Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCqCR55WVf9M63hvBztDBfmyHS0066-782X201600420023910.5935/abc.20160127S0066-782X2016005023101Original ArticlesFondaparinux versus Enoxaparin - Which is the Best Anticoagulant for Acute Coronary Syndrome? - Brazilian Registry DataSoeiroAlexandre de Matos1SilvaPedro Gabriel Melo de Barros e2RoqueEduardo Alberto de Castro3BossaAline Siqueira1CésarMaria Cristina1SimõesSheila Aparecida2OkadaMariana Yumi2LealTatiana de Carvalho Andreucci Torres1PedrotiFátima Cristina Monteiro3OliveiraMúcio Tavares deJr.1Universidade de São PauloHospital das ClínicasInstituto do CoraçãoBrazilUnidade Clínica de Emergência - Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo - BrazilUniversidade de São PauloHospital TotalCorSão PauloSPBrazilHospital TotalCor, São Paulo, SP - BrazilHospital TotalCorHospital MetropolitanoSerraESBrazilHospital Metropolitano, Serra, ES - BrazilMailing Address: Alexandre de Matos Soeiro, Rua João Moura, 870, 192b, Pinheiros. CEP 05412-002, São Paulo, SP – Brazil. E-mail: alexandre.soeiro@bol.com.br
Author contributions
Conception and design of the research: Soeiro AM, Silva PGMB, Leal TCAT, Oliveira Jr. MT; Acquisition of data: Soeiro AM, Silva PGMB, Roque EAC, Bossa AS, Simões SA, Okada MY, Leal TCAT, Pedroti FCM; Analysis and interpretation of the data: Soeiro AM, Silva PGMB, Roque EAC, Bossa AS, César MC, Simões SA, Okada MY, Pedroti FCM; Statistical analysis: Soeiro AM, Silva PGMB, Bossa AS, César MC; Obtaining financing and Writing of the manuscript: Soeiro AM; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Soeiro AM, Pedroti FCM, Oliveira Jr. MT.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
29082016920161073239244210220161506201606072016This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractBackground:
Recent studies have shown fondaparinux's superiority over enoxaparin in patients with non-ST elevation acute coronary syndrome (ACS), especially in relation to bleeding reduction. The description of this finding in a Brazilian registry has not yet been documented.
Objective:
To compare fondaparinux versus enoxaparin in in-hospital prognosis of non-ST elevation ACS.
Methods:
Multicenter retrospective observational study. A total of 2,282 patients were included (335 in the fondaparinux group, and 1,947 in the enoxaparin group) between May 2010 and May 2015. Demographic, medication intake and chosen coronary treatment data were obtained. Primary outcome was mortality from all causes. Secondary outcome was combined events (cardiogenic shock, reinfarction, death, stroke and bleeding). Comparison between the groups were done through Chi-Square test and T test. Multivariate analysis was done through logistic regression, with significance values defined as p < 0.05.
Results:
With regards to treatment, we observed the performance of a percutaneous coronary intervention in 40.2% in the fondaparinux group, and in 35.1% in the enoxaparin group (p = 0.13). In the multivariate analysis, we observed significant differences between fondaparinux and enoxaparin groups in relation to combined events (13.8% vs. 22%. OR = 2.93, p = 0.007) and bleeding (2.3% vs. 5.2%, OR = 4.55, p = 0.037), respectively.
Conclusion:
Similarly to recently published data in international literature, fondaparinux proved superior to enoxaparin for the Brazilian population, with significant reduction of combined events and bleeding.
The use of anticoagulant agents in ACS is essential, impacting on the reduction of events and mortality. However, the choice of a better anticoagulant therapy for patients with ACS is still controversial, and it is currently a widely discussed topic. Logic would state that, the more effective the anticoagulant, the higher the risk of bleeding and vice-versa.1,2
Recent studies have shown fondaparinux to be superior to enoxaparin for patients with non-ST elevation ACS (NSTEACS), especially in relation to bleeding.3-5 The description of this finding has yet to be documented in a Brazilian registry.
Thus, we have developed this study to compare fondaparinux to enoxaparin in in-hospital prognosis of NSTEACS in the Brazilian population.
MethodsStudy Population
This is an observational multicenter retrospective study. A total of 2,282 patients with NSTEACS admitted between May 2010 and May 2015 in the emergency sector were included. Patients were divided into two groups: fondaparinux (N = 335) and enoxaparin (N = 1,947). ST elevation was the only exclusion criterion employed. All patients were submitted to a cineangiocardiography.
Presence of ACS was considered in all patients who met the established criteria on the latest guidelines from the Brazilian Society of Cardiology and the American Heart Association.6,7 Non-ST elevation ACS was defined as the presence of chest pains associated to electrocardiographic alterations or troponin elevation/drop during hospital stay, or, in the absence of those, clinical conditions and risk factors compatible with unstable angina (severe or progressive chest pains at rest or at minimum effort). Major bleeding was defined using the BARC score8 types 3 and 5, and minor bleeding using types 1 and 2. Reinfarction was considered in the presence of chest pain reoccurrence associated with a new troponin elevation. Ischemic stroke was considered in the presence of new motor focal neurological deficit confirmed by computerized tomography of the head. Patients on fondaparinux received an additional dose of unfractionated intravenous heparin when undergoing percutaneous coronary intervention (60 UI/kg when on glycoprotein IIb IIIa inhibitors, or 85 Ul/kg when patients were not on the medication).
The following data were obtained: age, gender, presence of diabetes mellitus, systemic arterial hypertension, smoking habit, dyslipidemia, family history of early onset coronary disease, previous coronary artery disease (previous angioplasty or coronary artery bypass surgery), hemoglobin, creatinine, peak troponin, Killip classification, left ventricle ejection fraction, medications used in the first 24 hours of hospital admission and adopted coronary treatment.
The study was submitted to and approved by the Research and Ethics Committee. Informed consent was filled out by all patients included in the study.
Statistical Analysis
Primary outcome was in-hospital mortality from all causes. Secondary outcome was combined events (cardiogenic shock, myocardial infarction, death, ischemic stroke and major bleeding). Descriptive analysis was done using means, minimum and maximum values. Comparisons between groups were done using Chi-Square test for categorical variables. For continuous variables, when Kolmogorov-Smirnov normality test showed normal distribution, the t test was used, with significance considered at p < 0.05. When the distribution did not follow the normality pattern, we used the Mann-Whitney U test. Multivariate analysis was done by logistic regression, with significance considered at p < 0.05. We considered all basal characteristics presented in Table 1 as variables in the analysis.
Basal clinical characteristics of patients on fondaparinux versus enoxaparin in the studied sample
All calculations were done using the software SPSS v10.0.
Results
Mean age was 61 years old, and approximately 63% of participants were male. The most prevalent risk factor was systemic arterial hypertension, in 71% of cases. Mean Mehran bleeding score was 16.2 versus 15.7 in fondaparinux and enoxaparin groups, respectively. In relation to treatment, we observed percutaneous coronary intervention in 40.2% in the fondaparinux group, and 35.1% in the enoxaparin group (p = 0.13). Coronary artery bypass surgery was done in 18.8% of the fondaparinux group versus 17.6% of the enoxaparin group (p = 0.031). In relation to the coronary arterial pattern, no significant differences were observed between the groups fondaparinux and enoxaparin, with 45.2% versus 43.6% one-vessel (p = 0.432), 20.1% versus 17.9% two-vessel (p = 0.567), and 22.3% versus 24.9% three-vessel (p = 0.871), respectively.
With regards to the occurrence of haemorrhagic complications, femoral artery pseudoaneurysm was the most frequent (56% of cases), followed by hemorrhagic stroke (18%) and high digestive bleeding associated to hemodynamic instability and/or drop in hemoglobin ≥ 3,0 g/dL (16%). No significant differences were observed between the types of bleeding related to enoxaparin versus fondaparinux.
In the comparison between the groups, significant differences were observed in relation to hypertension (67.8% vs. 73.6%, p < 0.0001); smoking (24.2% vs. 30.5%, p = 0.007); family history of early onset coronary disease (10.1% vs. 13.4%, p = 0.044); heart failure (10.7% vs. 8.8%, p = 0.039). killip classification > 2 2 (1.8% vs. 5.6%, p = 0.003); use of beta-blockers (96.1% vs. 87.4%, p < 0.0001); clopidogrel (65.4% vs. 67.9%, p < 0.038); glycoprotein IIbIIIa inhibitor (5.8% vs. 16.1%, p < 0.0001); and statins (98.5% vs. 93.8%, p < 0.0001). Basal characteristics of the studied population are depicted in Table 1.
In the multivariate analysis, significant differences were observed between the fondaparinux and enoxaparin groups in relation to combined events (13.8% vs. 22%, OR = 2.93, p = 0.007) and bleeding (2.3% vs. 5.2%, OR = 4.55, p = 0.037), respectively. Multivariate analysis results comparing different in-hospital outcomes between the groups are presented in Table 2 and Figure 1.
Multivariate analysis results comparing different in-hospital outcomes between the groups of patients on fondaparinux versus enoxaparin
Fondaparinux
Enoxaparin
OR
CI 95%
p
Reinfarction
6.1%
10.5%
1.23
0.27 - 5.62
0.7
Cardiogenic shock
2.1%
2.9%
6.38
0.80 - 50.78
0.08
Bleeding
2.3%
5.2%
4.55
1.09 - 18.91
0.037
Stroke
1.1%
0.6%
2.49
0.32 - 7.85
0.376
Mortality
2.2%
2.8%
1.71
0.49 - 5.93
0.125
Combined events
13.8%
22.0%
2.93
1.34 - 6.42
0.007
OR: Odds ratio; CI: confidence intervals.
Comparative evaluation of mortality, combined events and bleeding between the groups fondaparinux and enoxaparin.
Discussion
The present study showed important data reproduced in the Brazilian population that are in line with results from recent publications from literature. We observed a significant reduction of bleeding and combined events during in-hospital evolution. With regards to mortality, no significant difference was found between fondaparinux and enoxaparin patients.
In 2006, the study OASIS-5 was published, which was a randomized work with 20,078 patients with NSTEACS that received 2.5 mg fondaparinux versus 1 mg/kg enoxaparin twice per day, effectively comparing the two anticoagulants. Similar results were observed as far as the primary outcome of the study in relation to combined events during hospital stay (death and reinfarction). However, after nine days, the highest rates of bleeding with fondaparinux use were significantly reduced in comparison to patients who received enoxaparin (2.2% vs. 4.1%, p < 0.001). Moreover, fondaparinux kept its superiority in relation to long-term bleeding and proved to be better in relation to 30-day mortality (2.9% vs. 3.5%, p = 0.02) and 180-day mortality (5.8% vs. 6.5%, p = 0.05).2,4,9
After the main study was published, there was still some doubt on whether the same results could be reproduced in the general population, with no specific selection criteria. However, fondaparinux use has considerably expanded, especially in Europe, becoming an Ib indication by the European Society of Cardiology in patients with NSTEACS, whereas enoxaparin remained an Ib indication through the same guidelines.10 Thus, some data banks were published, showing similar results to OASIS-5, but in real life.3,5,11,12
Of all registries, the most impactful was the Swedish registry comparing fondaparinux to enoxaparin in approximately 40,000 patients with NSTEACS. Around 36.4% of those were treated with fondaparinux, and 63.6% with enoxaparin. Lower bleeding rates were observed comparatively between fondaparinux and enoxaparin (1.1% vs. 1.8%, OR = 0.54, CI 95% = 0.42 - 070). This was also reflected in lower in-hospital mortality rates in patients who received fondaparinux (2.7% vs. 4.0%, OR = 0.75, CI 95% = 0.63 - 0.89). After 30 and 180 days, differences related to mortality and bleeding were maintained between the groups. Such finding reflected, partially, what the OASIS-5 study had demonstrated, except this time, in a real population from a significant sample.5 This way, our study results are in line with what literature has been presenting, showing lower bleeding and combined event rates.
Undoubtedly, the main differentiator between fondaparinux and enoxaparin is the lower risk of bleeding associated with its use. Even when there is percutaneous coronary intervention, or when it is associated to the use of glycoprotein IIbIIIa inhibitors, fondaparinux shows lower bleeding rates in comparison to enoxaparin.13,14 In 2009, Budaj et al.15 published an OASIS-5 study subanalysis, showing that this reduction happens in almost all types of bleeding when fondaparinux is used, with the exception of intracranial bleeding and bleeding related to surgeries, where no difference is found. Moreover, justifying the importance of bleeding in patient evolution and its correlation to other outcomes, the authors showed a mortality of 8.4% vs. 2.7% (p < 0.0001), respectively, between patients who presented, or not, major bleeding.16 Even though we did not show, in our study, significant differences in relation to mortality, bleeding increase resulted in a higher number of combined events.
The justification for the lower bleeding rate is partly due to the use of one reduced anticoagulant dose when fondaparinux is administered. However, such dose of 2.5 mg per day was previously validated, showing that in the duration of a dual antiplatelet therapy, the required anticoagulant dose for a complete system block should possibly be reduced. Additionally, fondaparinux is a very specific and reversible factor Xa inhibitor, which means that, in theory, a smaller dose is amplified in terms of the anticoagulant effect.1
Lastly, due to bleeding reduction and the consequent smaller rate of mortality and events stemming from fondaparinux use, several studies have shown better cost-benefit of its use in relation to enoxaparin.16-19 An OASIS-5 study subanalysis showed, after 180 days, an average cost reduction of up to 547 dollars per patient in the group that used fondaparinux, highlighting the medication's superiority even further.16
Thus, fondaparinux use in NSTEACS patients has been expanding in Brazil and worldwide. In this scenario, a demonstration of the same benefit in a Brazilian registry is pivotal to give more security and reliability to the country.
Limitations
Despite our large sample, this is a retrospective study, and it presents a much larger number of patients on enoxaparin than on fondaparinux, We believe that such differences are based on attending physicians' longer experience with patients on enoxaparin, especially since this medication has been in use for longer by the Brazilian population when compared to fondaparinux. Moreover, we do not have the description of the type of vascular access that was used, which can influence the bleeding rate associated to percutaneous coronary intervention. Percutaneous coronary intervention rate is considered relatively low, probably due to high complexity profile of patients involved in the study. Lastly, the use of glycoprotein IIbIIIa inhibitors was higher in the enoxaparin group, which may, partially, increase the bleeding rate in this group.
Conclusion
Similarly to the recently published data in international literature, fondaparinux was proved superior to enoxaparin when administered in the Brazilian population, with significant reduction of combined events and bleeding.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
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Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Soeiro AM, Silva PGMB, Leal TCAT, Oliveira Jr. MT; Obtenção de dados: Soeiro AM, Silva PGMB, Roque EAC, Bossa AS, Simões SA, Okada MY, Leal TCAT, Pedroti FCM; Análise e interpretação dos dados: Soeiro AM, Silva PGMB, Roque EAC, Bossa AS, César MC, Simões SA, Okada MY, Pedroti FCM; Análise estatística: Soeiro AM, Silva PGMB, Bossa AS, César MC; Obtenção de financiamento e Redação do manuscrito: Soeiro AM; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Soeiro AM, Pedroti FCM, Oliveira Jr. MT.
Potencial conflito de interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
Estudos recentes têm apresentado superioridade do fondaparinux em relação à enoxaparina em pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA) sem supradesnivelamento de ST, principalmente relacionada à redução de sangramentos. A descrição desse achado em registro brasileiro ainda não foi documentada.
Objetivo:
Comparar fondaparinux versus enoxaparina no prognóstico intrahospitalar em SCA sem supradesnivelamento de ST.
Métodos:
Estudo retrospectivo, multicêntrico e observacional. Foram incluídos 2.282 pacientes (335 no grupo fondaparinux e 1.947 no grupo enoxaparina) entre maio de 2.010 e maio de 2.015. Foram obtidos dados demográficos, medicações utilizadas e tratamento coronariano adotado. O desfecho primário foi mortalidade por todas as causas. O desfecho secundário foi eventos combinados (choque cardiogênico, reinfarto, morte, acidente vascular cerebral e sangramentos). A comparação entre os grupos foi realizada por meio de Q-quadrado e teste-T. A análise multivariada foi realizada por regressão logística, sendo considerado significativo p < 0,05.
Resultados:
Em relação ao tratamento, observou-se realização de intervenção coronária percutânea em 40,2% no grupo fondaparinux e 35,1% no grupo enoxaparina (p = 0,13). Na análise multivariada, observaram-se diferenças significativas entre os grupos fondaparinux e enoxaparina em relação a eventos combinados (13,8% vs. 22%, OR = 2,93, p = 0,007) e sangramentos (2,3% vs. 5,2%, OR = 4,55, p = 0,037), respectivamente.
Conclusão:
Semelhante aos dados recentemente publicados na literatura mundial, fondaparinux mostrou-se superior à enoxaparina para a população brasileira, com redução significativa de eventos combinados e sangramentos.
Palavras-chave:Síndrome Coronariana AgudaAnticoagulantes / uso terapêuticoEnoxaparina / uso terapêuticoInfarto do MiocárdioIntervenção Coronária PercutâneaHemorragiaIntrodução
O uso de agentes anticoagulantes em síndrome coronariana aguda (SCA) é fundamental, com impacto em redução de eventos e mortalidade. No entanto, a escolha da melhor terapia anticoagulante em pacientes com SCA ainda é alvo de debate e, atualmente, tema de grande discussão. Seguindo a lógica, quanto mais efetivo o anticoagulante, maior o risco de sangramentos, e vice-versa.1,2
Estudos recentes têm apresentado superioridade do fondaparinux em relação à enoxaparina em pacientes com SCA sem supradesnivelamento de ST (SCASSST), principalmente relacionada à redução de sangramentos.3-5 A descrição desse achado, em registro brasileiro, ainda não foi documentada.
Dessa forma, desenvolvemos este estudo com o objetivo de comparar fondaparinux versus enoxaparina no prognóstico intrahospitalar em SCASSST na população brasileira.
MétodosPopulação do estudo
Trata-se de estudo retrospectivo, multicêntrico e observacional. Incluíram-se 2.282 pacientes com SCASSST admitidos entre maio de 2.010 e maio de 2.015 no setor de emergência. Os pacientes foram divididos em dois grupos: uso de fondaparinux (N = 335) e uso de enoxaparina (N = 1.947). Presença de supradesnivelamento do segmento ST foi o único critério de exclusão utilizado. Todos os pacientes foram submetidos à cineangiocoronariografia.
A presença de SCA foi considerada em todos os pacientes que preencheram os critérios estabelecidos pela última diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia e da American Heart Association.6,7 SCA sem supradesnível de ST foi definida como presença de dor torácica associada a alterações eletrocardiográficas ou elevação/queda de troponina na internação ou, na ausência dessas, quadro clínico e fatores de risco compatíveis com angina instável (dor torácica ao repouso ou ao mínimo esforço, severa ou ocorrendo em padrão em crescendo). Sangramento maior foi definido pelo escore de BARC8 tipos 3 e 5 e sangramento menor pelos tipos 1 e 2. Reinfarto foi considerado quando da recorrência de dor torácica associada à nova elevação de troponina. Acidente vascular encefálico isquêmico (AVCi) foi considerado na presença de novo déficit neurológico focal motor confirmado por meio de tomografia computadorizada de crânio. Pacientes em uso de fondaparinux receberam dose adicional de heparina não-fracionada endovenosa quando submetidos à intervenção coronária percutânea (60 UI/kg quando em uso de inibidores de glicoproteína IIbIIIa ou 85 UI/kg, caso não fizessem uso do medicamento).
Os seguintes dados foram obtidos: idade, sexo, presença de diabetes mellitus, hipertensão arterial sistêmica, tabagismo, dislipidemia, história familiar para doença coronária precoce, doença arterial coronária prévia (angioplastia ou cirurgia de revascularização miocárdica anterior), hemoglobina, creatinina, pico de troponina, classificação killip, fração de ejeção do ventrículo esquerdo, medicações utilizadas nas primeiras 24 horas da internação e tratamento coronariano adotado.
O trabalho foi submetido e aprovado pelo comitê de ética e pesquisa. O termo de consentimento livre e esclarecido foi preenchido por todos os pacientes incluídos no estudo.
Análise estatística
O desfecho primário foi mortalidade intrahospitalar por todas as causas. O desfecho secundário foi eventos combinados (choque cardiogênico, reinfarto, morte, AVCi e sangramento maior). Análise descritiva foi realizada utilizando médias, valores mínimos e máximos. A comparação entre grupos foi realizada através de Q-quadrado para as variáveis categóricas. Para as variáveis contínuas, quando o teste de normalidade Kolmogorov-Smirnov mostrava distribuição normal, empregou-se o teste-T, sendo considerado significativo p < 0,05. Caso a distribuição não seguisse o padrão de normalidade, utilizamos o teste Mann-Whitney U. A análise multivariada foi realizada por regressão logística, sendo considerado significativo p < 0,05. Foram consideradas como variáveis na análise, todas as características basais apresentadas na Tabela 1.
Características clínicas basais de pacientes em uso de fondaparinux versus enoxaparina na amostra estudada
Fondaparinux
Enoxaparin
p
Idade (média)
61 ± 11,39
61,8 ± 10,45
0,25
Sexo masculino (%)
65,7%
62,6%
0,228
Diabetes Mellitus (%)
55,8%
46,9%
0,059
HAS (%)
67,8%
73,6%
< 0,0001
Tabagismo (%)
24,2%
30,5%
0,007
HF Positiva para DAC (%)
10,1%
13,4%
0,044
Dislipidemia (%)
48,9%
51,2%
0,292
IC (%)
10,7%
8,8%
0,039
AVCi prévio (%)
5,4%
4,9%
0,073
IAM prévio (%)
40,3%
36,8%
0,091
CRM prévia (%)
18,2%
16,0%
0,607
ATC prévia (%)
22,7%
23,2%
0,773
HF (%) (média)
42,7 ± 2,31
41,1 ± 2,48
0,24
Pico de troponina (média) (ng/dL)
13.2 ± 3,21
11.8 ± 4,37
0,32
Cr (mg/dL) (média)
1,25 ± 0,54
1,52 ± 0,67
0,168
PAS (mmHg) (média)
132,1 ± 26,86
132,3 ± 24,53
0,636
FEVE (%) (média)
56% + 13,4%
52,1% + 11,8%
0,586
Killip ≥ 2 (%)
1,8%
5,6%
0,003
AAS (%)
98,5%
97,8%
0,87
B-bloqueador (%)
96,1%
87,4%
< 0,0001
Clopidogrel (%)
65,4%
67,9%
0,038
Inibidor de GP Iib/IIIa (%)
5,8%
16,1%
< 0,0001
IECA (%)
74,3%
69,2%
0,06
Estatina (%)
98,5%
93,8%
< 0,0001
PAS: pressão arterial sistólica; HAS: hipertensão arterial sistêmica; HF: histórico familiar; DAC: doença arterial coronária; IC: insuficiência cardíaca; AVCi: acidente vascular cerebral; IAM: infarto agudo do miocárdio; CRM: cirurgia de revascularização miocárdica; ATC: angioplastia coronária; Hb: hemoglobina; Cr: creatinina; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IGP: inibidor de glicoproteína; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina.
Todos os cálculos foram realizados utilizando o programa SPSS v10.0.
Resultados
A média de idade foi de 61 anos e cerca de 63% eram do sexo masculino. O fator de risco mais prevalente foi hipertensão arterial sistêmica, em 71% dos casos. O escore de sangramento Mehran médio foi de 16,2 versus 15,7 nos grupos fondaparinux e enoxaparina, respectivamente. Em relação ao tratamento, observou-se realização de intervenção coronária percutânea em 40,2% no grupo fondaparinux e 35,1% no grupo enoxaparina (p = 0,13). Cirurgia de revascularização miocárdica foi realizada em 18,8% do grupo fondaparinux versus 17.6% nos pacientes que receberam enoxaparina (p = 0,031). Quanto ao padrão arterial coronário, não se observou diferença significativa entre os grupos fondaparinux e enoxaparina, sendo 45,2% versus 43,6% uniarteriais (p = 0,432), 20,1% versus 17,9% biarteriais (p = 0,567) e 22,3% versus 24,9% triarteriais (p = 0,871), respectivamente.
Quanto à ocorrência de complicações hemorrágicas, pseudoaneurisma de artéria femoral foi a mais frequente (56% dos casos), seguida por acidente vascular cerebral hemorrágico (18%) e hemorragia digestiva alta associada à instabilidade hemodinâmica e/ou queda de hemoglobina ≥ 3,0 g/dL (16%). Não se observaram diferenças importantes entre os tipos de sangramento relacionados à enoxaparina versus fondaparinux.
Na comparação entre os grupos, observaram-se diferenças significativas em relação à hipertensão (67,8% vs. 73,6%, p < 0,0001), tabagismo (24,2% vs. 30,5%, p = 0,007), história familiar de doença coronariana precoce (10,1% vs. 13,4%, p = 0,044), insuficiência cardíaca (10,7% vs. 8,8%, p = 0,039), classificação killip ≥ 2 2 (1,8% vs. 5,6%, p = 0,003), uso de B-bloqueadores (96,1% vs. 87,4%, p < 0,0001), clopidogrel (65,4% vs. 67,9%, p < 0,038), inibidores de glicoproteína IIbIIIa (5,8% vs. 16,1%, p < 0,0001) e estatinas (98,5% vs. 93,8%, p < 0,0001). As características basais da população estudada encontram-se na Tabela 1.
Na análise multivariada, observaram-se diferenças significativas entre os grupos fondaparinux e enoxaparina em relação a eventos combinados (13,8% vs. 22%, OR = 2,93, p = 0,007) e sangramentos (2,3% vs. 5,2%, OR = 4,55, p = 0,037), respectivamente. Os resultados da análise multivariada comparando diferentes desfechos intrahospitalares entre os grupos são apresentados na Tabela 2 e na Figura 1.
Resultados da análise multivariada comparando diferentes desfechos intrahospitalares entre os grupos de pacientes em uso de fondaparinux versus enoxaparina
Avaliação comparativa de mortalidade, eventos combinados e sangramentos entre os grupos fondaparinux e enoxaparina.
Discussão
O estudo apresentado mostrou dados importantes reproduzidos na população brasileira, que condizem com os resultados de publicações recentes na literatura. Observou-se redução significativa de sangramentos e eventos combinados na evolução intrahospitalar. Em relação à mortalidade, não se demonstrou diferença significativa entre pacientes que usaram fondaparinux ou enoxaparina.
Em 2.006, foi publicado o estudo OASIS-5, trabalho randomizado com 20.078 pacientes com SCASSST que receberam fondaparinux 2,5 mg versus enoxaparina 1 mg/kg duas vezes ao dia, comparando-se efetivamente os dois anticoagulantes. Observaram-se resultados semelhantes quanto ao desfecho primário do estudo referente a eventos combinados durante a internação (morte e reinfarto). No entanto, após nove dias, as maiores taxas de sangramento com o uso de fondaparinux foram significativamente menores em comparação as de pacientes que receberam enoxaparina (2,2% vs. 4,1%, p < 0,001). Além disso, fondaparinux manteve sua superioridade em relação a sangramentos em longo prazo e mostrou-se melhor também em mortalidade no seguimento de 30 dias (2,9% vs. 3,5%, p = 0,02) e 180 dias (5,8% vs. 6,5%, p = 0,05).2,4,9
Após a publicação do estudo principal, permaneceram dúvidas se os mesmos resultados poderiam ser reproduzidos na população como um todo, sem critérios específicos de seleção. Porém, o uso de fondaparinux se expandiu consideravelmente, principalmente na Europa, tornando-se indicação classe Ib pela Sociedade Europeia de Cardiologia em pacientes com SCASSST, ao passo que a enoxaparina permaneceu com indicação Ib pela mesma diretriz.10 Dessa forma, foram publicados alguns bancos de dados mostrando resultados similares aos que o OASIS-5 apresentou, só que agora em vida real.3,5,11,12
De todos os registros, o mais impactante foi o registro sueco comparando fondaparinux à enoxaparina em cerca de 40.000 pacientes com SCASSST. Cerca de 36,4% do total foram tratados com fondaparinux e 63,6% com enoxaparina. Observaram-se menores taxas de sangramento comparativamente entre fondaparinux e enoxaparina (1,1% vs. 1,8%, OR = 0,54, IC 95% = 0,42 - 070). Isso refletiu-se, também, em menores taxas de mortalidade intrahospitalar nos pacientes que receberam fondaparinux (2,7% vs. 4,0%, OR = 0,75, IC 95% = 0,63 - 0,89). Após 30 e 180 dias, diferenças relacionadas à mortalidade e sangramentos foram mantidas entre os grupos. Tal achado refletiu, em parte, o que o estudo OASIS-5 havia demonstrado, agora, porém, em uma população real de uma amostra significativa.5 Dessa forma, os resultados do nosso estudo condizem com o que a literatura tem apresentado mostrando menores taxas de sangramento e eventos combinados.
Sem dúvida alguma, o grande ponto que diferencia fondaparinux de enoxaparina é o menor risco de sangramento associado ao seu uso. Mesmo quando realizada a intervenção coronária percutânea ou associado ao uso de inibidores de glicoproteína IIbIIIa, o fondaparinux apresenta menores taxas de sangramento comparativamente à enoxaparina.13,14 Em 2.009, Budaj et al.15 publicaram uma subanálise do estudo OASIS-5 mostrando que a redução acontece em quase todos os tipos de sangramento quando se utiliza fondaparinux, só não apresentando diferenças em relação ao sangramento intracraniano e àquele relacionado à cirurgias. Além disso, justificando a importância do sangramento na evolução dos pacientes e sua correlação com os outros desfechos, os autores mostraram mortalidade de 8,4% vs. 2,7% (p < 0,0001), respectivamente, entre pacientes que apresentaram ou não sangramentos maiores.16 Apesar de em nosso estudo não mostrarmos diferenças significativas em relação à mortalidade, o aumento de sangramento impactou em maior número de eventos combinados.
A justificativa para a menor taxa de sangramentos se dá, em parte, pelo uso de uma dose reduzida de anticoagulante quando administrado o fondaparinux. No entanto, tal dose de 2,5 mg ao dia foi validada anteriormente mostrando que em vigência de dupla antiagregação plaquetária, a dose de anticoagulante necessária para bloqueio completo do sistema deva, talvez ser reduzida. Além disso, o fondaparinux é um inibidor do fator Xa extremamente específico e reversível, o que faz com que, teoricamente, uma dose menor se amplifique em termos de efeito anticoagulante.1
Por último, devido à redução de sangramentos e à consequente menor taxa de mortalidade e eventos decorrentes do uso de fondaparinux, inúmeros estudos demonstraram melhor custo-benefício de sua utilização em relação à enoxaparina.16-19 Subanálise do estudo OASIS-5 mostrou, ao final de 180 dias, redução média de custo de até 547 dólares por paciente no grupo que usou fondaparinux, ressaltando, ainda mais, a superioridade do medicamento.16
Dessa forma, o uso de fondaparinux em SCASSST tem se expandido no Brasil e no mundo. Nesse contexto, a demonstração dos mesmos benefícios em um registro brasileiro é fundamental para dar maior segurança e confiabilidade ao país.
Limitações
Apesar da grande casuística, este estudo é retrospectivo e apresenta um número muito maior de pacientes em uso de enoxaparina do que em de fondaparinux. Acreditamos que tais diferenças se baseiem na maior experiência dos médicos responsáveis pelo atendimento a pacientes em uso de enoxaparina, até mesmo pelo maior tempo de uso desse medicamento, pela população brasileira quando comparado ao de fondaparinux. Além disso, não temos descrição do tipo de acesso vascular utilizado, algo que pode influenciar a taxa de sangramento associada à intervenção coronária percutânea. A taxa de intervenção coronária percutânea é considerada relativamente baixa, provavelmente devido ao perfil de pacientes de alta complexidade envolvidos no estudo. Por último, o uso de inibidores de glicoproteína IIbIIIa foi maior no grupo enoxaparina, o que pode, em parte, elevar a taxa de sangramento nesse grupo.
Conclusão
Semelhante aos dados recentemente publicados na literatura mundial, fondaparinux mostrou-se superior à enoxaparina quando ministrado na população brasileira, com redução significativa de eventos combinados e sangramentos.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação