Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC8hdLfyGZZrYgFLpYcF4mD8pS0066-782X201600450052310.5935/abc.20160181Original ArticlesElectrocardiographyPrognostic Value of a New Marker of Ventricular Repolarization in Cirrhotic PatientsSalgadoAngelo Antunes1BarbosaPaulo Roberto Benchimol1FerreiraAlinne Gimenez1ReisCamila Aparecida de Souza Segrégio1TerraCarlos1Universidade Estadual do Rio de JaneiroHospital Universitário Pedro ErnestoRJBrazilHospital Universitário Pedro Ernesto - Universidade Estadual do Rio de Janeiro (UERJ), RJ - BrazilMailing Address: Angelo Antunes Salgado, Rua Magalhães Couto 237 apt:101, Méier. CEP 20735-180, Rio de Janeiro, RJ - Brazil. E-mail: angeloasalgado@gmail.com; nadia.pinto@bol.com.br
Author contributions
Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Salgado AA, Barbosa PRB, Terra C; Acquisition of data: Salgado AA, Ferreira AG, Reis APSS; Analysis and interpretation of the data: Salgado AA, Barbosa PRB; Statistical analysis: Barbosa PRB; Writing of the manuscript: Salgado AA, Barbosa PRB.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
1220161076523531070220160505201608062016This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractBackground:
There is still debate about the relationship between changes in ventricular repolarization on the surface electrocardiogram and cirrhosis severity.
Objective:
To study the relationship between variables related to ventricular repolarization and the clinical severity of the cirrhotic disease.
Methods:
We selected 79 individuals with hepatic cirrhosis, classified according to the Child-Pugh-Turcotte criteria (Child A, B, and C). We measured the QT and corrected QT (QTc) intervals, and the interval between the peak and the end of the T wave (TpTe), and we identified their minimum, maximum, and mean values in the 12-lead electrocardiogram. We also calculated the dispersion of the QT (DQT) and QTc (DQTc) intervals.
Results:
In 12 months of clinical follow-up, nine subjects underwent hepatic transplantation (Child A: 0 [0%]; Child B: 6 [23.1%]; Child C: 3 [18.8%]; p = 0.04) and 12 died (Child A: 3 [12.0%]; Child B: 4 [15.4%]; Child C: 5 [31.3%]; p = 0.002). No significant differences were observed between the cirrhotic groups related to the minimum, maximum, and mean values for the QT, QTc, TpTe, DQT, and DQTc intervals. A minimum TpTe interval ≤ 50 ms was a predictor for the composite endpoints of death or liver transplantation with a sensitivity of 90% and a specificity of 57% (p = 0.005). In the Cox multivariate analysis, the Child groups and a minimum TpTe of ≤ 50 ms were independent predictors of the composite endpoints.
Conclusion:
The intervals QT, QTc, DQT, DQTc, and TpTe have similar distributions between different severity stages in cirrhotic disease. The TpTe interval proved to be a prognostic marker in subjects with cirrhosis, regardless of disease severity (NCT01433848).
Liver cirrhosis is defined as a diffuse disorganization of the hepatic architecture resulting from chronic aggression to the liver, producing fibrosis and regenerative nodules. Fibrosis is potentially reversible if the cause of the aggression is removed, but it becomes irreversible in advanced stages when significant vascular and cellular changes are observed.1
Cirrhotic cardiomyopathy is a chronic cardiac dysfunction in cirrhotic patients, characterized by an inadequate contractile response to stress, changes in diastolic function and/or electrophysiological abnormalities in the absence of known heart disease.2,3 Studies in animal models have demonstrated that cirrhotic cardiomyopathy involves multiple mechanisms, such as changes in the ion channel membrane of the cardiomyocytes, a reduction in the density and functionality of beta-adrenergic receptors, impairment of the contractile protein structure of the extracellular matrix, and an increase in the interstitial concentration of substances with vasodilatory and pro-apoptotic effects, such as nitric oxide, proinflammatory cytokines, and endogenous cannabinoids.4
The electrical abnormalities commonly described include changes in the QT and corrected QT (QTc) intervals, associated with the evolutionary stages of the cirrhosis.5 It has been suggested that the QT interval may represent a prognostic marker of autonomic dysfunction and survival in cirrhotic cardiomyopathy.5 In spite of studies correlating mechanical changes (such as systolic and diastolic dysfunction) with electrical changes that characterize the cirrhotic cardiomyopathy, the prognosis of patients with liver cirrhosis and long QT is still unclear, and the results associated with mortality remain controversial.6-8
Several hypotheses have been raised to justify the apparent lack of definition between results from different studies. Among them, we highlight the heterogeneity of samples, a lack of uniformity in methodologies, as well as different clinical follow-up durations. In contrast, new electrical markers, including the interval between the peak and the end of the T wave (TpTe), stand out due to their ability to infer the presence of refractory transmural dispersion, with potential application in the stratification of arrhythmogenic risk in different populations.9-11 However, little is known about the behavior of this marker in cirrhotic stages.
Thus, considering the clinical implications of cirrhotic cardiomyopathy, this study aimed to evaluate a set of measures for the ventricular repolarization on the surface electrocardiogram (ECG) and to relate these measures with the various stages of clinical disease severity estimated by the Child-Pugh-Turcotte classification.12
MethodsStudy population
This was a prospective and observational study, conducted in a reference center of the Sistema Único de Saúde (Brazilian Unified Health Care System [SUS]) for the treatment of liver disease, with the inclusion of 79 individuals aged between 18 and 80 years and of both sexes, stratified according to the Child-Pugh-Turcotte classification (classes A, B and C). The inclusion criteria were: i) liver cirrhosis confirmed by an imaging method (ultrasound/magnetic resonance), laboratory tests, upper digestive endoscopy, and/or liver biopsy; and ii) sinus rhythm. The exclusion criteria were: i) hypertension in treatment; ii) congestive heart failure; iii) ischemic, valvular, or any other heart disease; iv) chronic obstructive pulmonary disease; v) peripheral artery disease; vi) infection or recent bleeding (in the last two weeks prior to the potential consideration for inclusion in the study); vii) anemia characterized by hemoglobin levels < 9 g/dL; viii) type 1 diabetes mellitus; ix) chronic kidney disease; x) transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS); xi) pregnancy; or xii) use of illicit drugs. Beta-blockers were maintained because of the risk of bleeding due to portal hypertension.
The Child-Pugh-Turcotte classification is a classic index of mortality in cirrhotic patients, initially used to define the prognosis of these patients when undergoing surgery to treat portal hypertension. Since then, the index has been used as a prognostic reference for cirrhotic patients in general. This index includes three laboratory variables (serum measurement of bilirubin, albumin, and prothrombin time) and two clinical variables (ascites and encephalopathy), to which a scale of points is assigned, classifying the patients according to their cirrhotic disease stage as early (Child A), intermediate (Child B), and advanced (Child C).
The subjects were followed up as outpatients for up to 12 months, in visits scheduled every 3 months. During the follow-up, the following endpoints were assessed: i) death, and ii) death or liver transplant. The study protocol was approved by the research ethics committee at the Pedro Ernesto University Hospital - UERJ (CEP/HUPE 2857-2010) and included in the Clinicaltrials.gov database under the registry NCT01433848. An informed consent form was obtained from all subjects.
Study protocol
We analyzed 12-lead ECGs obtained at rest, printed on graph paper at a speed of 25 mm/s, and properly calibrated with 1 mv = 10 mm (N). The tests were performed in the morning with the subjects lying down comfortably in the supine position. The following standards were used to assess the quality of the tracings: i) quality of the tracing printout; ii) T wave poorly visualized, preventing correct measurement of the ST segment and the end of the T wave; iii) presence of interpolated extrasystoles, compromising the measurement of the RR interval used to calculate the QTc interval; iv) ECG recordings with just one sinus beat per lead; and v) ECGs excluding more than three leads.
The QT and TpTe intervals were measured in all leads. We defined as isoelectric the line drawn between the PR interval of one beat and the TP interval immediately after the corresponding T wave. The end of the T wave was defined as the intersection between the largest tangent of the terminal phase of the T wave and the isoelectric line.13 The T wave peak was measured at the greatest vertical amplitude of the T wave relative to the isoelectric line. When the U wave was present, the end point of the T wave was measured as the nadir between the T and U waves. When the amplitude of the T wave was < 1.5 mm in a lead, this lead was excluded from the analysis. The QT interval was measured as the distance between the start of the first deflection relative to the QRS complex and the end of the T wave. In each lead, the QT and the TpTe intervals were calculated as the mean of three distinct beats. For each beat analyzed, we performed the measurement of the immediately preceding RR interval for QT interval correction, using the Bazett formula.14 The dispersions of the QT (DQT) and QTc (DQTc) intervals were calculated as the difference between the respective maximum and minimum values in the 12 leads. Thus, we calculated, in general, 36 QT, QTc, and TpTe intervals for each ECG. We considered as normal those values for the QT interval ≤ 0.44 s for men and ≤ 0.46 s for women after puberty. A DQT ≤ 0.06 s was considered normal. An external expert, oblivious to the clinical status of the study subjects, evaluated the electrocardiographic tracings. Figure 1 illustrates the means of the QT and TpTe intervals from one ECG lead.
Illustration of the measurements of the QT intervals (interval between the start of the QRS complex and the end of the T wave) and TpTe (interval between the peak and the end of the T wave) in a surface electrocardiogram lead.
We conducted paired Student's t and Bland-Altman tests to assess the reproducibility of the measurements from the TpTe interval. The reason for us to carry out such an assessment was that the peak of the T wave has an oval and almost flat appearance at the top, which could influence the value measured. Regarding the QT interval, the reproducibility of this variable is well known and, in the worst case scenario, the TpTe reproducibility assessment infers the reproducibility of the first. For each ECG lead, the same observer performed three measurements of the QT and TpTe intervals. The observer was asked to reposition the ruler after each measurement. Comparisons were made between the first and second, and between the second and third measurements for each interval. Of 2304 measurements of the TpTe interval carried out every run, a total of 1695, 1443, and 1443 in the first, second and third measurements, respectively, met the quality criteria and were included in the study. The differences between the first and second measurements, and between the second and third measurements were, respectively, 0.3 ms ± 12 ms (p = 0.59) and 0.3 ms ± 11 ms (p = 0.55). The Bland-Altman test revealed differences > 1.96 standard deviations (SD) in 1.7% of the measurements between the first and second assessments and 1.8% between the second and third assessments.
Statistical analysis
Continuous variables are expressed as mean ± SD and nominal variables are expressed as absolute values or frequencies (percentages). The groups were compared by Kruskal-Wallis one-way ANOVA for continuous variables and contingency tables (chi-square or Fisher's exact test) for categorical variables, where appropriate. The Fisher's test for distribution symmetry assessed normality. The Levine's test assessed the homoscedasticity between the groups. Receiver operating characteristic (ROC) curves were analyzed to assess the diagnostic capacity of each variable and identify optimal values of normality for the TpTe. The ROC curve area under the curve (AUC) test was done using the variable z. Cox's univariate and multivariate proportional hazard models were used to assess the prognostic value as regards the risk of events for the variables involved. Considering the number of observed endpoints, the multivariate survival analysis was performed only on the composite endpoints of death and transplantation in order to avoid overfitting. Only variables with significant beta coefficients in the univariate analysis were admitted in the multivariate model. The assessment of the adjustment of the data to the multivariate model was conducted by the Wald test. The proportional hazards assumption was tested by the correlation analysis (rho variable) between weighted Schoenfeld residues and survival time. The assumption of proportionality was accepted when the rho was not significantly different from zero. In the Cox models, the risk assigned to the Child variable was studied between the Child C group and the Child A and B groups aggregated (Child A+B). The statistical calculations were performed and the tables prepared with the programs R version 3.2.3 (R Core Team, 2015 Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) and Medcalc 11.3.3.0 (MedCalc Software bvba, Belgium). The level of statistical significance adopted was 5%.
Results
The demographic and clinical characteristics of the study subjects according to the Child classification at admission are shown in Table 1.
Clinical, epidemiological, and laboratory characteristics of cirrhotic patients according to the Child-Pugh-Turcotte criteria
Variables*
Cirrhotic (N = 67)
Child A (N=25)
Child B (N=26)
Child C (N=16)
Age (years)
54.0 ± 12.9
55.2 ± 12.6
53.4 ± 38.6
53.2 ± 9.7
Male sex (%)
35 (52.2%)
13 (52%)
16 (61.5%)
8 (50%)
Cirrhosis etiology
Alcohol (%)
A: 16 (23.9%)
A: 5 (20%)
A: 6 (23.1%)
A: 4 (25%)
Viral (%)
I: 27 (40.3%)
I: 8 (32%)
I: 9 (34.6%)
I: 8 (50%)
Alcohol/viral (%)
M: 4 (6.0%)
M: 3 (12%)
M: 3 (11.5%)
M: 0 (0%)
Other (%)
O: 20 (29.9%)
O: 9 (36%)
O: 8 (30.8%)
O: 4 (25%)
Beta-blocker (%)
30 (44.8%)
0 (0%)
14 (53.8%)
16 (100%)
Ascites (%)
38 (52.2%)
2 (8%)
17 (65.4%)
16 (88.9%)
Total serum bilirubin (mg/dL)
2.1 ± 2.0
0.9 ± 0.5
2.2 ± 2.0
3.8 ± 2.3
Serum albumin (g/dL)
3.3 ± 0.7
3.8 ± 0.6
3.1 ± 0.6
2.8 ± 0.7
INR
1.3 ± 0.3
1.2 ± 0.2
1.3 ± 0.2
1.6 ± 0.4
Serum creatinine (mg/dL)
0.9 ± 0.4
0.9 ± 0.6
0.9 ± 0.2
0.9 ± 0.4
Hematocrit (%)
35.6 ± 5.1
37.4 ± 4.9
35.2 ± 4.5
32.8 ± 5.4
Plasma renin activity (ng/mL/h)
7.0 ± 9.7
3.0 ± 2.5
8.3 ± 10.0
13.0 ± 14.8
Plasma norepinephrine (pg/mL)
196.2 ± 134.9
143.9 ± 106.0
220.8 ± 132.1
258.1 ± 164.2
Troponin levels (ng/mL)
0.05 ± 0
0.05 ± 0
0.05 ± 0
0.05 ± 0
BNP (pg/mL)
38.1 ± 42.3
28.7 ± 41.2
40.5 ± 34.2
54.6 ± 57.0
Liver transplantations
9 (13.4%)
0 (0.0%)
6 (23.1%)
3 (18.8%)
Deaths
12 (17.9%)
3 (12.0%)
4 (15.4%)
5 (31.3%)
Continuous variables: Mean ± SD; categorical variables: absolute value, percentages between parentheses. INR: international normalized ratio; BNP: B-type natriuretic peptide.
After a median clinical follow-up of 12 months (4-13 months), corresponding to 659 patients/month, nine subjects underwent liver transplantation (Child A: 0 [0%], Child B: 6 [23.1%], Child C: 3 [18.8%], p = 0.04) and 12 died (Child A: 3 [12.0%], Child B: 4 [15.4%], Child C: 5 [31.3%], p = 0.002). The overall transplant and death rates were, respectively, 2.9% per year and 2.6% per year. The aggregate transplant and death rate was 3.2% per year. During follow-up, the occurrence of the composite endpoint of death and liver transplantation was higher in the Child C group than in groups A and B (Child A: 10.0%, Child B: 35.5%, Child C: 50.0%, p = 0.008, p linear trend = 0.002).
Of 79 ECGs analyzed at rest, 12 (15.2%) were excluded due to inadequate quality (Child A: 5, Child B: 5, Child C: 2). Thus, 67 electrocardiographic tracings were analyzed (Child A: 25, Child B: 26, Child C: 16).
The Fisher (for distribution symmetry) and Levine tests confirmed, respectively, the normal distribution of the variables and homoscedasticity among the groups analyzed, in the established alpha error limits. There was no difference between the cirrhotic groups regarding the QT, QTc and TpTe intervals, and DQT and DQTc (Table 2). The percentages of abnormal QT and QTc intervals, and DQT and DQTc were, respectively, 8%, 20%, 16%, and 24% in the Child A group; 7.4%, 22.2%, 14.8%, and 22.2% in the Child B group; and 0%, 25.0%, 0%, and 6.3% in the Child C group (Child A, B and C intergroup comparisons: p = 0.52, p = 0.77, p = 0.39, and p = 0.38, respectively).
Characteristics of the variables related to ventricular repolarization in cirrhotic subjects, evaluated according to disease severity and clinical outcome
Variable
Child A (N: 25)
Child B (N: 26)
Child C (N: 16)
p*
Survivors (N=)
Death/transp (N=)
p†
RR interval (ms)
922 ± 138
955 ± 130
866 ± 141
0.12
922 ± 135
911 ± 134
0.69
Maximum QT (ms)
413.6 ± 32.1
425.3 ± 27.3
413.3 ± 32.9
0.40
419.0 ± 32.4
417.9 ± 26.3
0.96
Minimum QT (ms)
369.7 ± 31.5
383.8 ± 29
376.5 ± 30.7
0.34
376.7 ± 30.6
376.8 ± 26.5
0.99
Mean QT (ms)
394.2 ± 32.7
407.1 ± 25.3
395.3 ± 31.8
0.34
399.8 ± 32.2
400.5 ± 23.7
0.99
QT > 460 ms (%)
8.0%
7.4%
0.0%
0.52
8.2%
0.0%
0.48
DQT (ms)
43.9 ± 17.7
41.5 ± 21.9
36.9 ± 9.9
0.52
41.8 ± 19.2
41.1 ± 14.9
0.91
DQT > 60 ms (%)
16.0%
14.8%
0.0%
0.39
6.1%
10.5%
0.92
Maximum QTc (ms)
447.5 ± 72.7
442.1 ± 23.6
447.6 ± 22.9
0.91
446.9 ± 54.4
441.6 ± 20.9
0.54
Minimum QTc (ms)
387.7 ± 30.8
393.2 ± 31.5
403.9 ± 22.8
0.28
393.1 ± 31.7
395.3 ± 25.7
0.97
Mean QTc (ms)
414.6 ± 33.8
418 ± 20.9
426.4 ± 21.8
0.45
417.8 ± 27.9
421.6 ± 22.9
0.73
QTc > 460ms
20.0%
22.2%
25.0%
0.77
22.4%
10.5%
0.44
DQTc (ms)
59.8 ± 59.7
48.8 ± 22.9
43.7 ± 12.1
0.44
53.5 ± 44.8
46.8 ± 16.0
0.36
DQTc > 60 ms
24.0%
22.2%
6.3%
0.38
18.4%
15.8%
0.92
Maximum TpTe (ms)
87.2 ± 17.3
85.3 ± 11.4
82 ± 12.3
0.36
86.3 ± 15.1
78.4 ± 9.6
0.015
Minimum TpTe (ms)
54.3 ± 8.5
50.8 ± 8.3
56.1 ± 10.7
0.23
54.7 ± 9.4
50.5 ± 7.1
0.028
Mean TpTe (ms)
70 ± 6.9
67.9 ± 6.7
71.1 ± 8.8
0.45
70.8 ± 7.3
66.8 ± 8.2
0.029
TpTe ≤ 50 ms‡
32.0%
51.9%
37.5%
0.50
40.8%
73.7%
0.03
One-way ANOVA; unpaired Student’s t test;
optimal cutoff value calculated after analysis of the respective ROC; data are represented as mean
SD or percentage; TpTe: interval between the peak and the end of the T wave; QT: QT interval; QTc: corrected QT interval; DQT: QT interval dispersion; DQTc: QTc interval dispersion; Child: Child-Pugh-Turcotte classification; Transp: liver transplantation (see text for details).
The ROC curves showed that only medium TpTe ≤ 60 ms and minimum TpTe ≤ 50 ms were predictors of death, with a sensitivity of 60% and 90% and a specificity of 79.3% and 57%, respectively (AUC = 0.76, p = 0.03, and AUC = 0.69, p = 0.006, respectively). Similarly, the maximum TpTe ≤ 80 ms and minimum TpTe ≤ 50 ms were composite endpoint predictors of death and transplantation, with a sensitivity of 84% and 73% and a specificity of 33% and 59%, respectively (AUC = 0.64, p = 0.04, and AUC = 0.64, p = 0.03, respectively). Considering the TpTe interval values of ≤ 50 ms as indicators of abnormality, the corresponding percentages in each group were 32% for Child A, 51.9% for Child B and 35.7% for Child C (p = 0.50 for comparisons between the Child A, B, and C groups).
Survival analysis as per the Cox proportional model adjusted well to the data and showed that the only predictors of death were the minimum TpTe interval of ≤ 50 ms (hazard ratio [HR] 6.5, 95% confidence interval [95%CI] 1.4 - 30.6, p = 0.02) and the medium TpTe interval of ≤ 60 ms (HR 4.6, 95%CI 1.3 - 16.2, p = 0.02) (Table 3). In relation to the composite endpoint of death and transplantation, the only predictors were Child group variables (Child C versus Child A + B, HR 6.3, 95%CI 1.5 - 27.2, p = 0.01) and the minimum TpTe interval of ≤ 50 ms (HR 3.9, 95%CI 1.5 - 10.4, p = 0.006) (Table 3). The Child group was not a predictor of death, and the TpTe maximum of ≤ 80 ms was not a composite endpoint predictor of death and liver transplantation.
Cox proportional hazards univariate and multivariate analyses of the variables.
Univariate Analysis
Multivariate Analysis
Variables
Death outcome
Composite outcome
Composite outcome
Beta
HR
95%CI
Beta
HR
95%CI
Beta
HR
95%CI
Child group†
1.0
2.7
0.6-12.4
1.8*
6.3
1.5-27.2
1.4*
4.1
1.6-10.3
Minimum TpTe ≤ 50ms
1.9*
6.5
1.4-30.6
1.4*
3.9
1.5-10.4
1.2*
3.4
1.4-8.6
Mean TpTe ≤ 60 ms
1.5*
4.6
1.3-16.2
0.9
2.4
0.9-6.7
-
Maximum TpTe ≤ 80 ms
-0.6
0.5
0.1-2.5
-1.0
0.4
0.1-1.3
-
p < 0.05;
Child C versus Child A+B; multivariate analysis: Wald test χ2 2df = 15.68, p = 0.0004;
Schoenfeld residual correlation test: Child group: rho = -0.21, p = 0.40; minimum TpTe ≤ 50ms: rho= rho=0.03; p = 0.91; beta: Cox proportional hazards model beta coefficient; HR: hazard ratio; 95%CI: 95% confidence interval; df: degrees of freedom; rho: correlation coefficient (see text for details).
The multivariate analysis revealed that only the minimum TpTe interval of ≤ 50 ms along with the Child group was an independent composite endpoint predictor of death and transplantation (Table 3, Figures 2 and 3).
Kaplan-Meier curves adjusted to the multivariate model of Cox proportional hazards for the groups Child A, B, and C on the composite outcome death and liver transplantation. Risk ratio between Child [C] and Child [A+B] (HR = 4.1, 95%CI 1.6–10.3, p = 0.003). HR: hazard ratio, 95%CI: 95% confidence interval (see <xref ref-type="table" rid="t3">Table 3</xref> and text for details).
Kaplan-Meier curves adjusted to the multivariate model of Cox proportional hazards for the minimum TpTe interval related to the composite outcome death and liver transplantation (HR = 3.4, 95%CI 1.4 – 8.6, p = 0.008). HR: hazard ratio, 95%CI: 95% confidence interval (see <xref ref-type="table" rid="t3">Table 3</xref> and text for details).
Discussion
The Child-Pugh-Turcotte classification is a classic index of mortality in cirrhotic patients, initially used to define the prognosis of these patients when undergoing surgery for treatment of portal hypertension and today used as a reference prognosis for cirrhotic patients in general.15 Despite the creation of different prognostic rates in cirrhosis over the past decades, a systematic review of the European Association for the Study of the Liver (EASL), which assessed the natural history of cirrhosis as well as its prognostic indicators, concluded that the Child-Pugh-Turcotte classification was the predictive factor for independent mortality found more frequently in 67 studies including multivariate analyses of mortality predictors.16
In a consecutive series of cirrhotic patients conducted in a reference center for the treatment of liver diseases, the current study showed that the variables of ventricular repolarization - more specifically, QT, QTc, TpTe, DQT, DQTc - did not present significant variations related to the severity of the disease. This fact is clinically relevant since the increase in the QT interval may be related to malignant arrhythmogenic events and, therefore, to a reserved prognosis.17
Several experimental studies in cirrhotic patients have demonstrated that cardiovascular impairment is not restricted only to hemodynamic changes in peripheral circulation. Several pathophysiological mechanisms have been proposed to justify the changes observed in the heart of cirrhotic patients: blocking of the beta-adrenergic receptor, increase in fluidity of the cell plasma membrane by the composition of different lipids, exposure of cardiomyocytes to cardiodepressant substances, changes in the dynamics of intracellular calcium, and structural and functional changes in potassium channels, among others.18
The association between the severity of the liver disease and cardiac impairment is not entirely clear. Some studies suggest that the QT and QTc intervals correlate with the Child-Pugh-Turcotte class and that both are prognostic markers in cirrhotic cardiomyopathy.5
Hendricksse et al. observed evidence of vagal neuropathy associated with prolongation of the QTc interval in more than 50% of the patients with cirrhosis.19 Kempler et al. analyzed the QTc and indices of parasympathetic activity through various maneuvers (handgrip, Valsalva, deep breathing, and orthostatism) in 83 patients with alcoholic cirrhosis. These authors found, by linear regression, a significant correlation between the QTc and the degree of autonomic dysfunction, with a mean QTc value of 408 ms in patients with normal performance in autonomic function tests and 497 ms in those with abnormalities in all indices of autonomic dysfunction.20
The TpTe corresponds to the transmural dispersion of ventricular myocardial repolarization, a period in which the epicardial region is repolarized, and the M cells are still in the repolarization process, therefore vulnerable to the occurrence of early post-depolarization events.21,22 Elevated TpTe values have been associated with arrhythmic events in various clinical conditions and may, therefore, be a factor of poor prognosis in several clinical events. In particular, enlargement of the TpTe interval has been observed in acquired or congenital long QT syndrome, in hypertrophic cardiomyopathies with troponin mutation,23 and in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction.24
In our study, we found no association between changes in electrocardiographic variables of ventricular repolarization and the severity of the cirrhotic disease. The QT and QTc intervals, whose values are described in the literature as elevated according to the progression of the disease, showed no differences among the analyzed groups, and there was no difference between the groups regarding the QT and QTc values above the normal range. We also did not observe differences in the values for the TpTe variables among the cirrhotic groups or in relation to the normal values. One possible explanation for this may have been the inclusion of a reduced number of patients with greater disease severity (Child C), as this group, due to its clinical features, has increased mortality and is quickly referred for transplantation or palliative procedures, such as implant of TIPS, which certainly contributed to impair the increased sample size of this group.
Regarding the prognostic value, we observed that the minimum, maximum, and mean TpTe were prognostic indicators of overall survival and transplant-free survival during the analyzed period, with a specificity of 79.3%, while the minimum TpTe below 50 ms was a poor prognostic indicator, with a sensitivity of 90%. These parameters can further serve as a reference to identify cirrhotic patient groups with the potential to evolve to death and, therefore, indicate a need for early intervention (transplantation). Whereas, in relation to the QT and its variables, we observed no prognostic impact on their values.
The literature shows that an increase in TpTe is more related to arrhythmic events due to the increased dispersion of transmural ventricular repolarization, which triggers substrates for reentry arrhythmia. In our study, we observed that a short TpTe, but not a long one, is significantly related to a higher rate of death/transplantation. One possible explanation for this finding is that a short TpTe would be a sign of severe disease in cirrhotic patients and an electrical characteristic in this group of patients. We speculate that several causes may contribute to this finding, such as changes of repolarization in the membrane of cardiomyocytes due to cardiodepressant substances that accumulate in cirrhotic patients, in addition to changes in the dynamics of intracellular calcium and potassium channels.
According to our knowledge, this study was the first to demonstrate a relationship between a low TpTe and a poor prognosis in cirrhotic patients, which can lead to a major change in behavior (early transplantation) in patients who have this indicator. We believe, with the continuation of the study and development of new ones, that the relationship between this new electrocardiographic marker of ventricular repolarization and the survival of patients will be better assessed, and their true clinical role will be established.
Limitations
The limitations of the present study are: 1) the inclusion of a convenience sample, although it was recruited from a specialized SUS center; 2) the difficulty of locating the peak and the end of the T wave when it is biphasic or has a more flattened appearance, which could affect both the QT interval and the TpTe measurements, although the reproducibility analysis has shown that the measurement was satisfactory; 3) the description in the literature of the TpTe interval as a marker of adverse outcomes. In this study, lower values of the TpTe interval have shown to be an independent prognostic marker of adverse events in the population of patients with liver cirrhosis. In other populations, the TpTe interval has shown values above certain limits of normality. No electrophysiological information about the behavior of the transmural dispersion of repolarization in patients with cirrhotic cardiopathy was available in the literature up to the time when this study was conducted. Although objects of speculation, these observations indicate that in cirrhotic patients, the transmural gradient of ventricular repolarization, represented by the TpTe interval, is strongly attenuated as a result of an electrotonic cancellation, possibly influenced by the humoral environment related to the cirrhotic disease. Indeed, it was found that patients classified as having more severe cirrhotic disease had percentage values below 50 ms more frequently than those classified as having less severe cirrhotic disease. The impact of the blood ammonia concentration and other metabolites, and of the pH on the transmural refractory behavior, need to be investigated. The question is still open and needs to be confirmed in future studies; 4) it was not possible to relate the cause of death (arrhythmic versus non-arrhythmic) with the duration of the TpTe interval. Thus, it is possible that the TpTe interval behaved as a bystander or, in other words, it was obtained randomly in this present sample and not by causality. Further studies are needed to confirm these findings; 5) it was not possible to interrupt the use of beta-blockers since discontinuation might precipitate the occurrence of gastrointestinal bleeding in esophageal varices. Therefore, for ethical reasons, we chose to maintain the medication. Beta-blockers have several cardiac effects, including a reduction in basal heart rate, which could potentially affect the measurements of the QT and the TpTe intervals; 6) the measurements were performed by a specialist, who obtained three non-sequential measurements of the same lead. Therefore, there was control of intraobserver variability. Despite the low intraobserver variability, we agree with the possibility of a possible measurement bias; 7) this study was developed to assess the impact of ventricular function on the survival of patients with cirrhosis. Therefore, the sample measured and the study of electrocardiographic variables were natural consequences of its development. Thus, considering the severity of the cirrhotic disease itself, we believed it was unnecessary to use a healthy control group; therefore, we used the group with Child A classification as the control group.
Conclusion
In this prospective analysis of cirrhotic patients classified according to the Child-Pugh-Turcotte criteria, the QT, QTc and TpTe intervals, and the DQT and DQTc did not correlate with disease severity. TpTe interval values of ≤ 50 ms and disease severity, according to the Child-Pugh-Turcotte criteria are independent prognostic markers of death and/or liver transplantation in this population.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Angelo Antunes Salgado, from Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
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Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Salgado AA, Barbosa PRB, Terra C; Obtenção de dados: Salgado AA, Ferreira AG, Reis APSS; Análise e interpretação dos dados: Salgado AA, Barbosa PRB; Análise estatística: Barbosa PRB; Redação do manuscrito: Salgado AA, Barbosa PRB.
Potencial conflito de interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
Ainda há debate sobre a relação de alterações da repolarização ventricular ao eletrocardiograma de superfície e a gravidade da cirrose.
Objetivo:
Estudar a relação entre variáveis relacionadas à repolarização ventricular e a gravidade clínica da doença cirrótica.
Métodos:
Foram selecionados 79 sujeitos com cirrose hepática, classificados segundo os critérios Child-Pugh-Turcotte (Child A, B e C). Foram medidos intervalos QT e QT corrigido (QTc), o intervalo entre o ápice e o final da onda T (TpTe) e identificados os respectivos valores mínimos, máximos e médios nas 12 derivações do eletrocardiograma. Foram calculados também as dispersões dos intervalos QT (DQT) e QTc (DQTc).
Resultados:
Em 12 meses de acompanhamento clínico, nove sujeitos foram submetidos a transplante hepático (Child A: 0 (0%); Child B: 6 (23,1%); Child C: 3 (18,8%); p=0,04) e 12 faleceram (Child A: 3 (12,0%); Child B: 4 (15,4%); Child C: 5 (31,3%); p=0,002). Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos cirróticos relacionadas aos valores mínimos, máximos e médios dos intervalos QT, QTc, TpTe, DQT e DQTc. O intervalo TpTe mínimo ≤50ms foi preditor de desfecho composto de óbito ou transplante hepático com sensibilidade de 90% e especificidade de 57% (p=0,005).
Na análise multivariada de Cox, grupos Child e TpTe mínimo ≤50ms foram preditores independentes de desfechos compostos.
Conclusão:
Os intervalos QT, QTc, DQT, DQTc e TpTe apresentam distribuições semelhantes entre diferentes estágios de gravidade da doença cirrótica. O intervalo TpTe mostra-se marcador prognóstico em sujeitos cirróticos, independente da gravidade da doença. (NCT01433848).
A cirrose hepática é definida como uma desorganização difusa da arquitetura hepática decorrente de agressão crônica ao fígado, com produção de fibrose e nódulos regenerativos. A fibrose é potencialmente reversível se a causa de agressão for removida. Em estágios avançados, quando se observam alterações significativas no leito vascular e celular, torna-se irreversível.1
A cardiomiopatia cirrótica é caracterizada por disfunção cardíaca crônica em pacientes cirróticos caracterizada por resposta contrátil inadequada ao estresse, alteração na função diastólica e/ou anormalidades eletrofisiológicas, na ausência de doença cardíaca conhecida.2,3 Estudos envolvendo modelos animais demonstraram múltiplos mecanismos envolvidos, como alterações nos canais iônicos de membrana dos cardiomiócitos, redução da densidade e da funcionalidade dos receptores beta-adrenérgicos, comprometimento da estrutura das proteínas contráteis e da matriz extracelular, e maior concentração intersticial de substâncias com efeito vasodilatador e pró-apoptótico, como óxido nítrico, citocinas pró-inflamatórias e canabinóides endógenos.4
Entre as anormalidades elétricas comumente descritas, destacam-se alterações dos intervalo QT e QT corrigido (QTc) associadas aos estágios evolutivos da cirrose.5 Sugere-se que o intervalo QT possa representar marcador prognóstico para disfunção autonômica e sobrevida na cardiomiopatia cirrótica.5 Apesar dos estudos correlacionando alterações mecânicas, tais como disfunção sistólica e diastólica, e alterações elétricas que caracterizam a cardiopatia cirrótica, o prognóstico dos sujeitos com cirrose hepática e QT longo tem-se mostrado indefinido, com resultados ainda controversos em relação à mortalidade.6-8
Várias hipóteses têm sido levantadas para justificar a aparente indefinição entre resultados dos diferentes estudos. Entre elas destacam-se heterogeneidade das amostras, não uniformidade da metodologia, além de diferentes tempos de seguimento clínico.
Por outro lado, novos marcadores elétricos, entre eles o TpTe (intervalo entre o ápice da onda T e o final da onda T), se destacam devido à capacidade de inferir a presença de dispersão de refratariedade transmural, com aplicação potencial na estratificação de risco arritmogênico em diversas populações.9-11 Pouco se conhece sobre este o comportamento desde marcador nos estágios da cirrose.
Assim, considerando as implicações clínicas da cardiomiopatia cirrótica, o presente trabalho teve por objetivo avaliar um conjunto de medidas da repolarização ventricular ao eletrocardiograma de superfície relacionando-as aos diversos estágios de gravidade clínica da doença, estimada através da classificação de Child-Pugh-Turcotte.12
MétodosPopulação do estudo
Estudo prospectivo, observacional, estratificado de acordo com a classificação de Child-Pugh-Turcotte (classes A, B e C), realizado em um centro de referência do SUS para tratamento de doença hepática, incluiu 79 sujeitos com idade entre 18 e 80 anos e de ambos os sexos. Os critérios de inclusão foram: i) Cirrose hepática confirmada por método de imagem (ultrassonografia/ressonância, laboratório, endoscopia digestiva alta e/ou biópsia hepática.); e ii) ritmo sinusal. Os critérios de exclusão foram: i) hipertensão arterial sistêmica em tratamento, ii) insuficiência cardíaca congestiva; iii) doença cardíaca isquêmica, orovalvar ou de qualquer outra causa; iv) doença pulmonar obstrutiva crônica, v) doença vascular arterial periférica, vi) infecção ou sangramentos recentes (nas duas últimas semanas antecedendo a potencial consideração para inclusão ao estudo), vii) anemia caracterizada por níveis de hemoglobina < 9 g/dL; viii) diabete insulinodependente; ix) doença renal crônica, x) desvio porto-sistêmico intra-hepático transjugular; xi) gravidez; ou xii) uso de drogas ilícitas. Betabloqueadores foram mantidos devido ao risco de sangramento por hipertensão porta.
A classificação de Child-Pugh-Turcotte é um índice clássico de mortalidade do paciente cirrótico, que foi inicialmente utilizado para definição prognóstica do paciente cirrótico submetido à cirurgia de hipertensão porta e desde então vem sendo utilizado como referência prognóstica dos pacientes cirróticos em geral. Este índice inclui três variáveis laboratoriais (dosagem de bilirrubina, albumina e tempo de protrombina) e duas variáveis clínicas (ascite e encefalopatia), sendo atribuída uma escala de pontos, classificando o paciente em estágio inicial da cirrose doença cirrótica (Child A), estágio intermediário (Child B) e estágio avançado (Child C).
Os sujeitos foram acompanhados ambulatorialmente por até 12 meses, em visitas programadas a cada 3 meses. Durante seguimento, foram avaliados os seguintes desfechos: i) óbito; ii) óbito ou realização de transplante hepático. O protocolo do estudo foi aprovado pelo comitê de investigação e ética em pesquisa do Hospital Universitário Pedro Ernesto-UERJ (CEP/HUPE 2857-2010) e incluído na base de dados Clinicaltrials.gov sob o registro NCT01433848. Termo de consentimento livre e esclarecido foi obtido de todos os sujeitos.
Protocolo do estudo
Foram analisados eletrocardiogramas de repouso com 12 derivações, impresso em papel quadriculado, na velocidade de 25mm/s e devidamente calibrados 1mv=10mm (N). Os exames foram realizados com o sujeito confortavelmente deitado, em posição supina, durante o perído da manhã. Os seguintes padrão foram utilizados para avaliar a qualidade dos traçados: i) qualidade de impressão do traçado, ii) onda T mal visualizada, impossibilitando a correta medição do segmento ST e do final da onda T, iii) presença de extrassístoles interpoladas comprometendo a medida dos intervalo RR usado para o cálculo do intervalo QT corrigido, iv) registros de ECG com apenas um batimento sinusal por derivação; v) eletrocardiogramas com exclusão de mais de três derivações.
Os intervalos QT e TpTe foram medidos em todas as derivações. Definiu-se linha isoelétrica como a linha traçada entre intervalo PR daquele batimento e o intervalo TP imediatamente após a respectiva onda T. O final da onda T foi definido como a interseção entre a maior tangente da fase terminal da onda T e a linha isoelétrica.13 O pico da onda T foi medido com a maior amplitude vertical da onda T, em relação à linha isoelétrica. Se a onda U estivesse presente, o ponto final da onda T era medido como o nadir entre as ondas T e U. Se a amplitude da onda T fosse <1,5 mm em um derivação, esta derivação era excluída da análise. O intervalo QT foi medido como a distância entre o início da primeira deflexão referente ao complexo QRS e o final da onda T. Em cada derivação, intervalos QT e TpTe foram calculados como a média de três batimentos distintos. Para cada batimento analisado foi feita a medida da intervalo RR imediatamente precedente, para correção do intervalo QT, utilizando a fórmula de Bazett.14 A dispersão dos intervalos QT (DQT) e QTc (DQTc) foram calculados como a diferença entre os respectivos valores máximos e mínimos nas 12 derivações. Assim, para cada eletrocardiograma, foi calculado, em geral, trinta e seis intervalos QT, QT corrigidos e TpTe. Considerou-se como valor normal do intervalo QT ≤0,44s para homens e ≤0,46s para mulheres após a puberdade. A dispersão do intervalo QT foi considerada normal ≤0,06s. Um especialista externo, alheio ao estado clínico do sujeitos avaliou os traçados eletrocardiográficos. A figura 1 ilustra as medias dos intervalo QT e TpTe de uma derivação do ECG.
Ilustração das medidas dos intervalos QT (intervalo entre o início do complexo QRS e o final da onda T) e TpTe (intervalo entre o ápice da onda T e o final da onda T) em uma derivação do eletrocardiograma de superfície.
Foram realizados teste t de Student emparelhado e de Bland-Altman para avaliar a reprodutibilidade das medidas do intervalo TpTe. O motivo para tal avaliação foi que o ápice da onda T apresenta um aspecto ovalado quase-plano em seu topo, o que poderia influenciar o valor aferido. Quanto ao intervalo QT, a reprodutibilidade desta variável é bem conhecida e, no pior cenário, a avalição da reprodutibilidade do TpTe infere a reprodutibilidade da primeira. Para cada derivação do ECG foram feitas três medidas dos intervalos QT e TpTe pelo mesmo observador. Foi solicitado ao observador que reposicionasse a régua após cada medida. Foram feitas comparações entre a primeira e a segunda e entre a segunda e a terceira medidas de cada intervalo. De 2304 medidas do intervalo TpTe realizadas a cada passagem, 1695, 1443 e 1443 na primeira, segunda e terceira preencheram os critérios de qualidade e foram incluídas no estudo. A diferença entre a primeira e a segunda e entre a segunda e a terceira medidas foram, respectivamente, -0,3ms±12ms (p=0,59) e -0,3ms±11ms (p=0,55). O teste de Bland-Altman revelou diferenças >1,96 DP em 1,7% das medidas entre a primeira e a segunda avaliações e 1,8% entre a segunda e a terceira avaliações.
Análise estatística
Variáveis contínuas foram expressas como media ± DP. Variáveis nominais foram expressas como valores absolutos ou frequência (percentagem). O grupos foram comparados pelos testes One-Way ou Kruskal-Wallis ANOVA, para variáveis contínuas, e tabelas de contingência (testes qui-quadrado ou teste exato de Fisher, para variáveis categóricas, quando apropriado). O teste de Fisher para simetria de distribuição avaliou normalidade. O teste de Levine avaliou homocedasticidade entre os grupos. . As curvas ROC foram analisadas para avaliar a capacidade diagnóstica de cada variável e identificar valores ótimos de normalidade para TpTe. O teste da área sob a curva ROC (AUC) foi feito usando a variável z. Modelos de risco proporcional de Cox univariado e multivariado foram usados para avaliar valor prognóstico quanto ao risco de eventos das variáveis envolvidas. Considerando a quantidade de desfechos observados, a fim de evitar "overfitting", a análise de sobrevida multivariada foi realizada somente sobre os desfechos compostos de óbito e transplante. Somente foram admitidas no modelo multivariado as variáveis que apresentaram coeficientes beta significativos na análise univariada. A avaliação do ajuste dos dados ao modelo multivariado foi feito pelo teste de Wald. A hipótese de risco proporcional foi testada pela análise da correlação (variável rho) entre os resíduos Schoenfeld ponderados e o tempo de sobrevida. A hipótese de proporcionalidade foi aceita quando rho era não significativamente diferente de zero. Nos modelos de Cox, o risco atribuído à variável Child foi estudado entre o grupo Child C e os grupos Child A e B agregados (Child A+B). Os cálculos estatísticos foram realizados e as tabelas preparadas com os softwares R versão 3.2.3 (R Core Team, 2015, Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) e Medcalc 11.3.3.0 (MedCalc Software bvba, Belgium). O nível de significância estatística adotado foi de 5%.
Resultados
As características demográficas e clínicas dos sujeitos do estudos estão apresentadas na tabela 1, de acordo com a classificação Child à admissão.
Características clínicas, epidemiológicas e laboratoriais dos pacientes cirróticos de acordo com os critérios Child-Plugh-Turcotte
Variáveis*
Cirróticos (N = 67)
Child A (N=25)
Child B (N=26)
Child C (N=16)
Idade (ano)
54,0 ± 12,9
55,2 ± 12,6
53,4 ± 38,6
53,2 ± 9,7
Sexo masculino (%)
35 (52,2%)
13 (52%)
16 (61,5%)
8 (50%)
Etiologia da cirrose
Alcóolica (%)
A: 16 (23,9%)
A: 5 (20%)
A: 6 (23,1%)
A: 4 (25%)
Viral (%)
I: 27 (40,3%)
I: 8 (32%)
I: 9 (34,6%)
I: 8 (50%)
Alcóolica/viral (%)
M: 4 (6,0%)
M: 3 (12%)
M: 3 (11,5%)
M: 0 (0%)
Outras (%)
O: 20 (29,9%)
O: 9 (36%)
O: 8 (30,8%)
O: 4 (25%)
Beta-bloqueador (%)
30 (44,8%)
0 (0%)
14 (53,8%)
16 (100%)
Ascite (%)
38 (52,2%)
2 (8%)
17 (65,4%)
16 (88,9%)
Bilirrubina sérica total(mg/dl)
2,1 ± 2,0
0,9 ± 0,5
2,2 ± 2,0
3,8 ± 2,3
Albumina sérica (g/dl)
3,3 ± 0,7
3,8 ± 0,6
3,1 ± 0,6
2,8 ± 0,7
INR
1,3 ± 0,3
1,2 ± 0,2
1,3 ± 0,2
1,6 ± 0,4
Creatinina sérica (mg/dl)
0,9 ± 0,4
0,9 ± 0,6
0,9 ± 0,2
0,9 ± 0,4
Hematócrito (%)
35,6 ± 5,1
37,4 ± 4,9
35,2 ± 4,5
32,8 ± 5,4
Atividade de renina plasmática (ng/ml/h)
7,0 ± 9,7
3,0 ± 2,5
8,3 ± 10,0
13,0 ± 14,8
Norepinefrina plasmática (pg/ml)
196,2 ± 134,9
143,9 ± 106,0
220,8 ± 132,1
258,1 ± 164,2
Troponina (ng/ml)
0,05 ± 0
0,05 ± 0
0,05 ± 0
0,05 ± 0
BNP (pg/ml)
38,1 ± 42,3
28,7 ± 41,2
40,5 ± 34,2
54,6 ± 57,0
Transplantes hepáticos
9 (13,4%)
0 (0,0%)
6 (23,1%)
3 (18,8%)
Óbitos
12 (17,9%)
3 (12,0%)
4 (15,4%)
5 (31,3%)
Variáveis contínuas: Média±DP; variáveis categóricas: valor absoluto, percentual entre parênteses. INR: international normalized ratio; BNP: peptídeo natriurético tipo B.
Após um tempo mediano de 12 meses (quatro a 13 meses) de acompanhamento clínico, correspondendo a 659 pacientes·mês, nove sujeitos foram submetidos a transplante de fígado (Child A: 0 (0%); Child B: 6 (23,1%); Child C: 3 (18,8%); p=0,04) e 12 faleceram (Child A: 3 (12,0%); Child B: 4 (15,4%); Child C: 5 (31,3%); p=0,002). As taxas globais de transplantes e de óbito foram, respectivamente, 2,9%·ano-1 e 2,6%·ano-1. A taxa de transplante e óbito agregados foi 3,2%·ano-1. Durante o seguimento, a ocorrência de desfechos compostos óbitos e transplantes hepáticos foi maior no grupo Child C do que nos grupos A e B (Child A: 10,0%; Child B: 35,5%; Child C: 50,0% p= 0,008; p tendência linear=0,002).
De 79 eletrocardiogramas de repouso analisados, 12 (15,2%) foram excluídos por qualidade inadequadas, sendo 5 Child A, 5 Child B e 2 Child C. Assim, foram analisados 67 traçados eletrocardiográficos, sendo 25 Child A, 26 Child B e 16 Child C.
O testes de Fisher (para simetria de distribuição) e de Levine confirmaram, respectivamente, distribuição normal das variáveis e homocedasticidade entre os grupos analisados, nos limites do erro alfa estabelecido. Não houve diferença entre os grupos cirróticos quanto aos intervalos QT, QTc, e TpTe e as dispersões QT e QTc (Tabela 2). Os percentuais de intervalos QT, QTc e de dispersões QT e QTc anormais foram, respectivamente, no grupo Child A, 8%, 20%, 16% e 24%, Child B, 7,4%, 22,2%, 14,8% e 22,2%, e Child C, 0%, 25,0%, 0% e 6,3% (comparações intergrupos Child A, B e C, respectivamente, p=0,52, p=0,77, p=0,39 e p=0,38).
Características das variáveis relacionadas à repolarização ventricular em sujeitos cirróticos, avaliadas quanto à gravidade da doença e ao desfecho clínico
Variável
Child A (N: 25)
Child B (N: 26)
Child C (N: 16)
p*
Sobreviventes (N=)
Óbito/transp (N=)
p*†
Intervalo RR (ms)
922±138
955±130
866±141
0,12
922±135
911±134
0,69
QT máximo (ms)
413,6±32,1
425,3±27,3
413,3±32,9
0,40
419,0±32,4
417,9±26,3
0,96
QT mínimo (ms)
369,7±31,5
383,8±29
376,5±30,7
0,34
376,7±30,6
376,8±26,5
0,99
QT médio (ms)
394,2±32,7
407,1±25,3
395,3±31,8
0,34
399,8±32,2
400,5±23,7
0,99
QT > 460 ms (%)
8,0%
7,4%
0,0%
0,52
8,2%
0,0%
0,48
DQT (ms)
43,9±17,7
41,5±21,9
36,9±9,9
0,52
41,8±19,2
41,1±14,9
0,91
DQT > 60 ms (%)
16,0%
14,8%
0,0%
0,39
6,1%
10,5%
0,92
QTc máximo (ms)
447,5±72,7
442,1±23,6
447,6±22,9
0,91
446,9±54,4
441,6±20,9
0,54
QTc mínimo (ms)
387,7±30,8
393,2±31,5
403,9±22,8
0,28
393,1±31,7
395,3±25,7
0,97
QTc médio (ms)
414,6±33,8
418±20,9
426,4±21,8
0,45
417,8±27,9
421,6±22,9
0,73
QTc > 460 ms
20,0%
22,2%
25,0%
0,77
22,4%
10,5%
0,44
DQTc (ms)
59,8±59,7
48,8±22,9
43,7±12,1
0,44
53,5±44,8
46,8±16,0
0,36
DQTc > 60 ms
24,0%
22,2%
6,3%
0,38
18,4%
15,8%
0,92
TpTe máximo (ms)
87,2±17,3
85,3±11,4
82±12,3
0,36
86,3±15,1
78,4±9,6
0,015
TpTe mínimo (ms)
54,3±8,5
50,8±8,3
56,1±10,7
0,23
54,7±9,4
50,5±7,1
0,028
TpTe médio (ms)
70±6,9
67,9±6,7
71,1±8,8
0,45
70,8±7,3
66,8±8,2
0,029
TpTe ≤ 50 ms‡
32,0%
51,9%
37,5%
0,50
40,8%
73,7%
0,03
Teste One Way-Anova;
Teste t de Student não-emparelhado;
valor ótimo de corte calculado após análise da curva respectiva ROC; dados como média±DP ou percentual; TpTe: intervalo entre o ápice e o final da onda T; QT: intervalo QT; QTc: intervalo QT corrigido; DQT: dispersão do intervalo QT; DQTc: dispersão do intervalo QTc; Child: classificação Child-Plugh-Turcotte; Transp: transplante hepático (veja texto para detalhes).
As curvas ROC revelaram que somente TpTe médio ≤60ms e TpTe mínimo ≤50ms foram preditores de óbito, respectivamente, com 60% e 90% de sensibilidade e 79,3% e 57% especificidade (respectivamente, AUC=0,76; p=0,03 e AUC=0,69; p=0,006). Igualmente, TpTe máximo ≤80ms e TpTe mínimo ≤50ms foram preditores do desfecho composto óbito e transplante, evidenciando, respectivamente, 84% e 73% de sensibilidade e 33% e 59% de especificidade (respectivamente, AUC=0,64; p=0,04 e AUC=0,64; p=0,03). Tomando os valores do intervalo TpTe ≤50ms como indicadores de anormalidade, os respectivos percentuais nos grupos formam Child A, 32%, Child B, 51,9%, e Child C, 35,7% (comparações intergrupos Child A, B e C; p=0,50).
Na análise de sobrevida pelo modelo proporcional de Cox se ajustou bem aos dados e mostrou que somente intervalo TpTe mínimo ≤50ms (HR 6,5; IC 95% [1,4-30,6]; p=0,02) e intervalo TpTe médio ≤60ms (HR 4,6; IC 95% [1,3-16,2]; p=0,02) foram preditores para óbito (Tabela 3). Em relação ao desfecho composto de óbito e transplante, somente as variáveis grupos Child (Child C vs Child A+B; HR 6,3; IC 95% [1,5-27,2]; p=0,01) e intervalo TpTe mínimo ≤50ms foram preditores (HR 3,9; IC 95% [1,5-10,4]; p=0,006; Tabela 3). Grupo Child não foi preditor de óbito e TpTe máximo ≤80ms não foi preditor de desfecho composto óbito e transplante hepático.
Análise de risco proporcional de Cox Univariada e Multivariada das variáveis
Análise Univariada
Análise Multivariada
Variáveis
Desfecho óbito
Desfecho composto
Desfecho composto
Beta
HR
IC 95%
Beta
HR
IC 95%
Beta
HR
IC 95%
Grupo Child†
1,0
2,7
0,6-12,4
1,8*
6,3
1,5-27,2
1,4*
4,1
1,6-10,3
TpTe mínimo ≤ 50ms
1,9*
6,5
1,4-30,6
1,4*
3,9
1,5-10,4
1,2*
3,4
1,4-8,6
TpTe médio ≤ 60ms
1,5*
4,6
1,3-16,2
0,9
2,4
0,9-6,7
-
TpTe máximo ≤ 80ms
-0,6
0,5
0,1-2,5
-1,0
0,4
0,1-1,3
-
p<0,05;
Child C vs Child A+B; análise multivariada: teste de Wald χ2 2gl = 15,68, p = 0,0004;
teste de correlação dos resíduos Shoenfeld: grupo Child: rho= -0,21; p=0,40; TpTe mínimo ≤50ms: rho= -0,03; p=0,91; beta: coeficiente beta do modelo de risco proporcional de Cox; HR: razão de risco (Hazard ratio); IC 95%: intervalo de confiança a 95%; gl: graus de liberdade; rho: coeficiente de correlação (veja texto para detalhes).
Análise multivariada revelou que somente o intervalo TpTe mínimo ≤50ms, na presença do grupo Child, foi preditor independente para desfecho composto óbito e transplante (Tabela 3, Figuras 2 e 3).
Curvas KM ajustadas ao modelo multivariado de risco proporcional de Cox para os grupos Child A, B e C relativas ao desfecho composto óbito e transplante hepático. Razão de risco entre Child [C] e Child [A+B] (HR=4,1; IC 95% [1,6-10,3]; p=0,003). HR: razão de risco (hazard ratio), IC 95%: intervalo de confiança 95%. (Vide <xref ref-type="table" rid="t6">tabela 3</xref> e texto para detalhes)
Curvas KM ajustadas ao modelo multivariado de risco proporcional de Cox para o intervalo TpTe mínimo relativas ao desfecho composto óbito e transplante hepático (HR=3,4; IC 95% [1,4 -8,6]; p=0,008). HR: razão de risco (hazard ratio), IC 95% intervalo de confiança 95%. (Vide <xref ref-type="table" rid="t6">tabela 3</xref> e texto para detalhes).
Discussão
A classificação de Child-Plugh-Turcotte é um índice clássico de mortalidade do paciente cirrótico, inicialmente utilizado para definição prognóstica do paciente cirrótico submetido à cirurgia de hipertensão porta e hoje utilizado como referência prognóstica dos pacientes cirróticos em geral.15 Apesar de diferentes índices prognósticos em cirrose terem sido criados ao longo das últimas décadas, uma revisão sistemática da European Association for the Study of the Liver (EASL) que avaliou a história natural da cirrose bem como os seus indicadores prognósticos concluiu que a classificação de Child-Pugh foi o fator preditivo de mortalidade independente mais frequentemente encontrado em 67 estudos que incluíram análises multivariadas de preditores de mortalidade.16
Em uma série consecutiva de pacientes cirróticos realizadas em centro de referência para tratamento de doenças hepáticas, o presente estudo mostrou que as variáveis de repolarização ventricular, mais especificamente QT, QTc, TpTe, DQT, DQTc, não apresentam variações significativas relacionadas com a gravidade da doença. Este fato é clinicamente relevante, visto que o aumento do intervalo QT podem estar relacionados a eventos arritmogênicos malignos e, portanto, a prognóstico reservado.17
Vários estudos experimentais em pacientes cirróticos demonstraram que o comprometimento cardiovascular não se restringe apenas às alterações hemodinâmicas na circulação periférica. Diversos mecanismos fisiopatológicos têm sido propostos para justificar as alterações observadas no coração dos pacientes cirróticos: bloqueio do receptor β-adrenérgico, aumento na fluidez da membrana plasmática celular pela composição de diferentes lípidos, exposição dos cardiomiócitos a substâncias cardiodepressoras, alterações da dinâmica do cálcio intracelular, modificações estruturais e funcionais nos canais de potássio, dentre outras.18
A associação entre gravidade da doença hepática e o comprometimento cardíaco não está totalmente esclarecida. Alguns trabalho sugerem que o intervalo QT e QTc se correlacionam com a classe de Child-Pugh, sendo ambos uma marcador prognóstico na cardiomiopatia cirrótica.5
Hendricksse et al. observaram evidências de neuropatia vagal asssociada ao prolongamento do intervalo QTc em mais de 50% dos pacientes com cirrose.19 Kempler et al. analisaram o QTc e os índices da atividade parassimpática através de diversas manobras (handgrip, Valsalva, inspiração profunda e ortostatismo) em 83 pacientes com cirrose de etiologia alcóolica, encontrando correlação significativa através da regressão linear entre o QTc e o grau de disfunção autonômica com valor médio do QTc de 408ms nos pacientes com performance normal nos testes de função autonômica, e de 497ms naqueles com anormalidades em todos os índices de disfunção autonômica.20
O TpTe corresponde a dispersão transmural da repolarização miocárdica ventricular, um período em que a região epicárdica encontra-se repolarizada, estando as células M ainda em processo de repolarização e, portanto, vulneráveis a ocorrência de eventos de pós-despolarização precoce.21,22 Valores elevados de TpTe tem sido associados a eventos arrítmicos em várias condições clínicas, podendo, portanto, ser fator de mau prognóstico em vários eventos clínicos. Particularmente, alargamento do intervalo TpTe tem observado na síndrome do QT longo adquirido ou congênito, em cardiomiopatias hipertróficas com mutação da troponina I23 e em pacientes submetidos à intervenção primária coronariana percutânea para infarto agudo do miocárdio.24
Em nosso estudo, não foi observado associação entre as alterações das variáveis eletrocardiográficas da repolarização ventricular e a gravidade da doença cirrótica. Os intervalos QT e QTc, descritos na literatura com valores elevados conforme a progressão da doença, não se mostraram diferenças entre os grupos analisados, bem como valores acima dos limites de normalidade. Também não foram observadas tanto diferenças nos valores das variáveis do TpTe entre grupos cirróticos quanto em relação aos valores de normalidade. Uma possível explicação para esse fato está representada no número reduzido de pacientes com maior gravidade da doença (Child C) que foram analisados, já que este grupo, pelas suas características clínicas, apresentam maior mortalidade e são rapidamente encaminhados para transplante ou procedimentos paliativos como implante de TIPS, o que certamente contribuiu para inviabilizar o aumento do tamanho da amostra deste grupo.
Em relação ao valor prognóstico, observou-se que o TpTe mínimo, máximo e médio foi indicador prognóstico de sobrevida total e sobrevida livre de transplante no período analisado, com especificidade de 79,3%, enquanto o TpTe mínimo menor que 50ms foi indicador de mal prognóstico com sensibilidade de 90%. Esses parâmetros podem, futuramente, servirem de referência para evidenciar grupos, dentre os pacientes cirróticos, que poderiam evoluir para o óbito e, portanto, poderia indicar necessidade de intervenção precoce (transplante). Já em relação ao QT e suas variáveis não foram observados impactos prognósticos nos seus valores.
A literatura nos mostra que o TpTe aumentado está mais relacionado a eventos arrítmicos, por conta da maior dispersão da repolarização ventricular transmural, o que ocasiona substratos para arritmia de reentrada. No nosso estudo, evidenciamos de forma estatisticamente significativa que o TpTe curto, e não longo, está relacionado à maior taxa de óbito/transplante. Uma possível explicação para este achado é que o TpTe curto seria um sinal de gravidade de doença dos pacientes cirróticos, sendo uma característica elétrica nesse grupo de sujeitos. Especulamos que diversas causas poderiam contribuir para este achado, tais como, modificações da repolarização da membrana dos cardiomiócitos por substâncias cardiodepressoras que se acumulam nos pacientes cirróticos, além das alterações da dinâmica do cálcio intracelular e dos canais de potássio.
Este estudo, segundo o nosso conhecimento, foi o primeiro a demostrar relação entre o TpTe baixo e mal prognóstico dos pacientes cirróticos, o que pode ocasionar importante mudança de conduta em sujeitos que apresentem esse indicador (transplante precoce). Acreditamos que com o prosseguimento desse e com o surgimento de novos estudos, a relação desse novo marcador eletrocardiográfico da repolarização ventricular e da sobrevida dos pacientes será melhor avaliada e seu verdadeiro papel clínico será estabelecido.
Limitações
As limitações do presente estudo são: 1) trata-se de uma casuística de conveniência, ainda que de um centro de assistência especializado do Sistema Único de Saúde, 2) A dificuldade de localizar o ápice e o final da onda T quando a onda T tem um aspecto mais achatado ou é bifásica pode afetar tanto a medida do intervalo QT quanto TpTe. No entanto, a análise de reprodutibilidade mostrou que a medida foi satisfatória. 3) O intervalo TpTe tem sido descrito na literatura como marcador de desfechos adversos. No presente trabalho, valores mais baixos do intervalo TpTe mostraram-se marcadores prognóstico independente para eventos adversos na população de sujeitos com cirrose hepática. Em outras populações, o intervalo TpTe tem apresentado valores acima de certos limites de normalidade. Nenhuma informação eletrofisiológica sobre o comportamento da dispersão transmural da repolarização em sujeitos com cardiopatia cirrótica estava disponível na literatura até o momento em que este trabalho foi realizado. Ainda que objeto de especulação, as presentes observações indicam que, em sujeitos cirróticos, o gradiente transmural da repolarização ventricular, representado pelo intervalo TpTe, esteja fortemente atenuado como consequência do cancelamento eletrotônico, possivelmente influenciado pelo ambiente humoral relacionado com a doença cirrótica. De fato, foi verificado que indivíduos classificados com maior gravidade quanto à doença cirrótica tiveram percentualmente mais valores abaixo de 50 ms o que os classificados com menor gravidade. O impacto da concentração sanguínea da amônia e outros metabólitos, bem como do pH, no comportamento da refratariedade transmural necessita ser investigado. A questão ainda está aberta e precisa ser confirmada em futuros estudos. 4) Não foi possível relacionar causa de óbito (arrítmico vs não arrítmico) com a duração do intervalo TpTe. Assim, é possível que o intervalo TpTe tenha se comportando como um "bystander", ou seja, obtido de forma aleatória na presente casuística, não por causalidade. Novos estudos são necessários para confirmar estes achados. 5) Não foi possível interromper do uso de beta-bloqueadores, uma vez que poderia precipitar a ocorrência de sangramento gastrointestinal pelas varizes esofageanas. Assim, por questões éticas, optamos por manter a medicação. Beta-bloqueadores tem vários efeitos cardíacos, incluindo redução da frequência cardíaca basal, o que potencialmente poderia afetar as medidas dos intervalos QT e TpTe. 6) A aferição foi feita por uma especialista, que fez três medidas não-sequenciais de uma mesma derivação. Portanto, houve controle da variabilidade intraobservador. Não obstante a variabilidade intra-observador ter sido baixa, concordamos da possibilidade de um possível viés de aferição. 7) O presente estudo foi desenvolvido para avaliar o impacto da função ventricular na sobrevida de indivíduos com cirrose. Portanto a amostra aferida e o estudo de variáveis eletrocardiográficas foram conseqüências naturais de seus desenvolvimento. Assim, considerando a gravidade da doença cirrótica propriamente dita, entendemos desnecessária a utilização de um grupo controle saudável e empregamos como grupo controle aquele com classificação Child A.
Conclusão
Na presente análise prospectiva de pacientes cirróticos classificados de acordo com os critérios de Child-Plugh-Turcotte, os intervalos QT, QTc e TpTe e as dispersões QT e QTc não se relacionam com a gravidade da doença. Valores do intervalo TpTe ≤50ms e gravidade da doença segundo os critérios Child-Plugh-Turcotte são marcadores prognósticos independentes para óbito e/ou transplante hepático nesta população.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Angelo Antunes Salgado pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro.