticoagulação oral durante o internamento hospitalar e que 57,8% receberam a terapia durante 1 ano após o tratamento inicial ou durante acompanhamento ambulatorial.33 Portanto, a varfarina pode estar sendo subutilizada no contexto latino-americano, levando a uma tromboprofilaxia inferior à ideal, particularmente em pacientes idosos.

Os pacientes em tratamento com uso combinado de varfarina e AAS compõem uma proporção significativa da população recebendo tromboprofilaxia na América Latina.19 As diretrizes atuais sugerem que a monoterapia com um AVK deve ser preferida na maioria dos pacientes com FA, devido ao risco maior de sangramento associado com o uso combinado de AVK e AAS, embora esquemas combinados possam ser úteis em pacientes com FA que apresentam síndrome coronariana aguda e/ou que são submetidos à intervenção coronariana percutânea ou implante de stent.34-36 Dados da América Latina são escassos no que diz respeito aos processos de tomada de decisão referentes ao uso relativamente baixo de monoterapia nessa população, mas o uso de AAS parece ser mais comum do que em nações ocidentais.28 Este é um motivo de preocupação, já que o AAS aumenta o risco de sangramento, principalmente quando utilizado em combinação com anticoagulantes orais.37 O benefício clínico líquido (net clinical benefit, NCB) para o AAS considerando uma redução de episódios de AVC e da mortalidade versus sangramento grave é neutro ou negativo (dependendo da definição do NCB), mesmo em pacientes com fator de risco único para AVC.38

Doença valvar e doença de Chagas na América Latina

O ônus da doença valvar cardíaca associada à FA na América Latina é significativo, especialmente na população idosa. Até 60% dos casos de doença valvar têm sido associados à febre reumática e cerca da metade dos pacientes com doença valvar apresentam FA.39 Portanto, pacientes com doença valvar compõem um subgrupo importante na América Latina, que pode apresentar desafios específicos para os médicos. A anticoagulação sistêmica é geralmente preferida em todos os pacientes sem contraindicações e com doença da valva mitral e FA e devido ao risco elevado de AVC e mortalidade.40

A doença de Chagas também é um problema importante de saúde pública na América Latina, com dados brasileiros recentes destacando o ônus da doença cardíaca associado a esta condição. Um estudo mostrou que o autorrelato de doença de Chagas esteve associado a alterações eletrocardiográficas em mais de dois terços dos pacientes, com 5,4% deles apresentando FA.41 Uma revisão recente de brasileiros recebendo atendimento primário sugeriu que a doença de Chagas esteve presente em 2,9% dos pacientes com FA e que as anormalidades no ECG predisseram fortemente o desenvolvimento de FA e desfechos adversos.41 Portanto, esses pacientes são considerados um grupo de alto risco para o desenvolvimento de FA.

No quadro atual na América Latina, a tromboprofilaxia de pacientes com FA se encontra abaixo da ideal. Muitos pacientes ambulatoriais com fatores de risco importantes para AVC futuro não recebem terapia anticoagulante e podem estar recebendo terapia inapropriada com esquemas combinados ou apenas AAS. O potencial para que a classe de medicamentos NOACs preencha este vazio terapêutico será explorado na seção a seguir.

 NOACs para tromboprofilaxia em pacientes com FA não valvar

Os NOACs revolucionaram o potencial de prevenção do AVC em pacientes com FA não valvar e têm sido defendidos como uma importante opção terapêutica por órgãos internacionais, incluindo a European Society of Cardiology.34 Duas classes de NOACs são atualmente disponíveis, com quatro medicamentos aprovados para uso como anticoagulantes em pacientes com FA não valvar: os inibidores diretos da trombina (dabigatrana) e inibidores diretos do fator Xa (rivaroxabana, apixabana e edoxabana). Cada medicamento tem um perfil distinto de administração e um conjunto de contraindicações (Tabela 2).

Recomendações para a administração de anticoagulantes orais não antagonistas da vitamina K
Dabigatrana Rivaroxabana Apixabana Edoxabana
Dose licenciada para prevenção do AVC na FA 150 mg duas vezes ao dia 20 mg uma vez ao dia 5 mg duas vezes ao dia 60 mg uma vez ao dia
Modificação da dose de acordo com a função renal
ClCr > 50 mL/min Nenhuma modificação de dose Nenhuma modificação de dose Nenhuma modificação de dose Nenhuma modificação de dosea
ClCr 30–49 mL/min Considerar 110 mg duas vezes ao dia 15 mg uma vez ao dia Nenhuma modificação de dose 30 mg uma vez ao dia
ClCr 15–29 mL/min Não recomendada 15 mg uma vez ao dia 2,5 mg duas vezes ao dia 30 mg uma vez ao dia
ClCr < 15 mL/min Não recomendada Não recomendada Não recomendada Não recomendada
Precauções Idade > 80 anos Peso < 60kg Antibióticos macrolídeos Amiodarona Idade > 80 anos Peso < 60kg Antibióticos macrolídeos Carbamazepina Fenitoína Idade > 80 anos Peso < 60kg Diltiazem O uso concomitante de inibidores da glicoproteína P ou peso < 60 kg = ajuste da dose para 30 mg uma vez ao dia
Medicamentos contraindicados em conjunto com NOACs Cetoconazol Itraconazol Carbamazepina Fenitoína Dronedarona Cetoconazol Itraconazol Cetoconazol Itraconazol Carbamazepina Fenitoína Rifampicina

AVC: acidente vascular cerebral; FA: fibrilação atrial; NOACs: novos anticoagulantes orais não AVK.

Edoxabana não é recomendada para uso em pacientes com clearance de creatinina > 95 mL/min devido ao aumento no risco de acidente vascular cerebral isquêmico em comparação com a varfarina

 Dabigatrana

A dabigatrana é um inibidor direto da trombina aprovado para uso tanto pelo Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos quanto pelo European Medicines Agency (EMA).42 Dados de fase 3 para a dabigatrana estão baseados no estudo internacional, multicêntrico, randomizado RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) que analisou 18.113 pacientes com FA com um escore CHADS2 médio de 2.1.43 Os pacientes foram randomizados para receber duas doses diferentes de dabigatrana (110 mg ou 150 mg duas vezes ao dia) ou doses ajustadas de varfarina para atingir uma razão normalizada internacional (RNI) de 2-3, com um TTR médio de 64%. Após 2 anos de seguimento, a dabigatrana 150 mg duas vezes ao dia se mostrou superior à varfarina na prevenção do AVC e da embolia sistêmica [risco relativo (RR) 0,66, intervalo de confiança (IC) de 95% 0,53-0,82, p < 0,001], enquanto que a dose menor de dabigatrana mostrou não inferioridade à varfarina. Também foi constatado que o risco de AVC hemorrágico foi significativamente menor com ambas as doses em comparação à varfarina (110 mg: RR 0,31, IC95% 0,17-0,56, p < 0,001; 150 mg: RR 0,26, IC95% 0,14-0,49, p < 0,001). Com relação à mortalidade e eventos vasculares e não hemorrágicos maiores, as vantagens da dabigatrana 150 mg duas vezes ao dia foram maiores nos locais do estudo nos quais o TTR foi menor no grupo da varfarina.43 Uma análise por subgrupo geográfico da coorte latino-americana do estudo RE-LY44 mostrou que essa coorte apresentou resultados semelhantes aos do grupo principal. Isto mostra a importância do TTR quando se compara a varfarina e os NOACs.

O perfil de segurança da dabigatrana foi dependente da sua dose, com uma prevalência inferior de sangramento maior com dabigatrana 110 mg duas vezes ao dia (RR = 0,80, IC95% 0,69-0,93, p = 0,003) mas não com o esquema de 150 mg duas vezes ao dia quando comparado à varfarina (RR = 0,93, IC95% 0,81-1,07, p = 0,31). O risco de hemorragia intracraniana e sangramento com risco de vida foi menor com a dabigatrana do que com a varfarina, embora tenha ocorrido um aumento da probabilidade de sangramento gastrointestinal com dabigatrana 150 mg duas vezes ao dia.43

Rivaroxabana

A rivaroxabana é um inibidor direto do fator Xa, aprovado tanto pelo FDA45 quanto pelo EMA.46 O estudo multicêntrico, randomizado e controlado ROCKET-AF (Rivaroxaban Versus Warfarin in Nonvalvular AF) analisou 14.264 pacientes com FA com CHADS2 ≥ 2 (média = 3,47; alto risco para AVC).47 Os pacientes foram randomizados para tratamento com rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia (15 mg se o clearance de creatinina estivesse entre 30-49 mL/min) ou varfarina com uma RNI alvo de 2-3 (TTR mediano 58%). Durante um seguimento mediano de 1,9 anos, a rivaroxabana mostrou não inferioridade à varfarina na prevenção do AVC e da embolia sistêmica [taxa de risco (hazard ratio, HR) 0,88, IC95% 0,74-1,03]. Houve uma menor taxa de hemorragia intracraniana e hemorragia fatal com a rivaroxabana quando comparada à varfarina. No entanto, as mortes por AVC isquêmico foram comparáveis entre os grupos de tratamento e o sangramento gastrointestinal foi mais provável com rivaroxabana em relação à varfarina (3,2% versus 2,2%, p < 0,001).

Dados suplementares do estudo ROCKET-AF sugerem que não há diferenças importantes em termos de segurança, ocorrência de AVC, ou sangramento maior quando se compara o uso de varfarina e rivaroxabana na coorte latino-americana do estudo, embora tenha ocorrido uma tendência à redução de sangramento maior com a rivaroxabana.47 O estudo XANTUS-EL (Xarelto for Prevention of Stroke in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation, Eastern Europe, Middle East, Africa and Latin America),48 um ensaio prospectivo, observacional, pós-autorização, não intervencionista foi projetado para analisar a segurança e eficácia da rivaroxabana em uso clínico rotineiro na Europa Oriental, Oriente Médio, África e América Latina. Os resultados deste estudo deverão esclarecer o papel da rivaroxabana na profilaxia do AVC em pacientes com FA na América Latina.

 Apixabana

A apixabana é um inibidor direto do fator Xa aprovado pelo FDA49 e EMA50 para uso na tromboprofilaxia da FA. Dados de eficácia e segurança para a apixabana versus a varfarina foram analisados no estudo multicêntrico, internacional e randomizado ARISTOTLE.51 Pacientes (n = 18.201) com FA não valvar e CHADS2 ≥ 1 (média = 2,1) foram randomizados para tratamento com apixabana 5 mg duas vezes ao dia ou varfarina com uma RNI alvo de 2-3 (TTR mediano 66%) e acompanhados por um tempo mediano de 1,8 anos. Os resultados mostraram que a apixabana foi superior à varfarina na prevenção do AVC e da embolia sistêmica (1,27% versus 1,60%, HR 0,79, IC95% 0,66-0,95, p = 0,01). A apixabana também foi associada a uma redução de AVC hemorrágico (0,24% versus 0,47%, HR 0,51, IC95% 0,35-0,75, p < 0,001) e de mortalidade por todas as causas (3,52% versus 3,94%, HR 0,89, IC95% 0,80-0,99, p = 0,047) em comparação à varfarina. O perfil de segurança da apixabana foi favorável em relação ao da varfarina, com uma redução na taxa de hemorragia maior (2,13% versus 3,09%, HR 0,69, IC95% 0,60-0,80, p < 0,001) e taxas comparáveis de sangramento gastrointestinal (0,76% versus 0,86%, HR 0,89, IC95% 0,70-1,15). As taxas de sangramento na coorte latino-americana deste estudo (n = 3.460) também foram menores com apixabana do que com varfarina (2,1% versus 3,5%), o que pode estar associado com um controle inadequado do TTR na coorte latino-americana ou ser um verdadeiro efeito da apixabana. Uma análise adicional da coorte latino-americana sugere que os resultados em termos de segurança e eficácia são consistentes com os vistos na população total do estudo, com uma variação geográfica mínima na região.52

A apixabana foi também comparada ao AAS para uso na tromboprofilaxia da FA no estudo AVERROES [Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid (ASA) to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment].53 Os pacientes que falharam ou não apresentavam condições para o tratamento com AVK (n = 5.599) foram incluídos no estudo e randomizados para tratamento com apixabana 5 mg duas vezes ao dia ou AAS 81-324 mg por dia. O estudo foi interrompido prematuramente devido à ampla superioridade da apixabana, com uma redução de 55% de AVC ou embolia sistêmica.53 Sangramento importante ou intracraniano não foi significativamente diferente entre a apixabana e o AAS.

 Edoxabana

A edoxabana é o mais recente NOAC a obter aprovação do FDA nos EUA e é aprovado para uso pelo Ministério da Saúde do Japão.54 Um amplo estudo internacional, randomizado e controlado, o ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation - Thrombolysis in Myocardial Infarction study 48), foi conduzido para explorar os desfechos de 21.105 pacientes com FA com escore CHADS2 ≥ 2.55 O estudo foi baseado em um ensaio inicial de fase 2 que identificou duas doses de edoxabana com de risco de sangramento comparável ao da varfarina (30 mg ou 60 mg uma vez ao dia).56 Os pacientes foram randomizados para esquemas de alta dose (60 mg ou 30 mg, redução da dose) ou baixa dose (30 mg ou 15 mg, redução da dose) ou varfarina com ajuste de dose para obter uma RNI de 2 a 3, com um TTR mediano de 68%. O tempo mediano de seguimento foi de 2,8 anos, durante o qual 25,3% dos pacientes randomizados para edoxabana tiveram redução da dose com base em fatores de risco específicos conhecidos por aumentarem a exposição ao medicamento (clearance de creatinina 30-50 mL/min, uso concomitante de verapamil ou quinidina, ou peso ≤ 60 kg).

Foram realizadas análises modificadas por intenção de tratamento, demonstrando que ambas a doses de edoxabana foram não inferiores à varfarina na prevenção do AVC e da embolia sistêmica: dose maior, 1,18% versus 1,50%, HR 0,79, IC97,5% 0,63-0,99, p < 0,001; dose menor, 1,61% versus 1,50%, HR 1,07, IC97,5% 0,87-1,31, p = 0,005. Na população por intenção de tratamento, houve uma tendência à superioridade para a dose elevada de edoxabana, embora este achado não tenha sido estatisticamente significativo (HR 0,87, IC97,5% 0,73-1,04, p = 0,08). Houve uma significativa redução na ocorrência de AVC hemorrágico quando o esquema com dose elevada de edoxabana foi comparado à varfarina, como observado com outros NOACs (0,26% versus 0,47%, HR 0,54, IC95% 0,38-0,77, p < 0,001). Em geral, houve benefícios significativos com dose maior de edoxabana em comparação à varfarina em relação à prevenção do AVC, embolia sistêmica e desfecho composto de AVC, embolia sistêmica, ou morte cardiovascular (HR 0,87, IC95% 0,78-0,96, p = 0,005).

O perfil de segurança da edoxabana foi também considerado favorável em comparação ao da varfarina, com uma redução de sangramento maior (dose alta: 2,75% versus 3,43%, HR 0,80, IC95% 0,71-0,91, p < 0,001; dose baixa: 1,61% versus 3,43%, HR 0,47, IC95% 0,41-0,55, p < 0,001), sangramento extracraniano e sangramento menor. Contudo, o sangramento gastrointestinal foi observado mais frequentemente com o esquema de edoxabana em dose alta comparado ao de dose baixa e varfarina (1,51%, 0,82% e 1,23%, respectivamente).55 Portanto, a edoxabana tem eficácia comprovada na prevenção do AVC e da embolia sistêmica em comparação à varfarina, enquanto que eventos hemorrágicos podem ser dependentes da dose.

Em uma análise da coorte latino-americana deste estudo (n = 2.661),55 a eficácia da prevenção primária do AVC ou da embolia sistêmica foi consistente com a da coorte geral tanto para a dose menor quanto maior de edoxabana em comparação à varfarina (dose de 30 mg: 2,15% versus 2,50%; dose de 60 mg: 1,61% versus 2,50%, p = 0,32). A tendência da edoxabana à superioridade foi mais forte do que à observada em pacientes da Europa Ocidental, apesar deste achado não ter atingido significância estatística. Além disso, o perfil de segurança demonstrou uma tendência em favorecer a edoxabana ao invés da varfarina nesta coorte, tanto a dose menor de edoxabana (1,66% versus 3,74%, p = 0,50) quanto a dose maior (2,65% versus 3,74%, p = 0,35) em relação à terapia com varfarina.55 As análises de segurança e eficácia na coorte latino-americana foram comparáveis aos resultados observados na coorte geral.

Foram publicadas também análises de modelagem recentes, fornecendo uma estimativa do NCB da edoxabana versus ausência de tratamento, AAS, AAS e clopidogrel, ou varfarina.57-59 Foi demonstrado que a edoxabana 60 mg tem um NCB de 8,9 eventos salvos por 1.000 pacientes em comparação à terapia com varfarina ou ausência de tratamento, e uma prevenção anual estimada de 30.300 eventos tromboembólicos, de sangramento maior e morte em pacientes europeus com FA.57 De fato, tanto a edoxabana de 30 mg quanto a de 60 mg mostraram ter um NCB favorável em comparação à varfarina, com um nível de benefício diretamente relacionado aos escores CHADS2, CHA2DS2-VASc e HAS-BLED; pacientes com escores CHA2DS2-VASc ≥ 2 se beneficiaram de ambas as doses de edoxabana em comparação à varfarina, embora a dose de 60 mg tenha sido associada ao maior NCB em geral.58 Portanto, estes estudos de modelagem realçam o potencial NCB da edoxabana em comparação a abordagens anticoagulantes existentes na prática, apesar da demonstração desses efeitos na população latino-americana ainda ser necessária.

 Metanálises de NOACs

Com base em uma avaliação individual de estudos, os NOACs demonstraram não inferioridade à varfarina na prevenção do AVC em pacientes com FA. Extensas metanálises foram realizadas a partir desses estudos, demonstrando a eficácia dos NOACs quando comparados à varfarina.60,61 Os NOACs têm sido associados a um risco reduzido de embolia sistêmica e AVC quando comparados à varfarina (RR 0,81, IC95% 0,73-0,91, p < 0,0001), risco reduzido de hemorragia intracraniana (RR 0,48, IC95% 0,39-0,59, p < 0,0001) e redução na mortalidade por todas as causas (RR 0,90, IC95% 0,85-0,95, p = 0,0003).60 No entanto, estes agentes têm sido associados a um risco aumentado de sangramento gastrointestinal (RR 1,25, IC95% 1,01-1,55, p = 0,04). Vale ressaltar que a maioria dos benefícios significativos dos NOACs foi observada em centros nos quais o TTR, definido como manutenção da RNI entre 2,0-3,0, foi abaixo de 66%, indicando que os NOACs têm benefícios onde o controle da anticoagulação é inapropriado.60

Dados para o uso de inibidores diretos da trombina, incluindo o NOAC dabigatrana, estão disponíveis em várias metanálises. Uma revisão Cochrane constatou que os inibidores diretos da trombina foram em geral comparáveis à varfarina para muitos desfechos, embora a dabigatrana 150 mg duas vezes ao dia ter mostrado associação com um número significativamente menor de mortes vasculares e eventos isquêmicos em comparação à varfarina [razão de chances (odds ratio, OR) 0,86, IC95% 0,75-0,99).61 Os inibidores diretos da trombina também estiveram associados a um número significativamente menor de eventos hemorrágicos maiores, incluindo AVC hemorrágico, em comparação à varfarina. Da mesma forma, uma metanálise Cochrane de inibidores diretos do fator Xa mostrou que esses agentes estiveram associados a uma redução significativa de AVC isquêmico e hemorrágico (OR 0,78, IC95% 0,69 -0,89) e uma redução de episódios hemorrágicos maiores (OR 0,89, IC95% 0,81 -0,98) quando comparados à terapia com varfarina.62 Uma metanálise recente confirmou o baixo risco de sangramento associado com a apixabana tanto para sangramento por todas as causas (RR 0,60, IC95% 0,40-0,88) quanto para sangramento intracraniano (RR 0,89, IC95% 0,81-0,99) em comparação à varfarina.49

Embora os dados forneçam uma base sólida para o uso de NOACs na prevenção do AVC em pacientes com FA, não há dados atuais que sugiram que um NOAC em particular seja superior aos outros. Comparações indiretas têm valor limitado no processo de tomada de decisão, devido às diferenças nas características e desenhos dos estudos;63 portanto, é necessário avaliar as advertências de cada agente quando se seleciona um medicamento para um perfil específico de paciente.35 A seção seguinte irá discutir como os perfis dos pacientes podem ser utilizados como informação no processo de tomada de decisão clínica neste contexto e como podem se relacionar à população latino-americana com FA.

 Diretrizes na América Latina

Várias diretrizes específicas para a América Latina têm sido desenvolvidas para o manejo de pacientes com FA e uso de terapia anticoagulante nessa condição. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Arritmias Cardíacas e da Sociedade Brasileira de Cardiologia são duas das mais utilizadas pelos médicos na região.4,64 Essas diretrizes enfatizam a importância do controle do ritmo e da frequência em pacientes com FA e concentram a atenção no papel da varfarina como principal anticoagulante oral em pacientes submetidos a uma rigorosa avaliação de risco de sangramento e AVC. O papel específico dos NOACs não é descrito nas diretrizes publicadas, ao contrário das diretrizes europeias e outras diretrizes nacionais, embora as diretrizes sejam semelhantes em termos de estratificação de risco do paciente e etapas gerais envolvidas no manejo da FA e prevenção do AVC.15,16,30 No entanto, uma diferença fundamental é o uso do escore CHADS2 nas diretrizes brasileiras em comparação ao escore CHA2DS2-VASc nas diretrizes europeias e norte-americanas.16,35

A terapia com AVK é priorizada nas diretrizes brasileiras, enquanto o uso do AAS é um recurso importante em pacientes com risco menor de AVC (Tabela 3). Nenhuma recomendação específica em relação ao TTR é estabelecida nestas diretrizes, apesar de que a otimização do TTR > 70% maximiza os efeitos da terapia com AVK e é recomendada em diretrizes fora da América Latina.35 O potencial para o uso de NOACs em sistemas nos quais o monitoramento da varfarina possa ser problemático foi destacado em uma análise atualizada das diretrizes correntes no Brasil.64

Diretrizes brasileiras para uso de anticoagulantes na prevenção do acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilação atrial. Adaptado de (64)
Estratificação de risco de AVC Terapia
Alto risco
Tromboembolismo prévio Estenose mitral reumática > 1: idade > 75 anos, hipertensão arterial, insuficiência cardíaca, função sistólica ventricular esquerda comprometida, diabetes tipo 2 Oral VKA (INR 2–3)
Risco moderado
1: idade > 75 anos, hipertensão arterial, insuficiência cardíaca, função sistólica ventricular esquerda comprometida, diabetes tipo 2 AVK oral (RNI 2–3) ou AAS 81–325 mg ao dia
Risco baixo
Outros fatores de risco AAS 81–325 mg diariamente

AVC: acidente vascular cerebral; AAS: ácido acetilsalicílico; RNI: razão normalizada internacional; AVK: antagonista da vitamina K.

Apesar da existência de diretrizes, há evidências de que as recomendações existentes não são respeitadas na prática, limitando potencialmente a capacidade de otimizar o atendimento ao paciente.65 Médicos com mais de 25 anos de experiência tendem a ser menos atentos a diretrizes, ou serem mais susceptíveis a discordarem de diretrizes existentes, com apenas 71,8% deles favorecendo os AVK como anticoagulação inicial na FA (como recomendado nas diretrizes) em comparação a mais de 90% dos cardiologistas mais jovens.65 Além disto, esta pesquisa mostrou que 10% dos cardiologistas que praticam há tempo no Brasil não aderem a qualquer diretriz de FA, enquanto um número significativo deles não aplica sistematicamente os escores de risco antes de iniciar a terapia de anticoagulação oral65. Uma revisão dos hábitos de prescrição em um departamento brasileiro de cardiologia verificou que o uso de anticoagulantes de acordo com as diretrizes brasileiras foi de 55%, que foi consistente com as diretrizes internacionais, enquanto 86% dos pacientes com alto risco de embolia receberam prescrição de anticoagulante oral.66 Estas estatísticas sugerem que as orientações podem não ser rigorosamente respeitadas na prática, com uma proporção significativa de pacientes latino-americanos que não recebem anticoagulação adequada.

 Estratificação do risco de AVC e seleção do tratamento

A determinação do risco de AVC para um paciente individual é um processo multifatorial e dependente de diversos fatores de risco distintos. O escore CHA2DS2-VASc (Congestive heart failure, Hypertension, Age ≥ 75, Age between 65 and 74, Diabetes mellitus, prior Stroke, TIA or thromboembolism, VAscular disease, Sex female) é frequentemente utilizado para predizer o risco de AVC e a utilidade potencial da terapia de anticoagulação (Tabela 4).67 Um escore de 0 (homens) ou 1 (mulheres) sugere um risco baixo de AVC no qual os riscos de anticoagulação provavelmente ultrapassam os benefícios, enquanto os escores mais altos devem prontificar uma avaliação do risco de sangramento e início de anticoagulação.67 O escore CHA2DS2-VASc foi derivado inicialmente de populações europeias predominantemente brancas, mas foi posteriormente validado em outras populações étnicas.68 Até o momento, uma validação específica na América Latina ainda não foi realizada. No entanto, o escore CHA2DS2-VASc tem mostrado superioridade ao escore CHADS2 na definição de populações de risco baixo e intermediário com menor probabilidade de benefício com a anticoagulação.69 Isto sugere que pacientes na América Latina podem se beneficiar do uso do escore CHA2DS2-VASc ao invés do CHADS2, como visto em diretrizes contemporâneas na região.3,64 O desenvolvimento de um sistema de escore específico da América Latina foi proposto por um grupo baseado em fatores que incluem idade, escores determinados pelo National Institute of Health Stroke Scale e presença de alargamento do átrio esquerdo.70 No entanto, isto necessitará validação adicional em estudos futuros antes de sua aplicação à população latino-americana.

Escore de avaliação de risco CHA2DS2-VASc para acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilação atrial. Adaptado de (68)
Definição Escore Observações
Insuficiência cardíaca congestiva 1 Disfunção ventricular esquerda sistólica moderada a grave
Hipertensão 1 Paciente em uso de medicação anti-hipertensiva ou duas leituras concomitantes > 140 mmHg para a sistólica e/ou > 90 mmHg para a diastólica
Idade > 75 anos 2 -
Diabetes mellitus 1 Em uso de hipoglicemiantes ou glicemia de jejum > 7 mmol/L
AVC/AIT/tromboembolismo 2 -
Doença vascular (IM prévio, DAP, placa aórtica) 1 Ex.: IM, angina, claudicação intermitente, trombose, cirurgia prévia em aorta abdominal
cIdade 65–74 anos 1 -
Sexo feminino 1 -

AVC: acidente vascular cerebral; AIT: ataque isquêmico transitório; IM: infarto do miocárdio; DAP: doença arterial periférica.

A avaliação do risco de sangramento pode ser realizada com a utilização de diversos escores, incluindo o ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation), HEMORR2HAGES [Hepatic or renal disease, Ethanol abuse, Malignancy, Older (age > 75 years), Reduced platelet count or function, Hypertension (uncontrolled), Anemia, Genetic factors, Excessive fall risk, and Stroke] e HAS-BLED [Hypertension, Abnormal renal or liver function, Stroke, Bleeding, Labile INRs, Elderly (age >65 years) and Drugs (alcohol)].71,72 O escore HAS-BLED tem sido apontado como tendo o melhor valor preditivo para risco de sangramento.73 A subutilização da anticoagulação, com base na consideração de risco de hemorragia permanece comum.74 No entanto, um escore HAS-BLED elevado não deve ser uma desculpa para a não recomendação de anticoagulação, já que o NCB da redução do AVC isquêmico versus sangramento grave é ainda maior nesses pacientes.72 Um escore HAS-BLED elevado é um indicador para "marcar" o paciente para revisão e acompanhamento mais cuidadosos, e para abordar os fatores de risco de sangramento potencialmente corrigíveis, tais como a hipertensão arterial descontrolada, RNIs lábeis e uso concomitante de AAS e anti-inflamatório não hormonal (AINH) com a anticoagulação.

A decisão de utilizar a varfarina ou os NOACs no manejo de pacientes com risco elevado de AVC requer uma apreciação do TTR de cada paciente individual.75 Pacientes que se encontram fora do TTR com mais frequência têm menor probabilidade de benefício com a varfarina e podem ter um risco aumentado de AVC.76 Embora as razões para um controle inadequado dos níveis de anticoagulação poderem ser variadas, o National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomenda que pacientes com TTR < 65% devam ser reavaliados.35 Quando a adesão do paciente não é uma preocupação e o TTR não pode ser adequadamente mantido, o uso de NOACs pode oferecer benefícios clínicos mais significativos.38 O escore SAMe-TT2R2 foi elaborado e validado na Europa como um meio de identificar um controle deficiente da terapia com varfarina em pacientes com FA (Tabela 5).77 O SAMe-TT2R2 auxilia a tomada de decisão na qual um paciente com escore SAMe-TT2R2 de 0-2 pode responder bem a AVKs com um TTR elevado, enquanto que outro com escore SAMe-TT2R2 > 2 tem menor probabilidade de alcançar um TTR ideal e, neste caso, um NOAC seria uma melhor opção.78 Assim, uma "tentativa com varfarina" pode ser evitada, considerando que alguns pacientes estariam expostos a um risco elevado de AVC isquêmico durante a fase de introdução da varfarina.79 O escore SAMe-TT2R2 tem sido associado a RNIs lábeis e, consequentemente, mais sangramento, tromboembolismo e morte.80 A alta incidência de comorbidades e tabagismo na população de pacientes latino-americanos com FA sugere que um escore elevado poderia ser alcançado, predizendo um controle inadequado da varfarina e favorecendo a utilização de NOACs.77 Um algoritmo sugerido para a utilização de sistemas de escores na determinação do risco de AVC, risco de sangramento e probabilidade de eficácia do AVK está demonstrado na Figura 1.

Escore SAMe-TT2R2. Adaptado de (75)
Acrônimo Definições Escore
S Sexo (feminino) 1
A Idade (< 60 anos) 1
Me História médica: dois ou mais dos seguintes: hipertensão, diabetes, DAC/IM, DAP, ICC, acidente vascular cerebral prévio, doença pulmonar e doença hepática ou renal 1
T Tratamento (interação medicamentosa, ex.: amiodarona) 2
T Tabagismo (dentro de 2 anos) 2
R Raça (não brancos) 8

DAC: doença arterial coronariana; IM: infarto do miocárdio; DAP: doença arterial periférica; ICC: insuficiência cardíaca congestiva.

Algoritmo de anticoagulação para pacientes latino-americanos com fibrilação atrial. A decisão de iniciar a terapia com anticoagulantes é baseada no uso dos escores CHA2DS2-VASc, HAS-BLED e SAMe-TT2R2 através da determinação do risco de acidente vascular cerebral, risco de sangramento e probabilidade de sucesso da varfarina, respectivamente. RNI: razão normalizada internacional; NOACs: anticoagulantes orais não antagonistas da vitamina K; AAS: ácido acetilsalicílico; AINH: anti-inflamatório não hormonal; TTR: tempo na faixa terapêutica; AVC: acidente vascular cerebral; AVK: antagonista da vitamina K. Adaptado de (81).

Determinação do perfil do paciente e seleção do NOAC

Vários perfis de pacientes foram identificados no contexto da prevenção do AVC na FA e que podem influenciar a escolha do NOAC baseada no potencial para complicações versus potencial de eficácia (Figura 2). Esses perfis foram examinados em detalhes em outro estudo.81 No entanto, a identificação desses perfis ainda deve ser realizada em pacientes latino-americanos com FA. A determinação do perfil de pacientes com base em técnicas de farmacogenética foi relatada dentro do contexto de seleção de anticoagulante em pacientes brasileiros,82 destacando a importância de considerar a ancestralidade africana/europeia na população latino-americana. No entanto, ainda não há estudos prospectivos de algoritmos de administração com base nesses fatores. Portanto, vale a pena considerar as implicações clínicas dos perfis de pacientes prováveis de serem os mais comuns na América Latina na determinação da seleção de NOACs nesta região, incluindo pacientes idosos, pacientes com comprometimento renal e aqueles com risco de sangramento.81

Determinação do perfil do paciente na seleção do NOAC. Os grupos de pacientes em destaque são os prováveis de ter maior importância no contexto da América Latina. O uso de anticoagulantes orais não AVK (NOACs) é baseado na não inferioridade da varfarina na prevenção do acidente vascular cerebral na fibrilação atrial não valvar e nas características individuais do medicamento. Adaptado de (81). AVC: acidente vascular cerebral; AVK: antagonistas da vitamina K.

Indivíduos idosos constituem a maioria dos pacientes com FA na América Latina, com mais de 70% desses indivíduos tendo idade igual ou superior a 60 anos.19 Esses pacientes correm maior risco de AVC em comparação a pacientes mais jovens devido a um aumento do risco de sangramento com a idade.34 No entanto, deve-se também considerar que muitos desses pacientes apresentam risco aumentado de quedas e hemorragia subsequente, potencialmente limitando a anticoagulação nesta população.80 Portanto, considera-se prudente a seleção de NOACs que sejam menos propensos à associação com hemorragia em idosos, incluindo a apixabana e a edoxabana.83 No entanto, os pacientes idosos formam um grupo heterogêneo e, portanto, fatores de risco e perfis adicionais podem ter um impacto maior sobre a seleção do NOAC.

Além de pacientes idosos, aqueles com comprometimento renal associado podem ter um risco maior de complicações hemorrágicas durante a anticoagulação.84 A prevalência atual de comprometimento renal na América Latina é amplamente desconhecida, embora dados sugiram que o aumento das taxas de diabetes tipo 2 tem sido associado a um aumento de insuficiência renal terminal, o que é indicativo de um aumento das taxas de comprometimento renal na população.84 O comprometimento renal está associado com controle inadequado da RNI e desfecho pior e, portanto, afeta negativamente a utilização da terapia com AVK.85 Sendo assim, pacientes com comprometimento renal, definido como uma taxa estimada de filtração glomerular ≤ 80 mL/min, podem se beneficiar do uso de apixabana, que tem mostrado mais eficácia do que a varfarina na prevenção do AVC, independentemente da função renal, não estando associado com complicações hemorrágicas, como relatado com a dabigatrana.86 A edoxabana também demonstrou alguns resultados promissores em pacientes com comprometimento renal, com baixas taxas de sangramento e eventos adversos.87

Outras características importantes relacionadas ao paciente e que devem ser consideradas na escolha do NOAC incluem uma história prévia de hemorragia gastrointestinal, um risco elevado de sangramento (HAS-BLED ≥ 3) e recorrência de AVC apesar de controle ideal com a varfarina.81 Para todos esses pacientes de alto risco, um NOAC com um baixo risco de hemorragia pode ser potencialmente benéfico (ex.: apixabana ou dabigatrana), com a dabigatrana 150 mg tendo demonstrado redução no risco de hemorragia intracraniana e AVC hemorrágico.88 Convém notar que tanto a edoxabana quanto a dabigatrana e a rivaroxabana têm sido associadas a um risco aumentado de sangramento gastrointestinal quando regimes com doses maiores são utilizados.45,49,60

Os valores e preferências do paciente também devem ser considerados na prescrição da terapia anticoagulante, pois o esquema de administração e o perfil de efeitos colaterais de um medicamento podem determinar a adesão ao tratamento e a sua eficácia.89 Uma baixa adesão tem maior chance de ser associada a benefícios clínicos subótimos na terapia com NOAC, devido à meia-vida relativamente curta desses agentes em relação à varfarina. A administração uma vez ao dia está disponível para a rivaroxabana e edoxabana, o que para alguns pacientes pode ser preferível à administração em duas doses diárias.90

Tomada de decisão na América Latina

A utilização de perfis de pacientes pode ser útil na escolha do curso mais apropriado de terapia anticoagulante, onde podemos ajustar o medicamento ao paciente e vice-versa (Figura 2). No entanto, devido à falta de dados disponíveis no contexto latino-americano, considerações adicionais podem precisar ser feitas quando estes agentes são prescritos. Um dos principais desafios na prevenção do AVC na região é a ampla disparidade socioeconômica em relação aos resultados em saúde e ao acesso aos serviços de saúde.19 Pacientes com baixa renda, baixa escolaridade e aqueles que vivem em comunidades rurais têm acesso reduzido aos serviços de saúde, levando a piores desfechos em muitas doenças crônicas.91 Então, o desafio de manter a anticoagulação neste grupo pode dizer respeito não só à capacidade dos pacientes em aderir com precisão ao esquema de administração do seu medicamento, mas também à sua capacidade de comparecer às consultas para monitoramento e acompanhamento.

Uma das principais vantagens dos NOACs quando comparados à varfarina é a não exigência de monitoramento rotineiro da anticoagulação. Esta é uma perspectiva atraente em muitas regiões da América Latina, nas quais o monitoramento inadequado da varfarina pode limitar a utilização deste medicamento na prática.92 Além disso, a efetividade do uso de NOACs em termos de custo é, em grande parte, incerta na região e pode ser um fator limitante importante ao uso desses agentes na prática. Uma análise realizada na Costa Rica utilizou um modelo de árvore de decisão para comparar a efetividade em termos de custo da apixabana, rivaroxabana, dabigatrana e varfarina na prevenção do AVC e de sangramento e verificou que a apixabana foi a opção de melhor custo-benefício.93 Isto foi em grande parte devido à observação da eficácia da classe de agentes NOACs e do baixo risco associado de hemorragia, além de custos associados aos recursos para monitoramento da varfarina. Análises adicionais na Argentina94 e Venezuela95 sugerem que a apixabana, em relação à varfarina, é uma alternativa efetiva em termos de custo devido à redução de eventos de AVC e sangramento. No entanto, dados recentes sugerem que muitos medicamentos para a doença cardiovascular permanecem inacessíveis para muitas nações na América Latina, particularmente entre as comunidades mais pobres.96 Como consequência, existe um potencial para que os NOACs sejam uma opção econômica na América Latina, embora estudos adicionais sejam necessários para confirmar esta hipótese.

Outro fator que tem sido associado a um uso irregular de anticoagulação em pacientes com FA com risco de AVC é a situação do médico que prescreve o tratamento. Tem sido demonstrado que pacientes atendidos em centros terciários e com acesso a cardiologistas têm maior chance de receber prescrição adequada de anticoagulação em comparação a pacientes atendidos por médicos de outras especialidades.97 Isto pode ser devido à dificuldade do paciente em retornar ao mesmo centro terapêutico para monitoramento e tratamento.97 No entanto, educar médicos não especialistas sobre os benefícios da anticoagulação pode ser outro fator para melhorar a utilização da anticoagulação.

O uso de NOACs, que não necessitam de monitoramento, pode superar muitas das dificuldades com anticoagulação na América Latina. No entanto, a falta destes medicamentos no sistema público de saúde de muitas nações é um obstáculo significativo à sua ampla utilização.97 Um estudo demonstrou os benefícios potenciais da apixabana na América Latina, sugerindo que a utilização de NOACs nesta região possa ser favorável devido aos benefícios observados na prática em comparação com a terapia com AVK.98 O problema mais urgente a requerer atenção na região é o reconhecimento do valor da anticoagulação com AVKs ou NOACs na prevenção do AVC, já que muitos médicos não prescrevem estes agentes apropriadamente. Portanto, o aumento da conscientização da necessidade de anticoagulação em pacientes com FA deve ser uma prioridade de saúde pública na América Latina, facilitando o desenvolvimento de serviços de anticoagulação mais robustos.

 Conclusão

Os NOACs representam um avanço significativo no potencial de prevenção do AVC em pacientes com FA não valvar. Evidências de amplos estudos randomizados e metanálises subsequentes demonstram a não inferioridade dos NOACs em comparação com a varfarina em populações ocidentais, embora mais dados sejam necessários em coortes latino-americanas. Benefícios adicionais dos NOACs em relação à varfarina podem incluir a falta de necessidade de monitoramento rotineiro da anticoagulação, redução de interações com medicamentos e alimentos e previsibilidade da atividade farmacocinética do medicamento. No entanto, a decisão de utilizar NOACs ao invés de varfarina e a seleção de qual NOAC utilizar, continua a ser um processo complexo baseado nas características individuais do paciente. A identificação de como essas características interagem com processos e sistemas de saúde mais amplos na América Latina será um desafio futuro para os médicos na região.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi parcialmente financiado pela Daiichi Sankyo.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

 Agradecimentos

Assistência editorial foi fornecida por Gregory Philp e financiada pela Daiichi-Sankyo, Inc.