Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC LCpQRT7sfvWcqs7FJhXXysk S0066-782X2016004400411 S0066-782X2016005025103 10.5935/abc.20160146 Original Articles Atrial Function in Patients with Breast Cancer After Treatment with Anthracyclines Yaylali Yalin Tolga 1 Saricopur Ahmet 1 Yurtdas Mustafa 2 Senol Hande 3 Gokoz-Dogu Gamze 4 Pamukkale University Faculty of Medicine Cardiology Denizli Turkey Pamukkale University Faculty of Medicine, Cardiology Denizli; - Turkey Pamukkale University Balikesir Sevgi Hospital Turkey Balikesir Sevgi Hospital; - Turkey Pamukkale University Dept of Biostatistics Turkey Pamukkale University Dept of Biostatistics; - Turkey Pamukkale University Pamukkale University Turkey Pamukkale University Medical Oncology - Turkey Pamukkale University Mailing Address: Yalin Tolga Yaylali, Pamukkale University, Cardiology Department. Çamlaralti Mah. Fakülte Cad. No13 Kinikli. Postal Code 20070, Denizli - Turkey. E-mail: yaylalimd@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research, Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Yaylali YT, Saricopur A, Yurtdas M, Senol H, Gokoz-Dogu G; Acquisition of data: Saricopur A, Gokoz-Dogu G; Statistical analysis: Senol H; Writing of the manuscript: Yaylalı YT, Saricopur A.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 27 10 2016 11 2016 107 05 411 419 11 01 2016 22 07 2016 29 07 2016 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Atrial electromechanical delay (EMD) is used to predict atrial fibrillation, measured by echocardiography.

 Objectives:

The aim of this study was to assess atrial EMD and mechanical function after anthracycline-containing chemotherapy.

 Methods:

Fifty-three patients with breast cancer (48 ± 8 years old) who received 240 mg/m2of Adriamycin, 2400 mg/m2 of cyclophosphamide, and 960 mg/m2 of paclitaxel were included in this retrospective study, as were 42 healthy subjects (47 ± 9 years old). Echocardiographic measurements were performed 11 ± 7 months (median 9 months) after treatment with anthracyclines.

 Results:

Left intra-atrial EMD (11.4 ± 6.0 vs. 8.1 ± 4.9, p=0.008) and inter-atrial EMD (19.7 ± 7.4 vs. 14.7 ± 6.5, p=0.001) were prolonged; LA passive emptying volume and fraction were decreased (p=0.0001 and p=0.0001); LA active emptying volume and fraction were increased (p=0.0001 and p=0.0001); Mitral A velocity (0.8 ± 0.2 vs. 0.6 ± 0.2, p=0.0001) and mitral E-wave deceleration time (201.2 ± 35.6 vs. 163.7 ± 21.8, p=0.0001) were increased; Mitral E/A ratio (1.0 ± 0.3 vs. 1.3 ± 0.3, p=0.0001) and mitral Em (0.09 ± 0.03 vs. 0.11 ± 0.03, p=0.001) were decreased; Mitral Am (0.11 ± 0.02 vs. 0.09 ± 0.02, p=0.0001) and mitral E/Em ratio (8.8 ± 3.2 vs. 7.6 ± 2.6, p=0.017) were increased in the patients.

 Conclusions:

In patients with breast cancer after anthracycline therapy: Left intra-atrial, inter-atrial electromechanical intervals were prolonged. Diastolic function was impaired. Impaired left ventricular relaxation and left atrial electrical conduction could be contributing to the development of atrial arrhythmias.

 Keywords: Atrial Function Arrhythmias, Cardiac Unilateral Breast Neoplasms Antrhacyclines Drug Therapy Cardiotoxicity Introduction

The anthracyclines (AC), which are a key component of many chemotherapy regimens, are clearly the most cardiotoxic chemotherapeutic agents producing left ventricular dysfunction and arrhythmias.1 Atrial conduction system abnormalities play a major role in the genesis of re-entrant atrial arrhythmias. Left atrial (LA) volume and mechanical function have recently been identified as a potential indicator of cardiac dysfunction and arrhythmias.2,3 Intra- and inter-atrial electromechanical delays are well-known electrophysiological features of the atrium prone to fibrillation.4 Echocardiography is a sensitive and reproducible technique for the assessment of atrial mechanical and electromechanical features.5,6 Atrial electromechanical delay had been shown to be prolonged in patients with nonrheumatic paroxysmal atrial fibrillation, obesity, hyperthyroidism, and celiac disease.7-10 The pathophysiology and predictors of arrhythmias after treatment with AC are poorly defined. The hypothesis of the present study was that atrial mechanical and electromechanical features might be affected in patients treated with AC. Therefore, we aimed to assess atrial mechanical and electromechanical features in patients after the administration of anthracycline chemotherapy and to compare them with healthy controls and then to evaluate their relationship with parameters of left ventricular function on echocardiography.

 Methods Study population

The study design was retrospective. Fifty-three women with breast cancer were selected from consecutive patients who received 240 mg/m2 of Adriamycin, 2400 mg/m2 of cyclophosphamide, and 960 mg/m2 of paclitaxel at our institution between January 1, 2013 and December 31, 2013. A power analysis was performed before the study. Accordingly, when a reference study was considered, 28 subjects (14 in each group) would have resulted in 95% confidence and 90% power. We included 95 subjects (53 patients and 42 controls) in the present study. The power analysis showed that our results, when examined for inter-atrial EMD values, reached 95% confidence and 94% power. These women had a comprehensive echocardiographic examination before the treatment, which showed truly normal LV systolic and diastolic function. The control group was comprised by 42 age-and sex-matched healthy female office staff. Exclusion criteria were ischemic heart disease, moderate-to-severe valvular heart disease, heart failure, hypertension, diabetes mellitus, obesity, systolic and/or diastolic dysfunction, atrial fibrillation, bundle branch block, atrioventricular conduction abnormalities on electrocardiogram, acute or chronic renal failure, collagen tissue disease, thyroid dysfunction, electrolyte imbalance, pulmonary disease, anemia, chronic liver disease, prior history of radiation therapy, life expectancy< 1 year, and insufficient echocardiographic imaging. None of the participants were taking any antiarrhythmics, tricyclic antidepressants, antihistaminics, angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers, and antipsychotics. Heart rate, blood pressure, and routine biochemistry were measured in all participants. Exercise tolerance test to exclude ischemic heart disease was performed in all subjects. A total of 750 women with breast cancer were examined as to their eligibility for our study.

The institution's Medical Ethics Review Committee approved the study protocol (registration number: 60116787-020/7763, date of issue: 06.02.2014). Informed consent was obtained from all participants. The study protocol conforms to the ethical guidelines of the 1975 Declaration of Helsinki.

 Transthoracic echocardiography

Echocardiographic examinations were carried out by using Vivid-7 echocardiography device with a 2.5-4 MHz probe (GE VingmedUltrasound, Horten, Norway). All participants were examined in the left lateral decubitus position by 2-D, M-mode, pulsed and color flow Doppler, and tissue Doppler echocardiography. Continuous 1-lead ECG recording was performed during the examination. LV ejection fraction was obtained from two- or apical four-chamber views through the modified Simpson method. To obtain maximum filling velocities, the pulsed-Doppler sampling volume was placed between the tips of the mitral valve leaflets in the apical four-chamberview. Myocardial velocity profiles of the lateral and septal mitral annuli were obtained. Tissue Doppler measurements were obtained by placing the sample volume at the junction of the mitral annulus and the septum, and lateral wall. All measurements were recorded as an average of 3 cardiac cycles. Left atrial volumes (LA V) were obtained from apical four-chamber view through the discs method and indexed for body surface area (BSA). LA V measurements were performed at the mitral valve opening (maximal, Vmax), the onset of atrial systole (P wave on electrocardiogram, Vp), and the mitral valve closure (minimal, Vmin) (Figure 1 A-C). The following LA emptying function parameters were calculated: LA passive emptying volume = Vmax-Vp, LA passive emptying fraction = (Vmax-Vp)/Vmax, LA active emptying volume = Vp-Vmin, LA active emptying fraction = (Vp-Vmin)/Vp.10 All volumes were indexed to BSA and expressed in ml/m2. Atrial electromechanical coupling (PA) was defined as the time interval from the onset of the P wave on surface electrocardiogram to the beginning of the late diastolic wave (Am wave). PA was obtained from the lateral mitral annulus (PA lateral), septal mitral annulus (PA septum), and right ventricular tricuspid annulus (PA tricuspid) (Figure 2 A-C). Values were averaged over 3 consecutive beats. The difference between PA lateral and PA tricuspid was defined as inter-atrial electromechanical delay, the difference between PA lateral and PA septum was defined as left intra-atrial electromechanical delay, and the difference between PA septum and PA tricuspid was defined as right intra-atrial electromechanical delay.10

LA volumes are measured in the A4C views by means of 2D Echo at the mitral valve opening (A), at the onset of atrial systole (B), and at the mitral valve closure (C).

Measurements of time interval from the onset of P wave to the beginning of Am wave (PA) are obtained at the lateral mitral annulus (A), septal mitral annulus (B), and RV tricuspid annulus (C).

Reproducibility

One experienced operator blinded to clinical and laboratory characteristics of the participants analyzed all echocardiographic data. Intraobserver variability was assessed in 30 selected subjects randomly from the both groups by repeating the measurements. Measurements were repeated 1 week apart. Only one reader conducted this analysis. The reader was allowed to select the best measurement each time and was blinded to previous measurements. Intraobserver variability was calculated as the difference between two measurements of the same patient by a single cardiologist divided by the mean value.

 Statistical analysis

Categorical variables are expressed as percentages and continuous variables as mean ± standard deviation and median with minimum-maximum values. Continuous variables were compared between groups using independent t tests (for normally distributed variables) or a Mann-Whitney U test (for variables not normally distributed). Categorical data were compared with the chi-square test. A multiple linear regression analysis was used to identify independent predictors of LA mechanical function impairment and electromechanical delays. P values < 0.05 were considered to indicate statistical significance. All analyses were performed using SPSS version 15.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL).

 Results

Clinical and echocardiographic findings of the patients (53 women, 48 ± 8 years) and controls (42 women, 47 ± 9 years) are listed in Table 1. None of the patients had developed cardiac complications including atrial fibrillation. Age, weight, body mass index, body surface area, systolic and diastolic blood pressures, heart rate, and LV EF were similar between the 2 groups. The mean duration of time elapsed from the completion of chemotherapy to the performance of echocardiography was 11 ± 7 months (median 9 months). The mitral A-wave velocity, E-wave deceleration time, Am velocities, E/Em ratio were significantly higher in the patients. The mitral Em velocities, E/A ratio were significantly lower in the patients. The other conventional echocardiographic parameters such as LV EF, IVS and PW thickness, LA diameter, LVEDD, LVESD, and systolic pulmonary artery values were within normal reference ranges, with no significant differences between the 2 groups (data not shown).

Characteristics of the study subjects
Patients (n=53) Controls (n=42)
Mean ± SD Med. (Min. – Max.) Mean ± SD Med. (Min. – Max.) p Value
Demographic And clinical characteristics
Age, years 48 ± 8 49(29 - 65) 46 ± 9 47(30 - 65) 0.419
Body Mass Index, kg/m2 23.98 ± 2.41 23.8 (19.5 – 28.1) 23.72 ± 2.33 23.8 (20.3 – 28.5) 0.603
Body Surface Area, m2 1.77 ± 0.14 1.8(1.5 – 2.1) 1.74 ± 0.13 1.7(1.5 – 2.1) 0.142
Systolic Blood Pressure, mmHg 118 ± 9 120 (100 – 135) 120 ± 9 120 (100 – 135) 0.396
Diastolic Blood Pressure, mmHg 71 ± 5 70 (60 – 85) 73 ± 5 73 (60 – 85) 0.064
Heart rate, beats/min 72 ±11 70 (64-90) 74 ± 11 72 (62-88) 0.104
LV Ejection Fraction, % 63 ± 5 63 (49 - 74) 64 ± 5 62(57-78) 0.958
Effect of chemotherapy on Doppler parameters
Mitral E velocity, m/s 0.8 ± 0.2 0.8 (0.5-1.1) 0.8 ± 0.2 0.7 (0.4-1.2) 0.223
Mitral A velocity, m/s 0.8 ± 0.2 0.8 (0.5–1.2) 0.7 ± 0.2 0.6 (0.4-1.0) 0.0001*
Mitral E deceleration time, m/s 201.3 ± 35.6 196.3 (126-291.1) 163.7 ± 21.8 166.2 (109.9-203.7) 0.0001*
Mitral E/A ratio 1.0 ± 0.3 0.9 (0.5-1.9) 1.3 ± 0.3 1.3 (0.7-2.3) 0.0001*
Mitral Mean Em, m/s 0.09 ± 0.03 0.09 (0.05-0.16) 0.11 ± 0.03 0.11 (0.05-0.2) 0.001*
Mitral Mean Am, m/s 0.11 ± 0.02 0.11(0.06 – 0.14) 0.09 ± 0.02 0.09 (0.06-0.12) 0.0001*
Mitral E/Mean Em ratio 8.8 ± 3.2 8.7 (3.9-23.1) 7.6 ± 2.6 7.1 (4.1-16.8) 0.017*

p<0,05 statistically significant; SD: standard deviation; Med: median; Min-Max: minimum - Maximum Values

 Left atrial mechanical functions

LA volume measurements of the study subjects are presented in Table 2. Maximum LA volume, Vp, LA active emptying volume (LAAEV) and fraction were significantly increased in the patients. LA passive emptying volume (LAPEV) and fraction were significantly decreased in the patients. The mitral E-wave deceleration time was weakly associated with LA passive emptying fraction (LAPEF), LA active emptying volume, and fraction. The reservoir function and total LA emptying did not change in the patients (data not shown).

Left atrial volume measurements of the study subjects
Patients (n=53) Controls (n=42)
Mean ± SD Med. (Min. – Max.) Mean ± SD Med. (Min. – Max.) p Value
Effect of chemotherapy on atrial function
Vmax1, ml/m2 23.76 ± 5.2 22.82 (16.54 – 38.81) 20.71 ± 3.22 20.6 (14.71 – 28.61) 0.001*
Vp2, ml/m2 16.34 ± 4.55 15.65 (10.41 – 31.57) 11.07 ± 2.19 11.29 (6.27 – 14.88) 0.0001*
Vmin3, ml/m2 8.78 ± 2.98 8.33 (4.66 – 18.95) 7.7 ± 1.79 7.96 (4 – 10.31) 0.153
LA passive emptying volume, ml/m2 7.41 ± 2.01 7.42 (3.01 – 12.32) 9.64 ± 2 9.71(4.92 – 14.54) 0.0001*
LA passive emptying fraction, % 31.6 ± 7.37 31.02 (15.8 – 45.49) 46.53 ± 7.03 45.34 (31.33-67.51) 0.0001*
LA active emptying volume, ml/m2 7.56 ± 2.21 7.25 (4.66-16.04) 3.41 ± 0.74 3.45 (2.15-4.75) 0.0001*
LA active emptying fraction, % 46.67 ± 7.04 45.45 (33-63.19) 31.19 ± 5.24 31.66 (19.73-44.77) 0.0001*

p<0,05 statistically significant; SD: standard deviation; Med: median; Min-Max: minimum - Maximum Values.

1Vmax: Volume measurements were performed at the mitral valve opening; 2Vp: Volume measurements were performed at the onset of atrial systole; 3Vmin: Volume measurements were performed at the mitral valve closure. LA: Left atrial.

 Atrial electromechanical coupling

The atrial electromechanical coupling intervals measured from different sites are shown in Table 3. PA lateral, inter-atrial, and left intra-atrial electromechanical delays were significantly higher in the patients. However, PA septum, PA tricuspid, and right intra-atrial electromechanical delays did not differ significantly between the groups. E/A ratio was weakly associated with left intra-atrial and inter-atrial electromechanical delays (data not shown).

Atrial electromechanical coupling findings measured by tissue Doppler imaging
Patients (n=53) Controls (n=42) p Value
Mean ± SD Med. (Min. – Max.) Mean ± SD Med. (Min. – Max.)
Effect of chemotherapy on atrial function
PA lateral, ms 59.12 ± 8.91 59.15 (36.97-78.82) 54.04 ± 9.43 51.76 (36.97-73.94) 0.008*
PA septum, ms 47.72 ± 9.1 48.06 (29.57-69.54) 45.91 ± 9.5 44.36 (25.88-66.85) 0.348
PA tricuspid, ms 39.18 ± 8.36 40.67 (22-57.3) 39.35 ± 8.71 37.9 (22.18-62.85) 0.921
Inter-atrial EMD, ms 19.73 ± 7.38 18.49 (8.06-38.82) 14.69 ± 6.51 13.7 (7.39-29.58) 0.001*
Left intra-atrial EMD, ms 11.4 ± 5.98 10.76 (1.85-25.88) 8.13 ± 4.87 7.39 (1.84-22.18) 0.008*
Right intra-atrial EMD, ms 8.52 ± 5.48 7.39 (1.85-25.18) 6.56 ± 4.09 4.77 (2.61 – 22.18) 0.194

p<0,05 statistically significant; SD: Standard Deviation; Med: Median; Min-Max: Minimum - Maximum Values.

EMD: Electromechanical delay; PA: The time interval from the onset of P wave on surface electrocardiogram to the beginning of Am wave with TDI.

Among patients, the body mass index, diastolic blood pressure, mitral E deceleration time were independent predictors for LAPEF. The systolic blood pressure, diastolic blood pressure, mitral E deceleration time were independent predictors for LAAEV. Among controls, age, mitral E/A ratio were independent predictors for LAAEF (Table 4).

Multiple linear regression analysis of subject characteristics influencing LA mechanical function impairment
Patient Group Dependent Variable: LAPEF Standardized Beta sig. (p) 95,0% CI Lower - Upper
Age -0,098 0,505 -0,334 - 0,167
BMI 0,292 0,037* 0,054 - 1,733
SBP -0,312 0,058 -0,491 - 0,008
DBP 0,575 0,001* 0,303 - 1,118
Mitral E/A ratio -0,009 0,949 -6,964 - 6,53
Mitral E deceleration time -0,271 0,039* -0,109 - -0,003
Mitral E/Mean Em ratio 0,053 0,696 -0,507 - 0,752

R2=0,321; model p=0,01; BMI: body mass index; CI: confidence interval; DBP: diastolic blood pressure; LAPEF: left atrial passive emptying fraction; SBP: systolic blood pressure;

statistically significant.
Patient Group Dependent Variable: LAAEV Standardized Beta sig. (p) 95,0% CI Lower - Upper
Age -0,042 0,783 -0,089 - 0,067
BMI -0,186 0,196 -0,432 - 0,091
SBP 0,461 0,008* 0,029 - 0,184
DBP -0,576 0,001* -0,341 - -0,086
Mitral E/A ratio -0,010 0,948 -2,17 - 2,034
Mitral E deceleration time 0,285 0,036* 0,001 - 0,034
Mitral E/Mean Em ratio 0,076 0,587 -0,143 - 0,249

R2=0,152; model p=0,041; BMI: body mass index; CI: Confidence Interval; DBP: diastolic blood pressure; LAAEV: left atrial active emptying volume; SBP: systolic blood pressure;

statistically significant.
Control Group Dependent Variable: LAPEF Standardized Beta sig. (p) 95,0% CI Lower - Upper
Age -0,541 0,005* -0,509 - -0,101
BMI -0,311 0,065 -1,445 - 0,045
SBP 0,189 0,213 -0,065 - 0,283
DBP -0,100 0,508 -0,359 - 0,181
Mitral E/A ratio -0,437 0,017* -12,325 - -1,293
Mitral E deceleration time -0,103 0,493 -0,098 - 0,048
Mitral E/Mean Em ratio 0,221 0,168 -0,199 - 1,1

R2=0,243; model p=0,018; BMI: body mass index; CI: Confidence Interval; DBP: diastolic blood pressure; LAPEF: left atrial passive emptying fraction; SBP: systolic blood pressure;

statistically significant.

Intra-observer variability was less than 5% for all echocardiographic measurements.

 Discussion

The present study showed that left intra-atrial and inter-atrial EM intervals were prolonged; LV diastolic function was impaired in patients with breast cancer treated with AC, despite preservation of LA mechanical functions.

This study suggests that proarrhythmogenic mechanisms could be the result of changes in cardiac function, including LV diastolic dysfunction and delayed electrical conduction, which create an arrhythmogenic substrate. This arrhythmogenic substrate leads to a decrease in intracardiac conduction and to a heterogeneous dispersion of repolarization, two effects that facilitate the genesis of cardiac arrhythmias in those patients. This study also showed that diastolic function parameters were significantly impaired in the patients. We were not able to demonstrate systolic dysfunction in our patients because we could not perform global strain evaluation. The most common cardiotoxicity of AC is left ventricular systolic dysfunction with possible arrhythmias. Studies examining the occurrence of arrhythmia in patients treated with AC are scarce. Atrial fibrillation appears to be a rather common complication of AC and in one study, it was described in 2-10% of the patients.11 There are a limited number of studies investigating diastolic function in patients treated with AC. There is no consensus regarding whether diastolic function is impaired in those patients.

In this study, patients with breast cancer after AC did not display any significant change in total LA emptying, despite the fact that we showed that LA active emptying volume and LA active emptying fraction were increased in those patients. This may suggest preservation of atrial mechanical function early in the course of breast cancer survivors treated with AC. Yet it is possible to consider that the decrease in LA passive emptying volume is related to elevated end-diastolic LV pressure at least due to LV diastolic dysfunction. The shift in early and late diastolic ventricular filling might have occurred secondary to impaired relaxation. LA mechanical function plays a significant role to maintain cardiac output in patients with DD.12 LA mechanical function is an important determinant of LV filling, especially in patients with end-stage systolic or diastolic ventricular dysfunction.12 It consists of reservoir, conduit, and booster pump functions. In previous studies, it was demonstrated that LA mechanical functions were impaired in patients with hypertension, chronic obstructive lung disease, and type 1 diabetes mellitus.4,13,14 In addition, LA volume has been shown to be a powerful prognostic variable in a variety of cardiac disease states. Compared with AP diameter, LA volume has a stronger association with outcomes in cardiac patients.15 Left atrial total emptying fraction was reported to be an independent and strong predictor for the development of AF.10

The present study revealed that left intra- and interatrial EMD were significantly prolonged in the patients. Only mitral E/A ratio was weakly associated with LA EMD. Increased EM delay was found to assist in the identification of subjects at increased risk of AF. Atrial conduction time reflects both electrical and structural atrial remodeling. Atrial EMD has been reported to be associated with low-grade inflammation, insulin resistance, LA enlargement, early LV diastolic dysfunction, and oxidative stress.4,16-18 Therefore, the impaired conduction observed in the present study could be associated with an increased risk of AF.

The prolonged EM intervals observed in this study could be explained by anthracycline-induced oxidative stress, which has been associated with autonomic dysfunction.18,19 Prolonged EM intervals may also indicate atrial remodeling during arrythmogenic process and may be a predictor of AF.7,20 Autonomic nervous system may play a role in the development of atrial fibrillation by its effects on atrial conduction time (heterogeneity).21,22 Studies looking at atrial function in patients treated with cardiotoxic chemotherapy are limited. Our results are consistent with a previous study by Ceyhan et al., which reported that intra- and inter-atrial conductions were delayed in patients treated with 5-florouracil.23

The results of our multiple linear regression analysis are inconclusive due to low R² values. They may suggest that risk factors for diastolic dysfunction such as blood pressure, BMI, age, and diastolic dysfunction itself may play role in LA mechanical function impairment.

Clinical implications

These alterations may be an early form of subclinical cardiac involvement in breast cancer survivors treated with AC and with no cardiovascular risk factors. We can speculate that these patients may be at a higher risk to develop new or recurrent atrial arrhythmias particularly atrial fibrillation. Monitoring could be prudent in those patients to guide additional interventions such as anti-arrhythmic and/or anti-coagulant therapy. This could lead to a better clinical management and improved patient outcome.

 Study limitations

In this study, patients also received cyclophosphamide and paclitaxel simultaneously, which makes it difficult to decide which one caused these adverse effects. Pretreatment evaluation with comprehensive echocardiography including assessment of atrial mechanical and electromechanical features had not been done. However, the patients were selected among the ones who had truly normal LV systolic and diastolic function on the baseline studies. These alterations might have been attributed incorrectly to the adverse effects of chemotherapeutic agents. LA volume should be measured using the disk summation algorithm in both the apical four- and two- chamber views. We had measured them from a single-plane apical four-chamber approach, which is typically 1 to 2 mL/m2 smaller than apical two-chamber volumes.15 However, we used the same technique for both patients and controls. We excluded patients with cardiovascular risk factors that can create an arrhythmogenic substrate. We cannot rule out systolic dysfunction, as we could not study global strain. Further research is needed to define a true incidence and clinical relevance of atrial arrhythmias in those patients and to determine the role of Holter monitoring for the early diagnosis, intervention and surveillance of those patients more susceptible to develop arrhythmia.

 Conclusions

Our study revealed that left intra- and inter-atrial EM were prolonged and that LV diastolic function was impaired in breast cancer survivors treated with AC. Impaired electrical conduction in those patients may be associated with the development of arrhythmias.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is a part of the residency thesis by Ahmet Saricopur, from Pamukkale University Faculty of Medicine.

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Ceyhan C Meydan N Barutca S Tekten T Onbasili AO Ozturk B Ultrasound tissue characterization by integrated backscatter for analyzing Fluorouracil induced myocardial damage Echocardiography 2005 22 3 233 238 Função Atrial em Pacientes com Câncer de Mama Após tratamento com Antraciclinas Yaylali Yalin Tolga 1 Saricopur Ahmet 1 Yurtdas Mustafa 2 Senol Hande 3 Gokoz-Dogu Gamze 4 Pamukkale University Faculty of Medicine, Cardiology Denizli; - Turquia Balikesir Sevgi Hospital; - Turquia Pamukkale University Dept of Biostatistics; - Turquia Pamukkale University Medical Oncology - Turquia Correspondência: Yalin Tolga Yaylali, Universidade Pamukkale, Departamento de Cardiologia. Çamlaralti Mah. Fakülte Cad. No13 Kinikli. Postal Code 20070, Denizli - Turquia. E-mail: yaylalimd@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Yaylali YT, Saricopur A, Yurtdas M, Senol H, Gokoz-Dogu G; Obtenção de dados: Saricopur A, Gokoz-Dogu G; Análise estatística: Senol H; Redação do manuscrito: Yaylalı YT, Saricopur A.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

Atraso eletromecânico atrial (AEA) é utilizado para prever fibrilação atrial, medido pela ecocardiografia.

 Objetivos:

O propósito deste estudo era verificar o AEA e a função mecânica após quimioterapia com antraciclinas.

 Métodos:

Cinquenta e três pacientes com câncer de mama (48 ± 8 anos) que receberam 240 mg/m2 de adriamicina, 2400 mg/m2 de ciclofosfamida, e 960 mg/m2 de paclitaxel foram incluídas neste estudo retrospectivo, além de 42 indivíduos saudáveis (47 ± 9 anos). Medidas ecocardiográficas foram realizadas por aproximadamente 11 ± 7 meses (média de 9 meses) após tratamento com antraciclinas.

 Resultados:

AEA esquerdo intra-atrial (11,4 ± 6,0 vs. 8,1 ± 4,9, p=0,008) e AEA interarterial (19,7 ± 7,4 vs. 14,7 ± 6,5, p=0,001) foram prolongados; Volume de esvaziamento passivo e fracionamento de AE diminuíram (p=0,0001 e p=0,0001); Volume de esvaziamento ativo e fracionamento de AE (p=0,0001 e p=0,0001); Tempo de aceleração mitral A (0,8 ± 0,2 vs. 0,6 ± 0,2, p=0,0001) e de desaceleração de onda-E mitral (201,2 ± 35,6 vs. 163,7 ± 21,8, p=0,0001) aumentarão; Razão mitral E/A (1,0 ± 0,3 vs. 1,3 ± 0,3, p=0,0001) e mitral Em (0,09 ± 0,03 vs. 0,11 ± 0,03, p=0,001) diminuíram; Razão mitral Am (0,11 ± 0,02 vs. 0,09 ± 0,02, p=0,0001) e mitral E/Em (8,8 ± 3,2 vs. 7,6 ± 2,6, p=0,017) aumentaram nos pacientes.

 Conclusões:

Em pacientes com câncer de mama após terapia com antraciclina: intervalos eletromecânicos intra-atriais esquerdos, intra-atriais foram prolongados. A função diastólica foi prejudicada. O relaxamento ventricular esquerdo foi prejudicado, e a condução elétrica atrial esquerda pode estar contribuindo para o desenvolvimento de arritmias atriais.

 Palavras-chave: Função Atrial Arritmias Cardíacas Neoplasia da Mama Unilaterais Antraciclinas Quimioterapia Cardiotoxicidade Introdução

As antraciclinas (AC), que são um componente chave de muitos esquemas de quimioterapia, são, claramente, os agentes quimioterápicos mais cardiotóxicos, produzindo disfunções e arritmias ventriculares esquerdas.1 As anormalidades do sistema de condução atrial exercem um papel importante na gênese de arritmias atriais reentrantes. O volume e função mecânica do átrio esquerdo (AE) foram recentemente identificados como possíveis indicadores de disfunções e arritmias cardíacas.2,3 Os atrasos eletromecânicos intra- e inter-atriais são características eletrofisiológicas bem conhecidas do átrio propenso a fibrilação.4 A ecocardiografia é uma técnica sensível e reproduzível para a avaliação de características atriais mecânicas e eletromecânicas.5,6 Foi observado que o atraso atrial eletromecânico foi prolongado em pacientes com fibrilação atrial paroxística não reumática, obesidade, hipertireoidismo e doença celíaca.7-10 A fisiopatologia e preditores de arritmias após o tratamento com AC são mal definidas. A hipótese do presente estudo é que as características atriais mecânicas e eletromecânicas podem ser afetadas em pacientes tratados com AC. Portanto, buscamos avaliar as características atriais mecânicas e eletromecânicas em pacientes após a administração de quimioterapia com antraciclina e compará-las com controles saudáveis para então avaliar sua relação com parâmetros de função ventricular esquerda sobre ecocardiografia.

 Métodos População do estudo

A concepção do estudo foi retrospectiva. Cinquenta e três mulheres com câncer de mama foram selecionadas a partir de pacientes consecutivas que receberam 240 mg/m2 de adriamicina, 2400 mg/m2 de ciclofosfamida, e 960 mg/m2 de paclitaxel na nossa instituição entre 1 de janeiro de 2013 e 31 de dezembro de 2013. Uma análise de poder foi realizada antes do estudo. Conformemente, quando um estudo de referência foi considerado, 28 indivíduos (14 em cada grupo) tiveram resultado em 95% de confiança e 90% de poder. Incluímos 95 indivíduos (53 pacientes e 42 controles) no estudo em questão. A análise de poder mostrou que nossos resultados, quando examinados para valores inter-atriais de AEA, atingiram 95% de confiança e 94% de poder. Estas mulheres passaram por um exame ecocardiográfico extensivo antes do tratamento, o que mostrou funções sistólicas e diastólicas verdadeiramente normais de VE. O grupo de controle, composto por 42 funcionárias do escritório do sexo feminino, saudáveis, pareadas por idade e sexo. Os critérios para exclusão foram doença cardíaca isquêmica, doença cardíaca valvular moderada a severa, insuficiência cardíaca, hipertensão, diabetes mellitus, obesidade, disfunção sistólica e/ou diastólica, fibrilação atrial, bloqueio de ramo, anormalidades de condução atrioventricular no eletrocardiograma, insuficiência renal crônica ou aguda, doença do tecido colágeno, disfunção da tireoide, desequilíbrio eletrolítico, doença pulmonar, anemia, doença hepática crônica, histórico prévia de radioterapia, expectativa de vida < 1 ano, e imagem ecocardiográfica insuficiente. Nenhuma participante estava tomando quaisquer antiarrítmicos, antidepressivos tricíclicos, anti-histamínicos, inibidores da enzima conversora da angiotensina, bloqueadores do receptor da angiotensina, e antipsicóticos. A frequência cardíaca, a pressão sanguínea e bioquímica de rotina foram medidas em todas as participantes. Um teste de tolerância a exercícios foi realizado em todas as participantes, para excluir portadoras de doença cardíaca isquêmica. Um total de 750 mulheres com câncer de mama foi examinado, para verificar sua elegibilidade para nosso estudo.

O Comitê de Revisão de Ética Médica da instituição aprovou o protocolo do estudo (número de registro: 60116787-020/7763, data de emissão: 06/02/2014). Foi obtido o consentimento informado de todas as participantes. O protocolo do estudo está em conformidade com as diretrizes éticas da Declaração de Helsinki de 1975.

 Ecocardiografia transtorácica

Exames ecocardiográficos foram realizados utilizando um dispositivo de ecocardiografia Vivid-7, com uma sonda de 2,5-4 MHz (GE VingmedUltrasound, Horten, Noruega). Todas as participantes foram examinadas na posição de decúbito lateral esquerdo no modo 2-D, Doppler pulsado e fluxo a cores, e ecocardiografia Doppler tecidual. O registro contínuo do eletrocardiograma foi realizado durante o exame. A fração de ejeção do VE foi obtida através de visualizações apicais de duas ou quatro câmaras através do método de Simpson modificado. De modo a obter velocidades máximas de enchimento, o volume de amostragem de Doppler pulsado foi posicionado entre as pontas dos folhetos da válvula mitral do apical de quatro câmaras. Os perfis de velocidades de velocidade miocárdica dos anéis mitrais laterais e septais foram obtidos. As medições Doppler teciduais foram obtidas através do posicionamento do volume de amostragem na junção do anel mitral e do septo, e parede lateral. Todas as medições foram registradas como uma média de 3 ciclos cardíacos. Os volumes atriais esquerdos (VAE) foram obtidos a partir de apical de quatro câmaras através do método de discos e indexados para área de superfície corporal (ASC). As medições de VAE foram realizadas na abertura da válvula mitral (máxima, Vmax), início da sístole auricular (onda P no eletrocardiograma, Vp) e o fechamento da válvula mitral (mínima, Vmin) (Figura 1 A-C). Os seguintes parâmetros de função de esvaziamento AE foram calculados: volume de esvaziamento passivo de AE = Vmax-Vp, fração de esvaziamento passivo de AE = (Vmax-Vp)/Vmax, volume de esvaziamento ativo de AE = Vp-Vmin, fração de esvaziamento ativo de AE = (Vp-Vmin)/Vp.10 Todos os volumes foram indexados a ASC e expressos em ml/m2. O acoplamento eletromecânico atrial (PA) foi definido como o intervalo de tempo a partir do início da onda P no eletrocardiograma de superfície até o início da onda diastólica tardia (onda Am). O PA foi obtido a partir do anel mitral lateral (PA lateral), anel mitral septal (PA do septo) e anel tricúspide ventricular direito (PA tricúspide) (Figura 2 A-C). Os valores foram calculados como média ao longo de 3 batimentos consecutivos. A diferença entre o PA lateral e o PA tricúspide foi definida como o atraso eletromecânico interarterial, a diferença entre o PA lateral e o PA do septo foi definida como o atraso eletromecânico intra-atrial esquerdo, e a diferença entre o PA do septo e o PA tricúspide foi definida como o atraso eletromecânico intra-atrial direito.10

Os volumes são medidos em visualizações de A4C através de Echo 2D na abertura da válvula mitral (A), no início da sístole atrial (B), e no fechamento da válvula mitral (C).

As medições do intervalo de tempo a partir do início da onda P até o começo da onda Am (PA) são obtidas no anel mitral lateral (A), anel mitral septal (B) e anel da tricúspide RV (C).

Reprodutibilidade

Um operador experiente, cego às características clínicas e laboratoriais dos participantes, analisou todos os dados ecocardiográficos. A variabilidade do intraexaminador foi avaliada em 30 indivíduos aleatoriamente selecionados de ambos os grupos, através da repetição das medições. As medições foram repetidas com uma semana de separação. Apenas um leitor conduziu esta análise. Foi permitido que o leitor selecionasse a melhor medição a cada vez, e foi cego para as medições anteriores. A variabilidade do intraexaminador foi calculada como a diferença entre duas medições da mesma paciente por um único cardiologista dividida pelo valor médio.

 Análise estatística

As variáveis categóricas são expressas como porcentagens e variáveis contínuas como média ± desvio padrão e mediano com valores mínimos-máximos. As variáveis contínuas foram comparadas entre grupos utilizando testes t independentes (para variáveis normalmente distribuídas), ou um teste de Mann-Whitney U (para variáveis não distribuídas normalmente). Os dados categóricos foram comparados com o teste do qui-quadrado. Uma análise de regressão linear múltipla foi usada para identificar os preditores independentes do comprometimento da função mecânica e atrasos eletromecânicos de AE. Os valores p < 0,05 foram considerados como indicando significância estatística. Todas as análises foram realizadas utilizando a versão 15.0 do SPSS (SPSS, Inc., Chicago, IL).

 Resultados

Os achados clínicos e ecocardiográficos das pacientes (53 mulheres, 48 ± 8 anos) e controles (42 mulheres, 47 ± 9 anis) estão listados na Tabela 1. Nenhuma das pacientes havia desenvolvido complicações cardíacas, incluindo fibrilação atrial. As idades, pesos, índice de massa corporal, área de superfície corporal, pressões sanguíneas sistólicas e diastólicas, frequência cardíaca e FE do VE eram similares nos dois grupos. A duração média de tempo decorrido a partir da conclusão da quimioterapia até a realização da ecocardiografia foi de 11 ± 7 meses (uma média de 9 meses). A velocidade da onda-A mitral, o tempo de desaceleração da onda-E, as velocidades Am, e a razão de E/Em eram significativamente mais altas nos pacientes. As velocidades Em mitrais e a razão de E/A eram significativamente mais baixas nos pacientes. Os outros parâmetros convencionais ecocardiográficos, como FE do VE, grossura da PP e do SI, diâmetro do AE, DDFVE, DSFVE, e valores arteriais pulmonares sistólicos estavam dentro das faixas de referência normais, sem diferenças significativas entre os dois grupos (dados não-fornecidos).

Características dos indivíduos do teste
Pacientes (n=53) Controles (n=42)
Média ± DP Méd. (Mín. – Máx.) Média ± DP Méd. (Mín. – Máx.) Valor de p
Características demográficas e clínicas
Idade, anos 48 ± 8 49(29 - 65) 46 ± 9 47(30 - 65) 0,419
Índice de Massa Corporal, kg/m2 23,98 ± 2,41 23,8 (19,5 – 28,1) 23,72 ± 2,33 23,8 (20,3 – 28,5) 0,603
Área de superfície corporal, m2 1,77 ± 0,14 1,8(1,5 – 2,1) 1,74 ± 0,13 1,7(1,5 – 2,1) 0,142
Pressão arterial sistólica, mmHg 118 ± 9 120 (100 – 135) 120 ± 9 120 (100 – 135) 0,396
Pressão sanguínea diastólica, mmHg 71 ± 5 70 (60 – 85) 73 ± 5 73 (60 – 85) 0,064
Frequência cardíaca, batimentos /min 72 ±11 70 (64-90) 74 ± 11 72 (62-88) 0,104
Fração de ejeção de VE, % 63 ± 5 63 (49 - 74) 64 ± 5 62(57-78) 0,958
Efeito da quimioterapia sobre os parâmetros de Doppler
Velocidade de Mitral E, m/s 0,8 ± 0,2 0,8 (0,5-1,1) 0,8 ± 0,2 0,7 (0,4-1,2) 0,223
Velocidade de Mitral A, m/s 0,8 ± 0,2 0,8 (0,5–1,2) 0,7 ± 0,2 0,6 (0,4-1,0) 0,0001*
Tempo de desaceleração de mitral E, m/s 201,3 ± 35,6 196,3 (126-291,1) 163,7 ± 21,8 166,2 (109,9-203,7) 0,0001*
Ração Mitral E/A 1,0 ± 0,3 0,9 (0,5-1,9) 1,3 ± 0,3 1,3 (0,7-2,3) 0,0001*
Média Em Mitral, m/s 0,09 ± 0,03 0,09 (0,05-0,16) 0,11 ± 0,03 0,11 (0,05-0,2) 0,001*
Média Am Mitral, m/s 0,11 ± 0,02 0,11(0,06 – 0,14) 0,09 ± 0,02 0,09 (0,06-0,12) 0,0001*
Razão Mitral E/Média Em 8,8 ± 3,2 8,7 (3,9-23,1) 7,6 ± 2,6 7,1 (4,1-16,8) 0,017*

p<0,05 estatisticamente significante; DP: desvio padrão; Méd: média; Mín-Máx: valores Mínimos - Máximos

 Funções mecânicas do átrio esquerdo

As medições de volume dos indivíduos do estudo são fornecidas na Tabela 2. O volume máximo, Vp, volume de esvaziamento e fracionamento ativo de AE (VEAAE) diminuíram significativamente nos pacientes. O volume de esvaziamento e fracionamento passivo de AE (VEFPAE) diminuíram significativamente nos pacientes. O tempo de desaceleração da onda-E mitral foi fracamente associado com a fração de esvaziamento passivo de AE (FEPAE), o volume de esvaziamento ativo de AE e a fração. A função do reservatório e o esvaziamento total de AE não alteraram nos pacientes (dados não-fornecidos).

Medições de volumes atriais esquerdos dos sujeitos do estudo
Pacientes (n=53) Controles (n=42)
Média ± DP Méd. (Mín. – Máx.) Média ± DP Méd. (Mín. – Máx.) Valor de p
Efeito da quimioterapia sobre a função atrial
Vmax1, ml/m2 23,76 ± 5,2 22,82 (16,54 – 38,81) 20,71 ± 3,22 20,6 (14,71 – 28,61) 0,001*
Vp2, ml/m2 16,34 ± 4,55 15,65 (10,41 – 31,57) 11,07 ± 2,19 11,29 (6,27 – 14,88) 0,0001*
Vmin3, ml/m2 8,78 ± 2,98 8,33 (4,66 – 18,95) 7,7 ± 1,79 7,96 (4 – 10,31) 0,153
Volume de esvaziamento passivo de AE, ml/m2 7,41 ± 2,01 7,42 (3,01 – 12,32) 9,64 ± 2 9,71(4,92 – 14,54) 0,0001*
Fração de esvaziamento passivo de AE, % 31,6 ± 7,37 31,02 (15,8 – 45,49) 46,53 ± 7,03 45,34 (31,33-67,51) 0,0001*
Volume de esvaziamento ativo de AE, ml/m2 7,56 ± 2,21 7,25 (4,66-16,04) 3,41 ± 0,74 3,45 (2,15-4,75) 0,0001*
Fração de esvaziamento ativo de AE, % 46,67 ± 7,04 45,45 (33-63,19) 31,19 ± 5,24 31,66 (19,73-44,77) 0,0001*

p<0,05 estatisticamente significante; DP: desvio padrão; Méd: média; Mín-Máx: valores mínimos - Máximos.

1Vmax: As medições de volume foram realizadas na abertura da válvula mitral; 2Vp: As medições de volume foram realizadas no início da sístole atrial; 3Vmin: As medições de volume foram realizadas no fechamento da válvula mitral. AE: atrial esquerdo.

 Acoplamento eletromecânico atrial

Os intervalos do acoplamento eletromecânico atrial medidos em diferentes locais são fornecidos pela Tabela 3. Os atrasos eletromecânicos de PA lateral, interarterial, e intra-atrial esquerdo foram significativamente mais altos nos pacientes. Entretanto, o PA do septo, o PA tricúspide e os atrasos eletromecânicos intra-atriais direitos não diferiram significativamente entre os grupos. A razão de E/A foi fracamente associada com atrasos intra-atriais e inter-atriais eletromecânicos esquerdos (dados não-fornecidos).

Achados de acoplamento eletromecânico atrial medidos pela imagiologia de doppler tecidual
Pacientes (n=53) Controles (n=42) Valor de p
Média ± DP Méd. (Mín. – Máx.) Média ± DP Méd. (Mín. – Máx.)
Efeito da quimioterapia sobre a função atrial
PA lateral, ms 59,12 ± 8,91 59,15 (36,97-78,82) 54,04 ± 9,43 51,76 (36,97-73,94) 0,008*
PA do septo, ms 47,72 ± 9,1 48,06 (29,57-69,54) 45,91 ± 9,5 44,36 (25,88-66,85) 0,348
PA da tricúspide, ms 39,18 ± 8,36 40,67 (22-57,3) 39,35 ± 8,71 37,9 (22,18-62,85) 0,921
AEA Inter-atrial, ms 19,73 ± 7,38 18,49 (8,06-38,82) 14,69 ± 6,51 13,7 (7,39-29,58) 0,001*
AEA intra-atrial esquerdo, ms 11,4 ± 5,98 10,76 (1,85-25,88) 8,13 ± 4,87 7,39 (1,84-22,18) 0,008*
AEA intra-atrial direito, ms 8,52 ± 5,48 7,39 (1,85-25,18) 6,56 ± 4,09 4,77 (2,61 – 22,18) 0,194

p<0,05 estatisticamente significante; DP: desvio padrão; Méd: média; Mín-Máx: valores Mínimos - Máximos.

AEA: atraso eletromecânico; PA: o intervalo de tempo a partir do início da onda p sobre o eel trocardiograma de superfície ao início da onda Am com TDI.

Entre pacientes, o índice de massa corporal, a pressão sanguínea diastólica e o tempo de desaceleração mitral E foram preditores independentes para FEPAE. A pressão sanguínea sistólica, a pressão sanguínea diastólica, o tempo de desaceleração mitral E foram preditores independentes para VEFPAE. Entre os controles, a idade, a razão mitral E/A foram preditores independentes para LAAEF (Tabela 4).

Análise da regressão linear das características dos indivíduos influenciando os danos à função mecânica de AE
Grupo de PacientesVariável Dependente: FEPAE Beta Padronizado sig. (p) 95,0% IC Superior - Inferior
Idade -0,098 0,505 -0,334 - 0,167
IMC 0,292 0,037* 0,054 - 1,733
PAS -0,312 0,058 -0,491 - 0,008
PSD 0,575 0,001* 0,303 - 1,118
Razão E/A Mitral -0,009 0,949 -6,964 - 6,53
Tempo de desaceleração Mitral E -0,271 0,039* -0,109 - -0,003
Razão Mitral E/Média Em 0,053 0,696 -0,507 - 0,752

R2=0,321; model p=0,01; IMC: índice de massa corporal; IC: intervalo de confiança; PSD: pressão sanguínea diastólica; FEPAE: fração de esvaziamento passivo atrial esquerdo; PAS: pressão arterial sistólica;

estatisticamente significativa.
Grupo de PacientesVariável Dependente: VEFPAE Beta Padronizado sig. (p) 95,0% IC Superior - Inferior
Idade -0,042 0,783 -0,089 - 0,067
IMC -0,186 0,196 -0,432 - 0,091
PAS 0,461 0,008* 0,029 - 0,184
PSD -0,576 0,001* -0,341 - -0,086
Razão E/A Mitral -0,010 0,948 -2,17 - 2,034
Tempo de desaceleração Mitral E 0,285 0,036* 0,001 - 0,034
Razão Mitral E/Média Em 0,076 0,587 -0,143 - 0,249

R2=0,152; modelo p=0,041; IMC: índice de massa corporal; IC: intervalo de confiança; PSD: pressão sanguínea diastólica; VEFPAE: volume de esvaziamento ativo atrial esquerdo; PAS: pressão arterial sistólica;

estatisticamente significativa.
Grupo de PacientesVariável Dependente: FEPAE Beta Padronizado sig. (p) 95,0% IC Superior - Inferior
Idade -0,541 0,005* -0,509 - -0,101
IMC -0,311 0,065 -1,445 - 0,045
PAS 0,189 0,213 -0,065 - 0,283
PSD -0,100 0,508 -0,359 - 0,181
Razão E/A Mitral -0,437 0,017* -12,325 - -1,293
Tempo de desaceleração Mitral E -0,103 0,493 -0,098 - 0,048
Razão Mitral E/Média Em 0,221 0,168 -0,199 - 1,1

R2=0,243; modelo p=0,018; IMC: índice de massa corporal; IC: intervalo de confiança; PSD: pressão sanguínea diastólica; FEPAE: fração de esvaziamento passivo atrial esquerdo; PAS: pressão arterial sistólica;

estatisticamente significativa.

A variabilidade do intraexaminador foi inferior a 5% para todas as medições ecocardiográficas.

 Discussão

O presente estudo mostrou que os intervalos intra-atriais e inter-atriais esquerdos de EM foram prolongados; a função diastólica de VE foi prejudicada em pacientes com câncer de mama tratadas com AC, apesar da preservação das funções mecânicas de AE.

O estudo sugere que mecanismos pro- arritmogênicos poderiam ser o resultado de alterações nas funções cardíacas, incluindo a disfunção diastólica de VE e o atraso na condução elétrica, o que criam um substrato arritmogênico. Este substrato arritmogênico leva a uma diminuição na condução intracardiaca e a uma dispersão heterogênea de repolarização, dois efeitos que facilitam a gênese de arritmias cardíacas nestas pacientes. Este estudo também mostrou que os parâmetros de função diastólicas foram significativamente prejudicados nas pacientes. Não fomos capazes de demonstrar a disfunção sistólica em nossas pacientes porque não pudemos realizar uma avaliação de tensão global. A cardiotoxicidade mais comum de AC é a disfunção sistólica ventricular esquerda com possíveis arritmias. Estudos que examinem a ocorrência de arritmia em pacientes tratadas com AC são raros. A fibrilação atrial aparenta ser uma complicação razoavelmente comum da AC, e em um estudo, foi descrita em 2-10% das pacientes.11 Há um número limitado de estudos investigando as funções diastólicas em pacientes tratadas com AC. Não existe um consenso sobre a função diastólica ser prejudicada nestes pacientes.

Neste estudo, as pacientes com câncer de mama após o uso de AC não demonstraram qualquer alteração significativa no esvaziamento total de AE, apesar do fato de que mostramos que o volume de esvaziamento ativo de AE e a fração de esvaziamento ativo de AE aumentaram nestas pacientes. Isto pode sugerir a preservação da função mecânica atrial no início do curso de sobreviventes de câncer de mama tratadas com AC. Porém, é possível considerar que a diminuição no volume de esvaziamento passivo de AE está relacionada à pressão elevada de VE diastólica final, pelo menos devido à disfunção diastólica de VE. A alteração no enchimento ventricular diastólico inicial e tardio pode não ter ocorrido secundariamente ao relaxamento secundário. A função mecânica de AE exerce um papel significativo para manter o débito cardíaco em pacientes com DD.12 A função mecânica de AE é um importante fator determinador no enchimento de VE, especialmente em pacientes com disfunção ventricular sistólica ou diastólica em fase terminal.12 É constituído por funções de reservatório, conduto, e bomba de reforço. Em estudos anteriores, foi demonstrado que as funções mecânicas de AE foram prejudicadas em pacientes com hipertensão, doença pulmonar obstrutiva crônica e diabetes mellitus tipo 1.4,13,14 Adicionalmente, foi verificado que o volume é uma variável prognóstica poderosa em uma variedade de estados de cardiopatias. Em comparação com o diâmetro de AP, o volume tem uma associação mais forte com resultados em pacientes cardíacos.15 A fração de esvaziamento total atrial esquerdo foi relatada como um preditor independente e forte para o desenvolvimento de AF.10

O presente estudo revelou que AEA intra e interatrial foram significativamente prolongados em pacientes. Apenas a razão mitral E/A foi fracamente associada com AEA de AE. Foi verificado que o aumento no atraso de EM ajuda na identificação de indivíduos com maior risco de AF.10 O tempo de condução atrial reflete a remodelação atrial elétrica e estrutural. Relata-se que o AEA atrial foi associado à inflamação de baixo grau, resistência à insulina, ampliação de AE, disfunção precoce de VE e estresse oxidativo.4,16-18 Portanto, a condução prejudicada observada no presente estudo pode estar associada a um risco aumentado de AF.

Intervalos prolongados de EM observados neste estudo podem ser explicados por estresse oxidativo induzido por antraciclina, que foi associado à disfunção autonômica.18,19 Intervalos prolongados de EM também podem indicar remodelação atrial durante o processo arritmogênico, e pode ser um preditor de AF.7,20 O sistema nervoso autónomo pode exercer um papel no desenvolvimento de fibrilação atrial por causa de seus efeitos sobre o tempo de condução atrial (heterogeneidade).21,22 Estudos a respeito da função atrial em pacientes tratados com quimioterapia cardiotóxica são limitados. Os nossos resultados são consistentes com um estudo anterior por Ceyhan et al., que relataram que conduções intra e inter-atriais foram atrasadas em pacientes tratadas com 5- fluorouracil.23

Os resultados de nossa análise de regressão linear múltipla são inconclusivos, por causa de baixos valores de R². Eles podem sugerir que fatores de risco para disfunções diastólicas, como pressão sanguínea, IMC, idade e a própria disfunção diastólica podem exercer um papel no dano da função mecânica de AE.

Implicações clínicas

Estas alterações podem ser uma forma precoce de envolvimento cardíaco subclínico em sobreviventes de câncer de mama tratadas com AC e sem quaisquer fatores de risco cardiovasculares. Podemos especular que estas pacientes podem ter um risco maior de desenvolver arritmias atriais novas ou recorrentes, em particular, a fibrilação atrial. Pode ser prudente monitorar estas pacientes, de modo a orientar intervenções adicionais, como terapia anti- arrítmica e/ou terapia anticoagulante. Isto pode levar a uma melhor gestão clínica, e melhor evolução do paciente

 Limitações do estudo

Neste estudo, as pacientes também receberam simultaneamente ciclofosfamida e Paclitaxel, o que dificulta decidir o que causou estes efeitos adversos. A avaliação antes do tratamento, com ecocardiografia extensa, incluindo a avaliação de características mecânicas e eletromecânicas, não havia sido feita. Entretanto, as pacientes foram selecionadas entre as que tinham funções sistólicas e diastólicas verdadeiramente normais, com base nos estudos de base. Estas alterações podem ter sido incorretamente atribuídas aos efeitos adversos dos agentes quimioterápicos. O volume deveria ter sido medido usando o algoritmo de soma de disco nos apicais de duas e quatro visualizações. Nós as medimos a partir de uma abordagem de plano único, apical de quatro câmaras, que são tipicamente 1 a 2 mL/m2 menores do que os volumes apicais de duas câmaras.15 Entretanto, usamos a mesma técnica para pacientes e controles. Excluímos pacientes com fatores de risco cardiovasculares que pudessem criar um substrato arritmogênico. Não podemos excluir a disfunção sistólica, pois não pudemos estudar a estirpe mundial. Necessita-se de pesquisas adicionais para definir uma incidência real e a relevância clínica de arritmias atriais naqueles pacientes, e para determinar o papel da monitorização com Holter para o diagnóstico precoce, intervenção e supervisão destas pacientes mais suscetíveis a desenvolver arritmia.

 Conclusões

Nosso estudo revelou que EM intra e inter-atriais esquerdas foram prolongadas, e que a função diastólica de VE foi prejudicada em sobreviventes de câncer de mama tratadas com AC. A condução elétrica prejudicada nestas pacientes pode estar associada ao desenvolvimento de arritmias.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de residência médica de Ahmet Saricopur pela Pamukkale University Faculty of Medicine.