Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC ZTdX4PrRT8vvyJjwhJ9mPpK S0066-782X2016004400467 10.5935/abc.20160171 Review Article Cardiopulmonary Exercise Test: Background, Applicability and Interpretation Herdy Artur Haddad 1 2 3 Ritt Luiz Eduardo Fonteles 4 5 Stein Ricardo 6 7 8 Araújo Claudio Gil Soares de 9 10 Milani Mauricio 11 Meneghelo Romeu Sérgio 12 13 Ferraz Almir Sérgio 12 Hossri Carlos 14 Almeida Antonio Eduardo Monteiro de 15 16 Fernandes-Silva Miguel Morita 17 Serra Salvador Manoel 18 Instituto de Cardiologia de Santa Catarina São José SC Brazil Instituto de Cardiologia de Santa Catarina, São José, SC Universidade do Sul de Santa Catarina Florianópolis SC Brazil Universidade do Sul de Santa Catarina (UNISUL), Florianópolis, SC Universidade do Sul de Santa Catarina Sociedade Brasileira de Cardiologia Rio de Janeiro RJ Brazil Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC), Rio de Janeiro, RJ Hospital Cardio Pulmonar da Bahia Salvador BA Brazil Hospital Cardio Pulmonar da Bahia, Salvador, BA Santa Casa de Misericórdia da Bahia Hospital Santa Izabel Salvador BA Brazil Hospital Santa Izabel da Santa Casa de Misericórdia da Bahia, Salvador, BA Universidade Federal do Rio Grande do Sul Serviço de Cardiologia Porto Alegre RS Brazil Serviço de Cardiologia - Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Universidade Federal do Rio Grande do Sul Hospital de Clínicas de Porto Alegre Grupo de Pesquisa em Cardiologia do Exercício Porto Alegre RS Brazil Grupo de Pesquisa em Cardiologia do Exercício do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS Vitta Centro de Bem Estar Físico Porto Alegre RS Brazil Vitta Centro de Bem Estar Físico, Porto Alegre, RS Universidade Federal do Rio de Janeiro Instituto do Coração Edson Saad Rio de Janeiro RJ Brazil Instituto do Coração Edson Saad Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Universidade Federal do Rio de Janeiro Clínica de Medicina do Exercício Rio de Janeiro RJ Brazil Clínica de Medicina do Exercício, CLINIMEX, Rio de Janeiro, RJ Clínica Fitcordis Medicina do Exercício Brasília DF Brazil Clínica Fitcordis Medicina do Exercício, Brasília, DF Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo SP Brazil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia Hospital Israelita Albert Einstein São Paulo SP Brazil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP Hospital Israelita Albert Einstein Hospital do Coração São Paulo SP Brazil Hospital do Coração (HCOR), São Paulo, SP UFPB Hospital Universitário Lauro Wanderley Departamento de Educação Física Brazil Hospital Universitário Lauro Wanderley e Departamento de Educação Física (UFPB), João Pessoa, PB Universidade Federal da Paraíba Cardio Lógica Métodos Diagnósticos João Pessoa PB Brazil Cardio Lógica Métodos Diagnósticos, João Pessoa, PB Harvard Medical School Brigham and Women's Hospital Boston MA USA Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA - USA Instituto Estadual de Cardiologia Aloysio de Castro Rio de Janeiro RJ Brazil Instituto Estadual de Cardiologia Aloysio de Castro (IECAC), Rio de Janeiro, RJ - Brazil Instituto Estadual de Cardiologia Aloysio de Castro Mailing Address: Artur Haddad Herdy, Instituto de Cardiologia de Santa Catarina - Rua Newton Ramos 91- 601-A. CEP: 88015-395, Centro, Florianópolis, SC - Brazil. E-mail: aherdy@cardiol.br, arherdy@cardiosport.com.br

Author contributions

Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data, Statistical analysis, Obtaining financing, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Herdy AH, Ritt LEF, Stein R, Araújo CGS, Milani M, Meneghelo RS, Ferraz AS, Hossri CAC, Almeida AEM, Fernandes-Silva MM, Serra SM.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 11 2016 107 5 467 481 10 01 2016 15 02 2016 19 02 2016 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract

Cardiopulmonary exercise test (CPET) has been gaining importance as a method of functional assessment in Brazil and worldwide. In its most frequent applications, CPET consists in applying a gradually increasing intensity exercise until exhaustion or until the appearance of limiting symptoms and/or signs. The following parameters are measured: ventilation; oxygen consumption (VO2); carbon dioxide production (VCO2); and the other variables of conventional exercise testing. In addition, in specific situations, pulse oximetry and flow-volume loops during and after exertion are measured. The CPET provides joint data analysis that allows complete assessment of the cardiovascular, respiratory, muscular and metabolic systems during exertion, being considered gold standard for cardiorespiratory functional assessment.1-6

The CPET allows defining mechanisms related to low functional capacity that can cause symptoms, such as dyspnea, and correlate them with changes in the cardiovascular, pulmonary and skeletal muscle systems. Furthermore, it can be used to provide the prognostic assessment of patients with heart or lung diseases, and in the preoperative period, in addition to aiding in a more careful exercise prescription to healthy subjects, athletes and patients with heart or lung diseases.

Similarly to CPET clinical use, its research also increases, with the publication of several scientific contributions from Brazilian researchers in high-impact journals.

Therefore, this study aimed at providing a comprehensive review on the applicability of CPET to different clinical situations, in addition to serving as a practical guide for the interpretation of that test.

 Keywords Exercise Test Exercise Evaluation Lung Volume Measurements Oxygen Consumption Major variables and their meanings

Oxygen consumption (VO2): is the volume of O2 extracted from the air inhaled during pulmonary ventilation in a period of time. It is usually expressed in mL.min-1 or L.min-1 (STPD). In practice, maximum VO2 (VO2 max) is defined as the highest value reached, despite progressive increase of the load applied, with the development of a plateau in the VO2 curve during an incremental exercise test. When no plateau can be identified, the highest value obtained at the end of an exhausting exercise is characterized as peak VO2, which, in practice, is used as VO2 max. Mean values at intervals of 10 to 60 seconds should be measured depending on the protocol (short-interval means for protocols with short stages and longer-interval means for protocols with longer stages). The response is influenced by a central mechanism (cardiovascular and/or pulmonary) and peripheral function (skeletal muscle).1-6 The normal values depend on several factors, such as: age, sex, weight, height, physical activity level, genetic variability and ethnicity. Different equations to predict the normal values of VO2 max or peak VO2 have been determined from different populations. Although the equation proposed by Wasserman and Whipp6 is the most frequently used, a national equation7 seems to be more suitable for Brazilians.

The term 'peak VO2' is used as a synonym for VO2 max throughout this text. Peak VO2 is considered abnormal when below 85% of the predicted value.6 It has been used as a universal marker1-3,5 that can broadly reflect disease severity in patients with heart failure (HF), pulmonary hypertension, hypertrophic cardiomyopathy (HCM), chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and restrictive pulmonary disease, in addition to physical fitness level.1-5,8 The VO2 value measured in the first ventilatory threshold (VT1) or anaerobic threshold (AT) is determined by the nonlinear increase of pulmonary ventilation (VE) in relation to VO2. From the physiological viewpoint, AT represents the upper limit of workloads during exercise, which can be sustained over a prolonged period of time without progressively increasing blood lactate and consequent pulmonary hyperventilation.6 Peak VO2 and AT values are influenced by genetic predisposition, diseases, exercise and aerobic training types. The normal mean AT values expected for adults are around 40% to 65% of peak VO2.6 The AT values are important for the individualized prescription of exercise, as well as for the diagnosis of anemia, physical unfitness, myopathies and cardiopathies in the presence of values lower than the predicted ones.2-6

Pulmonary ventilation (VE): expressed as liters per minute, is the volume of air moved in and out of the lungs. It is determined as the product of respiratory rate by the volume of air exhaled at every cycle (tidal volume). At rest, 7 to 9 L/min are ventilated, but in athletes that value can reach 200 L/min at maximal exertion.6 Ventilation increases continuously during progressive effort on CPET and undergoes additional increases influenced by the anaerobic metabolism resulting from the accumulation of lactic acid, well defined as the first and second ventilatory thresholds. Periodic (or oscillatory) ventilation is defined as the resting oscillatory pattern that persists in ≥ 60% of the effort with an amplitude ≥ 15% as compared to mean resting values.9 It reflects disease severity and relates to worse prognosis in patients with HF.3-5

Respiratory coefficient or respiratory exchange ratio (R): expresses the ratio between CO2 production and O2 consumption (VCO2/VO2). It is currently the best non-invasive indicator of maximal or quasi-maximal exercise intensity. Values above 1.0 can reflect intense exercise, but those ≥ 1.10 are those searched on CPET, and have been accepted as a parameter of exhaustion or quasi-exhaustion.3,7

Ventilatory equivalents for oxygen (VE/VO 2) and for carbon dioxide (VE/VCO 2): are the ratios between pulmonary ventilation and O2 consumption (VE/VO2) or CO2 production (VE/VCO2). Both decline from rest to submaximal exercise intensities, with VE/VO2 reaching minimum values before AT, when its progressive increase occurs, caused by the increase in ventilation to eliminate extra CO2 production. That results in lactate buffering by blood bicarbonate.6 Later, VE/VCO2 increases (respiratory compensation point - RCP, or second ventilatory threshold - VT2), resulting from ventilatory increase (compensatory respiratory alkalosis) in response to blood pH reduction due to the progressive accumulation of lactic acid at muscle level.6 The VE/VO2 reflects the ventilatory need for a certain O2 consumption level, being, thus, an index of ventilatory efficiency. Patients with inadequate ratio between pulmonary ventilation and pulmonary perfusion (increased physiological dead space) ventilate inefficiently and have high VE/VO2 values (pulmonary disease and HF).6 Peak values above 50 have been useful to diagnose patients suspected of having mitochondrial myopathy.10 On the other hand, VE/VCO2 represents the ventilatory need to eliminate a certain amount of CO2 produced by active tissues, being influenced by partial pressure of carbon dioxide (PaCO2). In addition, VE/VCO2 slope is the relationship between VE, plotted in the Y axis, and VCO2, in the X axis, both measured as L/min. The VE/VCO2 slope can be determined in submaximal tests.11 It relates to changes in the ventilation-perfusion relationship or hyperventilation. The VE/VCO2 slope reflects the severity and prognosis of patients with HF, pulmonary hypertension, HCM, COPD and restrictive pulmonary disease.1,3-5,8,11,12

End-tidal CO2 partial pressure (PETCO2): reflects ventilation-perfusion within the pulmonary system, and, indirectly, cardiac function.6 Its value ranges from 36 to 42 mmHg, with 3- to 8-mmHg elevations during moderate intensity exercise, reaching a maximal value with subsequent drop, due to VE increase, characterizing RCP.1 Abnormal values can represent disease severity in patients with HF, HCM, pulmonary hypertension, COPD and restrictive pulmonary disease.3-6,8,12

Oxygen pulse (O 2 pulse): is the ratio between VO2 (mLO2/min) and heart rate (HR - bpm). Its meaning is better understood by observing the Fick equation: VO2 = HR x systolic volume (SV) x arteriovenous oxygen difference [(A-V)O2 diff]. Considering that, in many clinical situations, (A-V)O2 diff does not substantially change in incremental exercise, O2 pulse represents SV, and, in a way, left ventricular performance. Thus, VO2 ≅ HR x SV or VO2/HR ≅ SV. Under certain circumstances, the morphological analysis of its curve aids in the diagnosis of ventricular dysfunction and important effort-induced myocardial ischemia.1,3-6

Breathing reserve (VE/MVV): represents the ratio between maximal ventilation during exercise (VE) and maximum voluntary ventilation (MVV) at rest, both variables in L/min. Equations to predict MVV can be used (forced expiratory volume in the first second - FEV1 x 40), although it can be measured directly on pre-test spirometry. Normal values are greater than 0.20. However, in both athletes and those performing strenuous exercises, a higher fraction of breathing reserve can be physiologically used. It is useful in the differential diagnosis of dyspnea related to pulmonary mechanism.6

ΔVO 2/ΔWR Relationship: relationship between VO2 (Y axis in mL.min-1) and workload (X axis in Watts), measured only during exercise on a cycle ergometer with ramp protocol, whose value is progressively and linearly incremented until maximal effort. It is useful in the diagnosis of patients suspected of having myocardial ischemia with left ventricular dysfunction on exertion. Its normal value for adults is 9 mL.min-1.W-1 (the lowest limit being 8.6 mL.min-1.W-1).

Other variables: the minimum VE/VO2 value is the cardiorespiratory optimal point (COP).13 It is a submaximal variable that reflects the best integration between the respiratory and cardiovascular systems. Although it is easy to obtain, further studies are required to determine its clinical applicability and prognostic meaning. Oxygen uptake efficiency slope (OUES) was widely studied, being measured by the relationship between VO2 and the logarithmic transformation (base 10) of VE. The OUES provides information on the severity of HF.14 Similarly to VE/VCO2 slope, it does not require a maximal test. T1/2VO2 is the time necessary for a 50% drop in VO2 measured at peak exercise (from the beginning of recovery) until the third minute of recovery. It decreases with physical training and its increase is negatively associated with the prognosis of HF patients.15 Circulatory power is the product of peak systolic blood pressure (SBP) by peak VO2, while ventilatory power is peak SBP divided by VE/VCO2 slope. Both have prognostic value in HF.16 Finally, the association of CPET with measurements of cardiac output and SV, by use of non-invasive hemodynamic analysis (impedance cardiography - ICG), can provide variables, such as ΔQ/ΔVO2 slope to assess coronary artery disease (CAD), HF and some myopathies.10

Functional assessment and CPET-based aerobic exercise prescription

The CPET is considered the best method to assess aerobic performance, and, mainly, to support aerobic exercise prescription.17,18 Considered class IIa indication - optimized prescription of exercise to healthy individuals, individuals with heart or lung diseases entering a program of regular exercise - and class IIb indication - athletes -,1 it is still rarely used with such purposes by clinical cardiologists.

By use of the joint analysis of exhaled gases, work and/or exertion performed and the behavior of hemodynamic variables, mainly HR, a more comprehensive functional assessment can be obtained. Thus, a more precise and individualized program of aerobic exercise can be outlined. Apparently healthy individuals who engage in moderate- to high-intensity aerobic practice can benefit from CPET regarding exercise prescription and performance assessment.18 For individuals with heart diseases and high-performance athletes, such benefits have been widely established. Prescription errors, both insufficiency and excess, in such individuals can have a negative impact on the results expected from a training program.

Briefly, for the prescription of aerobic exercises, the most relevant data obtained from CPET are HR and exercise intensity at which the ventilatory thresholds occur, especially, AT or VT1.19 The exercise intensity at which VT1 occurs characterizes the highest submaximal level tolerated by a certain individual for long time periods. Because that exercise intensity varies even between two individuals with identical maximal functional capacity (and even with similar maximal VO2 values measured), its precise determination via CPET enhances and refines the quality of aerobic exercise prescription. In practical terms, HR values in different points of maximal CPET are used to establish the bases for a more objective prescription. More often, the following values are considered: HR at rest with the individual lying down (resting HR), maximal HR (HRmax), HR at AT, HR at RCP, and HR at the 'R = 1' point. Traditionally, exercises have been prescribed based on the intensity related to HR, but the workload related to thresholds and maximal effort can also be used.1,20 When the objective is to train up to a moderate subjective intensity that can be sustained for long periods, we set the limit at the AT. Between the AT and RCP, the exercise intensity is higher, but usually still tolerated for prolonged periods, with wide individual variations. Finally, the training can be performed above the RCP, with very intense and much more difficult to sustain exercises, which can be of the interval type (alternating resting periods with some type of mild-to-moderate intensity exercise).20

There are numerous protocols that can be used for both healthy individuals and those with diverse patologies.21 These protocols are used to prescribe steady-state aerobic exercise (walking or running) or interval exercise, with an important component of "anaerobic" exercise, alternating rhythms and intensities (alternate walking and running, up and down walking and cycling, ball sports and spinning classes).

However, the quality of that prescription, based on HR derived from CPET, depends on some factors. It is convenient that CPET be performed with a ramp protocol, minimum duration of eight minutes, on an ergometer more similar to the aerobic exercise that will be prescribed (cycle ergometer for cyclers, treadmill for runners). Longer protocols tend to allow greater differentiation and precision in identifying the exercise intensity that corresponds to the thresholds. It is worth noting that data collected during a CPET performed in an air-conditioned room can differ from those obtained during a walk or cycling or even a long running (more than 45 minutes) at open air locations and under more adverse climate conditions, in which there may be a cardiovascular drift22 phenomenon, characterized by a progressive increase of HR, instead of remaining in steady-state, despite of a constant intensity of exercise. However, for patients using HR-controlling devices or on regular use of medications with negative chronotropic action, specific care should be taken so that the HR-based prescription obtained on CPET can remain valid. The most obvious case is that of patients on beta-blockers on a single daily dose, which make HR during exercise vary according to the time interval between medication administration and exercise performance.23 To minimize that chronopharmacological effect, such patients should undergo CPET at the time closest to that of regular exercise. In patients with pacemakers, resynchronization devices and atrial fibrillation, the HR measured by these HR sensors is inaccurate. For those individuals and some athletes whose training intensity is based on load or velocity, exercise can be prescribed based on velocities or loads relative to thresholds. Some studies have suggested that the load relative to 'R = 1' bears the best correlation with maximal exertion in metabolic balance.24

Finally, other potentially relevant variables can be obtained via exhaled breath analysis, including some that do not require maximal exertion, such as mechanical efficiency analysis and COP,13 which widens the CPET value for prescription of primarily aerobic exercises.

CPET in heart failure

Chronic heart failure (CHF) is a systemic syndrome, and reduced functional capacity is one of its main features. The cardiovascular deficit has a direct influence on other organs and systems, such as the pulmonary, renal and skeletal muscular ones. CPET is considered "gold standard" for the functional assessment of patients with CHF, propitiating diagnostic and prognostic data derived from direct measurement of VO2, VCO2 and VE. In addition, the variables VE/VO2, VE/CO2, VCO2/VO2 and R, as well as the metabolic points AT and RCT, are useful parameters to indicate accurately the maximal aerobic capacity, to quantify functional restriction, to measure the response to drug therapy and to guide physical training prescription.

The Brazilian Society of Cardiology guidelines for the management of patients with CHF present CPET as class I indication in the assessment of both heart transplantation candidates and dyspnea mechanisms. The use of CPET is class II indication for exercise prescription, and to assess the severity, prognosis and responses to therapeutic interventions in CHF.25,26

The response to CPET of a patient with CHF is characterized by: reduced VO2, AT < 40% of the predicted VO2 max, O2 pulse < 85% and as a plateau, increased VE/VCO2, reduced OUES, wide breathing reserve and usually normal O2 saturation.2 Peak VO2 is the specific and direct measure of functional capacity. Several studies have shown its independent prognostic capacity in CHF. According to the Brazilian guidelines for heart transplantation, a peak VO2 lower than 10 mL.kg-1.min-1 is class I indication for that procedure, while a peak VO2 below 12 mL.kg-1.min-1 (patients on beta-blocker) or below 14 mL.kg-1.min-1, is class IIa indication, particularly for those with other criteria of worse prognosis (VE/VCO2 slope > 35).27 Weber et al.28 have proposed a classification for peak VO2 results: class A = VO2 > 20 mL.kg-1.min-1; class B = VO2 16-20 mL.kg-1.min-1; class C = VO2 10-15 mL.kg-1.min-1; and class D = VO2 < 10 mL.kg-1.min-1. It is worth noting that, for peak VO2 value to have prognostic accuracy, the test has to meet the requirements of a maximal test (proposed for HF: R > 1.05, at least).

Other important variables measured via CPET that add independent prognostic value for patients with CHF are: VE/VCO2 slope, OUES, T1/2VO2, HR recovery in the first post-exertion minute, presence of periodic ventilation, and PETCO2 and O2 pulse behaviors.

Chua et al.,29 assessing patients with CHF using CPET, have observed those with VE/VCO2 slope > 34 were at higher risk for hospitalization due to decompensation, and for death. Other authors,30-32 assessing the prognostic value of VE/VCO2 slope in CHF, have shown it to be a variable with excellent independent value, even higher than that of peak VO2, and important to patients who reach only submaximal exertion. In a population with CHF due to Chagas disease, Ritt et al.33 have reported that the best cutoff point for worse prognosis was VE/VCO2 slope > 32.5, thus earlier than those reported by studies on other etiologies. Arena et al.34 have published the following ventilatory classes based on VE/VCO2 slope values: class I, VE/VCO2 ≤ 29.9; class II, 30-35.9; class III, 36-44.9; class IV, ≥ 45. In 2 years, event-free survivals (death, transplantation or implantation of ventricular assistance device) for classes I-IV were 97.2%, 85.2%, 72.3% and 44.2%, respectively (P < 0.0001). Assessing a population of patients via CPET for heart transplantation, Ferreira et al.35 have found a VE/CO2 slope cutoff point of ≥ 43 as ideal to determine the indication for heart transplantation. The use of VE/VCO2 slope as a criterion for selection of candidates for transplantation could reclassify correctly 18.3% more patients than the classic peak-VO2-based criteria (p < 0.001).35

In addition, OUES has an independent prognostic value. Initially, Baba et al.36 have described that variable behavior, whose cutoff point and independent prognostic value were subsequently assessed by other authors. A cutoff point < 1.47 L/min determines a group with more severe CHF.37,14

T1/2VO2 is identified in patients with CHF. Studying patients with VO2 ≥ 15, between 10.1 and 14.9, and ≤ 10 mL.kg-1.min-1, Groote et al.38 have reported T1/2VO2 values of 108 ± 44.6, 137 ± 58.7, and 176 ± 75 seconds, respectively.38 In patients with no heart disease, T1/2VO2 is usually < 90 seconds.39

The kinetics of HR recovery (HRR) is a well-established prognostic marker in patients with CAD,40 related to changes in post-exertion autonomic balance. In CHF, it is also an independent factor of mortality, even in patients on beta-blockers.41 The cutoff point established for that population was ≤ 16 bpm in an active recovery protocol (hazard ratio: 4.6; 95%CI: 2.8-7.5; p < 0.001). Its clinical usefulness has been assessed for heart transplantation indication in patients in the intermediary zone of peak VO2 (VO2 10.1-13.9 mL.kg-1.min-1), in whom, the HRR analysis aggregated value to peak VO2 and VE/VCO2 slope. The prognosis of patients with altered HRR and VE/VCO2 slope was comparable to that of those with VO2 < 10 mL.kg-1.min-1.42

Wide oscillations in ventilation during exertion relates to cardiovascular events and death in patients with CHF. That pattern, analogous to the Cheyne-Stokes respiration, was named periodic ventilation. The occurrence of periodic ventilation during exertion (characterized by an amplitude variation > 5 L/min for at least three cycles) was related to an up to three-fold higher mortality in patients with CHF (hazard ratio: 2.97; 95%CI: 1.34 - 6.54; p < 0.007).9,43,44 The presence of periodic ventilation increased the risk of patients with reduced peak VO2 and elevated VE/VCO2 slope.45

Another index that reflects the dynamics of pulmonary changes and CO2 diffusion at alveolar level is PETCO2 at rest. Mean values < 33 mmHg after 2 minutes at rest were independently correlated with worse prognosis and greater mortality in CHF (hazard ratio: 2.17; 95%CI: 1.48-3.19; p < 0.001).46

O2 pulse can be assessed regarding its absolute value and its behavior during exertion. A plateau is usually related to an insufficient increase in SV on exertion. An O2 pulse < 85% of the predicted value correlates independently with major cardiovascular events in CHF. Among patients with peak VO2 < 14.3 mL.kg-1.min-1 and O2 pulse < 85% of the predicted values, mortality was greater than among those with only one of those parameters altered (hazard ratio: 4.76 versus 2.31, respectively). O2 pulse could also reclassify the risk of patients into intermediate zone of peak VO2 for transplantation (10-14 mL.kg-1.min-1). Patients in the O2 pulse < 85% zone had mortality similar to those with VO2 < 10 mL.kg-1.min-1.47

Each CPET variable correlates with the interaction of HF with another organ or system. Thus, the joint analysis of those variables can better stratify the risk of those patients. The CPET variables can be combined into risk scores in CHF. Levy et al. have shown that the addition of VE/VCO2 slope data to Seattle Heart Failure Model could improve the prognostic ability of that score, reclassifying 40% of the patients into a more appropriate risk category (p = 0.002).48

To determine the prognostic significance of CPET in CHF, Cahalin et al. have conducted a meta-analysis of studies published until 2013 and calculated the odds ratios (OR) of each prognostic variable. The OR of the main prognostic variables assessed (peak VO2, VE/VCO2 slope, OUES and periodic ventilation) were 4.10 (CI: 3.16-5.33), 5.40 (CI: 4.17-6.99), 8.08 (CI: 4.19-15.58) and 5.48 (CI: 3.82-7.86), respectively.49

For those not dealing with CPET on a daily basis, the assessment of each variable can be unpractical. Myers et al.50 have developed a score that combines the information of the main CPET variables into a number. The points are attributed as follows: VE/VCO2 slope ≥ 34 - 7 points; HRR ≤ 16 bpm - 5 points; OUES ≤ 1.4 - 3 points; PETCO2 < 33 mmHg - 3 points; peak VO2 ≤ 14 mL.kg−1.min−1 - 2 points. The score ranges from 0 to 20, 0-5 being the reference. The others correlated in an increasing manner with the risk of death/transplantation or implantation of ventricular assistance device: 6-10 (hazard ratio: 2.74, 95%CI: 2.16-3.48; p < 0.001), 11-15 (hazard ratio: 4.6, 95%CI: 3.55-5.98; p < 0.001) and > 15 (hazard ratio: 9.25, 95%CI: 5.75-14.88; p < 0.001). In three years, the mortality of patients with score >15 was 12.2%, in comparison to 1.2% in those with score < 5. A recent analysis51 applied that score to class B patients according to Weber heart failure classification (analogous to NYHA class II). In the three-year follow-up, patients with score ≥ 10 had an event-free survival equivalent to that of Weber class C patients, and those with score < 10 had a prognosis equivalent to that of Weber class A patients.

The CPET plays a preponderant role in the assessment of patients with CHF, not only regarding the selection of candidates for transplantation, but also to determine the prognosis and help with the therapeutic decision. Figure 1 shows a stratification strategy that combines those variables.

Risk stratification based on CPET results from patients with CHF (Modified from Ribeiro JP, Stein R, Chiappa GR. J Cardiopulm Rehabil. 2006 Mar- Apr;26(2):63-71). CPET: cardiopulmonary exercise test; VO<sub>2</sub>: oxygen consumption; R: respiratory exchange ratio; VE/VCO<sub>2</sub> slope: ratio between pulmonary ventilation and carbon dioxide production; PETCO<sub>2</sub>: extrapolated end-tidal carbon dioxide tension; T<sub>1/2</sub>: time necessary for a post-exertion 50% drop in VO<sub>2</sub> measured; OUES: oxygen uptake efficiency slope; HRR: heart rate recovery.

CPET to assess myocardial ischemia

CPET can help to assess myocardial ischemia in patients with suspected CAD, a clinical condition where a significant ischemic load, during exercise, is expected to negatively influence systolic myocardial performance.1 During incremental exercise, the myocardial unbalance between O2 offer and demand triggers a sequence of metabolic changes that can ultimately lead to the insufficient physiological elevation of SV. On CPET, this is observed as a depressed, in plateau or declining shape curve of O2 pulse.

Three CPET variables are indicated to assess the presence and severity of myocardial ischemia: 1) O2 pulse; 2) VO2 curve and elevation; and 3) relationship between VO2 variation and load variation, in watts, in this case, exclusively, on cycle ergometer.52

Oxygen pulse and oxygen consumption curve

Usually, (A-V)O2 diff tends to remain constant during incremental exertion, except for rare cases of anemias, hemoglobinopathies, some congenital heart diseases and COPD, in which there is a significant drop in peripheral oxygen saturation. Except for those clinical conditions, one can infer that SV behavior during incremental exercise is reflected by the equation: VO2/HR = SV. The VO2/HR ratio, called "oxygen pulse" and measured in milliliters per beat, reflects the O2 volume ejected into the aorta at every systole. Likewise, SV, also measured in milliliters per beat, reveals the blood volume ejected into the aorta at every systole. Thus, those two variables, despite being numerically different, reflect left ventricular hemodynamic behavior during CPET.

The analysis of the VO2/HR curve as a function of time, which should have the increasing morphology of a parabola, is as important as the numerical O2 pulse value during the incremental phase of CPET. The identification of a curve with a plateau or decline indicates a reduction in O2 pulse and SV during exercise, and can indicate myocardial ischemia53 (Figure 2). It is worth noting that other clinical conditions can cause similar changes, such as ventricular dysfunctions due to non-ischemic cardiomyopathies, providing prognostic information on HF with reduced ejection fraction,3 and obstructive valve heart diseases. In the presence of severe chronotropic changes, artificial electric stimulation and arrhythmias, such as atrial fibrillation, O2 pulse analysis becomes compromised and inaccurate.

Cardiopulmonary exercise test in the pre-rehabilitation assessment of a 57-year-old hypertensive, diabetic, overweight male patient with three-vessel coronary disease, who refused to undergo myocardial revascularization surgery eight years earlier. A) evident drop in oxygen pulse. B) early plateau of oxygen consumption. Both changes (A and B) were due to ischemic depression of the ST segment (evident in A), followed by progressive chest pain.

ΔVO <sub>2</sub>/ΔWR Ratio (Watts)

To every increase in load imposed during CPET, a similar increase in VO2 is expected. Normally, a 1-Watt increment in workload should correspond to a 10 mL.min-1-increase in absolute VO2. The loss of this linear relationship, with a reduction of slope often to less than 5 mL.min-1.Watt-1, despite the increase in exercise intensity during CPET, contributes to the diagnosis of myocardial ischemia52 (Figure 3).

The ΔVO<sub>2</sub> /ΔWR relationship around 10mL.min.Watts suddenly reduces, despite the exercise intensity increase. This loss of linear relationship could indicate the presence of myocardial ischemia by use of CPET performed on a cycle ergometer (modified from reference 52).

It is worth noting that the changes suggestive of ischemia on CPET become more evident as ischemia severity increases. The CPET variables should be analyzed in light of the pre-test clinical suspicion. CPET can be indicated for functional assessment of patients with established CAD, as well as for the investigation of myocardial ischemia diagnosis, mainly in the following conditions:

When there is moderate to high pre-test likelihood of myocardial ischemia;

To increase diagnostic accuracy of myocardial ischemia, when, on CPET, there is clinical, hemodynamic or electrocardiographic change, hindering the diagnosis via conventional exercise test;

In the presence of a large ischemic myocardial area, hindering left ventricular function due to SV reduction during exercise;

For follow-up assessment after percutaneous or surgical revascularization;

Similarly to other clinical conditions, CPET can be recommended to assess the prognosis of patients with CAD, with or without evidence of ischemia, by using other variables usually used for that purpose, such as VE/VCO2 slope, peak VO2, OUES, periodic ventilation and T1/2VO2, in addition to other CPET variables that wait for more solid studies.6,54-57

CPET in the differential diagnosis of dyspnea

Dyspnea is a common symptom in several clinical situations, characterized by the perception of respiratory difficulty or discomfort. Its pathophysiology is complex, involving neuro-humoral and mechanical mechanisms. From the practical viewpoint, the differential diagnosis can be classified into four categories: cardiac, pulmonary, mixed cardiopulmonary, and non-cardiopulmonary.58,59

The use of CPET for dyspnea assessment can be divided into two settings - patients with dyspnea without an established diagnosis and patients with multiple possible causes - in whom the test is useful to determine which mechanism prevails and causes symptoms. The dyspnea, whose cause cannot be elucidated via history, physical examination and complementary tests at rest, should be better assessed by using CPET. By use of joint analysis, from rest to maximal exertion, the cardiovascular, respiratory and peripheral metabolism responses can provide information on the dyspnea mechanism. Because of its low cost, CPET can be indicated early in the investigative hierarchy of dyspnea assessment, serving to guide other complementary tests, when required, for therapeutic management and prognostic assessment (Table 1).

Behavior of major CPET variables in several causes of dyspnea
Dyspnea origin Cardiovascular Pulmonary Vascular-pulmonary Hyperventilation Fake
Variables
VO2 reduced reduced reduced normal reduced
AT early normal early normal normal
R normal reduced normal/reduced normal/reduced reduced
VE/VCO2 slope high high high high normal
PETCO2 low low low at AT low at AT normal
VE/MVV normal reduced normal normal normal
O2 pulse reduced/plateau normal/plateau reduced/plateau normal normal
O2 Sat normal drop drop normal normal
ΔVO2/ΔWR reduced/plateau normal/plateau reduced/plateau normal normal

VO2: oxygen consumption; AT: anaerobic threshold; R: respiratory exchange ratio; VE/VCO2 slope: ratio between pulmonary ventilation and carbon dioxide production; PETCO2: extrapolated end-tidal carbon dioxide tension; VE/MVV: ventilatory reserve; O2 Sat: oxyhemoglobin saturation; ΔVO2/ΔWR: relationship between oxygen consumption and workload.

Studies on the clinical value of CPET in patients with chronic dyspnea (more than 1 month) of undetermined origin or dyspnea of multiple causes have evidenced practical use: to differentiate dyspnea of cardiocirculatory primary origin from dyspnea of pulmonary ventilatory etiology or that related to problems in the ventilation-perfusion binomial; to quantify the different mechanisms of multiple-cause dyspnea; to identify an unsuspected or underestimated circulatory component; and to identify a psychogenic or simulation component.60,61

The differential diagnosis of those pathologies requires pragmatic interpretation of CPET data.62 The first step is to assess peak VO2 and to determine the percentage of the predicted value achieved. Pulmonary, cardiovascular and metabolic diseases or physical unfitness can account for VO2 reduction. Then, breathing reserve should be assessed, and, when low, it can identify underlying pulmonary disease. Breathing reserve lower than 20% is found in pulmonary diseases; however, as already described, highly-trained individuals or those in situations of extreme exertion can also consume their ventilatory reserve on maximal exertion as a compensatory mechanism, but, in such cases, peak VO2 will not be significantly reduced.

The following step is the analysis of O2 saturation. A drop greater than 4% on peak exertion as compared to resting is characteristic of pulmonary limitation. High VE/VCO2 slope and PETCO2 < 33 mmHg at rest and/or elevation greater than 8 mmHg during exertion suggest respiratory mechanisms as the cause of dyspnea.3,63

Observation of O2 pulse and ΔVO2/ΔWR ratio can identify heart disease, if the curves show plateau or decline, reflecting an inadequate SV to the load imposed.64 However, individuals with lung disease and some degree of pulmonary hypertension can also develop a plateau of O2 pulse. The combination of plateau of O2 pulse with a decrease in O2 saturation, VE/VCO2 slope > 40 and reduced PETCO2 (< 33 mmHg at rest or < 36 mmHg at AT) strongly suggests pulmonary hypertension or a pathology with pulmonary vascular impairment.3,63,65

Patients with dyspnea due to cardiovascular limitation have reduced VO2, early AT, ventilatory inefficiency (high VE/VCO2 slope), inefficient O2 uptake (reduced OUES), plateau of O2 pulse or of ΔVO2/ΔWR ratio, with normal ventilatory reserve, PETCO2 < 33 mmHg at rest and/or increase < 3 mmHg during exertion, in addition to lack of drop in O2 saturation.3,63

Patients with physical unfitness and anemia have reduced VO2 and increased ΔVO2/ΔWR (cycle ergometer), but they do not meet the criteria for pulmonary or cardiovascular limitation. Extremely physically unfit patients can have reduced AT and increased HR/VO2 ratio. On the other hand, a low R, despite the sensation of extreme fatigue on BORG scale, points to a peripheral mechanism as the cause of limitation to exertion.

Patients with hyperventilation have reduced ventilatory efficiency (high VE/VCO2 slope), reduced PETCO2 at AT, sudden changes in the ventilatory pattern with phases of tachypnea and hypopnea, and extremely increased respiratory rate on exertion. Usually, the ventilatory reserve is normal and O2 saturation has a physiological behavior.

Studying 39 patients with asthma of difficult control, McNicholl et al. have reported that, in 14 of them, the persistent complaint of dyspnea was explained by hyperventilation, preventing the undue increase of the dose of bronchodilators in those patients.66 In legal situations, facing a complaint of dyspnea, the medical expert can have difficulty to determine if the symptom is true or to establish an effective symptom graduation, and CPET can be used to clarify the scenario. To diagnose fake dyspnea by using CPET: the patient reports extreme fatigue, asks for exertion interruption and shows normal ventilatory reserve, normal O2 saturation behavior, AT within the expected range for the maximal VO2 predicted (40%-60%), but an R compatible with submaximal exertion (<1), in addition to apparent chronotropic deficit.

 CPET in pulmonary diseases Chronic obstructive pulmonary disease

The severity of COPD is determined based on symptoms and spirometry results. Pulmonary function tests at rest, however, do not accurately predict the grade of intolerance to exertion.64 The inability to increase ventilation to levels that allow high gas exchange is one of the mechanisms that explain dyspnea on exertion. That phenomenon can be observed on CPET and is usually interpreted as ventilatory limitation. Although characteristic of obstructive scenarios, it can occur in restrictive diseases, such as interstitial pulmonary diseases, and in abnormalities of the thoracic cage. The criterion that defines ventilatory limitation is arguable, but, when the breathing reserve at peak exertion is lower than 15%, limitation is considered to occur, especially when R is lower than 1.0.67

In patients with COPD, peak VO2 continues to be the best index of aerobic capacity, as long as patients exercise to their limit. However, other aspects should be considered when interpreting the CPET of patients with COPD. There is a combination of low ventilatory capacity and high ventilatory demand, increasing the sensation of dyspnea. The perception of lower limb exertion is often exaggerated in such patients and can be a limiting factor, especially in tests performed on a cycle ergometer.2 Another factor that can significantly contribute to the development of unbearable dyspnea during exercise is dynamic hyperinflation. With the increase of respiratory flow during exercise, the air is held in the lungs, causing a progressive increase in residual volume, thus reducing the inspiratory capacity (Figure 4). That frequently occurs together with a reduction in tidal volume, indicating that the respiratory mechanics has reached its functional limit. Dynamic hyperinflation can be observed on CPET when periodic analyses of the flow-volume curve occurs with inspiratory capacity measured during exercise. That is especially useful when symptom intensity and the grade of airway obstruction is disproportional.62

Flow-volume curves: A) patient without pulmonary disease; B) patient with chronic obstructive pulmonary disease. Note loop displacement to the left with overlapping. IC: inspiratory capacity; TPC: total pulmonary capacity, TV: tidal volume.

Exertion-induced bronchospasm

Exertion-induced bronchospasm (EIB) is the acute narrowing of airways resulting from exercise. Its clinical manifestations include "chest wheezing", cough, dyspnea or chest pressure usually 5 to 10 minutes after exercise, and, less commonly, during exercise. Its diagnosis requires a specific protocol with repeated post-exertion spirometry, typically at 5, 10 and 15 minutes. A drop in FEV1 equal to or greater than 10% as compared to that of pre-exertion is diagnosed as EIB.67 For the diagnosis of bronchial hyperreactivity, that test is less sensitive than bronchoprovocation challenge tests with bronchoconstrictors (methacholine, histamine), being, however, more specific for the diagnosis of EIB.

 Early detection of pulmonary vascular disease

In addition, CPET has been used to the early detection of pulmonary vascular disease. However, the pathophysiological aspects of pulmonary hypertension are worth considering to understand and interpret the findings in the clinical context.

Pulmonary hypertension is defined as mean pulmonary artery pressure (mPAP) equal to or greater than 25 mmHg,68,69 and dyspnea on exertion is usually its earliest symptom. The pulmonary circulation has high capacitance, and normal mPAP values are frequently observed at the early stages of pulmonary vascular disease. For an increase in mPAP levels at rest to occur, more than 50% of the pulmonary circulation needs to be obstructed, resulting in a relatively late diagnosis of pulmonary vascular disease.69,70

The identification of pulmonary hypertension during exertion requires the use of a pulmonary artery catheter for direct measurement during exercise. This is part of the invasive (or advanced) CPET, available only at a few centers. One limitation is that the definition of pulmonary hypertension on exertion, mPAP greater than 30 mmHg, is arbitrary,69,71 and healthy individuals can reach much higher values.72 In addition, there are not enough data to conclude that patients with that "abnormal hemodynamics" will progress to true pulmonary hypertension at rest.

CPET can provide information to help the clinician suspect pulmonary hypertension when assessing a patient with dyspnea of undefined etiology. The VE/VCO2 ratio at AT and peak exertion are extremely elevated in patients with pulmonary hypertension, higher than that of patients with HF and same functional class.73 In addition, low PETCO2 values at the end of expiration, both at rest and exercise, were associated with pulmonary hypertension.

It has been suggested that, in the absence of acute hyperventilation (normal R), VE/VCO2 ratio greater than 37 and PETCO2 below 30 mmHg at AT could indicate pulmonary vascular disease. Exceptionally low PETCO2 values (below 20 mmHg) are uncommon in other diseases and increase the suspicion of pulmonary hypertension in patients assessed for dyspnea on exertion.74

Prognostic assessment in pulmonary hypertension

CPET can be used to assess both the severity of pulmonary hypertension in patients with established disease and the response to therapy. Studying idiopathic pulmonary arterial hypertension, Wensel et al. showed that individuals with peak VO2 lower than 10.4 mL.kg-1.min-1 and peak SBP lower than 120 mmHg had worse prognosis.75 The guidelines of the European Society of Cardiology69,70 recommend that peak VO2 values greater than 15.0 and lower than 12.0 mL.kg-1.min-1 indicate good and bad prognosis, respectively. However, that parameter should not be assessed isolated, but be part of a comprehensive assessment to determine pulmonary hypertension severity.

In addition, VE/VCO2 ratio at AT and VE/VCO2 slope have been associated with pulmonary hypertension prognosis, with values equal to or greater than 54 and 62, respectively, indicating shorter survival.73 However, that relationship seems not to apply to all forms of pulmonary hypertension. A more elevated VE/VCO2 slope was observed in pulmonary hypertension due to chronic pulmonary thromboembolism as compared to pulmonary arterial hypertension. It is worth noting that, in pulmonary hypertension due to chronic pulmonary thromboembolism, VE/VCO2 slope did not associate with functional class, suggesting no relationship with severity and high values at early phases.76 Another parameter associated with the worse survival of patients with pulmonary arterial hypertension is the presence, on CPET, of signs of right-to-left shunt during exercise.77

Figure 4: Flow-volume curves: A) patient without pulmonary disease; B) patient with chronic obstructive pulmonary disease. Note loop displacement to the left with overlapping.

 CPET in children and adolescents

In the pediatric population, the use of CPET is similar to that of the adult population, but with specific particularities related to the childhood universe. Environmental conditions should allow children to adapt to the test, therefore enabling good performance assessment.78

CPET has been very useful to assess healthy individuals and those with complex congenital heart diseases,79 allowing the determination of pathophysiological causes that limit functional capacity.80 Protocols and ergometers (treadmill and cycle ergometer) are selected according to the objectives and experience of the laboratories conducting the tests. Ramp protocols, however, are currently the most often applied.

Comparing the cardiorespiratory responses of healthy children with those of healthy young adults, Prado et al.81 have evidenced lower cardiovascular (evidenced by lower O2 pulse) and respiratory (lower PETCO2) efficiencies, higher respiratory rate and VE/VO2 at peak exercise and at AT level. However, healthy children have higher metabolic efficiency (lower R and peak VO2, similar to those of healthy young adults).

The literature indicates possible reasons for the immaturity of the anaerobic metabolism of children during physical exercise, such as lower muscular glycogen levels,82 reduced activity of phosphofrutokinase-1 83 and of lactate dehydrogenase,84 and higher proportion of muscle fibers of slow contraction.85

In addition, children with heart diseases usually have lower aerobic potency than young adults and children without heart diseases.86 Other variables derived from CPET are extremely useful to measure the response to exercise. OUES indicates systemic and pulmonary perfusion, and correlates strongly with peak VO2. In children without heart diseases, OUES increases with their development.80 However, according to the study by Dias et al.,86 in congenital heart disease, an association was identified between OUES and functional impairment severity in 59 children in the late postoperative period of congenital heart disease correction. Those authors have reported that reduced OUES was associated with low peak VO2 (below 80% of the predicted value) in 90% of the cases, confirming the presence of a cardiovascular disorder during exertion.

In addition, ergospirometric assessment has been extremely useful in the follow-up of partially or completely treated complex congenital heart diseases, as an aid to indicate the ideal time for new therapeutic interventions. Table 1 shows the performance of children in the late postoperative period of several cyanogenic congenital heart diseases, such as Fallot tetralogy, transposition of the great arteries and single ventricle heart.

* Comparison of the ergospirometric performance of children with complex congenital heart disease and healthy ones undergoing maximal incremental test
Heart disease (n = 30) Normal (n = 30) p
Age 11.8 ± 6.2 11.9 ± 6.7 NS
Incremental test performance
Max. velocity (km.h-1) 9.8 ± 3.1 10.9 ± 4.9 0.001
AT velocity (km.h-1) 5.7 ± 1.7 6.9 ± 1.5 0.001
Max. inclination (%) 5.2 ± 4.8 6.1 ± 4.7 0.049
Distance (m) 1091.2 ± 384.1 1262.9 ± 307.1 0.001
Time (min) 8.6 ± 1.5 11.5 ± 2.1 0.001
Cardiovascular
Resting HR (bpm) 71.47 ± 11.3 79.0 ± 12.0 0.042
Peak HR (bpm) 175.9 ± 23.0 185.8 ± 19.7 0.031
Resting SBP (mmHg) 106.8 ± 21.4 106.2 ± 19.0 NS
Delta SBP (mmHg) 36.1 ± 1.1 39.2 ± 0.9 0.001
PEAK O2 Pulse  mL.beat-1 10.4 ± 5.5 13.5 ± 3.6 0.001
AT O2 Pulse mL.beat-1 8.3 ± 5.1 12.5 ±3.2 0.001
OUES 1693.5 ± 761.9 1876.6 ± 564.5 0.0001
OUES/kg 34.1 ± 11.1 46.1 ± 9.2 0.0001
Circul. pow. (mmHg/mL/kg) 1924.0 ± 550 3937.5 ± 1220 0.0001
Metabolic
PEAK VO2 mL.min-1 1021 ± 474.2 1637.40 ± 834.0 0.0001
PEAK VO2 mL.kg.min-1 31.5 ± 7.2 42.3 ± 7.0 0.0001
VO2 AT mL.min-1 19.5 ± 4.5 25.9 ± 5.3 0.0001
VO2 AT mL.min-1 643.4 ± 301.8 1004.2 ± 567.5 0.0001
R (VCO2/VO2) 1.02 ± 0.1 1.04 ± 0.1 NS
PETCO2 mmHg 30.83 ± 4.5 34.2 ± 4.0 0.0001
Ventilatory and gas exchanges
Peak VE L.min-1 50.4± 22.0 55.2 ± 22.2 0.38
RR (rpm) 61.0 ± 15.2 58.6 ± 10.9 NS
PETCO2 mmHg 32.83 ± 3.90 34.41 ± 3.29 0.0005
VE/VCO2 slope 41.2 ± 6.40 35.5 ± 4.3 0.0001
O2 Sat (%) 90.9 ± 8.2 97.6 ± 1.2 0.0001

AT: anaerobic threshold; HR: heart rate; peak HR: maximal HR reached; delta SBP: difference between peak and resting systolic blood pressure; OUES: oxygen uptake efficiency slope; Circul. pow.: circulatory power; PEAKVO2: oxygen consumption at peak exertion; VO2 AT: oxygen consumption at anaerobic threshold; VE: pulmonary ventilation; RR: respiratory rate; O2 Sat (%): oxyhemoglobin saturation (modified from reference 86); NS: non-significant.

Kempny et al.87 have reported the reference values of the major ergospirometric variables of adults with congenital heart disease, and have correlated their data with those in the literature to guide the recreational, sports and professional activities of those individuals.

Thus, the association of cardiovascular variables, such as O2 pulse and peak VO2, and ventilatory variables (VE/VCO2 slope) provides more comprehensive and objective data about the true functional capacity of children and adolescents with congenital heart disease. We provide major examples: after late correction of Fallot tetratogy, evolution with pulmonary insufficiency and possible right ventricular dilation and dysfunction can indicate exchange or, currently, implantation of new prostheses, such as Melody's.88,89 CPET can indicate the best time for intervention, when the morphology of the O2 pulse curve shows a depression or early plateau, in addition to ventilatory inefficiency characterized by high VE/VCO2 slope values. After late correction of transposition of the great arteries according to Mustard's or Senning's technique, an older method, many children show worsening of their metabolic efficiency (more reduced peak VO2 and excessive ventilation - greater VE/VCO2 slope), which does not occur when submitted to Jatene's surgery, considered the ideal technique. Additionally, CPET allows the analysis of gas exchange in other more complex congenital heart diseases with pulmonary hypertension, such as Eisenmenger's syndrome.88,89

CPET has been a valuable complementary resource in the follow-up of patients with congenital heart diseases to both assess the exercise capacity and indicate the ideal time for new therapeutic approaches, providing objective, diagnostic and prognostic information on the patient's true cardiopulmonary functional status.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

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Relation to activities of daily life-single centre experience and review of published data. Eur Heart J. 2012;33(11):1386-96. Kempny A Dimopoulos K Uebing A Moceri P Swan L Gatzoulis MA Reference values for exercise limitations among adults with congenital heart disease. Relation to activities of daily life-single centre experience and review of published data Eur Heart J 2012 33 11 1386 1396 88 Gatzoulis MA, Clark AL, Cullen S, Claus GH, Redington AN. Right ventricular diastolic function 15 to 35 years after repair of tetralogy of Fallot. Circulation. 1995;91(6):1775-81. Gatzoulis MA Clark AL Cullen S Claus GH Redington AN Right ventricular diastolic function 15 to 35 years after repair of tetralogy of Fallot Circulation 1995 91 6 1775 1781 89 Baumgartner H, Bonhoeffer P, De Groot NM, de Haan F, Deanfield JE, Galie N, et al. Task Force on the Management of Grown-up Congenital Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC). 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ESC Guidelines for the management of grown-up congenital heart disease (new version 2010) Eur Heart J 2010 31 23 2915 2957 Artigo de Revisão Teste Cardiopulmonar de Exercício: Fundamentos, Aplicabilidade e Interpretação Herdy Artur Haddad 1 2 3 Ritt Luiz Eduardo Fonteles 4 5 Stein Ricardo 6 7 8 Araújo Claudio Gil Soares de 9 10 Milani Mauricio 11 Meneghelo Romeu Sérgio 12 13 Ferraz Almir Sérgio 12 Hossri Carlos 14 Almeida Antonio Eduardo Monteiro de 15 16 Fernandes-Silva Miguel Morita 17 Serra Salvador Manoel 18 Instituto de Cardiologia de Santa Catarina, São José, SC Universidade do Sul de Santa Catarina (UNISUL), Florianópolis, SC Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC), Rio de Janeiro, RJ Hospital Cardio Pulmonar da Bahia, Salvador, BA Hospital Santa Izabel da Santa Casa de Misericórdia da Bahia, Salvador, BA Serviço de Cardiologia - Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Grupo de Pesquisa em Cardiologia do Exercício do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS Vitta Centro de Bem Estar Físico, Porto Alegre, RS Instituto do Coração Edson Saad Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Clínica de Medicina do Exercício, CLINIMEX, Rio de Janeiro, RJ Clínica Fitcordis Medicina do Exercício, Brasília, DF Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP Hospital do Coração (HCOR), São Paulo, SP Hospital Universitário Lauro Wanderley e Departamento de Educação Física (UFPB), João Pessoa, PB Cardio Lógica Métodos Diagnósticos, João Pessoa, PB Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA - USA Instituto Estadual de Cardiologia Aloysio de Castro (IECAC), Rio de Janeiro, RJ - Brasil Correspondência: Artur Haddad Herdy, Instituto de Cardiologia de Santa Catarina - Rua Newton Ramos 91 - 601-A. CEP 88015-395, Centro, Florianópolis, SC - Brasil.. E-mail: aherdy@cardiol.br, arherdy@cardiosport.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Análise estatística, Obtenção de financiamento, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Herdy AH, Ritt LEF, Stein R, Araújo CGS, Milani M, Meneghelo RS, Ferraz AS, Hossri CAC, Almeida AEM, Fernandes-Silva MM, Serra SM.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo

O teste cardiopulmonar de exercício (TCPE) vem ganhando importância crescente como método de avaliação funcional tanto no Brasil quanto no Mundo. Nas suas aplicações mais frequentes, o teste consiste em submeter o indivíduo a um exercício de intensidade gradativamente crescente até a exaustão ou o surgimento de sintomas e/ou sinais limitantes. Neste exame se mensura a ventilação (VE), o consumo de oxigênio (VO2), a produção de gás carbônico (VCO2) e as demais variáveis de um teste de exercício convencional. Adicionalmente, podem ser verificadas, em situações específicas, a oximetria de pulso e as alças fluxo-volume antes, durante e após o esforço. A análise integrada dos dados permite a completa avaliação dos sistemas cardiovascular, respiratório, muscular e metabólico no esforço, sendo considerado padrão-ouro na avaliação funcional cardiorrespiratória.1-6

O TCPE permite definir mecanismos relacionados à baixa capacidade funcional, os quais podem ser causadores de sintomas como a dispneia, correlacionando-os com alterações dos sistemas cardiovascular, pulmonar e musculoesquelético. Também pode ser de grande aplicabilidade na avaliação prognóstica em cardiopatas, pneumopatas e em pré-operatório, além de auxiliar na prescrição mais criteriosa do exercício em sujeitos normais, em atletas, em cardiopatas e em pneumopatas.

Assim como ocorre com o uso clínico, a pesquisa nesse campo também cresce e várias contribuições científicas de pesquisadores nacionais são publicadas em periódicos de alto fator de impacto.

Sendo assim, o objetivo deste documento é fornecer uma revisão ampla da aplicabilidade do TCPE nas diferentes situações clínicas, bem como servir como guia prático na interpretação desse teste propedêutico.

 Palavras-chave Teste de Esforço Exercício, Avaliação Medidas de Volume Pulmonar Consumo de Oxigênio Principais variáveis e seus significados

Consumo de oxigênio (VO 2): constitui o volume de O2 extraído do ar inspirado pela ventilação pulmonar em um dado período de tempo. Em geral, é expresso ml/min ou L/min (STPD). Na prática, o VO2 máximo (VO2 max) pode ser definido como o maior valor atingido, apesar do aumento progressivo da carga aplicada, com o desenvolvimento de um platô na curva do VO2 em teste de exercício incremental. Na ausência da identificação de um platô, o maior valor obtido no final de um exercício exaustivo é caracterizado como VO2 de pico que, na prática, é utilizado como o máximo VO2 medido. Devem-se medir os valores médios nos intervalos de 10 a 60 segundos, dependendo do protocolo (médias de curtos intervalos para protocolos com curtos estágios e médias de intervalos maiores para protocolos com longos estágios). A resposta é influenciada por mecanismo central (cardiovascular e/ou pulmonar) e função periférica (músculo esquelético).1-6 Os valores de normalidade dependem de diversos fatores, tais como: idade, sexo, peso, altura, nível de atividade física, variabilidade genética e etnia. Diferentes equações para predizer os valores normais do VO2 max ou de pico foram determinadas a partir de populações distintas. Muito embora a equação proposta por Wasserman e Whipp6 seja a mais frequentemente utilizada, uma equação nacional7 parece ser mais apropriada para brasileiros.

O VO2 pico (termo que será utilizado como sinônimo de VO2 max ao longo deste texto) é considerado anormal quando abaixo de 85% do percentual do predito.6 Ele tem sido utilizado como marcador universal1-3,5 capaz de refletir amplamente a severidade da doença em pacientes portadores de insuficiência cardíaca (IC), hipertensão pulmonar, miocardiopatia hipertrófica (MCH), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e doença pulmonar restritiva, bem como o grau de condicionamento físico.1-5,8 O VO2 medido no limiar ventilatório 1 ou limiar anaeróbico (LA) é determinado pelo momento em que passa a haver um aumento não linear da ventilação pulmonar (VE) em relação ao VO2. Do ponto de vista fisiológico, o LA representa o limite superior de cargas de trabalho durante determinado exercício, que podem ser sustentadas ao longo de um período prolongado, sem elevação progressiva do lactato sanguíneo e consequente hiperventilação pulmonar.6 Os valores relativos ao VO2 pico e ao LA são influenciados pela predisposição genética, presença de doenças, forma de exercício e tipo de treinamento aeróbico realizado. Os valores médios normais de LA esperados para adultos estão em torno de 40 a 65% do VO2 pico.6 Os valores do LA são considerados de grande valor para prescrição do exercício de forma individualizada, assim como para o diagnóstico de anemia, descondicionamento físico, miopatias e cardiopatias, quando observados valores abaixo do predito.2-6

Ventilação pulmonar (VE): É o resultado, expresso em litros por minuto, do volume de ar que se move para dentro e para fora dos pulmões. É determinado pelo produto da frequência respiratória e o volume de ar expirado a cada ciclo (volume de ar corrente). Em repouso, são ventilados 7 a 9 ml/min, mas em atletas tal valor pode chegar a 200 ml/min no esforço máximo.6 A ventilação tem um incremento contínuo durante o esforço progressivo no TCPE e sofre aumentos adicionais influenciados pelo metabolismo anaeróbico resultante do acúmulo de ácido lático bem definido no primeiro e segundo limiares. A ventilação periódica (ou oscilatória) é definida como padrão oscilatório em repouso que persiste em ≥ 60% do esforço com uma amplitude ≥ 15% comparada aos valores médios de repouso.9 Reflete a severidade e pior prognóstico na IC.3-5

Quociente respiratório ou Razão de trocas respiratórias (R): Expressa a relação entre a produção de VCO2 e o VO2 (VCO2/VO2). Na atualidade, é o melhor indicador não invasivo de esforço máximo (ou quase máximo). Valores acima de 1,0 já podem refletir esforço intenso, mas aqueles ≥ 1,10 são buscados no TCPE e têm sido aceitos como parâmetro de exaustão ou quase exaustão.3,7

Equivalentes ventilatórios de oxigênio (VE/VO 2) e dióxido de carbono (VE/VCO 2): são as razões entre a taxa ventilatória instantânea e a taxa de captação de O2 (VE/VO2) e liberação de CO2 (VE/VCO2). Ambos declinam os seus valores a partir do repouso até níveis submáximos de exercício, com o VE/VO2 atingindo valores mínimos antes do LA, quando ocorre sua subida progressiva, ocasionada pelo aumento da ventilação para eliminar a produção extra de CO2. Tal ação resulta no tamponamento do lactato pelo bicarbonato sanguíneo.6 Posteriormente, observamos uma elevação do VE/VCO2 (ponto de compensação respiratória - PCR ou Limiar Ventilatório 2) resultante do aumento ventilatório (alcalose respiratória compensatória) em resposta à redução do PH sanguíneo pelo acúmulo progressivo do ácido lático em nível muscular.6 O VE/VO2 reflete a necessidade ventilatória para um dado nível de consumo de O2, portanto, apresenta-se como índice da eficiência ventilatória. Pacientes com relação inadequada entre a ventilação e a perfusão pulmonar (aumento do espaço morto fisiológico) ventilam ineficientemente e têm altos valores para o VE/VO2 (e.g. doença pulmonar e IC).6 Valores de pico acima de 50 têm sido úteis no diagnóstico de pacientes com suspeita de miopatia mitocondrial.10 Já o VE/VCO2 representa a necessidade ventilatória de eliminar uma determinada quantidade de CO2 produzido pelos tecidos em atividade, sendo influenciado pela pressão parcial de gás carbônico (PaCO2). Outra variável chamada VE/VCO2slope (inclinação) é a relação entre a VE, plotada no eixo Y e a VCO2 no eixo X, ambas mensuradas em L/min. O VE/VCO2slope pode ser determinado em testes submáximos.11 Está relacionado à presença de alterações na relação ventilação-perfusão ou hiperventilação. Reflete amplamente a gravidade e o prognóstico em pacientes portadores de IC, hipertensão pulmonar, miocardiopatia hipertrófica, DPOC e doença pulmonar restritiva.1,3-5,8,11,12

Pressão expirada de CO 2 (PET CO 2): reflete a ventilação - perfusão dentro do sistema pulmonar e, indiretamente, a função cardíaca.6 Seu valor varia de 36 mmHg a 42 mmHg, com elevações de 3 a 8 mmHg durante exercício de intensidade média a moderada, atingindo o ponto máximo com queda subsequente, decorrente do aumento da VE, caracterizando o PCR.1 Valores anormais podem representar a gravidade da doença em pacientes portadores de IC, MCH, hipertensão pulmonar, DPOC e doença pulmonar restritiva.3-6,8,12

Pulso de oxigênio (PuO 2): É a relação entre o VO2 (ml/min) e FC (bat/min). O seu significado é mais bem compreendido quando se observa a equação de Fick: VO2 = FC x volume sistólico (VS) x diferença arteriovenosa de oxigênio (Dif A-V O2). Considerando que a Dif A-V O2 em muitas situações clínicas não se modifica expressivamente no exercício incremental, o PuO2 representa o VS e, de certa forma, o desempenho ventricular esquerdo. Portanto, VO2 ≅ FC x VS ou VO2/FC ≅ VS. Em algumas circunstâncias, a análise da morfologia da sua curva auxilia no diagnóstico de disfunção ventricular e isquemia miocárdica esforço-induzida importante.1,3-6

Reserva ventilatória (VE/VVM): representa a relação entre a ventilação máxima de exercício (VE) e a ventilação voluntária máxima (VVM) em repouso, ambas variáveis em ml/min. Equações de predição da VVM podem ser utilizadas (eg. Volume Expiratório Forçado em um segundo - VEF1 x 40), embora possa ser diretamente medida na espirometria pré-teste. O valor de normalidade é acima de 0,20. Todavia, tanto em atletas quanto quando se realizam exercícios extenuantes, uma maior fração da reserva ventilatória pode ser utilizada de maneira fisiológica. É útil no diagnóstico diferencial de dispneia relacionado ao mecanismo pulmonar.6

Relação ΔVO 2/ΔWR: relação entre o VO2 (eixo y em mL/min) e a carga de trabalho (eixo x em Watts), mensurada somente durante exercício em cicloergômetro com protocolo de rampa, cujo valor é incrementado de forma linear progressiva até o esforço máximo. Tem utilidade diagnóstica em pacientes com suspeita de isquemia miocárdica com disfunção ventricular esquerda aos esforços. O valor normal para adulto é de 9 mL/min/W (sendo o limite inferior aceito de 8,6 mL/min/W).

Outras variáveis: o valor mínimo do VE/VO2 é denominado Ponto Ótimo Cardiorrespiratório (POC).13 Essa é uma variável submáxima que reflete a melhor integração entre os sistemas respiratório e cardiovascular. Embora seja de fácil determinação, ainda são necessários mais estudos para determinar sua aplicabilidade clínica e seu significado prognóstico. A inclinação da eficiência da captação do oxigênio - oxygen uptake efficiency slope (OUES) foi amplamente estudada e é medida pela relação entre o VO2 e o logaritmo na base 10 da VE. O OUES fornece informação sobre a gravidade da IC.14 Assim como o VE/VCO2slope não requer que o teste seja máximo para sua obtenção. Já o T1/2VO2 é o tempo necessário para queda de 50% do VO2 medido no pico do esforço (a partir do início da recuperação) até o terceiro minuto na recuperação. Ele diminui com o treinamento físico e seu aumento está associado negativamente ao prognóstico de pacientes com IC.15 A Potência Circulatória por sua vez, é produto da pressão arterial sistólica (PAS) pico pelo VO2 pico e a Potência Ventilatória é PAS pico dividida pelo VE/VCO2slope. Ambas têm valor prognóstico na IC.16 Por fim, a associação do TCPE com medida do débito cardíaco e VS, através da análise hemodinâmica não invasiva (impedanciocardiografia -ICG), poderá contribuir com variáveis como ΔQ/ΔVO2slope na avaliação da DAC, IC e de algumas miopatias.10

Avaliação funcional e prescrição de exercícios aeróbicos baseadas no TCPE

O TCPE é considerado o melhor método para avaliar o desempenho aeróbico e, principalmente, subsidiar a prescrição de exercícios aeróbicos.17,18 Consideradas indicações classe IIa - prescrição otimizada de exercício em indivíduos normais, cardiopatas e pneumopatas que vão iniciar programa de exercícios regulares e classe IIa - em atletas1 - tais indicações, com esses propósitos, são ainda pouco exploradas pelo cardiologista clínico.

Por meio da análise conjunta dos gases expirados, do trabalho e/ou esforço realizado e do comportamento de variáveis hemodinâmicas, com destaque para a frequência cardíaca (FC), pode-se obter uma avaliação funcional mais completa. Dessa forma, é possível se delinear um programa de exercícios aeróbicos mais preciso e individualizado. Em indivíduos aparentemente saudáveis que se engajam em esportes aeróbicos de moderada a alta intensidade, a avaliação pelo teste traz ganhos na qualidade da prescrição e no desempenho esportivo.18 Em cardiopatas e atletas de alto desempenho, esses benefícios já são amplamente estabelecidos. Erros de prescrição, em tais indivíduos, tanto para menos quanto para mais, podem impactar negativamente nos resultados esperados de um programa de treinamento.

Sucintamente, para a prescrição de exercícios aeróbicos, as informações mais relevantes obtidas no TCPE são a FC e a intensidade do esforço na qual ocorrem os limiares ventilatórios, em especial, o LA ou primeiro limiar.19 A intensidade de esforço no qual ocorre esse limiar caracteriza o mais alto nível submáximo tolerado, por um dado indivíduo, por longos períodos de tempo. Como essa intensidade do esforço varia até mesmo entre dois indivíduos com idêntica capacidade funcional máxima (e até mesmo com valores similares de VO2 máximo medido), a sua determinação precisa, pelo TCPE, sofistica e aprimora a qualidade da prescrição do exercício aeróbico. Em termos práticos, utilizam-se os valores de FC em diferentes momentos do TCPE máximo para estabelecer as bases de uma prescrição mais objetiva. Mais comumente, são considerados os valores de FC em repouso com o indivíduo deitado (FC Rep), a FC máxima (FC max) e a FC do LA, além da FC no PCR e aquela observada no ponto em que R = 1. Tradicionalmente, são prescritos exercícios guiados pela intensidade relativa às FC, mas podem-se utilizar também as cargas referentes aos limiares e ao esforço máximo.1,20 Quando o objetivo é treinar até uma intensidade subjetiva moderada que se possa sustentar por longos períodos, limitamos ao LA. Entre o LA e o PCR temos um esforço mais intenso, mas, em geral, ainda tolerado por períodos prolongados, com amplas variações individuais. Por fim, temos o exercício realizado acima do PCR, o qual é muito intenso e bem mais difícil de sustentar, que pode ser intervalado (alternado por períodos de repouso ou de algum tipo de exercício de intensidade leve à moderada).20

Existem inúmeros protocolos que podem ser utilizados tanto em indivíduos saudáveis quanto em portadores das mais diversas patologias.21 Nesse cenário, são frequentes as prescrições delineadas para um exercício aeróbico em ritmo constante (caminhada ou corrida) ou exercício aeróbico intervalado, podendo incluir, ou não, uma participação anaeróbica mais importante, na qual há alternância de ritmos ou intensidades de esforço (e.g. alternar andar e correr, caminhadas ou pedaladas em subidas e descidas, jogos desportivos com bola e aulas de spinning, entre outros).

No entanto, a qualidade dessa prescrição, baseada em FC derivada do TCPE, depende de alguns fatores. Em primeiro lugar, é muito conveniente que o TCPE tenha sido realizado em protocolo de rampa, com duração igual ou superior a oito minutos, utilizando-se o ergômetro mais similar ao exercício aeróbico realizado pelo indivíduo (cicloergômetro para ciclistas, esteira rolante para corredores). Protocolos mais longos tendem a permitir uma maior diferenciação e precisão na identificação da intensidade do esforço que corresponde aos limiares. Por outro lado, é importante reconhecer que os dados colhidos durante um TCPE realizado em uma sala climatizada podem se mostrar diferentes daqueles obtidos em uma caminhada ou pedalada, ou ainda corrida de longa duração (mais de 45 minutos), ao ar livre e com condições climáticas mais adversas, nas quais o fenômeno do cardiovascular drift22 faz com que a FC não atinja um platô e continue aumentando lentamente, apesar da manutenção da mesma intensidade de esforço. Mas naqueles pacientes em uso de dispositivos controladores de FC, ou que usam regularmente medicações de ação cronotrópica negativa, cuidados específicos devem ser tomados para que essa prescrição controlada pela FC, obtida no TCPE, possa permanecer válida. O caso mais óbvio é o dos pacientes que fazem uso de ß-bloqueadores em dose diária única, os quais levam a FC de exercício variar de acordo com o intervalo entre a tomada do medicamento e a realização do exercício propriamente dito.23 Para que esse efeito cronofarmacológico seja minimizado, o ideal, para tais pacientes, é realizar o TCPE no horário mais típico de exercício regular. Em portadores de marcapasso, ressincronizadores e fibrilação atrial, a mensuração da FC por frequencímetros fica dificultada. Nesses indivíduos, bem como em alguns atletas, nos quais a intensidade do treinamento é baseada na carga ou velocidade, podemos prescrever o exercício baseado nas velocidades ou cargas relativas aos limiares. Alguns estudos sugerem que a carga relativa ao R = 1 tem a melhor correlação com máximo esforço em equilíbrio metabólico.24

Finalmente, outras variáveis potencialmente relevantes podem ser obtidas com a análise de gases expirados, inclusive algumas que não exigem esforço máximo, como a análise da eficiência mecânica e o ponto ótimo cardiorrespiratório,13 o que amplia ainda mais o valor do TCPE na prescrição de exercícios primariamente aeróbicos.

 TCPE na insuficiência cardíaca

A insuficiência cardíaca crônica (ICC) é uma síndrome sistêmica, na qual a redução da capacidade funcional é uma das principais características. O déficit cardiovascular tem influência direta em outros órgãos e sistemas como o pulmonar, renal e no músculo esquelético. O TCPE é considerado o "padrão ouro" para avaliação funcional de pacientes com ICC, propiciando informações diagnósticas e prognósticas derivadas da medida direta do VO2, VCO2 e VE. Adicionalmente, a relação entre as variáveis VE/VO2, VE/CO2, VCO2/VO2 ou R, além dos pontos metabólicos LA e PCR são, todos eles, parâmetros úteis que servem para indicar com acurácia a capacidade aeróbica máxima, quantificar a restrição funcional, mensurar a resposta à terapia farmacológica e orientar a prescrição de treinamento físico.

As diretrizes nacionais da Sociedade Brasileira de Cardiologia para manejo de pacientes com ICC trazem o TCPE como indicação classe I na avaliação de pacientes candidatos a transplante cardíaco ou na avaliação dos mecanismos de dispneia. A utilização do TCPE é indicação classe IIa para prescrição de exercício, assim como para avaliar gravidade, prognóstico e as respostas a intervenções terapêuticas em ICC.25,26

A resposta ao TCPE do paciente com ICC se caracteriza por: VO2 reduzido, LA < 40% do VO2 máximo predito, PUO2 < 85% e em platô, VE/VCO2 aumentado, OUES reduzido, reserva ventilatória ampla e saturação de O2 geralmente normal.2 O VO2 pico é a medida especifica e direta da capacidade funcional. Diversos estudos demonstraram sua capacidade independente de prognóstico em ICC. De acordo com a diretriz nacional de transplante cardíaco, um VO2 pico abaixo de 10 mL/kg/min é indicação classe I para o procedimento, sendo indicação classe IIa quando o VO2 pico está abaixo de 12 mL/Kg/min (naqueles em uso de betabloqueador) ou abaixo de 14 mL/kg/min, principalmente naqueles com outros critérios de gravidade (exemplo: VE/VCO2slope > 35).27 Weber et al.28 criaram uma classificação dos resultados do VO2 pico: classe A = VO2 > 20 mL/kg/min; classe B = VO2 entre 16-20 mL/kg/min; classe C = VO2 entre 10-15 mL/kg/min e classe D = VO2 < 10 mL/kg/min. Vale ressaltar que, para se ter acurácia no valor prognóstico do VO2 pico, faz-se necessário que o exame cumpra os requisitos de uma prova máxima (proposto para IC: R > 1,05).

Outras importantes variáveis medidas pelo TCPE que apresentam valor adicional e independente para prognóstico na ICC são: VE/VCO2slope, OUES, T1/2VO2, recuperação da FC no primeiro minuto pós-esforço, presença de ventilação periódica, comportamento do PeT CO2 e do PUO2.

Chua et al.29 avaliaram pacientes com ICC utilizando o TCPE e verificaram que pacientes com VE/VCO2slope > 34 corriam maior risco de hospitalização por descompensação, assim como de óbito. Outros autores30-32 também avaliaram o valor prognóstico do VE/VCO2slope na ICC demonstrando ser essa uma variável de ótimo valor independente, até maior que o próprio VO2 pico, sendo importante naqueles pacientes que atingem apenas esforços submáximos. Na população de ICC por doença de Chagas, Ritt et al.33 verificaram que o melhor ponto de corte para pior prognóstico dessa variável foi acima do VE/VCO2slope > 32,5 - portanto mais precoce que o dos estudos de outras etiologias. Arena et al.34 publicaram as classes ventilatórias baseadas no valor do VE/VCO2slope: classe I VE/VCO2 ≤ 29,9; classe II entre 30-35,9; classe III entre 36-44,9; classe IV ≥ 45. Em 2 anos, a sobrevida livre de eventos (morte, transplante ou implante de assistência ventricular) para as classes I-IV foram, respectivamente, 97,2%; 85,2%; 72,3% e 44,2% (p < 0,0001). Analisando uma população de pacientes avaliados por TCPE para transplante cardíaco, Ferreira et al.35 encontraram o ponto de corte ≥ 43 para o VE/CO2slope como sendo o ideal para se determinar a indicação de transplante cardíaco. O uso do VE/VCO2slope como critério para seleção de candidatos a transplante foi capaz de reclassificar corretamente 18,3% mais pacientes que os critérios clássicos baseados no VO2 pico (p < 0,001).35

O OUES também apresenta valor prognóstico independente. Inicialmente, Baba et al.36 descreveram o comportamento dessa variável, a qual, subsequentemente, teve seu ponto de corte e valor prognóstico independente avaliado por outros autores. Um ponto de corte < 1,47 L/min determina um grupo de maior gravidade em ICC.37,14

O T1/2VO2 é identificado em pacientes com ICC. Groote et al.38 verificaram as medidas dessa variável em pacientes com VO2 ≥ 15, entre 10,1-14,9 e ≤ 10 mL/kg/min. Os autores encontraram, respectivamente T1/2 VO2 de, 108 ± 44,6; 137 ± 58,7; 176 ± 75 segundos.38 Em pacientes sem cardiopatia o T1/2VO2 é, geralmente, < 90 segundos.39

A cinética de recuperação da FC (RFC) é um marcador prognóstico já bem estabelecido em pacientes com DAC40 e está relacionada a alterações no balanço autonômico após o esforço. Na ICC também é um fator independente de mortalidade, mesmo em pacientes em uso de betabloqueador.41 O ponto de corte estabelecido para essa população foi ≤ 16 batimentos/minuto em um protocolo de recuperação ativa (Hazard Ratio 4,6 IC 95%: 2,8-7,5; p < 0,001). Sua utilidade clínica foi avaliada em pacientes na zona intermediária do VO2 pico para indicação de transplante (VO2 entre 10,1-13,9 mL/kg/min). Neles, a análise da RFC agregou valor ao VO2 pico e ao VE/VCO2slope. Aqueles com RFC e VE/VCO2slope alterados tiveram um prognóstico comparável àqueles com VO2 < 10 mL/kg/min.42

A presença de oscilações amplas da ventilação durante o esforço é relacionada à ocorrência de eventos cardiovasculares e óbitos em pacientes com ICC. Esse padrão, análogo ao padrão de Cheyne-Stoke, quando ocorre no esforço, recebe o nome esforço recebeu o nome de ventilação periódica. A ocorrência de ventilação periódica ao esforço (caracterizada por uma variação da amplitude > 5 L/min por ao menos 3 ciclos) esteve relacionada a uma chance de até 3 vezes maior de mortalidade em pacientes com ICC (Hazard Ratio 2,97 IC 95% 1,34 - 6,54; p < 0,007).9,43,44 A presença de ventilação periódica agregou risco em pacientes com VO2 pico reduzido e VE/VCO2slope elevado.45

A PET CO2 em repouso é outro índice que reflete a dinâmica de trocas pulmonares e difusão do CO2 em nível alveolar. Valores médios < 33 mmHg após 2 minutos em repouso foram correlacionados de forma independente com pior prognóstico e maior mortalidade em ICC (Hazard Ratio 2,17 IC 95% 1,48-3,19; p < 0,001).46

O PuO2 pode ser analisado quanto ao seu valor absoluto, assim como quanto ao seu comportamento no esforço. Um comportamento em platô está, por vezes, relacionado a um aumento insuficiente do VS ao esforço. Um PuO2 < 85% do predito correlaciona-se de forma independente com eventos cardiovasculares maiores na ICC. Em pacientes com VO2 pico < 14,3 mL/kg/min e PuO2 < 85% do predito houve mortalidade mais elevada do que naqueles com somente um dos dois alterados (Hazard Ratio 4,76 versus 2,31, respectivamente). O PuO2 foi ainda capaz de reclassificar o risco de pacientes em zona intermediária de VO2 pico para transplante (10-14 mL/kg/min). Em pacientes nessa zona com PO2 < 85% houve mortalidade semelhante à daqueles com VO2 < 10 mL/kg/min.47

Pelo exposto, cada variável do TCPE se correlaciona com a interação da IC com outro órgão ou sistema. Assim, a análise combinada dessas variáveis tem a capacidade de gerar uma melhor estratificação de risco a esses pacientes. As variáveis do TCPE podem ser combinadas em escores de risco na ICC. Levy et al. demonstraram que a adição dos dados do VE/VCO2slope ao escore de prognóstico de Seattle, por exemplo, foi capaz de melhorar a capacidade de discernir prognóstico de tal escore, tendo reclassificado 40% dos pacientes para uma categoria de risco mais apropriada (p = 0,002).48

Para fins de determinar significância prognóstica do TCPE na ICC, Cahalin et al. realizaram uma metanálise dos estudos publicados até a época (2013) e calcularam as razões de chance ("OR") para cada variável prognóstica. As razões de chance para as principais variáveis prognósticas avaliadas (VO2 pico, VE/VCO2slope, OUES e ventilação periódica) foram, respectivamente, 4,10 (IR 3,16-5,33); 5,40 (IR 4,17-6,99); 8,08 (IR 4,19-15,58); 5,48 (IR 3,82-7,86).49

Para aqueles que não lidam diariamente com o TCPE, a avaliação de cada variável pode se tornar algo pouco prático. Nesse sentido, Myers et al.50 desenvolveram um escore que combina as informações das principais variáveis do exame em um número. São atribuídos pontos às variáveis VE/VCO2slope (≥ 34) - 7 pontos, RFC (≤ 6 batimentos/minuto) - 5 pontos, OUES (≤ 1,4) - 3 pontos, PET CO2 (< 33 mmHg) - 3 pontos, VO2 pico (≤ 14 mL/kg/min) - 2 pontos. O escore varia de 0 a 20, tendo como referência o grupo 0-5. Os demais se correlacionaram, de forma crescente, com risco de morte/transplante ou implante de dispositivo de assistência ventricular: 6-10 (Hazard Ratio 2,74 IC 95% 2,16-3,48; p < 0,001), 11-15 (Hazard Ratio 4,6 IC 95% 3,55-5,98; p < 0,001) e > 15 (Hazard Ratio 9,25 IC 95% 5,75-14,88; p < 0,001). Em 3 anos, a mortalidade para pacientes com escores >15 foi de 12,2%, contrastando com 1,2% naqueles com escore < 5. Em uma análise recente51 esse escore foi aplicado em pacientes na classe B de Weber (análoga à classe NYHA II). No seguimento de 3 anos, pacientes com escore ≥ 10 tiveram sobrevida livre de eventos equivalente a de pacientes em classe C de Weber, e aqueles com escore < 10, um prognóstico equivalente ao de pacientes em classe A de Weber.

O TCPE tem papel preponderante na avaliação de pacientes com ICC, não somente para seleção de candidatos à transplante, como também para determinar o prognóstico e ajudar na decisão terapêutica de pacientes no amplo espectro de apresentação da ICC. A Figura 1 traz uma estratégia de estratificação, por meio do uso combinado dessas variáveis.

Proposta de estratificação de risco baseada nos resultados do TCPE em pacientes com ICC (Modificado de Ribeiro JP, Stein R, Chiappa GR. J Cardiopulm Rehabil. 2006 Mar-Apr;26(2):63-71). TCPE: teste cardiopulmonar de exercício; VO<sub>2</sub>: consumo de oxigênio; R: razão de troca pulmonar; VE/VCO<sub>2</sub> slope: curva da relação entre a ventilação e a produção de dióxido de carbono; PET CO<sub>2</sub>: pressão expirada de dióxido de carbono; T 1/2: tempo de recuperação do VO<sub>2</sub> a 50% do valor de pico após esforço; PuO<sub>2</sub>: pulso de oxigênio; OUES: "oxygen uptake efficiency slope" (eficiência para captação de oxigênio); RFC: recuperação de frequência cardíaca.

TCPE na avaliação da isquemia miocárdica

O TCPE pode auxiliar, também, na investigação de isquemia miocárdica em pacientes com suspeita de DAC. Nessa situação clínica se espera uma carga isquêmica significativa com potencial de influenciar negativamente, durante o exercício, o desempenho sistólico do miocárdio.1 Durante o exercício incremental, o desequilíbrio, pelo músculo cardíaco, entre a oferta e o VO2, ocasiona uma sequência de alterações metabólicas que podem ter como consequência final uma inadequada elevação fisiológica do VS. No TCPE pode ser observado um comportamento deprimido, seja em platô ou em queda, do PuO2.

Três são as variáveis do TCPE indicadas para avaliar a presença e a gravidade da isquemia miocárdica: 1) PuO2; 2) Curva e ascensão do VO2 e 3) Relação entre a variação do VO2 e a variação da carga, na unidade watts, nesse caso, exclusivamente, em cicloergômetro.52

Pulso de oxigênio e curva do consumo de oxigênio

Como já mencionado, habitualmente, a Dif A-V O2 tende a permanecer constante durante o esforço incremental, excetuando em raros casos de anemias, hemoglobinopatias, algumas cardiopatias congênitas e na DPOC, em que ocorre queda importante da saturação periférica de oxigênio. Excluídas essas condições clínicas, podemos inferir que a evolução do VS, durante o exercício incremental, é refletida pela equação: VO2/FC = VS. A razão VO2/FC denominada "pulso de oxigênio", medido em mililitros por batimentos, reflete o volume de O2 ejetado na aorta em cada sístole. Da mesma forma, o VS também medido em mililitros por batimento, revela o volume de sangue ejetado na aorta em cada sístole. Portanto, essas duas variáveis refletem o comportamento hemodinâmico do ventrículo esquerdo durante o TCPE, embora sejam numericamente diferentes.

Tão importante quanto o valor numérico do PuO2, durante a fase incremental do TCPE, é a análise da curva da relação VO2/FC em função do tempo, a qual deve apresentar uma tendência crescente, mais comumente em formato de parábola. A identificação de um platô na curva do PuO2, especialmente se precoce ou com intensidades baixas de esforço, ou um padrão descendente ou com valores descrescentes sugere prejuízo no VS durante o exercício incremental e pode representar isquemia miocárdica53 (Figura 2). Vale lembrar que outras condições clínicas podem provocar alterações semelhantes, como as disfunções ventriculares decorrentes de cardiomiopatias não isquêmicas, conferindo informações prognósticas na IC com fração de ejeção reduzida,3 assim como em doenças oro-valvares obstrutivas. Na presença de alterações cronotrópicas graves, estimulação elétrica artificial e arritmias, tais como a fibrilação atrial, a análise do PuO2 fica comprometida e sem precisão.

Teste cardiopulmonar de exercício na avaliação pré-reabilitação em paciente masculino de 57 anos, hipertenso, diabético, com sobrepeso e comprometimento coronariano tri-arterial, tendo se recusado a se submeter à cirurgia de revascularização miocárdica indicada há oito anos. Em A: evidente queda do pulso de oxigênio. Em B: platô precoce do consumo de oxigênio. Ambas as alterações (A e B) sucederam-se por evidência de depressão isquêmica do segmento ST, vista em A, seguida de dor torácica progressiva.

Relação ΔVO <sub>2</sub>/ΔWR (Watts)

Espera-se que para cada aumento semelhante de carga imposta no TCPE haja também semelhante incremento no VO2. Normalmente, o incremento de carga de um Watt deve corresponder a um VO2 absoluto de 10 mL/min. A perda dessa relação linear, com redução do seu valor a níveis frequentemente inferiores a 5 mL/min, apesar do aumento da intensidade de exercício no TCPE, é uma informação que contribui para o diagnóstico de isquemia miocárdica52 (Figura 3).

A relação delta VO<sub>2</sub> /delta Watts, em torno de 10 mL/min.Watts, subitamente se reduz, apesar da elevação da intensidade de exercício medida em Watts. Diante dessa quebra da linearidade poderia ser feita inferência adicional da presença de isquemia miocárdica por meio de TCPE realizado em cicloergômetro (modificado da referência 52).

Vale ressaltar que as alterações sugestivas de isquemia ao TCPE se tornam mais evidentes conforme a gravidade da isquemia, as quais nem sempre estão presentes isoladamente ou em conjunto. A análise dessas variáveis deve ser feita juntamente com a suspeita clínica pré-teste. O TCPE pode ser indicado na avaliação funcional do paciente com DAC estabelecida, assim como na investigação do diagnóstico de isquemia miocárdica, particularmente nas seguintes condições:

Quando de moderada a alta probabilidade pré-teste para isquemia miocárdica.

Para acréscimo na acurácia diagnóstica de isquemia miocárdica, quando no TCPE alguma alteração clínica, hemodinâmica ou eletrocardiográfica estiver presente, dificultando o diagnóstico pelo teste ergométrico convencional.

Quando a área isquêmica miocárdica for de grande magnitude, comprometendo a função ventricular esquerda pela redução do volume sistólico ao exercício.

Na avaliação evolutiva após revascularização mecânica ou cirúrgica.

À semelhança de outras condições clínicas, pode ser recomendado na avaliação do prognóstico do paciente com DAC, com ou sem evidência de isquemia, por meio de outras variáveis habitualmente utilizadas com tal objetivo, como: VE/VCO2slope, VO2 pico, OUES, ventilação periódica e T1/2, além de outras variáveis do TCPE que ainda aguardam estudos mais robustos na literatura.6,54-57

TCPE no diagnóstico diferencial da dispneia

Dispneia é um sintoma comum em várias situações clínicas, sendo caracterizada pela percepção de dificuldade ou desconforto respiratório. A sua fisiopatologia é complexa envolvendo mecanismos neuro-humorais e mecânicos. De forma prática, o diagnóstico diferencial pode ser classificado em quatro categorias: cardíaca, pulmonar, mista cardiopulmonar e não cardiopulmonar.58,59

Podemos dividir o uso do TCPE na avaliação da dispneia em dois cenários distintos: em pacientes com dispneia sem um diagnóstico estabelecido e em pacientes com múltiplas causas possíveis, em que o teste vai ser útil na determinação de qual mecanismo está prevalecendo e provocando os sintomas. A dispneia, cuja causa não possa ser esclarecida pela anamnese, exame físico e exames complementares em repouso, pode ser melhor avaliada, pelo TCPE, quanto a sua origem. Por meio de uma análise combinada, desde o repouso ao máximo esforço, as respostas cardiovasculares, respiratória e do metabolismo periférico podem dar informações sobre o mecanismo pelo qual a dispneia é produzida. Devido ao seu baixo custo, o TCPE pode ser indicado precocemente na hierarquia propedêutica da avaliação da dispneia, sendo útil na orientação de outros exames complementares, quando necessários, para a conduta terapêutica e avaliação prognóstica (Tabela 1).

Comportamento das principais variáveis do TCPE nas diversas causas de dispneia
Origem dispneia Cardiovascular Pulmonar Vascular-pulmonar Hiperventilação Simulação
Variáveis
VO2 reduzido reduzido reduzido normal reduzido
LA precoce normal precoce normal normal
R normal reduzido normal/reduzido normal/reduzido reduzido
VE/VCO2 slope elevado elevado elevado elevado normal
PET CO2 Baixo baixo baixo no LA baixo no LA normal
VE/VVM normal reduzida normal normal normal
PuO2 reduzido/platô normal/platô reduzido/platô normal normal
Sat O2 normal queda queda normal normal
ΔVO2/ΔWR reduzido/platô normal/platô reduzido/platô normal normal

VO2: consumo de oxigênio; LA: limiar anaeróbico; R: razão de troca pulmonar; VE/VCO2 slope: curva da relação entre a ventilação e a produção de dióxido de carbono; PET CO2: pressão expirada de dióxido de carbono; VE/VVM: reserva ventilatória; PuO2: pulso de oxigênio; Sat O2: saturação da hemoglobina; ΔVO2/ΔWR: relação entre o consumo de oxigênio e carga de trabalho.

Estudos que avaliaram o valor clínico do TCPE em pacientes com dispneia crônica (mais de 1 mês) de origem indeterminada ou dispneia de múltiplas causas possíveis evidenciaram a utilidade prática em: diferenciar dispneia de origem primária cardiocirculatória da dispneia de etiologia pulmonar ventilatória ou daquela relacionada a problemas no binômio ventilação-perfusão; quantificar os diferentes mecanismos na dispneia de várias causas; identificar componente circulatório insuspeito ou subestimado; e identificar componente psicogênico ou de simulação.60,61

Para o diagnóstico diferencial dessas patologias, faz-se necessária uma interpretação pragmática dos dados do TCPE.62 O primeiro passo é avaliar o VO2 pico e determinar o percentual do predito alcançado. Doenças pulmonares, cardiovasculares, metabólicas ou descondicionamento físico podem ser responsáveis por VO2 reduzido. Segue-se a análise da reserva ventilatória que, se for baixa, pode identificar pneumopatia de base. Reserva ventilatória menor que 20% é encontrada em limitação por doenças pulmonares, entretanto, como já descrito, indivíduos altamente treinados ou situações de esforço extenuante também podem consumir a reserva ventilatória no esforço máximo como mecanismo de compensação, mas nesses casos o VO2 pico não estará significativamente reduzido.

O passo seguinte é a análise da saturação de O2. Queda maior que 4% no pico do esforço em relação ao repouso é característico de limitação pulmonar. O VE/VCO2slope elevado e PET CO2 < 33 mmHg em repouso e/ou elevação superior a 8 mmHg durante o esforço são sugestivos de mecanismos respiratórios como causa da dispneia.3,63

Observação do PuO2 e da relação ΔVO2/ΔWR pode identificar cardiopatia, se as curvas revelam platô ou queda, refletindo VS inadequado à carga imposta.64 Porém, indivíduos pneumopatas com algum grau de hipertensão pulmonar também podem desenvolver platô do PuO2. A combinação de platô do PuO2 com queda da saturação de O2, VE/VCO2slope > 40 e PET CO2 reduzido (< 33 mmHg em repouso ou < 36 mmHg no LA) é fortemente sugestiva de hipertensão pulmonar ou patologia com envolvimento vascular pulmonar.3,63,65

Pacientes com dispneia por limitação cardiovascular apresentam VO2 reduzido, LA precoce, ineficiência ventilatória (VE/VCO2slope elevado), ineficiência na captação de O2 (OUES reduzido), platô do PuO2 ou da relação ΔVO2/ΔWR, com reserva ventilatória normal, PET CO2 < 33 mmHg em repouso e/ou aumento < 3 mmHg durante o esforço, além de ausência de queda da saturação de oxigênio.3,63

Pacientes com descondicionamento físico e anemia apresentam VO2 reduzido e aumento na ΔVO2/ΔWR (no cicloergômetro), porém, não se enquadram nos critérios de limitação pulmonar ou cardiovascular. Em pacientes com descondicionamento intenso podem ocorrer redução do LA e aumento da relação FC/VO2. Já um R baixo, apesar de sensação de cansaço extremo pela escala de BORG, aponta para um mecanismo periférico como motivo da limitação ao esforço.

Pacientes com hiperventilação apresentam eficiência ventilatória reduzida (VE/VCO2slope elevado), PET CO2 reduzido no LA, modificações abruptas do padrão ventilatório com fases de taquipneia e hipopneia e frequência respiratória aumentada em demasia ao esforço. Habitualmente, a reserva ventilatória é normal e a saturação de O2 tem comportamento fisiológico.

Estudando 39 pacientes com asma de difícil controle, McNicholl et al. verificaram que em 14 dos casos a persistência da queixa de dispneia era explicada por hiperventilação, tendo-se evitado aumento indevido da dose de broncodilatadores nesses pacientes.66 Em situações de perícia médica, por exemplo, diante da queixa de dispneia, o perito pode ter dificuldade em determinar se o sintoma é real ou estabelecer uma efetiva graduação do mesmo, podendo lançar mão do TCPE para tal fim. Para o diagnóstico de simulação por meio do TCPE, o paciente refere cansaço extremo, solicita a interrupção do esforço e apresenta reserva ventilatória normal, comportamento da saturação de O2 normal, LA dentro do esperado para o VO2 máximo predito (entre 40-60%), mas um R compatível com esforço submáximo (< 1), além de aparente déficit cronotrópico.

 TCPE nas doenças pulmonares Doença pulmonar obstrutiva crônica

A gravidade da DPOC é determinada com base em sintomas e em resultados da espirometria. No entanto, testes de função pulmonar em repouso não predizem com acurácia o grau de intolerância ao esforço.64 A incapacidade de aumentar a ventilação a graus que permitam altos níveis de troca gasosa é um dos mecanismos que explicam a dispneia no esforço. Esse fenômeno pode ser observado no TCPE e é habitualmente interpretado como limitação ventilatória. Embora seja característica de quadros obstrutivos, pode ocorrer, também, em casos de doenças restritivas - incluindo doenças intersticiais pulmonares - e de anormalidades da caixa torácica. O critério que define a limitação ventilatória é discutível, mas quando a reserva respiratória no pico do esforço é menor que 15%, julga-se que há limitação, especialmente quando o R está abaixo de 1,0.67

Em pacientes com DPOC, o VO2 pico continua sendo o melhor índice de capacidade aeróbica, desde que se assuma que o paciente exercitou-se até seu limite. Por outro lado, outros aspectos merecem consideração ao interpretar um TCPE do paciente com DPOC. Existe uma combinação de baixa capacidade ventilatória com alta demanda ventilatória, aumentando a sensação de dispneia. A percepção de esforço em membros inferiores é frequentemente exagerada em tais pacientes e pode ser um fator limitante, especialmente em testes em cicloergômetro.2 Outro fator que pode contribuir significativamente para o desenvolvimento de dispneia intolerável durante o exercício é a hiperinsuflação dinâmica. Com o aumento do fluxo respiratório durante o exercício, o ar fica aprisionado no pulmão acarretando aumento progressivo do volume residual e, consequentemente, reduzindo a capacidade inspiratória (Figura 4). Isso ocorre, com frequência, em conjunto com uma redução no volume corrente, indicando que a mecânica respiratória atingiu seu limite funcional. A presença de hiperinsuflação dinâmica pode ser observada no TCPE quando realizadas análises periódicas da curva de fluxo-volume com medida da capacidade inspiratória durante o exercício. Fato especialmente útil quando há uma desproporção entre a intensidade do sintoma e o grau de obstrução das vias aéreas.62

Curvas fluxo-volume: A) em paciente sem doença pulmonar; B) com DPOC. Observar o deslocamento da alça para esquerda com sobreposição (envelopamento). CI: capacidade inspiratória; CPT: capacidade pulmonar total, VT: volume corrente.

Broncoespasmo induzido pelo esforço

Broncoespasmo induzido pelo esforço (BIE) é o estreitamento agudo das vias aéreas que ocorre como resultado do exercício. Manifestações clínicas incluem "chiado no peito", tosse, dispneia ou opressão precordial habitualmente 5 a 10 minutos após o exercício, sendo menos comum ocorrer durante o mesmo. Seu diagnóstico requer um protocolo específico em que são realizadas repetidas espirometrias no pós-esforço, tipicamente aos 5, 10 e 15 minutos. Uma queda no volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) de 10% em relação ao pré-esforço é diagnóstico de BIE.67 Para o diagnóstico de hiper-reatividade brônquica, esse teste é menos sensível que os testes broncoprovocativos com broncoconstritores (metacolina, histamina), no entanto, é mais específico para o diagnóstico de BIE.

 Detecção precoce de doença vascular pulmonar

O TCPE também vem sendo aplicado para a detecção precoce de doença vascular pulmonar. É importante, todavia, considerar aspectos da fisiopatologia da hipertensão pulmonar para compreender e interpretar esses achados no contexto clínico.

A hipertensão pulmonar é definida pela pressão média da artéria pulmonar (PAPm) maior ou igual a 25 mmHg68,69 e, comumente, a dispneia ao esforço é o sintoma mais precoce. A circulação pulmonar é um circuito de alta capacitância, e, frequentemente, valores normais de PAPm são observados nos estágios iniciais da doença vascular pulmonar. Na realidade, para que haja aumento dos níveis de PAPm em repouso, mais de 50% da circulação pulmonar precisa estar obstruída, resultando em diagnóstico relativamente tardio da doença vascular pulmonar.69,70

A identificação da presença de hipertensão pulmonar durante o esforço requer o uso de um cateter de artéria pulmonar para medida direta durante o exercício. Isto faz parte do chamado TCPE invasivo (ou avançado), disponível em apenas alguns centros. Uma limitação é que a definição de hipertensão pulmonar no esforço, PAP média acima de 30 mmHg, é arbitrária,69,71 e indivíduos saudáveis podem atingir valores muito mais altos.72 Além disso, ainda não há dados suficientes para afirmar que pacientes com essa "hemodinâmica anormal" irão realmente, no futuro, progredir para verdadeira hipertensão pulmonar em repouso.

O TCPE pode fornecer informações que auxiliam o clínico a suspeitar dela ao avaliar um paciente com dispneia de etiologia indefinida. Foi demonstrado que a razão VE/VCO2 no LA e no pico do esforço é bastante elevada em pacientes com hipertensão pulmonar, maior do que em pacientes com IC e mesma classe funcional.73 Além disso, baixos valores de PET CO2 no final da expiração, tanto no repouso quanto no exercício, foram associados à hipertensão pulmonar. Foi sugerido que, na ausência de hiperventilação aguda (R normal), a presença da razão VE/VCO2 acima de 37 e PET CO2 abaixo de 30 mmHg no LA poderia indicar doença vascular pulmonar. Ainda, valores excepcionalmente baixos de PET CO2 (abaixo de 20 mmHg) são incomuns em outras doenças e aumentam ainda mais a suspeita de hipertensão pulmonar em pacientes em investigação de dispneia ao esforço.74

Avaliação prognóstica na hipertensão pulmonar

O TCPE pode ser usado tanto na avaliação da gravidade da hipertensão pulmonar em pacientes com doença já estabelecida, quanto na resposta à terapia. Na hipertensão arterial pulmonar idiopática, Wensel et al. evidenciaram que os indivíduos com VO2 pico menor que 10,4 mL/kg/min e pressão arterial sistólica pico menor que 120 mmHg tinham pior prognóstico.75 As diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia69,70 recomendam que valores de VO2 pico acima de 15,0 e abaixo de 12,0 mL/kg/min indicam bom e mau prognóstico, respectivamente. No entanto, tal parâmetro não deve ser avaliado isoladamente, e deve fazer parte de uma avaliação compreensiva para determinar a gravidade da hipertensão pulmonar.

A razão VE/VCO2 no LA e o VE/VCO2slope também foram associados ao prognóstico da hipertensão pulmonar, com valores, respectivamente, maiores ou iguais a 54 e 62 indicando menor sobrevida.73 No entanto, parece que essa relação não se aplica a todas as formas de hipertensão pulmonar. Foi observado que o VE/VCO2slope está mais elevado na hipertensão pulmonar decorrente de tromboembolismo pulmonar crônico (HP-TEP) em relação à hipertensão arterial pulmonar. Interessante é que na HP-TEP, o VE/VCO2slope não foi associado à classe funcional, sugerindo não ter relação com a gravidade e com valores altos já em fases precoces.76 Outro parâmetro associado a pior sobrevida em pacientes com hipertensão arterial pulmonar é a observação no TCPE de sinais de shunt da direita para a esquerda durante o exercício.77

TCPE em crianças e adolescentes

O TCPE na população pediátrica é utilizado com objetivos semelhantes aos da população adulta, entretanto, com particularidades específicas relacionadas ao universo infantil. As condições ambientais devem ser propícias para que a criança se adapte com o exame e, assim, possibilite uma boa avaliação do desempenho.78

O TCPE tem sido muito útil na avaliação de indivíduos normais e portadores de cardiopatias congênitas complexas,79 permitindo determinar as causas fisiopatológicas que limitam a capacidade funcional.80 Os protocolos e os ergômetros (esteira rolante ou cicloergômetro) são selecionados de acordo com os objetivos e a experiência dos laboratórios que o realizam, no entanto, os protocolos de rampa são, atualmente, os mais aplicados.

Quando comparadas as respostas cardiorrespiratórias de crianças saudáveis com as de adultos jovens saudáveis, Prado e cols.81 evidenciaram menor eficiência cardiovascular (traduzida por menor PuO2), respiratória (menor PET CO2), maior FR e VE/VO2 no pico do exercício e ao nível do LA. No entanto, as crianças saudáveis apresentaram maior eficiência metabólica (menor R e VO2 pico, sendo esses semelhantes àqueles de adultos jovens saudáveis).

De fato, a literatura aponta possíveis razões para a imaturidade no metabolismo anaeróbico em crianças durante o exercício físico, tais como: menores níveis de glicogênio muscular,82 atividade reduzida da fosfofrutoquinase-183 e da enzima lactato desidrogenase,84 além de uma maior proporção de fibras musculares de contração lenta.85

Sob outro prisma, as crianças portadoras de cardiopatias têm, geralmente, menor potência aeróbica do que adultos jovens e crianças sem cardiopatias.86 Nesse sentido, outras variáveis e o comportamento das mesmas, extraídas do TCPE, são de grande valia na mensuração das respostas ao exercício. O OUES representa um parâmetro que indica perfusão sistêmica e pulmonar e tem alta correlação com o VO2 pico. Nas crianças sem doença cardiovascular, o OUES aumenta com o desenvolvimento da criança,80 entretanto, em cardiopatias congênitas, de acordo com estudo de Dias et al.86 foi identificada uma associação entre o OUES e graus de comprometimento funcional em 59 crianças no pós-operatório tardio de correção de cardiopatias congênitas. Neste estudo, os autores observaram que baixos valores de OUES se relacionavam com a redução do VO2 pico (abaixo de 80% do valor predito), em 90% dos casos, confirmando a presença do um distúrbio cardiovascular frente ao esforço.

Tem sido ainda de grande utilidade a avaliação ergoespirométrica no seguimento de cardiopatias congênitas complexas tratadas parcialmente ou definitivamente, como auxílio indicativo no momento ideal de novas intervenções terapêuticas. A tabela 2 evidencia as respostas do desempenho de crianças no pós-operatório tardio de diversas cardiopatias congênitas cianogênicas, como a tetralogia de Fallot, a transposição das grandes artérias e corações univentriculares.

Comparação do desempenho ergoespirométrico entre crianças com cardiopatias congênitas complexas e normais pelo teste incremental máximo
Cardiopatas (n = 30) Normais (n = 30) p
Idade 11,8 ± 6,2 11,9 ± 6,7 Ns
Desempenho no Teste Incremental
Velocidade máx (km.h-1) 9,8 ± 3,1 10,9 ± 4,9 0,001
Velocidade LA (km.h-1) 5,7 ± 1,7 6,9 ± 1,5 0,001
Inclinação máx (%) 5,2 ± 4,8 6,1 ± 4,7 0,049
Distância (m) 1091,2 ± 384,1 1262,9 ± 307,1 0,001
Tempo (min) 8,6 ± 1,5 11,5 ± 2,1 0,001
Cardiovascular
FC rep (bpm) 71,47 ± 11,3 79,0 ± 12,0 0,042
FC pico (bpm) 175,9 ± 23,0 185,8 ± 19,7 0,031
PAS rep (mmHg) 106,8 ± 21,4 106,2 ± 19,0 Ns
Delta PAS (mmHg) 36,1 ± 1,1 39,2 ± 0,9 0,001
Pulso O2 PICO mL.bat-1 10,4 ± 5,5 13,5 ± 3,6 0,001
Pulso O2 LA mL.bat-1 8,3 ± 5,1 12,5 ±3,2 0,001
OUES 1693,5 ± 761,9 1876,6 ± 564,5 0,0001
OUES/kg 34,1 ± 11,1 46,1 ± 9,2 0,0001
Pot Circulatória (mmHg/mL/kg) 1924,0 ± 550 3937,5 ± 1220 0,0001
Metabólicas
VO2 PICO mL/min 1021 ± 474,2 1637,40 ± 834,0 0,0001
VO2 PICO mL/kg/min 31,5 ± 7,2 42,3 ± 7,0 0,0001
VO2 LA mL/min 19,5 ± 4,5 25,9 ± 5,3 0,0001
VO2 LA mL/min 643,4 ± 301,8 1004,2 ± 567,5 0,0001
R (VCO2/VO2) 1,02 ± 0,1 1,04 ± 0,1 Ns
PET CO2 mmHg 30,83 ± 4,5 34,2 ± 4,0 0,0001
Ventilatórias e Trocas Gasosas
VE pico L/min 50,4 ± 22,0 55,2 ± 22,2 0,38
FR (rpm) 61,0 ± 15,2 58,6 ± 10,9 Ns
PE TCO2 mmHg 32,83 ± 3,90 34,41 ± 3,29 0,0005
VE/VCO2slope 41,2 ± 6,40 35,5 ± 4,3 0,0001
SpO2 (%) 90,9 ± 8,2 97,6 ± 1,2 0,0001

FC rep: frequência cardíaca de repouso; FC pico: frequência cardíaca máxima atingida; Delta PAS: diferença entre a pressão arterial sistólica pico e a de repouso; OUES: Oxygen Uptake Efficience Slope; Pot.circulatória: Potência circulatória, VO2 PICO mL/min: consumo de oxigênio no pico do esforço; VO2 LA mL/min:consumo de oxigênio no limiar anaeróbico; VE: ventilação minuto; FR: frequência respiratória, SpO2 (%): saturação da oxi-hemoglobina (modificado da referência 86).

Kempny et al.87 descreveram os valores de referência das principais variáveis ergoespirométricas entre adultos com cardiopatias congênitas e relacionaram os dados de seu centro com os da literatura para orientação e liberação das atividades recreativas, desportivas e profissionais desses indivíduos.

Assim, o comportamento das variáveis cardiovasculares como o PUO2 e o VO2 pico e as ventilatórias (VE/VCO2slope) apresentam, em conjunto, informações importantes sobre dados mais abrangentes e objetivos da real capacidade funcional das crianças e adolescentes portadoras de cardiopatias congênitas. Abaixo descrevemos os principais exemplos: após a correção tardia de tetratogia de Fallot, a evolução com insuficiência pulmonar e possível dilatação e disfunção ventricular direita pode indicar troca ou, atualmente, o implante de novas próteses como a de Melody.88,89 O TCPE pode indicar o melhor momento para a intervenção, quando a morfologia da curva do PUO2 se mostra deprimida ou em platô precoce, além da ineficiência ventilatória caracterizada por valores elevados de VE/VCO2slope. Após a correção tardia da transposição das grandes artérias pela técnica Mustard ou Senning, mais antiga, muitas crianças apresentam piora da eficiência metabólica (VO2 pico mais reduzido e ventilação excessiva - VE/VCO2slope mais elevado), o que não ocorre quando submetidas à cirurgia de Jatene, considerada a técnica ideal. Adicionalmente, o TCPE permite análise da resposta de troca gasosa em outras cardiopatias congênitas mais complexas com hipertensão pulmonar, como a síndrome de Eisenmengher.88,89

O TCPE tem sido um recurso complementar de grande valor no seguimento dos cardiopatas congênitos, tanto na avaliação da capacidade de exercício, quanto na indicação do momento ideal para novas abordagens terapêuticas, provendo informações objetivas, diagnósticas e prognósticas sobre o real status funcional cardiopulmonar do paciente.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.