Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCCZ6Xf7pdtmRhDPJ5kRZfGqwS0066-782X201600450056810.5935/abc.20160177Original ArticlesTilt TestAnalysis of Heart Rate Variability Before and During Tilt Test in Patients with Cardioinhibitory Vasovagal SyncopeMirandaCláudia Madeira1SilvaRose Mary Ferreira Lisboa da2Hospital Madre TeresaServiço de CardiologiaBelo HorizonteMGBrazilServiço de Cardiologia do Hospital Madre Teresa; Belo Horizonte, MG - BrazilUniversidade Federal de Minas GeraisBelo HorizonteMGBrazilUniversidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG - BrazilUniversidade Federal de Minas GeraisMailing Address: Rose Mary Ferreira Lisboa da Silva, Avenida Professor Alfredo Balena, 190, sala 246. Postal Code 30130-100. Centro, Belo Horizonte, MG - Brazil. E-mail: roselisboa@cardiol.br, roselisboa@uol.com.br
Author contributions
Conception and design of the research, Analysis and interpretation of the data, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Miranda CM, Silva RMFL; Acquisition of data: Miranda CM; Statistical analysis: Silva RMFL.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
1220161076568575040120161407201608082016This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractBackground:
Cardioinhibitory vasovagal response is uncommon during the tilt test (TT). Heart rate variability (HRV) by use of spectral analysis can distinguish patients with that response.
Objective:
To compare the HRV in patients with cardioinhibitory vasovagal syncope (case group - G1) with that in patients without syncope and with negative response to TT (control group - G2).
Methods:
64 patients were evaluated (mean age, 36.2 years; 35 men) and submitted to TT at 70 degrees, under digital Holter monitoring. The groups were paired for age and sex (G1, 40 patients; G2, 24).
Results:
In G1, 21 patients had a type 2A response and 19 had type 2B, with mean TT duration of 20.4 minutes. There was a greater low frequency (LF) component (11,6 versus 4,5 ms2, p=0.001) and a lower low/high frequency ratio in the supine position (3,9 versus 4,5 ms2, p=0.008) in G1, with no difference during TT between the groups. Applying the receiver operating characteristic curve for cardioinhibitory response, the area under the curve was 0.74 for the LF component in the supine position (p = 0.001). The following were observed for the cutoff point of 0.35 ms(2) for the LF component: sensitivity, 97.4%; specificity, 83.3%; positive predictive value, 85.3%; negative predictive value, 96.9%; and positive likelihood ratio, 5.8.
Conclusion:
HRV in the supine position allowed identifying patients with syncope and cardioinhibitory response with a high negative predictive value and likelihood ratio of 5.8.
Syncope is the transient and abrupt loss of consciousness secondary to cerebral hypoperfusion, of short duration and spontaneous recovery.1 In the Framingham study, its incidence was 6.2/1000 people-year, the vasovagal being the most frequent type (21.2%).2 Although not completely clarified, the pathophysiology of vasovagal syncope is characterized by a reflex activation that triggers a rapid increase in heart rate (HR) and a reduction in vascular tone, resulting in arterial hypotension and/or bradyarrhythmia.1,3
Tilt test (TT) is used to diagnose vasovagal syncope, being safe, of low cost and of good reproducibility.1,3-5 The final response to TT is the reflex induction of arterial hypotension and/or bradycardia, associated with syncope or presyncope, which is classified as vasodepressor, mixed or cardioinhibitory. The latter manifests with or without asystole (2B, with asystole for more than 3s; or 2A, HR < 40 bpm for more than 10s; respectively).6 The incidence of that response varies from 1 to 4.4% of the positive tests, reaching 21% in protocols sensitized with nitroglycerin and 13% in protocols sensitized with isoproterenol, being more frequent in young individuals.7-9
Previous studies have shown changes in HR variability (HRV) during TT with gradual inclination in healthy patients, providing a non-invasive quantitative analysis of the vagal sympathetic balance, via its components of low frequency (LF), high frequency (HF) and LF/HF ratio.10,11 There are only four studies12-15 including spectral analysis of adult patients with cardioinhibitory response and distinct behavior, evidencing an increase in the LF component at rest, a greater reduction in the HF component after TT, or an increase in the LF/HF ratio before the syncopal event during TT, using only univariate analysis and no receiver operating characteristic curve for the analysis of the HRV predictive value regarding that specific response. Thus, the present study aimed at assessing HRV by using spectral analysis before and during TT in patients with vasovagal syncope and cardioinhibitory response, and at comparing it with the HRV of patients with negative response to TT and no history of syncope, assessing its predictive value.
Methods
This is a case-control, observational, prospective study, whose population sample comprised 64 patients consecutively selected to undergo TT at the Department of Graphic Methods of the Hospital Madre Teresa, from January 2013 to February 2014, from a total of 435 patients. They were divided into two groups: case group, 40 patients with history of syncope and cardioinhibitory response on TT; and control group, 24 patients with other symptoms not related to loss of consciousness, such as dizziness or fall, and neither syncope nor presyncope, with a negative TT (no symptoms, neither vasovagal response nor dysautonomia). Both groups had sinus rhythm and were paired for sex and age. Patients aged at least 14 years (the age group cared for at the hospital), of both sexes and able to undergo TT were consecutively included. The following were excluded: pregnant women, patients refusing to participate in the study, patients with coexisting conditions that could affect the HRV analysis, such as atrial fibrillation, pacemaker rhythm and use of antiarrhythmic drugs, and patients undergoing heart transplantation.
The population size was calculated as 52 patients, and such calculation was based on the 1:1 ratio between the two groups, standard deviation of the spectral analysis components of 200 ms2, minimum difference to be detected of 100 ms2, test power of 90%, significance level of 5%, and one-tailed test. In addition, the number of participants included in similar studies was considered.
This study project was approved by the Ethics Committee in Research, and the participants provided written informed consent.
All TTs were performed in the morning period, using a tilt table with an angle ranging from -20 degrees (Trendelenburg position) to 70 degrees (upright), support for the patient's feet, in a quiet room under mild and constant temperature. The fasting patients were allowed to rest in the supine position for 10 minutes, and then tilted (70 degree) during the first 20-minute step. When there was no event (syncope or presyncope), the drug-sensitization step was initiated with the sublingual administration of 1.25 mg of isosorbide for up to 15 minutes. In the presence of events, such as cardioinhibitory response with symptoms, the test was considered positive. Simultaneously, continuous electrocardiographic monitoring was performed, as well as intermittent recording of blood pressure every 3 minutes by use of the Hewlett Packard Omnicare 24C monitor. Continuous electrocardiographic recording was performed by use of the Holter system with a digital recorder (DMS 300-8) of three channels (V1, modified V5 and D3) to analyze HRV in the supine position for 10 minutes and in the tilt position. Recording was performed on the fifth minute (during the last minute and for a total of 5 minutes) in the supine and tilt positions for all patients. In addition, recording was performed on the fifth minute at the end of inclination, in the control group, and on the fifth minute after an event, in the case group in the supine position.
The software Holter DMS, version 76, was used for the HRV spectral analysis, assessing the LF, HF and LF/HF ratio components via the Fourier mathematical model, after processing the data obtained, with correction of extrasystoles and artifacts. The results of that analysis were expressed in absolute units (ms2).
The SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) software, version 14.0, was used for data analysis. The results were expressed as numbers and proportions for categorical variables, and as measures of central trend and dispersion for continuous variables. Mann-Whitney and chi-square or Fisher tests, when appropriate, were used to compare the differences between continuous and categorical variables (nominal or ordinal), respectively. Wilcoxon test was used to compare HRV values between the periods of supine position, during inclination and after the event or end of inclination. Logarithmic transformation of HRV values was performed. Receiver operating characteristic curve was used to assess sensitivity and specificity of HR spectral analysis in the supine position, considering the positive response to the test. The significance level adopted was 5%.
ResultsGeneral characteristics of the case series
The patients' mean age was 36.2 ± 17.9 years (range, 14 - 77), 35 (54.7%) being males. Regarding the case group, the median time of symptom presence was 20 months. The mean time since the last syncope episode was 60.1 months. The mean number of syncope episodes was 4.17 ± 2.6 (range, 1 - 12), and the Calgary score ranged from -8 to +4 points (mean, -0.9). The hemodynamic variables of the entire case series are shown in Table 1.
In the case group, 38 patients (95%) reported prodromes, while 8 patients (20%) reported trauma resulting from the syncope episode. The triggers related to syncope were as follows: body posture type (upright or sitting), 31 patients (77.5%); emotional stress, 8 (20%); and sight of blood, 1 patient. To avoid bias in HRV interpretation, the case and control groups were paired for sex and age: 17 women in the case group (42.5% of the group) and 12 women in the control group (50%), p=0.56. In the case group, mean age was 32.9 ± 14.8 years, and, in the control group, 41.7 ± 21.2, p=0.13.
Clinical and hemodynamic variables during tilt test
During TT, the control and case groups did not significantly differ regarding the hemodynamic variables (HR and blood pressure) in the supine position and during inclination (Table 2).
In the case group, 21 patients (52.5%) had type 2A response, and 19 (47.5%), type 2B response, constituting the subgroups. In the type 2A response subgroup, mean age was 35.9 ± 14.5 years, and, in the type 2B response subgroup, 29.5 ± 14.9 years (p=0,09). The case group had 17 women (42.5%), with 9 women and 12 men in the type 2A response subgroup, while the type 2B response subgroup had 8 women and 11 men. In the type 2A response subgroup, the mean HR achieved was 28.4 ± 5.2 bpm (range, 20 - 38 bpm). In the type 2B response subgroup, the mean value of pause was 14.2 ± 16.5 seconds (range, 3.4 - 70.2 seconds) (Figure 1), while the median value of pause was 9.7 seconds. The mean time for positive response on TT was 20.4 ±7.8 minutes (range, 5 - 34 minutes). Prodromes were reported by 20 patients (95.2%) in the type 2A response subgroup, and by 18 (94.7%) in the type 2B response subgroup (p=0.73). Trauma due to syncope was reported by 5 patients in each group (p=0.57). The triggers related to syncope were mainly the upright position and the sitting position in both 2A and 2B subgroups, with no significant difference (p=0.75). There was no sex predominance regarding the cardioinhibitory response (23 men versus 17 women, p= 0.60). Sensitization during TT was performed in 26 patients (65%) of the case group: 14 and 12 patients of the 2A and 2B subgroups, respectively (p=0.53).
Continuous electrocardiographic recording by use of Holter of a patient with type 2B cardioinhibitory response at 13 minutes of tilt test, with asystole of longest duration (70.2 s).
Spectral analysis of heart rate variability
Comparing the HRV components during the supine position and on the fifth minute of TT by using Wilcoxon test in the entire case series, the mean values of those components and p values were obtained, being shown in Table 3. There was statistical significance in the HF (p<0.0001) and LF/HF ratio (p<0.0001) components when changing the supine position on the fifth minute after inclination; however, the LF component showed no significance (p=0.19).
Spectral analysis of heart rate variability (HRV) of patients in the supine position and on the fifth minute of the tilt test (TT)
Variables
Supine position
5th min TT
p Value
LF (ms2)
8.9
10.0
0.19
HF (ms2)
6.2
2.7
0.000
LF/HF
4.1
7.1
0.000
LF: low frequency component of HRV; HF: high frequency component of HRV; ms2: milliseconds squared.
When comparing HRV during only 1 minute (on the fifth minute) between case and control groups, by using Mann-Whitney test, there was a significant difference in the supine position regarding the LF and LF/HF ratio components, but no difference between the groups during inclination. Table 4 shows those data and the comparison between the inclination phase, on the fifth minute, and after the test.
Comparison of the heart rate variability (HRV) components between the case and control groups
Case group
Control group
p Value
T0
T1
T3
T0
T1
T3
T0
T1
T3
LF (ms2)
11.6
11.0
8.4
4.5
8.4
4.8
0.001
0.11
0.001
HF (ms2)
7.4
2.8
7.3
4.2
2.6
1.3
0.09
0.27
0.000
LF/HF
3.9
8.1
2.5
4.5
5.4
4.3
0.008
0.23
0.07
LF: low frequency component of HRV; HF: high frequency component of HRV; T0: supine position before tilt test; T1: on the 5th min of tilt test; T3: after tilt test.
The HRV analysis was also performed during the five minutes accumulated in the supine position between the case and control groups. That analysis showed a significant difference regarding the LF component (963.3 versus 557.0 ms2, p=0.004), but no difference regarding the HF (p=0.48) and LF/HF ratio components (p=0.77). During the first five minutes at the beginning of TT (inclination phase), a difference occurred only regarding the LF component (729.0 ms2 in the case group, and 532.1 ms2 in the control group; p=0.04). During the five minutes after TT, statistically significant difference was observed only for the LF component (543.9 versus 693.0 ms2 for the case and control groups, respectively; p=0.22). With logarithmic transformation of those HRV component values, the same p values were obtained. The HR spectral analysis of 1 patient in the case group and of another patient in the control group is plotted in Figures 2 and 3, respectively.
Graph of heart rate spectral analysis of a case group patient during all monitoring. LF: low frequency; HF: high frequency; VLF: very low frequency.
Graph of heart rate spectral analysis of a control group patient during all monitoring. LF: low frequency; HF: high frequency; VLF: very low frequency.
Analysis of the receiver operating characteristic curve
Applying the receiver operating characteristic curve for the entire case series, considering cardioinhibitory response as the stable variable, that is the case group, the areas under the curve obtained were 0.74 and 0.70 for the LF and LF/HF ratio components, both in the supine position, respectively, with statistical significance according to the Mann-Whitney test. The curves and data with p values and 95% confidence intervals are shown in Figure 4. The cutoff point of 0.35 ms2 for the LF component, considered the best, had sensitivity of 97.4% and specificity of 83.3%. The positive predictive value (PPV) was 85.3% and the negative predictive value (NPV), 96.9%. The positive likelihood ratio was 5.8. For the LF/HF ratio in the supine position, sensitivity was 89.7% and specificity, 66.7%, with PPV of 72.9% and NPV of 86.6%. Considering type 2B response as the stable variable, the receiver operating characteristic curve obtained for the case group showed no statistical significance for any of the HRV components.
Receiver operating characteristic curve for the LF and LF/HF ratio components in the supine position, with area under the curve, p value and 95% confidence interval (CI) for all case series, considering cardioinhibitory response as the stable variable. LF: blue line; LF/HF: green line. LF: low frequency; HF: high frequency.
Discussion
The HRV spectral analysis parameters during TT have been shown to help to understand the mechanism of syncope,10-11 being useful to identify autonomic changes before and during TT in patients with syncope.13-15 The present study showed that the HRV components could predict the cardioinhibitory response before beginning the tilting, and some of them, when compared in the different phases of TT, differed from those in the control group. The LF component in the supine position, with better discriminatory power than the LF/HF ratio, showed sensitivity of 97.4%, with excellent diagnostic screening, correctly detecting patients with history of syncope, and specificity of 83.3%, also detecting those truly negative, who had no history of syncope, enabling diagnostic confirmation. The power of that diagnostic test resulted in a high NPV, due to its higher sensitivity, with a positive likelihood ratio, that is, TT's likelihood of a positive cardioinhibitory response of 5.8.
The HRV components in the frequency domain undergo changes during the tilting phases, being influenced by some factors. Comparing HRV in the supine position and after the tilting postural maneuver, healthy individuals showed an increase in the LF and LF/HF ratio components, and a reduction in the HF component regarding the values at rest in the supine position.14 To assess the influence of age, Ruiz et al.16 have compared HRV data between patients with positive and negative response on TT, divided into two groups according to age (young, 15 to 35 years of age; and elder, over 60 years), and have shown a significant change in the LF components and an increase in the LF/HF ratio between the supine and tilted positions, less evident among the elderly. However, that study has not assessed the cardioinhibitory response. Regarding sex, a study paired for age,17 comparing healthy men and women with a mean age of 50 years, has shown in the female sex a lower LF component (p<0.001), a higher HF component (p<0.001) and a lower LF/HF ratio (p<0.001) as compared to the values obtained in male patients. Another study18 on HRV has shown that young women have a lower LF component and LF/HF ratio than young men during the postural maneuver. Barantke et al.,19 in a study with healthy volunteers, have reported a higher LF component in men as compared to women, both in the supine and tilted positions, as well as no difference in the HF component between sexes, which could justify the difference between sexes regarding orthostatic tolerance.
Because of the influence of age and sex on HRV, and to prevent interpretation bias, the present study compared the group of patients with history of syncope and all with cardioinhibitory response on TT with the control group, paired for age and sex.
Regarding the ability of the HRV components to predict and differentiate patients who would have syncope during TT, Duplyakov et al.20 and Kochiadakis et al.10 have demonstrated a reduction in the HF component in patients with positive response on TT, in the time period between the beginning of tilting and immediately after the end of TT, which did not significantly occur in patients with negative response. However, Furlan et al.21 have shown that different models of spectral HRV can be detected preceding syncope: one characterized by a progressive increase in cardiac autonomic modulation until the sudden occurrence of bradycardia, and another with gradual inhibition of the sympathetic component and concomitant increase in vagal modulation. In accordance with the results of the present study, Kouakan et al.,22 assessing 69 patients submitted to TT and with history of unexplained syncope, have concluded that the LF/HF ratio persisted reduced during the entire period of inclination, being the only variable that discriminated the groups with positive and negative responses on TT (p=0.005), with 89% sensitivity, 89% specificity, 92% PPV and 86% NPV.
This subject has distinct results regarding the behavior of HRV spectral analysis. This can be explained by the case series of those studies including patients with history either suggesting vasovagal syncope or unexplained, with different responses on TT and distinct periods of time to assess HRV, in addition to other variables, such as age and sex.
The response on TT, whether vasodepressor, mixed or cardioinhibitory, could reflect different behaviors of HRV; however, those responses on TT have been reported in studies only as subgroups of positive response on TT. Only the vasodepressor response has been emphasized. Prinz-Zaiss et al.,23 comparing a group of patients with syncope of vasodepressor response with the control group, have demonstrated that, during tilting, there was a progressive increase in the LF component and a decrease in the HF component. However, during the presyncope period, in the group with syncope, the LF component decreased. In addition, the HF and HF/LF ratio components did not significantly differ between groups.24 However, in that study, no patient with cardioinhibitory response was included.
Considering the HRV behavior in patients with cardioinhibitory response on TT, Guzman et al.,12 with a small case series, have shown a higher LF component at rest in the first minute after syncope during TT in patients with cardioinhibitory response (9 patients), as compared to that value of patients with vasodepressor response (7 patients). Kochiadakis et al.,14 assessing 24 young individuals (mean age, 28 years) submitted to TT and with cardioinhibitory response in 71% of them (17 patients), have reported a decrease in the HF component after TT, as compared to 31 patients with mean age of 56 years, 68% of whom had vasodepressor response on TT. Another study,15 in which only 8 patients had cardioinhibitory response, has reported no difference in HRV at rest between those with different responses on TT; however, there was sympathetic activation during TT in those with cardioinhibitory response. Those studies had a small case series and a small number of patients with cardioinhibitory response as compared to the present study, which compared 40 patients with cardioinhibitory response with those in the control group, paired for sex and age, with a more robust design and avoiding interpretation bias.
Although the vasovagal syncope is attributed to the Bezold-Jarish reflex, with paradoxical bradycardia and hypotension due to sympathetic inhibition and subsequent parasympathetic hyperactivity,1,25 its pathophysiology is still controversial. Differently from patients with vasodilation in the presyncope period, 34% of those with vasovagal syncope had a decrease in cardiac output, mainly due to a drop in HR, with no change in total peripheral resistance.26 In addition, there is evidence of sympathetic innervation activity persistence in patients with vasovagal syncope.27 That could explain the findings of the present study, with an increase in the LF and LF/HF ratio components in the case group before the occurrence of syncope or presyncope on TT.
Regarding the clinical profile of the case series of the present study, 9.2% of the patients submitted to TT had cardioinhibitory response, an incidence in accordance to those in the literature: up to 6.6%, considering only the passive phase,28 or up to 21% in sensitized protocols.7-9 Trauma secondary to syncope occurred in 20% of the case group with exclusively vasovagal syncope, while in the literature that ranged from 27.5% to 29% in a heterogeneous group (vasovagal and of unexplained origin). Prodromes, which are important in clinical history, occurred in 95% of the case group in the present study, being frequently reported in the literature, mainly among young indivduals.1,29-31
Considering that the asystole of the TT is a rare response during spontaneous syncope32 and that its investigation has better cost-benefit ratio if initiated during TT than by the monitor of implantable events,33 further studies on cardioinhibitory response, especially on type 2B response, are necessary.
Limitations
The results of the present study should not be extrapolated to different and less selected groups (with other types of response on TT) of patients with vasovagal syncope. The acquisition of continuous hemodynamic parameters of blood pressure was limited, because digital pletismography was not used. However, this did not influence the HRV results. The number of patients with cardioinhibitory response with and without asystole was small for appropriate comparison between both subgroups.
Conclusions
The spectral analysis in supine position, before TT, by use of the LF and LF/HF ratio components, allowed the identification of patients with history of syncope who had cardioinhibitory response, and the comparison to patients with no history of syncope and with negative TT. The case group patients had greater sympathetic activation in the supine position. Thus, the HRV analysis can be used as a non-invasive tool to predict response to TT, with high NPV and likelihood ratio of 5,8.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article is part of the thesis of master submitted by Cláudia Madeira Miranda, from Universidade Federal de Minas Gerais.
References1 Moya A, Sutton R, Ammirati F, Blanc JJ, Brignole M, Dahm JB, et al; Task Force for the Diagnosis and Management of Syncope; European Society of Cardiology (ESC); European Heart Rhythm Association (EHRA); Heart Failure Association (HFA); Heart Rhythm Society (HRS). Guideline for Diagnosis and Management of Syncope (version 2009). Eur Heart J. 2009;30(21):2631-71.MoyaASuttonRAmmiratiFBlancJJBrignoleMDahmJBTask Force for the Diagnosis and Management of SyncopeEuropean Society of CardiologyEuropean Heart Rhythm AssociationHeart Failure AssociationHeart Rhythm SocietyGuideline for Diagnosis and Management of Syncope (version 2009)Eur Heart J20093021263126712 Soteriades ES, Evans JC, Larson MG, Che MH, Chen L, Benjamin EJ, et al. Incidence and prognosis of syncope. N Eng J Med. 2002;347(12):878-85.SoteriadesESEvansJCLarsonMGCheMHChenLBenjaminEJIncidence and prognosis of syncopeN Eng J Med2002347128788853 Sheldon R. Tilt testing for syncope: a reappraisal. Curr Opin Cardiol. 2005;20(1):38-41.SheldonRTilt testing for syncope: a reappraisalCurr Opin Cardiol200520138414 Vlay SC, Brodsky C, Vlay LC. Safety and tolerability of an aggressive tilt table test protocol in the evaluation of patients with suspected neurocardiogenic syncope. Pacing Clin Electrophysiol. 2000;23(4 Pt 1):441-5.VlaySCBrodskyCVlayLCSafety and tolerability of an aggressive tilt table test protocol in the evaluation of patients with suspected neurocardiogenic syncopePacing Clin Electrophysiol2000234Pt 14414455 Aerts AJ, Dendale P, Block P, Dassen WR. Reproducibility of nitrate stimulated tilt testing in patients with suspected vasovagal syncope and a healthy control group. Am Heart J. 2005;150(2):251-6.AertsAJDendalePBlockPDassenWRReproducibility of nitrate stimulated tilt testing in patients with suspected vasovagal syncope and a healthy control groupAm Heart J200515022512566 Brignole M, Menozzi C, Del Rosso A, Costa S, Gaggioli G, Bottoni N, et al. New classification of haemodynamics of vasovagal syncope: beyond the VASIS classification. Analysis of the pre-syncopal phase of the tilt test without and with nitroglycerin challenge. Vasovagal Syncope International Study. Europace. 2000;2(1):66-76.BrignoleMMenozziCDel RossoACostaSGaggioliGBottoniNNew classification of haemodynamics of vasovagal syncopebeyond the VASIS classification. Analysis of the pre-syncopal phase of the tilt test without and with nitroglycerin challenge. Vasovagal Syncope International StudyEuropace20002166767 Baron-Esquivias G, Pedrote A, Cayuela A, Valle JI, Fernández JM, Arana E, et al. Long term outcome of patients with asystole induced by head-up tilt test. Eur Heart J. 2002;23(6):483-9.Baron-EsquiviasGPedroteACayuelaAValleJIFernándezJMAranaELong term outcome of patients with asystole induced by head-up tilt testEur Heart J20022364834898 Kim PH, Anh SJ, Kim JS. Frequency of arrhythmic events during head-up tilt testing in patients with suspected neurocardiogenic syncope or pre syncope. Am J Cardiol. 2004;94(12):1494-5.KimPHAnhSJKimJSFrequency of arrhythmic events during head-up tilt testing in patients with suspected neurocardiogenic syncope or pre syncopeAm J Cardiol20049412149414959 Ravielle A. Tilt-induced asystole: a useful prognostic marker or clinically unrelevant finding? Eur Heart J. 2002;23(6):433-7.RavielleATilt-induced asystole: a useful prognostic marker or clinically unrelevant finding?Eur Heart J200223643343710 Kochiadakis G, Kanoupakis EM, Igoumenidis NE, Marketou ME, Solomou MC, Vardas PE. Spectral analysis of heart rate variability during tilt table testing in patients with vasovagal syncope. Int J Cardiol. 1998;64(2):185-94.KochiadakisGKanoupakisEMIgoumenidisNEMarketouMESolomouMCVardasPESpectral analysis of heart rate variability during tilt table testing in patients with vasovagal syncopeInt J Cardiol199864218519411 Montano N, Ruscone TG, Porta A, Lombardi F, Pagani M, Malliani A. Power spectrum analysis of heart rate variability to assess the changes in sympathovagal balance during graded orthostatic tilt. Circulation. 1994;90(4):1826-31.MontanoNRusconeTGPortaALombardiFPaganiMMallianiAPower spectrum analysis of heart rate variability to assess the changes in sympathovagal balance during graded orthostatic tiltCirculation19949041826183112 Guzman CE, Sanches GM, Marquez MF, Hermosillo AG, Cárdenas M. Differences in heart rate variability between cardioinhibitory and vasodepressor responses to head-up tilt table testing. Arch Med Res. 1999;30(3):203-11.GuzmanCESanchesGMMarquezMFHermosilloAGCárdenasMDifferences in heart rate variability between cardioinhibitory and vasodepressor responses to head-up tilt table testingArch Med Res199930320321113 Gielerak G, Makowski K, Kramarz E, Cholewa M, Dluzniewska E, Roszczyk A, et al. Heart rate variability during head-up tilt test in patients with syncope of unknown origin. Kardiol Pol. 2002;57(11):399-406.GielerakGMakowskiKKramarzECholewaMDluzniewskaERoszczykAHeart rate variability during head-up tilt test in patients with syncope of unknown originKardiol Pol2002571139940614 Kochiadakis GE, Papadimitriou EA, Marketou ME, Chrysostomakis SI, Simantirakis EN, Vardas PE. Autonomic nervous system changes in vasovagal syncope: is there any difference between young and older patients? Pacing Clin Electrophysiol. 2004;27(10):1371-7.KochiadakisGEPapadimitriouEAMarketouMEChrysostomakisSISimantirakisENVardasPEAutonomic nervous system changes in vasovagal syncope: is there any difference between young and older patients?Pacing Clin Electrophysiol200427101371137715 Folino AF, Russo G, Porta A, Buja G, Cerutti S, Iliceto S. Modulations of autonomic activity leading to tilt-mediated syncope. Int J Cardiol. 2007;120(1):102-7.FolinoAFRussoGPortaABujaGCeruttiSIlicetoSModulations of autonomic activity leading to tilt-mediated syncopeInt J Cardiol2007120110210716 Ruiz GA, Madoery C, Arnaldo F, Menendez C, Tentori MC. Frequency-domain analysis of heart rate variability during positive and negative head-up tilt test: importance of age. Pacing Clin Electrophysiol. 2000;23(3):325-32.RuizGAMadoeryCArnaldoFMenendezCTentoriMCFrequency-domain analysis of heart rate variability during positive and negative head-up tilt test: importance of agePacing Clin Electrophysiol200023332533217 Huikuri HV, Pikkujämsä SM, Airaksinen KE, Ikaheimo MU, Rantala AO, Kauma H, et al. Sex-related differences in autonomic modulation of heart rate in middle-aged subjects. Circulation. 1996;94(2):122-5.HuikuriHVPikkujämsäSMAiraksinenKEIkaheimoMURantalaAOKaumaHSex-related differences in autonomic modulation of heart rate in middle-aged subjectsCirculation199694212212518 Dart AM, Du XJ, Kingwell BA. Gender, sex hormones and autonomic nervous control of the cardiovascular system. Cardiovasc Res. 2002;53(3):678-87.DartAMDuXJKingwellBAGender, sex hormones and autonomic nervous control of the cardiovascular systemCardiovasc Res200253367868719 Barantke M, Krauss T, Ortak J, Lieb W, Reppel M, Burgdorf C, et al. Effects of gender and aging on differential autonomic responses to orthostatic maneuvers. J Cardiovasc Electrophysiol. 2008;19(12):1296-303.BarantkeMKraussTOrtakJLiebWReppelMBurgdorfCEffects of gender and aging on differential autonomic responses to orthostatic maneuversJ Cardiovasc Electrophysiol200819121296130320 Duplyakov D, Golovina G, Sysuenkova E, Garkina S. Can the result of a tilt test be predicted in the first five minutes? Cardio J. 2011;18(5):521-6.DuplyakovDGolovinaGSysuenkovaEGarkinaSCan the result of a tilt test be predicted in the first five minutesCardio J201118552152621 Furlan R, Piazza S, Dell' Orto S, Barbic F, Bianchi A, Mainard L, et al. Cardiac autonomic patterns preceding occasional vasovagal reactions in healthy humans. Circulation. 1998;98(17):1756-61.FurlanRPiazzaSDell' OrtoS.BarbicF.BianchiA.MainardLCardiac autonomic patterns preceding occasional vasovagal reactions in healthy humansCirculation199898171756176122 Kouakan C, Lacroix D, Zghal N, Logier R, Klug D, Le Franc P,.et al. Inadequate sympathovagal balance in response to orthostatism in patients with unexplained syncope and a positive head up tilt test. Heart. 1999;82(3):312-8.KouakanCLacroixDZghalNLogierRKlugDLe FrancPInadequate sympathovagal balance in response to orthostatism in patients with unexplained syncope and a positive head up tilt testHeart199982331231823 Prinz-Zaiss M, Yeap AN, Moguilevski V, Trigg L, McGrath BP. Power spectral analysis of heart rate variability during graded head-up tilting in patients with vasodepressor syncope. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1995;22(6-7):472-4.Prinz-ZaissMYeapANMoguilevskiVTriggLMcGrathBPPower spectral analysis of heart rate variability during graded head-up tilting in patients with vasodepressor syncopeClin Exp Pharmacol Physiol1995226-747247424 Mosqueda-Garcia R, Furlan R, Tank J, Fernandez-Violanteb R. The elusive pathophysiology of neurally mediated syncope. Circulation. 2000;102(23):2898-906.Mosqueda-GarciaRFurlanRTankJFernandez-ViolantebRThe elusive pathophysiology of neurally mediated syncopeCirculation2000102232898290625 Sheldon RS, Grubb BP 2nd, Olshansky B, Shen WK, Calkins H, Brignole M, et al. 2015 Heart Rhythm Society expert consensus statement on the diagnosis and treatment of postural tachycardia syndrome, inappropriate sinus tachycardia, and vasovagal syncope. Heart Rhythm. 2015;12(6):e41-63.SheldonRSGrubb 2ndBPOlshanskyBShenWKCalkinsHBrignoleM2015 Heart Rhythm Society expert consensus statement on the diagnosis and treatment of postural tachycardia syndrome, inappropriate sinus tachycardia, and vasovagal syncopeHeart Rhythm2015126e41e6326 Fu Q, Levine BD. Pathophysiology of neurally mediated syncope: role of cardiac output and total peripheral resistance. Auton Neurosci. 2014;184:24-6.FuQLevineBDPathophysiology of neurally mediated syncope: role of cardiac output and total peripheral resistanceAuton Neurosci2014184242627 Vaddadi G, Esler MD, Dawood T, Lambert E. Persistence of muscle sympathetic nerve activity during vasovagal syncope. Eur Heart J. 2010;31(16):2027-33.VaddadiGEslerMDDawoodTLambertEPersistence of muscle sympathetic nerve activity during vasovagal syncopeEur Heart J201031162027203328 Carvalho MS, Reis Santos K, Carmo P, Cavaco D, Parreira L, Morgado F, et al. Prognostic value of a very prolonged asystole during head-up tilt test. Pacing Clin Electrophysiol. 2015;38(8):973-9.CarvalhoMSReis SantosKCarmoPCavacoDParreiraLMorgadoFPrognostic value of a very prolonged asystole during head-up tilt testPacing Clin Electrophysiol201538897397929 Alboni P, Brignole M, Menozzi C, Ravielle A, Rosso AD, Solano A, et al. Diagnostic value of history in patients with syncope with or without heart disease. J Am Coll Cardiol. 2001;37(7):1921-8.AlboniPBrignoleMMenozziCRavielleARossoADSolanoADiagnostic value of history in patients with syncope with or without heart diseaseJ Am Coll Cardiol20013771921192830 Guida P, Iacoviello M, Forleo C, Ferrara A, Sorrentino S, Balducci C, et al. Prevalence, timing and haemodynamic correlates of prodromes in patients with vasovagal syncope induced by head-up tilt test. Europace. 2009;11(9):1221-6.GuidaPIacovielloMForleoCFerraraASorrentinoSBalducciCPrevalence, timing and haemodynamic correlates of prodromes in patients with vasovagal syncope induced by head-up tilt testEuropace20091191221122631 Aydin MA, Mortensen K, Salukhe TV, Wilkie I, Ortak M, Drewitz I, et al. A standardized education protocol significantly reduces traumatic injuries and syncope recurrence: an observational study in 316 patients with vasovagal syncope. Europace. 2012;14(3):410-5.AydinMAMortensenKSalukheTVWilkieIOrtakMDrewitzIA standardized education protocol significantly reduces traumatic injuries and syncope recurrence: an observational study in 316 patients with vasovagal syncopeEuropace201214341041532 Moya A, Roca-Luque I, Francisco-Pascual J, Perez-Rodón J, Rivas N. Pacemaker therapy in syncope. Cardiol Clin. 2013;31(1):131-42.MoyaARoca-LuqueIFrancisco-PascualJPerez-RodónJRivasNPacemaker therapy in syncopeCardiol Clin201331113114233 Davis S, Westby M, Petkar S, Pitcher D. Tilt testing is more cost-effective than implantable loop recorder monitoring as a means of directing pacing therapy in people with recurrent episodes of suspected vasovagal syncope that affect their quality of life or present a high risk of injury. Heart. 2013;99(11):805-10.DavisSWestbyMPetkarSPitcherDTilt testing is more cost-effective than implantable loop recorder monitoring as a means of directing pacing therapy in people with recurrent episodes of suspected vasovagal syncope that affect their quality of life or present a high risk of injuryHeart20139911805810Artigos OriginaisTilt TestAnálise da Variabilidade de Frequência Cardíaca antes e durante o Teste de Inclinação em Pacientes com Síncope Vasovagal Tipo CardioinibitóriaMirandaCláudia Madeira1SilvaRose Mary Ferreira Lisboa da2Serviço de Cardiologia do Hospital Madre Teresa; Belo Horizonte, MG - BrasilUniversidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG - BrasilCorrespondência: Rose Mary Ferreira Lisboa da Silva, Avenida Professor Alfredo Balena, 190, sala 246. CEP 30130-100. Centro, Belo Horizonte, MG - Brasil. E-mail: roselisboa@cardiol.br, roselisboa@uol.com.br
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa, Análise e interpretação dos dados, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Miranda CM, Silva RMFL; Obtenção de dados: Miranda CM; Análise estatística: Silva RMFL.
Potencial conflito de interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
A resposta cardioinibitória vasovagal ao teste de inclinação (TI) é pouco frequente. A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) por meio da análise espectral pode discernir os pacientes (pts) com aquela resposta.
Objetivo:
Avaliar a VFC em pts com síncope vasovagal cardioinibitória (grupo caso - G1), comparando-a com a VFC de pts sem síncope e com resposta negativa ao TI (grupo controle - G2).
Métodos:
foram avaliados 64 pts, média de idade 36,2 anos, 35 homens, submetidos ao TI a 70º, sob monitoramento pelo Holter digital. Os grupos foram pareados por idade e sexo, sendo 40 pts do G1 e 24 do G2.
Resultados:
No G1, 21 pts apresentaram resposta tipo 2A e 19, tipo 2B, com média do TI de 20,4 min. Houve maior valor do componente de baixa frequência (BF) (11,6 versus 4,5 ms2, p=0,001) e menor relação baixa/alta frequência na posição supina (3,9 versus 4,5 ms2, p=0,008) no G1, sem diferença durante o TI. Aplicando-se a curva de operação característica para resposta cardioinibitória, foi obtida a área abaixo da curva de 0,74 para o componente BF na posição supina (p=0,001). Para o ponto de corte de 0,35 ms2 para BF observaram-se: sensibilidade, 97,4%; especificidade, 83,3%; valor preditivo positivo, 85,3%; valor preditivo negativo, 96,9%; e razão de probabilidade positiva, 5,8.
Conclusão:
A VFC na posição supina permitiu identificar os pts com síncope e com resposta cardioinibitória, com um alto valor preditivo negativo e uma razão de probabilidade de 5,8.
Palavras-chave:Frequência CardíacaSíncope Vasovagal / fisiopatologiaTeste de Mesa InclinadaEletrocardiografia AmbulatorialIntrodução
Síncope é a perda transitória e abrupta de consciência secundária a hipoperfusão cerebral, de curta duração e recuperação espontânea.1 No estudo de Framingham, sua incidência foi de 6,2/1000 pessoas-ano, sendo a vasovagal a causa mais frequente (21,2%).2 Apesar de não estar completamente esclarecida, a fisiopatologia da síncope vasovagal é caracterizada por uma ativação reflexa que deflagra rápido aumento na frequência cardíaca (FC) e redução do tônus vascular, resultando em hipotensão arterial e/ou bradiarritmia.1,3
O teste de inclinação (TI) é usado para diagnóstico de síncope vasovagal, sendo seguro, de baixo custo e de boa reprodutibilidade.1,3-5 A resposta final ao TI é a indução de hipotensão arterial e/ou bradicardia de forma reflexa e associada à síncope ou pré-síncope, classificada como vasodepressora, mista ou cardioinibitória. Esta última se manifesta com ou sem assistolia (2B, com assistolia por mais de 3,0s; ou 2A, queda de FC < 40 bpm por mais de 10s; respectivamente).6 A incidência dessa resposta varia de 1 a 4,4% dos testes positivos e alcança 21% em protocolos sensibilizados com nitroglicerina e 13% com isoproterenol, sendo mais frequente em jovens.7-9
Estudos prévios demonstraram a ocorrência de alterações da variabilidade da FC (VFC) durante o TI em inclinação graduada em pacientes (pts) saudáveis, fornecendo análise não invasiva quantitativa do balanço simpático vagal, por meio dos seus componentes de BF (baixa frequência), AF (alta frequência) e razão BF/AF.10,11 Há apenas quatro estudos12-15 que incluíram a análise espectral de pts adultos com resposta cardioinibitória, com comportamento distinto, evidenciando aumento do componente BF no repouso, redução maior do componente AF após o TI, ou aumento da relação BF/AF antes do evento sincopal durante o TI, utilizando somente a análise univariada e sem se valer da curva de operação característica para a análise do valor preditivo da VFC em relação a essa resposta específica. Dessa maneira, o presente objetiva avaliar a VFC por meio da análise espectral antes e durante a realização de TI em pts com síncope vasovagal e resposta cardioinibitória, comparando-a com a VFC de pts com resposta negativa ao TI e sem história de síncope, verificando seu valor preditivo.
Métodos
Trata-se de estudo caso-controle, observacional, prospectivo. A população foi composta de 64 pts selecionados consecutivamente para realização de TI, no Departamento de Métodos Gráficos do Hospital Madre Teresa, no período de janeiro de 2013 a fevereiro de 2014, de um total de 435 pts. Foram constituídos dois grupos: o grupo caso, com 40 pts com história de síncope e com o TI com resposta cardioinibitória; e o grupo controle, com 24 pts com outros sintomas não relacionados à perda de consciência, como tontura ou queda, sem síncope ou pré-síncope e com TI negativo (sem sintomas, sem resposta vasovagal ou disautonomia). Os dois grupos apresentavam ritmo sinusal e foram pareados por sexo e idade. Foram incluídos, consecutivamente, pts com idade a partir de 14 anos (faixa etária de atendimento no hospital), de ambos os sexos e aptos a realizar o TI. Foram excluídos gestantes, pts que se recusassem a participar do estudo e que apresentassem condições coexistentes que pudessem afetar a análise da VFC, como fibrilação atrial, ritmo de marca-passo, uso de antiarrítmicos, e pts submetidos a transplante cardíaco.
O tamanho da população foi calculado em 52 pacientes. Os preceitos do cálculo amostral para o planejamento da pesquisa foram a relação 1:1 entre os dois grupos, o desvio-padrão dos componentes da análise espectral de 200 ms2, a diferença de pelo menos de 100 ms2 a ser detectada, o poder do teste de 90%, com nível de significância de 5%, sendo o teste monocaudal. Foram considerados também os números de pacientes incluídos em pesquisas semelhantes.
O projeto de pesquisa foi aprovado pelos Comitês de Ética e Pesquisa e os pts assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.
Todos os TI foram realizados no período matutino, utilizando mesa basculante com angulação de -20 graus (posição de Trendelenburg) a 70 graus ortostático, com suporte para os pés, em sala com temperatura amena e constante, e ambiente silencioso. Os pts em jejum foram submetidos ao repouso em posição supina por 10 minutos e, em seguida, à inclinação a 70º na mesa durante a primeira etapa de 20 minutos. Em caso de não ocorrência de eventos (síncope ou pré-sincope), seguia-se a etapa de sensibilização farmacológica com 1,25 mg de isossorbida por via sublingual, com duração de até 15 minutos ou menos. Caso ocorressem eventos, ou seja, resposta cardioinibitória com sintomas, o teste foi considerado positivo. Simultaneamente à execução do TI, foram feitos o monitoramento eletrocardiográfico contínuo e o registro intermitente de pressão arterial a cada 3 minutos por meio de monitor Hewlett Packard Omnicare 24C. O registro eletrocardiográfico contínuo foi feito pelo sistema Holter com gravador digital, marca DMS 300-8, modelo com três canais (V1, V5 modificado e D3), para análise da VFC na posição supina por 10 minutos e na posição inclinada. O registro foi feito no quinto minuto (durante o tempo do último minuto e durante o total de 5 minutos) na posição supina e inclinada em todos os pts. O registro também foi feito ao final de 5 minutos do término da inclinação (no quinto minuto), no grupo controle, e no quinto minuto após ocorrência do evento, no grupo caso em posição supina.
Para a análise espectral da VFC, foi utilizado o programa de Holter DMS versão 76, avaliando-se os componentes BF, AF e a relação BF/AF, pelo modelo matemático de Fourier, após o processamento dos dados obtidos, com correção das extrassistolias e artefatos. Os resultados dessa análise foram expressos em unidades absolutas (ms2).
Para análise dos dados foi utilizado o programa SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) versão 14.0. Os resultados foram expressos em números e proporções para as variáveis categóricas, e em medidas de tendência central e de dispersão para as variáveis contínuas. Os testes de Mann-Whitney e do qui-quadrado ou de Fisher, quando apropriado, foram utilizados para comparar as diferenças entre as variáveis contínuas e as variáveis categóricas (do tipo nominal ou ordinal), respectivamente. O teste de Wilcoxon foi utilizado para comparar os valores da VFC entre os períodos de posição supina, durante inclinação e após evento ou término da inclinação. Foi feita a transformação logarítmica dos valores da VFC. Foi aplicada a curva de operação característica para se avaliar a sensibilidade e a especificidade da análise espectral da FC na posição supina, considerando-se a resposta positiva ao teste. O nível de significância adotado foi 5%.
ResultadosCaracterísticas gerais da casuística
A média de idade dos pts foi de 36,2 ± 17,9 anos (variando de 14 a 77), sendo 35 (54,7%) do sexo masculino. Em relação ao grupo caso, a mediana do tempo de evolução dos sintomas foi de 20 meses. A média do último episódio de síncope ocorrido foi de 60,1 meses. O número médio de episódios de síncope foi de 4,17 ± 2,6 (variando de 1 a 12) e o escore de Calgary variou de -8 a + 4 pontos, com média de -0,9. As variáveis hemodinâmicas de toda a casuística estão apresentadas na Tabela 1.
No grupo caso, houve pródromos em 38 pts (95%), com a ocorrência de trauma devido ao quadro de síncope em 8 pts (20%). Os gatilhos relacionados à síncope foram do tipo postural (ortostatismo ou sentado) em 31 pts (77,5%), estresse emocional em 8 (20%), e visão de sangue em 1 paciente. Para evitar vieses na interpretação da VFC, os grupos caso e controle foram pareados por sexo e idade, havendo 17 mulheres no grupo caso (42,5% deste grupo) e 12 no grupo controle (50%), com p=0,56. Quanto à idade, a média foi de 32,9 ± 14,8 anos no grupo caso e de 41,7 ± 21,2 no grupo controle, com p=0,13.
Variáveis clínicas e hemodinâmicas durante o teste de inclinação
Durante o TI, não foram observadas diferenças significantes entre os grupos controle e caso, referentes às variáveis hemodinâmicas (FC e pressão arterial), durante a posição supina e a inclinação (Tabela 2).
Variáveis hemodinâmicas durante o teste de inclinação (TI)
No grupo caso, 21 pts (52,5%) apresentaram resposta tipo 2A, e 19 (47,5%) resposta tipo 2B, constituindo os subgrupos. A média de idade foi de 35,9 ± 14,5 anos, no subgrupo com resposta tipo 2A, e 29,5 ± 14,9 anos, no subgrupo tipo 2B (p=0,09). O grupo era constituído de 17 mulheres (42,5%), com 9 mulheres e 12 homens no subgrupo 2A, e com 8 mulheres e 11 homens no subgrupo 2B. A média da FC atingida no subgrupo 2A foi de 28,4 ± 5,2 bpm, variando de 20 a 38 bpm. No subgrupo 2B, a média da pausa foi de 14,2 ± 16,5 s, variando de 3,4 a 70,2 s (Figura 1), com mediana de 9,7 s. O tempo médio para resposta positiva ao TI foi de 20,4 ±7,8 minutos, variando de 5 a 34 minutos. Vinte pts (95,2%) do subgrupo 2A e 18 (94,7%) do subgrupo 2B (p=0,73) apresentaram história de pródromos. Trauma em decorrência de síncope ocorreu em 5 pts de cada grupo, com valor p de 0,57. Os gatilhos relacionados à síncope foram principalmente o ortostatismo e a posição sentada em ambos os subgrupos 2A e 2B, sem diferença significante (p=0,75). Não houve predomínio de sexo quanto à resposta cardioinibitória (23 homens versus 17 mulheres, p=0,60). A sensibilização durante o TI foi feita em 26 pts (65%) do grupo caso, sendo 14 e 12 pts, respectivamente, dos subgrupos 2A e 2B (p=0,53).
Registro eletrocardiográfico contínuo pelo sistema Holter de paciente com resposta cardioinibitória tipo 2B aos 13 minutos do teste de inclinação, o qual apresentou assistolia de maior duração, de 70,2 s.
Análise espectral da variabilidade da frequência cardíaca
Comparando-se os componentes da VFC durante a posição supina e no quinto minuto do TI pelo teste de Wilcoxon em toda a casuística, foram obtidos os valores médios daqueles componentes e os valores de p, os quais estão dispostos na Tabela 3. Houve significância estatística quanto ao componente AF (p<0,0001) e à relação BF/AF (p<0,0001) na mudança de posição supina para o quinto minuto após a inclinação, sem significância quanto ao componente BF (p=0,19).
Análise espectral da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) dos pacientes na posição supina e no 5º minuto do teste de inclinação (TI)
Variáveis
Posição supina
5º min TI
Valor de p
BF (ms2)
8,9
10,0
0,19
AF (ms2)
6,2
2,7
0,000
BF/AF
4,1
7,1
0,000
BF: componente de baixa frequência da VFC; AF: componente de alta frequência da VFC; ms2: milissegundos elevados ao quadrado.
Ao se comparar a VFC durante somente um minuto (no quinto minuto) entre os grupos caso e controle, por meio do teste de Mann-Whitney, houve diferença significante na posição supina quanto ao componente BF e a relação BF/AF, porém sem diferença entre os grupos durante a inclinação. Os dados estão demonstrados na Tabela 4, assim como a comparação entre a fase de inclinação, no quinto minuto, e após o teste.
Comparação dos componentes da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) entre os grupos caso e controle
Grupo caso
Grupo controle
Valor de p
T0
T1
T3
T0
T1
T3
T0
T1
T3
BF (ms2)
11,6
11,0
8,4
4,5
8,4
4,8
0,001
0,11
0,001
AF (ms2)
7,4
2,8
7,3
4,2
2,6
1,3
0,09
0,27
0,000
BF/AF
3,9
8,1
2,5
4,5
5,4
4,3
0,008
0,23
0,07
BF: componente de baixa frequência da VFC; AF: componente de alta frequência da VFC; T0: posição supina antes do teste de inclinação; T1: no 5º minuto do teste de inclinação; T3: após o teste de inclinação.
A análise da VFC também foi feita durante os cinco minutos acumulados na posição supina entre os grupos caso e controle. Essa análise demonstrou diferença significante em relação ao componente BF (963,3 versus 557,0 ms2, p=0,004), porém sem diferença quanto aos componentes AF (p=0,48) e à relação BF/AF (p=0,77). Durante os primeiros cinco minutos acumulados do início do TI (fase de inclinação), houve diferença somente quanto ao componente BF, com valores de 729,0 ms2 no grupo caso e de 532,1 ms(2 )no grupo controle (p=0,04). E durante os cinco minutos acumulados após o TI, houve diferença com significância estatística também somente quanto ao componente BF (543,9 versus 693,0 ms2, respectivamente para os grupos caso e controle, p=0,22). Com a transformação logarítmica desses valores dos componentes da VFC, foram obtidos os mesmos valores de p. Os dados da análise espectral da FC de 1 paciente do grupo caso e de 1 do grupo controle estão plotados nas Figuras 2 e 3, respectivamente.
Gráfico da análise espectral da frequência cardíaca de paciente do grupo caso durante todo o monitoramento. BF: baixa frequência; AF: alta frequência; MBF: muito baixa frequência.
Gráfico da análise espectral da frequência cardíaca de paciente do grupo controle durante todo o monitoramento. BF: baixa frequência; AF: alta frequência; MBF: muito baixa frequência.
Análise da curva de operação característica
Aplicando-se a curva de operação característica para toda a casuística, considerando-se a variável estável resposta cardioinibitória, ou seja, grupo caso, foram obtidas as áreas abaixo da curva de 0,74 e 0,70, respectivamente, para o componente BF e a relação BF/AF, ambos na posição supina (os quais apresentaram significância estatística pelo teste de Mann-Whitney). As curvas e os dados com os valores de p e os intervalos de confiança de 95% estão dispostos na Figura 4. O ponto de corte de 0,35 ms2 para o componente BF, considerado o melhor, apresentou uma sensibilidade 97,4% e uma especificidade de 83,3%. O valor preditivo positivo (VPP) foi 85,3% e o valor preditivo negativo (VPN) foi 96,9%. A razão de verossimilhança positiva foi 5,8. Para a variável relação BF/AF na posição supina, a sensibilidade foi 89,7% e a especificidade, 66,7%, com VPP de 72,9% e VPN de 86,6%. Considerando-se como variável estável a resposta tipo 2B, foi obtida a curva de operação característica para o grupo caso, sem significância estatística para nenhum dos componentes da VFC.
Curva de operação característica para os componentes BF e a relação BF/AF na posição supina, com os dados da área sob a curva, valor-p e intervalo de confiança (IC) para toda a casuística, considerando-se a variável estável a resposta cardioinibitória. BF: linha em cor azul; BF/AF: linha em verde. BF: baixa frequência; AF: alta frequência.
Discussão
Os parâmetros da análise espectral da VFC têm sido demonstrados durante o TI como auxiliar na compreensão do mecanismo da síncope10-11 e úteis na identificação das mudanças autonômicas antes e durante o TI em pts de síncope.13-15 No presente estudo, foi demonstrado que os componentes de VFC foram capazes de predizer a resposta cardioinibitória antes do início da inclinação, e alguns deles se distinguiram em relação ao grupo controle quando comparados seus valores referentes às diferentes fases do TI. O componente BF na posição supina, com melhor poder discriminatório que a relação BF/AF, apresentou sensibilidade de 97,4%, com excelente rastreamento diagnóstico, detectando corretamente os pts com história de síncope, e especificidade de 83,3%, também detectando aqueles verdadeiramente negativos, que não apresentavam história prévia de síncope, possibilitando também a confirmação do diagnóstico. O poder desse teste diagnóstico resultou em um alto VPN, por ser mais sensível, com uma razão de verossimilhança positiva, ou seja, uma probabilidade do TI apresentar a resposta positiva cardioinibitória de 5,8.
Os componentes da VFC no domínio da frequência apresentam alterações durante as fases de inclinação e sofrem influência de alguns fatores. Em indivíduos saudáveis, comparando-se a VFC na posição supina e após a manobra postural de inclinação, foi observado aumento de BF e da razão BF/AF, enquanto houve redução do componente AF em relação aos valores de repouso na posição supina.14 Quanto à influência da idade, Ruiz et al.16 compararam dados da VFC entre pts com TI com resposta positiva e negativa, divididos em grupos de jovens (entre 15 e 35 anos de idade) e idosos (acima de 60 anos), e demonstraram que houve alteração significante dos componentes BF e aumento da razão BF/AF entre a posição supina e inclinada, sendo menos evidente essa alteração em idosos. Entretanto, aquele estudo não analisou a resposta cardioinibitória. Quanto ao sexo, em estudo prévio pareado por idade,17 comparando homens e mulheres saudáveis e com idade média de 50 anos, foi demonstrado que no sexo feminino o componente BF apresentou-se menor (p<0,001), o AF maior (p<0,001) e a relação BF/AF menor (p<0,001) em relação aos valores obtidos nos pts do sexo masculino. Em outro estudo,18 a VFC mostrou que mulheres jovens apresentavam o componente BF e a relação BF/AF menores do que os homens jovens durante manobra postural. Barantke et al.,19 em estudo de voluntários saudáveis, observaram que o valor de BF era maior em homens do que em mulheres, tanto em posição supina quanto inclinada, e que o componente AF não apresentava diferenças entre os sexos, o que poderia justificar a diferença entre os sexos em relação à tolerância ortostática.
Em virtude da influência da idade e do sexo sobre a VFC e para evitar vieses de interpretação, no presente estudo comparamos o grupo de pacientes com história de síncope e todos com resposta cardioinibitória ao TI com o grupo controle, pareados por idade e sexo.
Quanto à capacidade dos componentes da VFC em predizer e diferenciar os pacientes que apresentarão síncope durante o TI, Duplyakov et al.20 e Kochiadakis et al.10 demonstraram que houve redução do componente AF naqueles pts com resposta positiva ao TI, no período entre o início da inclinação e imediatamente após o término do TI, o que não ocorreu de forma significante naqueles com resposta negativa. Por outro lado, Furlan et al.21 mostraram que modelos diferentes de VFC espectral podem ser detectados precedendo a síncope: um caracterizado por aumento progressivo da modulação cardíaca autonômica até a ocorrência abrupta da bradicardia, e outro com gradual inibição do componente simpático e concomitante aumento da modulação vagal. Em concordância com os resultados do presente estudo, Kouakan et al.22 avaliaram 69 pts submetidos ao TI e com história de síncope inexplicada e concluíram que a relação BF/AF persistiu reduzida durante todo o período de inclinação e foi a única variável que discriminou os grupos com resposta positiva e negativa ao TI (p=0,005), com sensibilidade de 89%, especificidade de 89%, VPP de 92% e VPN de 86%.
Toda essa explanação sobre o tema apresenta distintos resultados em relação ao comportamento da análise espectral da VFC. E isto pode ser explicado pela casuística daqueles estudos que incluíram pts com história ora sugestiva de síncope vasovagal, ora inexplicada, com diferentes respostas ao TI, com períodos de tempo distintos para aferir a VFC, além de outras variáveis, como idade e sexo.
A resposta ao TI, se vasodepressora, mista ou cardioinibitória, poderia refletir diferentes comportamentos da VFC, porém essas respostas ao TI foram citadas nos estudos apenas como subgrupos de resposta positiva no TI. Há destaques somente quanto à resposta vasodepressora. Prinz-Zaiss et al.,23 comparando grupo de pts com síncope por resposta vasodepressora com o grupo controle, demonstraram que, em inclinação, havia um aumento progressivo do componente BF e queda do AF. Já no período pré-síncope, no grupo com síncope, o componente BF diminuía. E os componentes AF e a relação AF/BF não apresentaram diferença significante entre os grupos.24 Todavia, nesse estudo, não foram incluídos pts com resposta cardioinibitória.
Considerando-se o comportamento da VFC em pts com resposta cardioinibitória ao TI, Guzman et al.,12 com pequena casuística, demonstraram que o componente BF apresentou maior valor no repouso no primeiro minuto após o quadro de síncope durante o TI naqueles com resposta cardioinibitória (9 pts), quando comparado ao valor dos pts com resposta vasodepressora (7 pts). Kochiadakis et al.14 analisaram 24 jovens (média de idade de 28 anos) submetidos ao TI e com resposta cardioinibitória em 71% dos casos (17 pts), observando-se diminuição do componente AF após o TI, comparando-os com 31 pts com média de idade de 56 anos, os quais apresentaram resposta vasodepressora ao TI em 68% dos casos. Em outro estudo,15 no qual somente 8 pts apresentaram resposta cardioinibitória, não houve diferença na VFC ao repouso entre aqueles com diferentes respostas ao TI, porém houve ativação simpática durante o teste naqueles com a resposta cardioinibitória. Esses estudos apresentaram uma casuística com pequeno número de pts com resposta cardioinibitória em relação ao presente estudo, no qual foram avaliados 40 pts com aquela resposta e comparando-os com o grupo controle, pareado por sexo e idade, com desenho mais robusto e evitando-se vieses de interpretação.
Apesar da fisiopatologia da síncope vasovagal ser atribuída ao reflexo de Bezold-Jarish, com bradicardia paradoxal e hipotensão em razão da inibição simpática e subsequente hiperatividade parassimpática,1,25 ainda há debate sobre essa fisiopatologia. Diferentemente dos pts que apresentam vasodilatação no período de pré-síncope, foi verificado que 34% dos pts com síncope vasovagal apresentam diminuição do débito cardíaco, principalmente devido à queda da FC, sem alteração da resistência periférica total.26 Há, também, evidência de persistência da atividade da inervação simpática em pts com síncope vasovagal.27 Essas evidências podem explicar os achados do presente estudo, com aumento do componente BF e da relação BF/AF no grupo caso, antes da ocorrência da síncope ou pré-síncope ao TI.
Em relação ao perfil clínico da casuística do presente estudo, 9,2% do total de pts submetidos ao TI apresentaram resposta cardioinibitória, incidência dentro da faixa encontrada na literatura de até 6,6%,28 considerando-se somente a fase passiva, ou até 21% em protocolos sensibilizados.7-9 Quanto à ocorrência de trauma secundário à síncope, esse ocorreu em 20% do grupo caso, com quadro de síncope exclusivamente vasovagal, enquanto na literatura aquela taxa variou de 27,5 a 29% em grupo heterogêneo (vasovagal e de origem inexplicada). Os pródromos, que são dados importantes na história clínica, no presente estudo ocorreram em 95% dos pts do grupo caso e é frequente também na literatura, principalmente em jovens.1,29-31
Considerando que a assistolia durante o TI é uma resposta rara durante o evento espontâneo de síncope32 e que sua investigação apresenta melhor relação custo-benefício se iniciada pelo TI do que pelo monitor de eventos implantável,33 são necessários estudos adicionais sobre a resposta cardioinibitória, em especial sobre a resposta tipo 2B.
Limitações
Os resultados do presente estudo não devem ser extrapolados para grupos distintos (com outros tipos de resposta ao TI) e menos selecionados de pts com síncope vasovagal. Houve limitação na aquisição de parâmetros hemodinâmicos contínuos da pressão arterial, uma vez que não foi utilizada pletismografia digital. Contudo, isso não influenciou os resultados da VFC. O número de pts com resposta cardioinibitória sem e com assistolia foi pequeno para uma comparação adequada entre esses dois subgrupos.
Conclusões
A análise espectral na posição supina, antes do TI, por meio dos componentes BF e BF/AF, permitiu identificar os pts com história de síncope e que apresentaram resposta cardioinibitória, comparando com pts sem história de síncope e com TI negativo. Os pts do grupo caso apresentaram uma ativação simpática de maior magnitude na posição supina. Assim, a análise da VFC pode ser utilizada como uma ferramenta não invasiva para predizer a resposta ao teste, com um alto VPN e uma razão de verossimilhança de 5,8.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de Dissertação de Mestrado de Cláudia Madeira Miranda pela Universidade Federal de Minas Gerais.