Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCVW43v8NFV9HyWCvCysKwTCDS0066-782X201600440045510.5935/abc.20160166Original ArticlesHeart FailureElevated Heart Rate is Associated with Cardiac Denervation in Patients with Heart Failure: A 123-Iodine-MIBG Myocardial Scintigraphy StudyVillacortaAline SterqueVillacortaHumbertoJuniorSouzaJenne Serrão deTeixeiraJosé Antônio CaldasMuradasMaria Clara S. S. S.AlvesChristiane RodriguesPrechtBernardo CampanárioPortoPilarUbaldoLetíciaMesquitaCláudio TinocoNóbregaAntônio Cláudio Lucas daUniversidade Federal FluminenseNiteróiRJBrazilUniversidade Federal Fluminense, Niterói, RJ - BrazilUniversidade Federal FluminenseMailing Address: Humberto Villacorta, Hospital Universitário Antônio Pedro. Cardiology Division. Rua Marquês do Paraná 303, Postal Code 24033-900, Niterói, RJ - Brazil. E-mail: huvillacorta@globo.com
Author contributions
Conception and design of the research: Villacorta AS, Villacorta Junior H, Nóbrega ACL; Acquisition of data: Villacorta AS, Souza JS, Teixeira JAC, Muradas MCSSS, Alves CR, Precht BC, Porto P, Ubaldo L, Mesquita CT; Analysis and interpretation of the data: Villacorta AS, Villacorta Junior H, Mesquita CT, Nóbrega ACL; Statistical analysis: Villacorta Junior H, Nóbrega ACL; Obtaining financing: Villacorta AS, Villacorta Junior H, Mesquita CT, Nóbrega ACL; Writing of the manuscript: Villacorta AS, Villacorta Junior H; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Villacorta AS, Villacorta Junior H, Souza JS, Teixeira JAC, Muradas MCSSS, Alves CR, Precht BC, Porto P, Ubaldo L, Mesquita CT, Nóbrega ACL.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
1120161075455459280420161407201615072016This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractBackground:
In the Systolic Heart Failure Treatment With the If Inhibitor Ivabradine Trial (SHIFT), heart rate (HR) reduction with ivabradine was associated with improved survival and reduced hospitalizations in patients with heart failure (HF). The mechanisms by which elevated HR increases mortality are not fully understood.
Objective:
To assess the relationship of baseline HR with clinical, neurohormonal and cardiac sympathetic activity in patients with chronic HF and elevated HR.
Method:
Patients with chronic HF who were in sinus rhythm and had resting HR>70 bpm despite optimal medical treatment were included in a randomized, double-blind study comparing ivabradine versus pyridostigmine. This report refers to the baseline data of 16 initial patients. Baseline HR (before randomization to one of the drugs) was assessed, and patients were classified into two groups, with HR below or above mean values. Cardiac sympathetic activity was assessed by 123-iodine-metaiodobenzylguanidine myocardial scintigraphy.
Results:
Mean HR was 83.5±11.5 bpm (range 72 to 104), and seven (43.7%) patients had HR above the mean. These patients had lower 6-min walk distance (292.3±93 vs 465.2±97.1 m, p=0.0029), higher values of N-Terminal-proBNP (median 708.4 vs 76.1, p=0.035) and lower late heart/mediastinum rate, indicating cardiac denervation (1.48±0.12 vs 1.74±0.09, p<0.001).
Conclusion:
Elevated resting HR in patients with HF under optimal medical treatment was associated with cardiac denervation, worse functional capacity, and neurohormonal activation.
The treatment of heart failure (HF) has improved substantially with the introduction of angiotensin-converting enzyme inhibitors, mineralocorticoid receptor antagonists and beta blockers.1-3 Among many effects related to betablockers, the reduction in heart rate (HR) has been recognized for a long time. Many patients with HF are under beta blockers, and some of them remain with HR above 70 bpm despite maximum doses of these medications. Since resting HR in HF is related to increased cardiovascular risk,4 it is clinically relevant to search for alternatives to reduce HR.
In the Systolic Heart Failure Treatment With the If Inhibitor Ivabradine Trial (SHIFT),4 Ivabradine was compared with placebo in patients with HF and HR above 70 bpm, despite optimal medical treatment. Ivabradine use was associated with improved outcomes, defined as cardiovascular death or hospital admission for HF. The SHIFT Trial confirmed the important role of HR in the pathophysiology of HF.
Increased myocardial sympathetic activity is a prominent feature of HF and is associated with progressive myocardial remodeling, decline in left ventricular function, and worsening symptoms5,6. Increased neuronal release of norepinephrine (NE) is usually accompanied by decreased neuronal NE reuptake due to post-transcriptional downregulation of the cardiac NE transporter.7,8
The decrease in the NE reuptake mechanism has been successfully assessed by radionuclide imaging with the iodine-123-labeled NE analog metaiodobenzylguanidine (123-I-MIBG). The NE transporter mediates uptake of 123-I-MIBG into myocardial sympathetic nerve endings, and because the compound is not metabolized, the amount of 123-I-MIBG retention over several hours after administration is a reflection of neuronal integrity.9 Reduced myocardial 123-I-MIBG uptake has been demonstrated to be an independent predictor of adverse long-term outcome, and improvement in 123-I-MIBG uptake is observed in response to effective HF therapy.10-12
Cardiac sympathetic activity is strongly related to HR. Since the mechanisms by which elevated HR increases mortality are not fully understood, we sought to assess the relationship of baseline resting HR with clinical, neuro-hormonal and cardiac sympathetic activity in patients with chronic HF and elevated HR, despite optimal medical treatment.
MethodsStudy population
This report is part of a larger study, a randomized clinical trial comparing ivabradine with pyridostigmine. It refers to baseline data (before randomization to one of the drugs) of the 16 initial patients included in the trial. Inclusion criteria were the presence of overt HF, sinus rhythm, ejection fraction <50% as assessed by echocardiography (Sympson method), and resting HR over 70 bpm despite optimal medical treatment, including maximum tolerated doses of betablockers. Exclusion criteria were patients with pacemakers, serum creatinine >3 mg/dL, acute myocarditis, active myocardial ischemia, asthma, glaucoma, urinary obstruction, thyroid dysfunction, and patients expected to be submitted to myocardial revascularization or device implantation in the next 6 months. Resting HR was assessed at bedside, after at least 5-min rest, on two consecutive visits before randomization. The Ethics Committee of our hospital approved the study protocol.
Patients were classified according to baseline HR into two groups: a) group 1, patients with HR below or equal to mean HR in the entire population; and b) group 2, patients with the highest HR, above mean HR. Demographic, clinical, laboratorial, and image data were compared between groups. Drug prescription did not change over the last 3 months. Eligible patients who agreed to participate in the study signed a consent form after receiving verbal and written information about the study.
Myocardial scintigraphy, biomarkers, and functional capacity assessment
Cardiac sympathetic activity was assessed via 123-I-MIBG myocardial scintigraphy. Early and late myocardial anterior planar images were respectively acquired 30 min and 4 h after the radiotracer infusion. Derived from the scintigraphic planar images, semi-quantitative myocardial 123-I-MIBG uptake and washout reflected functional/structural cardiac innervation and sympathetic tone, respectively. The heart/mediastinum ratio (H/M) was determined from the counts/pixel in a visually drawn heart region of interest divided by the counts/pixel in a 7x7 pixel mediastinum region of interest in the mid-line upper chest positioned to reflect the location with lowest activity (i.e., nonspecific background).
Neuro-hormonal activation was assessed by the measurement of N-terminal pro-B-Type natriuretic peptide (NT-proBNP) (Roche Diagnostics, Inc., Indianapolis, Indiana) in blood samples. Functional capacity was assessed by 6-min walk test.
Cardiopulmonary exercise testing
The MedGraphics (MGC) VO2000 metabolic analyzer was used (Imbrasport, Porto Alegre, Rio Grande do Sul State, Brazil) together with the Ergo PC Elite 13 system and Centurion 300 treadmill (MicroMed, Brasília, DF, Brazil). The gas analyzer was calibrated before each test by the Autocal system in a ventilated setting, and biological calibration was performed monthly. Maintenance of the equipment was carried out by the equipment representative every three months (CAEL, Rio de Janeiro, RJ, Brazil).
The cardiopulmonary exercise test (CPET) consisted of recording of baseline parameters in the first two minutes, a one-minute warm-up at 1 km/h, followed by the ramp protocol. Data analysis was performed by the ErgoPCElite program for Windows 13W (MicroMed, Brasília, Brazil).
At each minute, hemodynamic and electrocardiographic variables were measured, as well as the stress perception using the Borg scale from 0 to 10. The recovery phase took place with the patient seated. The analysis was conducted by two judges, who evaluated the following criteria: VE/VCO2 slope, presence of periodic ventilation and establishment of the ventilatory threshold I, from then on called the anaerobic threshold (AT). For the AT, the equivalent ventilatory curves were considered for VO2 and VCO2, in addition to the exhaled VO2 and VCO2 fraction curves. The peak VO2 was defined as the highest value obtained up to the final thirty seconds, or during the ten seconds of the immediate recovery phase.
Total body water assessment
Bioelectrical impedance vector analysis (BIVA) was used to assess total body water. This method utilizes the EFG Renal software (Akern, Pontassieve, Florence, Italy) for estimating the parameters of resistance, reactance, and phase angle. Then, the hydration index (HI) was calculated to estimate total body water. Normal HI range is 72.7% to 74.3%; values above this range indicate congestion and values below this cutoff indicate dehydration.
Statistical analysis
Data are presented as mean ± SD, except for NT-proBNP, expressed as median and interquartile ranges. Categorical variables were analyzed by the chi-square test. A two-tailed unpaired Student's t-test was performed to identify significant between-group differences in normally distributed variables. Mann-Whitney test was used for non-normal data. Statistical significance was accepted at the 0.05 level. The statistical analyses were performed using MedCalc ® software (version 14.12.0, Ostend, Belgium).
Results
The medications for HF used by the study patients are shown in Table 1. Mean baseline HR was 83±11.5 bpm. Seven (43.7%) patients were in the group with the highest HR (HR above 83 bpm). As shown in Table 2, patients with the highest HR were more likely to be in III/IV New York Heart Association (NYHA) functional class, and had significantly worse functional capacity as assessed by 6-min walk test. There was no difference in systemic congestion between groups as assessed by either limb edema or BIVA. Patients with the highest HR also had higher values of NT-proBNP and lower late (H/M) rate (Figure 1), indicating cardiac denervation. No difference between groups was observed regarding early H/M rate or washout rate.
Medications for heart failure used by the study population
Medications for heart failure
Results n=16
Carvedilol
16 (100%)
Dose (mg/day)
47.4±7.8
Enalapril
8 (50%)
Dose (mg/day)
34.4±11.3
Captopril
2 (12.5%)
Dose (mg/day)
150±0
Losartan
6 (37.5%)
Dose (mg/day)
100±0
Spironolactone
15 (93.7%)
Dose (mg/day)
25±0
Furosemide
13 (81.2%)
Dose (mg/day)
53.3±24.7
Isosorbide dinitrate and hydralazine
8 (50%)
Dose of hydralazine (mg/day)
157±85.8
Dose of isosorbide (mg/day)
32.6±6.7
Digoxin
5 (31.2%)
Dose (mg/day)
0.18±0.08
Demographic, clinical, and laboratorial characteristics of heart failure patients separated into two groups according to heart rate values below or above the mean (83 bpm)
Variable
HR≤83 bpm n=9
HR>83 bpm n=7
p value
Age (years)
50.1±13.6
52.4±12.5
0.48
Male gender
4 (44.4%)
5 (71.4%)
0.35
III/IV NYHA functional class
1 (11.1%)
4 (44.4%)
0.10
Limb edema
3 (33.3%)
0 (0%)
0.21
Ischemic cardiomyopathy
2 (22.2%)
1 (14.3%)
0.68
Left bundle branch block
5 (55.6%)
2 (28.6%)
0.35
Minnesota Questionnaire
36.7±18.2
29.7±7.2
0.47
Creatinine (mg/dL)
1.06±0.26
0.97±0.29
0.55
6-minute walk distance (m)
465.2±97.1
292.3±93
0.0029
VO2 (mL/min)
17.23±3.62
14.5±5.19
0.58
LV ejection fraction (%)
35.4±15.6
40.5±18.8
0.57
Hydration index (BIVA)
75.8±3.75
73.6±0.05
0.28
NT-proBNP (pg/mL)
378 (140 - 745)
800 (589 - 990)
0.04
Early H/M rate
1.76±0.15
1.69±0.13
0.34
Late H/M rate
1.74±0.09
1.48±0.12
<0.001
Washout rate (%)
37.4±9
34.3±5
0.42
BIVA: bioelectrical impedance vector analysis; LV: left ventricle; NT-proBNP: N-terminal pro-B type natriuretic peptide; NYHA: New York Heart Association; H/M: heart/ mediastinum; VO2: peak oxygen consumption.
Late heart/mediastinum (H/M) ratio in patients with chronic heart failure according to heart rate (HR) values below or above the population mean
Discussion
The main finding of our study was that in patients with chronic HF under optimal medical treatment, elevated HR correlated with neurohormonal activation and cardiac denervation. Cardiac sympathetic abnormalities have been shown to predict outcomes in HF. In the ADMIRE-HF (Adre View Myocardial Imaging for Risk Evaluation in Heart Failure) Study, 961 subjects with NYHA functional class II/III HF and left ventricular ejection fraction ≤35% were included and followed up for up to 2 years.13 Event rates were higher for patients with late H/M ratio ≤1.60 as compared with patients above this cutoff (35% vs 15%, p<0.001). Of note, H/M ratio predicted events due to HF progression and arrhythmic events as well. It is important to mention that in the present study, patients with the highest HR had H/M ratio of 1.48, which is within the range shown to predict events in the ADMIRE-HF Study.
Regional cardiac denervation as assessed by positron emission tomography (PET) has also been associated with sudden cardiac arrest. In the PAREPET (Prediction of Arrhythmic Events with Positron Emission Tomography) study, patients in the highest tertile had the highest rates of sudden cardiac arrest.14 Thus, either regional or global cardiac denervation indicates an adverse prognosis in patients with HF.13,14
In the present study, patients with the highest HR were also the sickest patients as assessed by NYHA functional class, 6-min walk test, and NT-proBNP levels. Of note, such alterations could not be explained by a congestive state. Our study does not permit any speculation regarding a cause-effect relationship between elevated HR and heart denervation. HR could be just a marker of these abnormalities. However, the hypothesis that HR itself is the cause of denervation and high natriuretic peptide levels is supported by the findings of the SHIFT study, in which the reduction of HR with ivabradine, a drug with no neurohormonal activity, led to improvement of outcomes.4,15 Besides, the use of ivabradine has been shown to reduce the levels of natriuretic peptides and improve functional capacity.16 This hypothesis however needs to be confirmed in further studies.
We found that a simple bedside tool was related to reduced late H/M ratio, reflecting a denervated myocardium. Thus, elevated HR could serve as a screening tool to a more comprehensive evaluation that would include tests such as 123-I-MIBG myocardial scintigraphy in patients with HF. Additionally, HR is a target for treatment in chronic HF and any drug that reduces HR may have a favorable impact on outcomes. A limitation to the present study refers to the small number of patients and the cross-sectional design of the study.
Conclusion
In summary, we found that in patients with chronic HF and systolic dysfunction, elevated resting HR despite optimal medical treatment was associated with cardiac denervation as assessed by 123-I-MIBG myocardial scintigraphy and neurohormonal activation. These alterations may explain, at least in part, the worse outcomes observed in such patients.
Sources of Funding
This study was funded by FAPERJ.
Study Association
This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Aline Sterque Villacorta, from Universidade Federal Fluminense.
Acknowledgements
This study was funded by Foundation for Research Support of the State of Rio de Janeiro (Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro - FAPERJ).
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S.AlvesChristiane RodriguesPrechtBernardo CampanárioPortoPilarUbaldoLetíciaMesquitaCláudio TinocoNóbregaAntônio Cláudio Lucas daUniversidade Federal Fluminense, Niterói, RJ - BrasilCorrespondência: Humberto Villacorta, Hospital Universitário Antônio Pedro. Divisão de Cardiologia. Rua Marquês do Paraná 303, CEP 24033-900, Niterói, RJ - Brasil. E-mail: huvillacorta@globo.com
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Villacorta AS, Villacorta Junior H, Nóbrega ACL; Obtenção de dados: Villacorta AS, Souza JS, Teixeira JAC, Muradas MCSSS, Alves CR, Precht BC, Porto P, Ubaldo L, Mesquita CT; Análise e interpretação dos dados: Villacorta AS, Villacorta Junior H, Mesquita CT, Nóbrega ACL; Análise estatística: Villacorta Junior H, Nóbrega ACL; Obtenção de financiamento: Villacorta AS, Villacorta Junior H, Mesquita CT, Nóbrega ACL; Redação do manuscrito: Villacorta AS, Villacorta Junior H; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Villacorta AS, Villacorta Junior H, Souza JS, Teixeira JAC, Muradas MCSSS, Alves CR, Precht BC, Porto P, Ubaldo L, Mesquita CT, Nóbrega ACL.
Potencial conflito de interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
No SHIFT (Systolic Heart Failure Treatment With the If Inhibitor Ivabradine Trial, ou Estudo do Tratamento da Insuficiência Cardíaca Sistólica com o Inibidor de If Ivabradina), a redução da frequência cardíaca (FC) com ivabradina associou-se com melhor sobrevida e redução das hospitalizações em pacientes com insuficiência cardíaca (IC). Os mecanismos pelos quais a FC elevada aumenta a mortalidade não são totalmente compreendidos.
Objetivo:
Avaliar a relação da FC basal com atividade clínica, neuro-hormonal e simpática cardíaca em pacientes com IC crônica e FC elevada.
Método:
Pacientes com IC crônica em ritmo sinusal e FC≥70 apesar de tratamento adequado foram incluídos em um estudo duplo-cego, randomizado, que comparou ivabradina com piridostigmina. Este artigo refere-se a dados basais dos primeiros 16 pacientes. A FC basal (antes da randomização para um dos medicamentos) foi avaliada, e os pacientes classificados em dois grupos, com FC abaixo ou acima dos valores médios. A atividade simpática cardíaca foi avaliada por cintilografia com metaiodobenzilguanidina marcada com iodo 123.
Resultados:
A FC média foi 83,5±11,5 bpm (intervalo 72 a 104), e sete pacientes (43.7%) tinham FC acima da média. Esses pacientes apresentaram menor distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos (292,3±93 vs 465,2±97,1 m, p=0,0029), valores mais altos de N-terminal do pró-BNP (mediana 708,4 vs 76,1, p=0,035) e menor relação coração/mediastino tardia, indicando desnervação cardíaca (1,48±0,12 vs 1,74±0,09, p<0,001).
Conclusão:
A FC de repouso elevada em pacientes com IC em tratamento médico adequado associou-se com desnervação cardíaca, pior capacidade funcional e ativação neuro-hormonal.
O tratamento da insuficiência cardíaca (IC) melhorou consideravelmente com a introdução de inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas de receptor mineralocorticoide e betabloqueadores.1-3 Entre os inúmeros efeitos relacionados aos betabloqueadores, a redução na frequência cardíaca (FC) é reconhecida por muito tempo. Muitos pacientes com IC estão em uso de betabloqueadores, e alguns permanecem com a FC acima de 70 bpm apesar de doses máximas dessas medicações. Uma vez que a FC de repouso na IC está relacionada com risco cardiovascular aumentado,4 a busca por alternativas para reduzir a FC é importante clinicamente.
No SHIFT (Systolic Heart Failure Treatment With the If Inhibitor Ivabradine Trial, ou o Estudo do Tratamento da Insuficiência Cardíaca Sistólica com o Inibidor de If Ivabradina), a Ivabradina foi comparada com placebo em pacientes com IC e FC acima de 70 bpm, apesar de tratamento médico adequado. O uso da ivabradina associou-se a melhores resultados, definidos como morte cardiovascular ou admissão hospitalar por IC. O SHIFT confirmou o importante papel da FC na fisiopatologia da IC.
A atividade simpática aumentada do miocárdio é uma característica marcante da IC e está associada com remodelação do miocárdio, diminuição da função ventricular esquerda, e piora dos sintomas.5,6 A liberação neuronal aumentada de noradrenalina (NE) é geralmente acompanhada por uma recaptação neuronal diminuída, por redução (downregulation) pós-transcricional do transportador de NE.7,8
O mecanismo de diminuição na recaptação de NE é bem avaliado por cintilografia, usando-se o análogo da NE metaiodobenzilguanidina marcada com iodo 123 (MIBG- I123). O transportador de NE media a captação de MIBG-I123 nas terminações nervosas simpáticas do miocárdio e, uma vez que o composto não é metabolizado, a quantidade de retenção de MIBG-I123 por várias horas após sua administração é um reflexo da integridade neuronal.9 Foi demonstrado que uma captação reduzida de MIBG-I123 no miocárdio é um preditor independente de efeitos adversos de longo prazo, e uma melhor captação de MIBG-I123 é observada em resposta ao tratamento efetivo da IC.10-12
A atividade simpática cardíaca está fortemente relacionada à IC. Uma vez que os mecanismos pelos quais uma FC elevada aumenta a mortalidade não são totalmente conhecidos, nós buscamos avaliar a relação da FC de repouso com atividades clínica, neuro-hormonal e simpática cardíaca em pacientes com IC crônica e elevada FC, mesmo com tratamento médico adequado.
MétodosPopulação do estudo
Este material é parte de um estudo maior, um ensaio clínico randomizado que compara o uso de ivabradina com piridostigmina. Refere aos dados basais (antes da randomização para um dos tratamentos) dos primeiros 16 pacientes incluídos no ensaio. Os critérios de inclusão foram presença de IC, ritmo sinusal, fração de ejeção <50% avaliada por ecocardiografia (método Simpson), e FC de repouso maior que 70 bpm apesar de tratamento médico adequado, incluindo doses máximas toleradas de betabloqueadores. Os critérios de exclusão foram pacientes com marca-passo, creatinina >3 mg/dL, miocardite aguda, isquemia miocárdica ativa, asma, glaucoma, obstrução urinária, disfunção da tireoide, e pacientes que seriam submetidos à revascularização do miocárdio ou implantação de aparelho nos 6 meses seguintes. A FC de repouso foi medida no leito, após pelo menos 5 minutos de repouso em duas visitas consecutivas antes da randomização. O comitê de ética de nosso hospital aprovou o protocolo do estudo.
Os pacientes foram classificados de acordo com a FC basal em dois grupos: a) grupo 1, pacientes com FC menor ou igual à FC média da população; e 2) grupo 2, pacientes com as FCs mais elevadas, acima da FC média. Dados demográficos, clínicos, laboratoriais e de imagem foram comparados entre os grupos. A prescrição de medicamentos não mudou nos últimos 3 meses. Os pacientes elegíveis que concordaram em participar do estudo assinaram um termo de consentimento após receberem informação verbal e por escrito sobre o estudo.
Cintilografia do miocárdio, biomarcadores, e avaliação da capacidade funcional
A atividade simpática cardíaca foi avaliada por cintilografia do miocárdio com MIBG-123I. Foram adquiridas imagens planares anteriores precoces e tardias do miocárdio, aos 30 minutos e 4 horas após a infusão do marcador radioativo, respectivamente. Derivados das imagens planares da cintilografia, a captação semi-quantitativa do MIBG-I123 e washout do miocárdio refletiram a inervação funcional/estrutural cardíaca e o tônus simpático respectivamente. A relação coração / mediastino (C/M) foi determinada a partir da contagem/pixel em uma região de interesse do mediastino 7x7 pixels, no tórax superior localizado na linha média e posicionado para refletir o local com atividade mais baixa, i.e., fundo (background) inespecífico.
A ativação neuro-hormonal foi avaliada pela medida da fração N-terminal do pró-peptídeo natriurético tipo B (NT-proBNP) (Roche Diagnostics, Inc., Indianápolis, Indiana) nas amostras sanguíneas. A capacidade funcional foi avaliada pelo teste de caminhada de 6 minutos.
Teste de exercício cardiopulmonar
Foi utilizado o analisador metabólico MedGraphics (MGC) VO2000 (Imbrasport, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasil), com o sistema Ergo PC Elite 13 e esteira Centurion 300 (MicroMed, Brasília, DF, Brasil). O analisador de gases foi calibrado antes de cada teste pelo sistema Autocal em condições ventiladas, e a calibração biológica foi realizada mensalmente. A manutenção do equipamento era conduzida por um representante a cada três meses (CAEL, Rio de Janeiro, RJ, Brasil).
O teste de exercício cardiopulmonar consistiu no registro de parâmetros basais nos primeiros dois minutos, um minuto de aquecimento a 1 km/h, seguido pelo protocolo de rampa. Os dados foram analisados pelo programa ErgoPCElite para Windows 13W (MicroMed, Brasília, Brasil).
A cada minuto, foram medidas variáveis hemodinâmicas e eletrocardiográficas, bem como a percepção de estresse utilizando-se a escala de Borg (0 a 10). A fase de recuperação ocorreu com o paciente sentado. A análise foi realizada por dois juízes, que avaliaram os seguintes critérios: inclinação VE/VCO2, presença de ventilação periódica, e limiar ventilatório I, que passou a ser chamado de limiar anaeróbico (LA). Para o LA, foram consideradas as curvas ventilatórias equivalentes para VO2 e CO2, além das curvas das frações expiradas de VO2 e VCO2. O pico de VO2 foi definido como o maior valor obtido até os trinta segundos finas, ou durante os dez segundos da fase de recuperação imediata.
Avaliação da água corporal total
Utilizou-se a análise vetorial de bioimpedância (BIVA) para avaliar a água corporal total. Esse método utiliza o software EFG Renal (Akern, Pontassieve, Florença, Itália) para estimar a parâmetros de resistência, reactância e ângulo de fase. O índice de hidratação (IH) foi então calculado para estimar a água corporal total. O intervalo normal do IH é 72,7% a 74,3%; valores acima desse intervalo indicam congestão, e valores abaixo indicam desidratação.
Análise estatística
Os dados são apresentados em média ± DP, exceto dados referentes a NT-proBNP, apresentados em mediana e intervalo interquartil. As variáveis categóricas foram analisadas pelo teste do qui-quadrado. O teste t de Student bicaudal não pareado foi realizado para identificar diferenças significativas entre grupos nas variáveis com distribuição normal. O teste de Mann-Whitney foi usado para dados sem distribuição normal. A significância estatística foi aceita ao nível 0,05. As análises estatísticas foram realizadas usando-se o software MedCalc® (versão 14.12.0, Oostende, Bélgica).
Resultados
As medicações para IC usadas pelos pacientes do estudo estão apresentadas na Tabela 1. A FC basal média foi 83±11,5 bpm. Sete (43,7%) pacientes encontravam-se no grupo com FC mais elevada (FC acima de 83 bpm). Como apresentado na Tabela 2, os pacientes com FCs mais elevadas tinham maior chance de estarem na classe funcional III/IV (NYHA, New York Heart Association), e apresentavam capacidade funcional significativamente pior no teste de caminhada de 6 minutos. Não houve diferença entre grupos quanto à congestão sistêmica, avaliada tanto por edema de membros ou por BIVA. Pacientes com as FCs mais altas também apresentaram maiores valores de NT-proBNP e menor relação C/M tardia (Figura 1), indicando desnervação cardíaca. Não foi observada diferença entre grupos quanto à relação C/M precoce ou taxa de washout.
Medicamentos para insuficiência cardíaca usada pela população do estudo
Medicamentos para insuficiência cardíaca
Resultados n=16
Carvedilol
16 (100%)
Dose (mg/dia)
47,4±7,8
Enalapril
8 (50%)
Dose (mg/dia)
34,4±11,3
Captopril
2 (12,5%)
Dose (mg/dia)
150±0
Losartan
6 (37,5%)
Dose (mg/dia)
100±0
Espironolactona
15 (93,7%)
Dose (mg/dia)
25±0
Furosemida
13 (81,2%)
Dose (mg/dia)
53,3±24,7
Dinitrato de isossorbida e hidralazina
8 (50%)
Dose de hidralazina (mg/dia)
157±85,8
Dose of isossorbida (mg/dia)
32,6±6,7
Digoxina
5 (31,2%)
Dose (mg/dia)
0,18±0,08
Características demográficas, clínicas e laboratoriais de pacientes com insuficiência cardíaca separados em dois grupos de acordo com valores abaixo e acima da média (83 bpm)
Variável
FC≤83 bpm n=9
FC>83 bpm n=7
Valor de p
Idade (anos)
50,1±13,6
52,4±12,5
0,48
Sexo masculino
4 (44,4%)
5 (71,4%)
0,35
Classe funcional NYHA III/IV
1 (11,1%)
4 (44,4%)
0,10
Edema de membros
3 (33,3%)
0 (0%)
0,21
Cardiomiopatia isquêmica
2 (22,2%)
1 (14,3%)
0,68
Bloqueio do ramo esquerdo
5 (55,6%)
2 (28,6%)
0,35
Questionário de Minnesota
36,7±18,2
29,7±7,2
0,47
Creatinina (mg/dL)
1,06±0,26
0,97±0,29
0,55
Distância em 6 minutos de caminhada (m)
465,2±97,1
292,3±93
0,0029
VO2 (mL/min)
17,23±3,62
14,5±5,19
0,58
Fração de ejeção do VE (%)
35,4±15,6
40,5±18,8
0,57
Índice de hidratação (BIVA)
75,8±3,75
73,6±0,05
0,28
NT-proBNP (pg/mL)
378 (140 - 745)
800 (589 - 990)
0,04
Relação C/M precoce
1,76±0,15
1,69±0,13
0,34
Relação C/M tardia
1,74±0,09
1,48±0,12
<0,001
Taxa de washout (%)
37,4±9
34,3±5
0,42
BIVA: análise vetorial de bioimpedância; VE: ventrículo esquerdo; NT-proBNP: fração N-terminal do pró-peptídeo natriurético tipo B; NYHA: New York Heart Association; C/M: coração/mediastino; VO2: pico de consumo de oxigênio.
Relação coração / mediastino (C/M) em pacientes com insuficiência cardíaca crônica de acordo com valores de frequência cardíaca (FC) abaixo ou acima da média da população.
Discussão
O principal achado de nosso estudo foi que, em pacientes com IC crônica em tratamento medicamentoso adequado, a FC elevada correlacionou-se com ativação neuro-hormonal e desnervação cardíaca. Foi demonstrado que anormalidades na atividade simpática cardíaca preveem alguns desfechos na IC. No estudo ADMIRE-HF (Adre View Myocardial Imaging for Risk Evaluation in Heart Failure), 961 indivíduos com IC, classe funcional NYHA II/III e fração de ejeção ≤ 35% foram incluídos e acompanhados por até 2 anos.13 As taxas de eventos foram mais elevadas em pacientes com relação C/M tardia ≤ 1,60, em comparação a pacientes com valores superiores a esse limiar (35% vs 15%, p<0,001). Vale ressaltar que a relação C/M foi preditor de eventos causados pela progressão da IC e eventos relacionados à arritmia. É importante mencionar que, no presente estudo, pacientes com FC mais alta apresentaram relação C/M de 1,48, valor que se encontra dentro do intervalo que, no estudo ADMIRE-HF, foi preditor de eventos.
A desnervação cardíaca regional, avaliada por tomografia por emissão de pósitrons também foi associada à parada cardíaca repentina. No estudo PAREPET (Prediction of Arrhythmic Events with Positron Emission Tomography, ou Predição de arritmia com tomografia por emissão de pósitrons), os pacientes no tercil mais alto apresentaram taxas mais altas de parada cardíaca repentina.14 Assim, tanto uma desnervação cardíaca regional como global indica um prognóstico adverso em pacientes com IC.13,14
No presente estudo, os pacientes com FC mais alta também eram os pacientes mais doentes quando avaliados pela classe funcional NYHA, teste de caminhada de 6 minutos, e níveis de NT-proBNP. Vale ressaltar que tais alterações não poderiam ser explicadas por um estado de congestão. Nosso estudo não permite fazer qualquer especulação sobre uma relação de causa e efeito entre FC elevada e desnervação cardíaca. A FC poderia ser somente um marcador dessas anormalidades. No entanto, a hipótese de que a FC seria a causa de desnervação e de níveis elevados de peptídeo natriurético é corroborada pelos resultados do SHIFT, em que a redução da FC com o uso de ivabradina, um medicamento sem atividade neuro-hormonal, levou à melhora dos desfechos.4,15 Além disso, foi demonstrado que o uso de ivabradina diminui os níveis de peptídeos natriuréticos e melhora a capacidade funcional.16 Essa hipótese, contudo, precisa ser confirmada em estudos futuros.
Nós encontramos que uma simples ferramenta utilizada na beira do leito relacionou-se com baixa relação C/M tardia, refletindo um miocárdio desnervado. Assim, uma FC elevada poderia servir como uma ferramenta de rastreamento para uma avaliação mais completa que incluísse exames como a cintilografia do miocárdio com MIBG-I-123 em pacientes com IC. Ainda, a FC é um alvo do tratamento da IC crônica e, qualquer medicamento que reduz a FC pode ter um impacto favorável sobre os desfechos. Uma limitação do presente estudo refere-se ao pequeno número de pacientes e o delineamento transversal do estudo.
Conclusão
Em resumo, encontramos que em pacientes com IC crônica e disfunção sistólica, uma FC elevada a despeito de um tratamento adequado esteve associada com desnervação cardíaca avaliada por cintilografia do miocárdio com MIBG-I-123 e ativação neuro-hormonal. Tais alterações podem explicar, ao menos em parte, os piores desfechos observados nesses pacientes.
Fontes de financiamento
O presente estudo foi financiado pela FAPERJ.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Aline Sterque Villacorta pela Universidade Federal Fluminense.
Agradecimentos
Este estudo foi financiado pela Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro - FAPERJ).