Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 4Yjr9bG6QbhTg69Ct7YXGpq S0066-782X2016004100124 S0066-782X2016005019101 10.5935/abc.20160098 Original Article Association between Clinical and Doppler Echocardiographic Parameters with Sudden Death in Hemodialysis Patients Barberato Silvio Henrique 1 Bucharles Sérgio Gardano Elias 2 Barberato Marcia Ferreira Alves 1 Pecoits-Filho Roberto 3 Centro de Diagnóstico Cardiovascular Curitiba PR Brazil Cardioeco - Centro de Diagnóstico Cardiovascular, Curitiba, PR - Brazil Fundação Pró Renal Curitiba PR Brazil Fundação Pró Renal, Curitiba, PR - Brazil Fundação Pró-Sangue Hemocentro de São Paulo Pontifícia Universidade Católica do Paraná Curitiba PR Brazil Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR- Brazil Pontifícia Universidade Católica do Paraná Mailing Address: Silvio Henrique Barberato, Rua Rezala Simão, 1316/ Casa 28. Postal Code 80330-180, Santa Quitéria, Curitiba, PR- Brazil. E-mail: silviohb@cardiol.br; shbarberato@hotmail.com

Author contributions

Conception and design of the research and Statistical analysis: Barberato SH; Acquisition of data and Writing of the manuscript: Barberato SH, Bucharles SGE; Analysis and interpretation of the data: Barberato SH; Obtaining financing: Barberato SH, Pecoits-Filho R; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Barberato SH, Bucharles SGE, Pecoits-Filho R.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 11 7 2016 08 2016 107 2 124 130 21 02 2016 26 02 2016 03 05 2016 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Sudden cardiac death (SCD) is the leading cause of death in maintenance hemodialysis (HD) patients, but there is little information about underlying risk factors.

 Objectives:

Evaluate the association between clinical and echocardiographic variables with SCD on HD patients.

 Methods:

Retrospective nested case-control study on chronic HD patients who were prospectively followed. The primary endpoint was SCD. Variables were compared by Student t test, Mann-Whitney or Chi-Square, and independent predictors of SCD were evidenced by multivariate logistic regression.

 Results:

We followed 153 patients (50 ± 15 years, 58% men) for 23 ± 14 months and observed 35 deaths, 17 of which were SCD events. When compared to the control group (matched for gender, age, and body mass index) there were no differences regarding time on dialysis, traditional biochemical parameters, blood pressure, smoking, use of cardiovascular protective drugs, ejection fraction, left ventricular dimensions, and diastolic function indices. On the other hand, in the SCD group, we found a higher prevalence of previous heart failure, acute myocardial infarction and diabetes, greater left ventricular mass index, greater left atrial size and lower global myocardial performance. After multivariate logistic regression analysis, diabetes (OR = 2.6; CI = 1.3-7.5; p = 0.023) and left ventricular mass index ≥ 101 g/m2.7 (OR = 1.04; CI = 1.01-1.08; p = 0.028) showed independent association with SCD events.

 Conclusions:

HD patients with diabetes mellitus and left ventricular hypertrophy appear to have the highest risk of SCD. Preventive and therapeutic strategies should be encouraged in addressing these risk factors to minimize the occurrence of SCD in HD patients.

 Keywords: Death Sudden, Cardiac Renal Dialysis Echocardiography, Doppler Hypertrophy, Left Ventricular Risk Factors Introduction

Cardiovascular diseases are the main cause of morbidity and mortality in patients with chronic kidney disease (CKD) in its more advanced stages, especially in patients undergoing dialysis.1 Sudden cardiac death (SCD) is the most common cause of death in individuals undergoing maintenance hemodialysis (HD) - it occurs 30 times more than in the general population and is responsible for up to 25% of deaths in this group of patients.2 SCD is characterized as unexpected death of cardiac origin that occurs within the first hour of the onset of symptoms in a patient that does not present with a known potentially fatal cardiac condition.3 Among documented cases of cardiac arrest in patients under HD, the main cause is ventricular arrhythmia (fibrillation or tachycardia) and, even resisting the acute event, the percentage of survival in this group of individuals is approximately 15% at the end of one year.4 The high prevalence of obstructive coronary artery disease on HD does not fully explain the excessive risk of SCD given that other potential pathological precipitants seem to be involved.5 In this clinical context, the identification of risk factors associated with the occurrence of SCD in a population of HD patients in the "real world" may aid in the prognostic assessment and selection of intervention strategies. Although several variables have been linked to the occurrence of SCD in terminal stages of CKD,6 there is a lack of studies that simultaneously approach clinical and cardiac morphophysiological aspects. It is known that the discovery of Doppler echocardiographic alterations in the left ventricle (LV), such as hypertrophy, dilatation, systolic dysfunction and diastolic dysfunction, is an important step to characterize individuals with higher risk.7 It is believed that cardiac structural abnormalities, added to the regular stress of traditional HD sessions (electrolyte and blood volume changes), may trigger fatal cardiac arrhythmias.6,8 The objective of this study is to evaluate the association between clinical and Doppler echocardiographic parameters and SCD occurrence in stable patients undergoing HD.

 Methods Population

Retrospective case-control nested study on a cohort of HD patients, with parameters prospectively collected in two renal replacement therapy centers. Inclusion criteria were as follows: age ≥ 18 years; maintenance HD therapy (time ≥ 3 months, definitive vascular access, and four hour sessions, three times a week); and signed consent form. Exclusion criteria were: recent hospital admission (< 30 days); malignancies; active infection; non sinus rhythm; significant valvular heart disease (any valvular stenosis ≥ moderate; valve prosthesis); and pericardial effusion. All patients underwent HD with standard dialysate (3.0 meg/L calcium concentration and 2.0 meg/L potassium concentration), through equipment with polysulfone dialyzers regulated with minimal blood flow of 350 ml/minute and dialysate flow of 500 ml/minute. The estimate of dry weight (volume to be removed by ultrafiltration in each HD session) was done by clinical criteria of hydration, blood pressure behavior during the session, and electrical bioimpedance (when applicable), as determined by the assisting doctor in the HD room.9 Body surface was calculated according to Dubois & DuBois equation (0.20247 x weight0.425 x height0.725). Body mass index (BMI) was calculated through the division of weight (kg) by the square of the height (m). Blood pressure, heart rate, weight, and height were measured at the time of the exam. The ethics committee for research of the institution approved the study protocol in accordance to resolution 196/96 of the National Health Council, and informed consent was obtained from all patients.

 Clinical Data and Outcome

Demographics, traditional cardiovascular risk factors (diabetes mellitus, arterial hypertension, dyslipidemia, smoking), previous cardiovascular diseases (congestive heart failure, acute myocardial infarction, stroke or peripheral arterial disease), intradialytic hypotension (2 or more episodes of symptomatic hypotension requiring HD interruption for ≤ 6 months),10 use of cardiovascular medication and lab findings were obtained through record analyses. Cause of death was obtained through the analysis of death certificates as well as interviews with the responsible assisting physician when necessary. The outcome of the study was SCD, defined as unexpected death, less than 1 hour after appearance of symptoms. Other events, such as non-sudden cardiovascular death and non-cardiovascular death, were excluded from the analysis.

 Doppler echocardiogram

The exams were performed on an interdialytic day, between 12 and 6 pm, except for Mondays, with the objective of minimizing the influence of afterload influence on the various Doppler echocardiographic indices.7 All patients were examined with HD echocardiograph 7XE (Phillips Inc., Bothell, Washington, EUA) equipped with 2.5 MHz transducer, for the complete M-mode, bidimensional and Doppler (pulsatile, continuous, colored and tissue) studies. The following parameters were obtained by the M-mode: anteroposterior diameter of the left atrium; diastolic interventricular septum thickness; diastolic thickness of the lower lateral wall; end-diastolic and end systolic LV diameter. Left ventricular mass was estimated by the Devereux formula and indexed in two ways: by body surface in square meters and by the height to the power of 2.7.11 Left ventricular hypertrophy was defined by the presence of mass/height2.7 ≥ 45 g/m2.7 for women, and ≥ 49 g/m2.7 for men.11 Systolic function was assessed by calculating the ejection fraction through Simpson's method. Mitral transvalvular flow was recorded at apical 4-chamber view with a sample of the pulsatile Dopplers positioned between the extremities of the cusps of the mitral valve, measuring the velocities of early rapid filling (E wave), atrial contraction (A wave), E/A ratio, and deceleration time of the E wave (DT). Myocardial performance index (MPI, or Tei index), representing the global myocardial performance, was calculated by the equation a-b/b, where a = intermitral interval (time between the end of a mitral flow and the beginning of the next one); and b = aortic flow ejection time, obtained from LV outflow.12 Myocardial tissue Doppler velocities were recorded at apical 4-chamber view with a sample consecutively positioned in the junction of the lateral and septal walls of the LV and the mitral annulus. Early diastolic velocity (e'), diastolic velocity of atrial or late contraction (a'), systolic velocity (s') of the annulus were measured, and the ratios e'/a' and E/e' (average of both sides of the mitral annulus) were calculated.13 Left atrium volume was determined by the bidimensional through biplanar Simpson's and indexed in two ways: by body surface in square meters, and by the height to the power of 2.7.14

Statistical Analysis

The group that suffered SCD was retrospectively identified within the study population and matched for gender, age and BMI in the proportion: 1 case: 2 controls. The results were expressed as means and standard deviation (for continuous variables with parametric distribution), median (for continuous variables with non-parametric distributions) and percentage (for categorical variables). The groups were compared by unpaired Student's t test, Mann-Whitney or chi-squared test. Independent association between the various studied parameters and the occurrence of the outcome was tested by the multivariate conditional logistic analysis to derive odds ratios with 95% confidence interval. The significant univariate predictors were added to the multivariate model (entry and retention with significance of 0.1 and 0.05, respectively). For the definition of the partition value, we used a receiver-operator curve analysis (ROC). The level of statistical significance was defined as p < 0.05. The statistical program "SPSS 13.0 for Windows" (SPSS Inc., Chicago, IL USA) was used for all analyses.

 Results Basic characteristics of the general population

Basic demographic, clinical, biochemical and Doppler echocardiograph characteristics of the individuals forming the study's general population are depicted in Table 1. The study followed 153 HD patients, with a mean age of 50 ± 15 years, 89 men (58%), and 64 women. At the beginning of the study, 45% presented with arterial hypertension, 23% had diabetes mellitus, 25% had dyslipidemia, 11% were smokers, and 9% were overweight. Previous history of heart failure was present in 31%, acute myocardial infarction in 5%, and stroke in approximately 3%. Most patients (80%) were on antihypertensive medication, especially converting enzyme inhibitors (47%), beta-blockers (16%), alpha-blockers (13%), calcium channel antagonists (12%), and angiotensin receptor blockers (12%), isolated or together. LV dilatation was present in 26% of patients, LV hypertrophy in 89%, systolic dysfunction in 18%, and diastolic dysfunction in 73% - these echocardiographic findings were either isolated or in association.

Main clinical characteristics and basal cardiovascular riskfactors in the general study population
Total (n = 153)
Age (years) 50 ± 15
Following (months) 23 ± 14
Males (%) 58
Time on HD (months) 22*
Arterial hypertension (%) 45
Diabetes mellitus (%) 23
Dyslipidemia (%) 25
Smoking (%) 11
Left ventricular hypertrophy (%) 89
Systolic dysfunction (%) 18
Diastolic dysfunction (%) 73
Previous AMI (%) 5
Previous HF (%) 31
Previous stroke (%) 3

Data presented as mean ± SD, median

or percentages. HD: hemodialysis; AMI: acute myocardial infarction; HF: heart failure.

 Outcomes

There were 35 deaths during the 23 ± 14 month period of the study. Among the events, there were 8 deaths of non-cardiovascular etiology, 10 non-sudden cardiovascular deaths, and 17 sudden cardiac deaths in the general study population. This group of 17 patients, characterized as "cases", was matched by gender, age, and BMI, with 34 controls who were alive when their respective "case" died.

Differences in patients with SD and controls

Table 2 depicts the main clinical and biochemical differences between individuals who suffered SCD and those who did not. There were no significant differences in age, gender, BMI, period under HD, blood pressure and lab parameters such as hemoglobin, albumin, and calcium-phosphorus product. In addition, there was presence of similar proportions of history of arterial hypertension, smoking, and intradialytic hypotension, as well as the use of beta-blockers or angiotensin converting enzyme inhibitors. Patients who had SCD presented a higher prevalence of heart failure, previous myocardial infarction, and diabetes mellitus. Table 3 shows a comparison of the main Doppler echocardiograph characteristics of SCD patients and controls. Similarities were found in LV dimensions, ejection fraction, and diastolic function parameters. On the other hand, SCD patients presented a larger left ventricular mass (indexed by both methods), lower global myocardial performance (assessed by MPI) and larger left atrium (assessed by the indexed volume divided by the height to the power of 2.7).

Comparison of clinical and biochemical characteristics between patients with sudden cardiac death and the control group
Variable Sudden cardiac death (n = 17) Control (n = 34) p value
Age (years) 56 ± 16 52 ± 13 0.43
Male (%) 70 62 0.75
BS (m2) 1.69 ± 0.2 1.73 ± 0.2 0.23
BMI 25 ± 6 25 ± 5 0.68
Time on HD (months) 26 22 0.60*
Systolic HR (mmHg) 153 ± 23 141 ± 27 0.37
Diastolic HR (mmHg) 87 ± 11 84 ± 11 0.54
Arterial hypertension (%) 70 59 0.54
Diabetes mellitus (%) 53 21 0.03
Use of beta-blockers (%) 12 26 0.30
Use of IACE (%) 59 47 0.55
Smoking (%) 6 6 1.00
Previous HF (%) 59 23 0.03
Previous AMI (%) 12 0 0.04
Hypotension ID (%) 12 6 0.30
Hemoglobin (g/dl) 10.1 ± 2.4 10.0 ± 2 0.27
Albumin (mg/L) 3.4 ± 0.4 3.7 ± 0.6 0.48
Ca x P Product 49 ± 16 53 ± 18 0.50

BS: body surface; BMI: body mass index; HD: hemodialysis; HR: heart rate; IACE: inhibitor of angiotensin converting enzyme; HF: heart failure; AMI: acute myocardial infarction; ID: intradialytic; Ca x P: calcium x phosphorus.

-Mann-Whitney test.

 Comparison between Doppler echocardiographic characteristics between patients with sudden cardiac death and the control group
Variable Sudden cardiac death (n = 17) Control (n = 34) p value
LVEDD (mm) 53 ± 7 51 ± 6 0.52
LVESD (mm) 36 ± 6 35 ± 7 0.62
LVMI (g/m2) 211 ± 66 171 ± 45 0.014
LVMI (g/m2.7) 121 ± 43 92 ± 24 0.003
EF percentage 67 ± 8 67 ± 9 0.76
E (cm/s) 89 ± 27 77 ± 23 0.12
A (cm/s) 94 ± 31 83 ± 29 0.22
E/A 1.2 ± 0.9 1.1 ± 0.7 0.66
IVRT (ms) 117 ± 31 103 ± 28 0.13
DT (ms) 174 ± 51 198 ± 57 0.15
MPI 0.64 ± 0.1 0.53 ± 0.1 0.019
DLA (mm) 38 ± 5 37 ± 4 0.53
LAVI (ml/m2) 41 ± 17 34 ± 11 0.13
LAVI (ml/m alt 2.7) 12 ± 5.5 9 ± 3.3 0.032
e’ (cm/s) 7.1 ± 1 7.3 ± 1.8 0.57
a’ (cm/s) 7.8 ± 2.8 8.2 ± 2.5 0.37
s’ (cm/s) 10 ± 2.9 11 ± 3.1 0.58
e’/ a’ 0.71 ± 0.2 0.68 ± 0.2 0.53
E/e’ media 13 ± 5 11 ± 5 0.30
Valvular calcification (%) 53 29 0.13

LVEDD: left ventricular end-diastolic diameter (LV); LVESD: LV end-systolic diameter; LVMI: left ventricular mass index; EF: ejection fraction; E: early rapid filling velocity; A: atrial contraction velocity; IVRT: isovolumetric relaxation time; DT: deceleration time; MPI: myocardial performance index; DLA: anteroposterior diameter of the left atrium; LAVI: left atrial volume index; e’: early diastolic velocity of the mitral annulus; a’: late diastolic velocity of the mitral annulus; s’: systolic velocity of the mitral annulus.

 Independent Association to SD

Significant variables in the univariate analysis were included in the multivariate logistic regression model, corrected by gender, age, and BMI. To avoid statistical collinearity and diminish the influence of weight/volume, we decided to include the indexed left ventricular mass divided by the height to the power of 2.7, instead of the indexed mass divided by body surface. There was no independent association between the occurrence of SCD and history of heart failure or myocardial infarction, left atrium size and global myocardial performance by MPI (Table 4). On the other hand, history of diabetes mellitus (OR = 2.6; CI = 1.3-7.5; p = 0.023), and indexed left ventricular mass (RC = 1.04; CI = 1.01-1.08; p = 0.028) appeared as parameters independently associated to SCD. In particular, individuals with left ventricular mass ≥ 101 g/m2.7 (ROC curve, p = 0.02) showed higher risk of the outcome.

Multivariate logistic regression analysis of the association between clinical and Doppler echocardiographic parameters with sudden death
Sudden cardiac death
OR CI 95% p value
Diabetes 2.6 1.3-7.5 0.023
HF ns
AMI ns
MPI ns
LAVI (ml/m alt2.7) ns
LVMI (por g/m2.7) 1.04 1.01-1.08 0.028

OR: odds ratio; CI 95%: confidence interval; HF: heart failure; AMI: acute myocardial infarction; MPI: myocardial performance index; LAVI: left atrial volume index; LVMI: left ventricular mass index.

 Discussion

The main finding of this study was to point out the independent association between the presence of diabetes mellitus and left ventricular hypertrophy with higher risk of SCD in patients on HD. SCD is the main cause of death in patients under chronic dialytic treatment.2 Recent estimates show that approximately 25% of deaths in patients on dialysis is due to SCD, especially after severe arrhythmias and/or unexpected heart arrest.2 Despite the high incidence of the phenomenon, understanding of risk factors and underlying pathophysiological mechanisms remains limited, which restricts the outlining of preventive therapeutic strategies. It is noteworthy that the incidence of SCD is similar in prospective studies with populations of patients on HD15 or peritoneal dialysis.16 Pathophysiology of SCD is complex and uncertain, but it is believed that there needs to be an interaction between a transitory event (sudden change in volume and/or electrolyte concentration, as a trigger) and a pathological substrate (such as "uremic cardiomyopathy"). The combination of these alterations would be responsible for triggering complex arrhythmias and hemodynamic instability, followed by circulatory collapse.8

CKD induces several structural modifications in the cardiovascular system, the most frequent of which is left ventricular hypertrophy.7 The pathophysiology of LV hypertrophy in CKD is multifactor and depends on the interaction of numerous factors, such as preload increase (by volume overload, anemia, and high flows in the arteriovenous fistula), afterload increase (arterial hypertension and vascular calcification), and other particular consequences of uremia (oxidative stress, systemic inflammation, secondary hyperparathyroidism, vitamin D deficiency, and hyperphosphatemia.1,17 Myocardial hypertrophy brought on by the uremic environment shows distinct characteristics, especially intermyocardial fibrosis and arteriolar thickening, which promote a decrease of ventricular compliance and electrical instability, predisposing the development of advanced diastolic dysfunction and potentially fatal arrhythmias.13,17 Our findings corroborate the notion that left ventricular mass, known predictor of general mortality and cardiovascular events,18 is also linked to the specific occurrence of SCD in HD patients. In parallel, it has been shown that the increase of left ventricular hypertrophy throughout time during dialysis is related to a higher chance of SCD.19

On the other hand, several Doppler echocardiographic variables, indicative of cardiovascular risk in different clinical contexts, do not show independent association to the risk of SCD in the HD population. Left ventricular systolic dysfunction, represented by a reduced ejection fraction, is a classic predictor of SCD in patients with heart failure, dilated cardiomyopathy, and myocardial infarction.20 Contrastingly, a reduced ejection fraction does not necessarily operate as an independent risk factor for SCD in HD patients, as evidenced in literature21 and in the present study. The same behavior has been observed with other Doppler echocardiographic markers of cardiovascular risk, such as MPI and left atrium volume, which did not reach statistical significance in the multivariate analysis. Importantly, a previous study suggested that pro-BNP serum biomarkers and troponin are able to substitute the importance of Doppler echocardiographic data in the prediction of SCD.16 However, the analysed population differed from that of the present study because it constituted exclusively of patients on peritoneal dialysis and with smaller mean left ventricular mass.16 The dosage of such biomarkers was not done in our sample.

Among clinical parameters, only diabetes mellitus was independently associated to the SCD phenomenon, after correction by gender, age, and BMI. Diabetes mellitus is, in medical literature, a known independent risk factor for SCD. Several pathophysiological mechanisms for the genesis of SCD in diabetic patients have been suggested, such as long QT interval secondary to nocturnal hypoglycemia (proarrhythmic environment),22 obstructive coronary artery disease,23 and autonomic neuropathy.24 Additionally, there seems to be a parallelism between inadequate glycemic control and increased risk of SCD. Diabetics on HD with glycated hemoglobin ≥ 8% present increased risk of SCD when compared to patients with tight glycemic control (< 6%).25

Obstructive coronary artery disease, although frequently observed in patients with advanced CKD, does not seem to have a clear association with the occurrence of SCD in patients on HD. A prospective study evaluating risk factors for SCD in an HD cohort did not point to coronary artery disease as a variable that was significantly associated to the outcome.21 Accordingly, a study investigating the cause of SCD through autopsies in patients who were on HD found acute myocardial infarction in only 5.7% of cases.26 In the present study, we did not exclude the presence of obstructive coronary artery disease through functional or anatomic tests; however, history of myocardial infarction did not have independent prognostic significance for an outcome of SCD, as observed in a previous report.21

It is known that hyperkalemia may determine a higher risk of ventricular arrhythmias, and a pre-dialysis potassium serum level > 6.0 meq/L is associated to a higher risk of SCD.21 One of the limitations of our study, during the research observation period, is that it was not possible to retrieve potassium serum levels from all patients. However, the group of patients received dialysis treatment with potassium concentration in the dialysate of 2.0 meq/L, which offers greater protection against serum variations when compared to potassium concentrations in the dialysate of under 2.0 meq/L.27 Finally, bone and mineral metabolism disorders, often observed in HD patients,28 may be related to the phenomenon of SCD. It has been shown that patients with hyperphosphatemia on HD seem to be more at cardiovascular risk and risk of SCD than patients with normal parathormone and phosphorus levels.29 However, in our analysis, calcium and phosphorus levels were similar among those who suffered SCD and those in the control group. Our study has, besides the aforementioned, other limitations: retrospective design, relative low number of events (except for the multivariate analysis), rigour of exclusion criteria, and the absence of the dosage of serum biomarkers (such as proBNP and troponin).

 Conclusions

We concluded that, in clinically stable patients, the occurrence of SCD, during regular maintenance HD treatment, was independently associated to the history of diabetes mellitus and to the left ventricular mass. Preventive and therapeutic strategies must be encouraged in the approach of these risk factors to decrease the occurrence of SCD. It will be necessary to have new, more comprehensive, and more prospective studies, capable of corroborating our findings, showing other variables that are potentially related to SCD in CKD environment and investigating the adoption of interventions that minimize the risk of the event in this group of individuals.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

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Pecoits-Filho R Bucharles S Barberato SH Diastolic heart failure in dialysis patients: mechanisms, diagnostic approach, and treatment Semin Dial 2012 25 1 35 41 14 Barberato SH, Pecoits- Filho R. Prognostic value of left atrial volume index in hemodialysis patients. Arq Bras Cardiol. 2007; 88(6):643-50. Barberato SH Pecoits- R Filho Prognostic value of left atrial volume index in hemodialysis patients Arq Bras Cardiol 2007 88 6 643 650 15 Parekh RS, Plantinga LC, Kao WH, Meoni LA, Jaar BG, Fink N, et al. The association of sudden cardiac death with inflammation and other traditional risk factors. Kidney Int. 2008;74(10):1335-42. Parekh RS Plantinga LC Kao WH Meoni LA Jaar BG Fink N The association of sudden cardiac death with inflammation and other traditional risk factors Kidney Int 2008 74 10 1335 1342 16 Wang AY, Lam CW, Chan IH, Wang M, Lui SF, Sanderson J E. Sudden cardiac death in end-stage renal disease patients: a 5-year prospective analysis. Hypertension. 2010;56(2):210-6. Wang AY Lam CW Chan IH Wang M Lui SF Sanderson J E Sudden cardiac death in end-stage renal disease patients: a 5-year prospective analysis Hypertension 2010 56 2 210 216 17 Glassock RJ, Pecoits-Filho R, Barberato SH. Left ventricular mass in chronic kidney disease and ESRD. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(Suppl 1):S79-91. Glassock RJ Pecoits-Filho R Barberato SH Left ventricular mass in chronic kidney disease and ESRD Clin J Am Soc Nephrol 2009 4 Suppl 1 S79 S91 18 Barberato SH, Bucharles SG, Sousa AM, Costantini CO, Costantini CR, Pecoits-Filho R. Prevalence and prognostic impact of diastolic dysfunction in patients with chronic kidney disease on hemodialysis. Arq Bras Cardiol. 2010; 94 (4): 457-62. Barberato SH Bucharles SG Sousa AM Costantini CO Costantini CR Pecoits-Filho R Prevalence and prognostic impact of diastolic dysfunction in patients with chronic kidney disease on hemodialysis Arq Bras Cardiol 2010 94 4 457 462 19 Paoletti E, Specchia C, Di Maio G, Bellino D, Damasio B, Cassottana P. The worsening of left ventricular hypertrophy is the strongest predictor of sudden cardiac death in haemodialysis patients: a 10 year survey. Nephrol Dial Transplant. 2004;19(7):1829-34. Paoletti E Specchia C Di Maio G Bellino D Damasio B Cassottana P The worsening of left ventricular hypertrophy is the strongest predictor of sudden cardiac death in haemodialysis patients: a 10 year survey Nephrol Dial Transplant 2004 19 7 1829 1834 20 Hayashi M, Shimizu W, Albert CM. The spectrum of epidemiology underlying sudden cardiac death. Circ Res. 2015;116(12):1887-906. 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Drechsler C Krane V Ritz E März W Wanner C Glycemic control and cardiovascular events in diabetic hemodialysis patients Circulation 2009 120 24 2421 2428 26 Takeda K, Harada A, Okuda S, Fujimi S, Oh Y, Hattori F, et al. Sudden death in chronic dialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 1997;12 (5): 952-5. Takeda K Harada A Okuda S Fujimi S Oh Y Hattori F Sudden death in chronic dialysis patients Nephrol Dial Transplant 1997 12 5 952 955 27 Pun PH. The interplay between CKD, sudden cardiac death, and ventricular arrhythmias. Adv Chronic Kidney Dis. 2014;21(6):480-8. Pun PH The interplay between CKD, sudden cardiac death, and ventricular arrhythmias Adv Chronic Kidney Dis 2014 21 6 480 488 28 Bucharles S, Barberato SH, Stinghen AE, Gruber B, Meister H, Mehl A, et al. Hypovitaminosis D is associated with systemic inflammation and concentric myocardial geometric pattern in hemodialysis patients with low iPTH levels. Nephron Clin Pract. 2011; 118(4):c384-91. Bucharles S Barberato SH Stinghen AE Gruber B Meister H Mehl A Hypovitaminosis D is associated with systemic inflammation and concentric myocardial geometric pattern in hemodialysis patients with low iPTH levels Nephron Clin Pract 2011 118 4 c384 c391 29 Ganesh SK, Stack AG, Levin NW, Hulbert-Shearon T, Port FK. Association of elevated serum PO(4), Ca x PO(4) product, and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2001;12(10):2131-8. Ganesh SK Stack AG Levin NW Hulbert-Shearon T Port FK Association of elevated serum PO(4), Ca x PO(4) product, and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients J Am Soc Nephrol 2001 12 10 2131 2138 Associação entre Parâmetros Clínicos e Ecodopplercardiográficos com Morte Súbita em Pacientes de Hemodiálise Barberato Silvio Henrique 1 Bucharles Sérgio Gardano Elias 2 Barberato Marcia Ferreira Alves 1 Pecoits-Filho Roberto 3 Cardioeco - Centro de Diagnóstico Cardiovascular, Curitiba, PR - Brasil Fundação Pró Renal, Curitiba, PR - Brasil Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR - Brasil Correspondência: Silvio Henrique Barberato, Rua Rezala Simão, 1316/ Casa 28. CEP 80330-180, Santa Quitéria, Curitiba, PR- Brasil. E-mail: silviohb@cardiol.br; shbarberato@hotmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e Análise e interpretação dos dados: Barberato SH; Obtenção de dados e Redação do manuscrito: Barberato SH, Bucharles SGE; Análise estatística: Barberato SH, Barberato MFA; Obtenção de financiamento: Barberato SH, Pecoits-Filho R; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Barberato SH, Bucharles SGE, Barberato MFA, Pecoits-Filho R.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

Morte súbita cardiovascular (MSC) é a principal causa de óbito nos pacientes em hemodiálise (HD) de manutenção, mas há escassa informação sobre os fatores de risco associados.

 Objetivos:

Avaliar a associação entre parâmetros clínicos e ecodopplercardiográficos com MSC em pacientes em HD.

 Métodos:

Estudo retrospectivo de caso-controle aninhado em pacientes em HD prospectivamente acompanhados. O desfecho primário foi MSC. As variáveis foram comparadas por teste t de Student, Mann-Whitney ou qui-quadrado, e preditores independentes foram evidenciados por análise de regressão logística multivariada.

 Resultados:

Foram acompanhados 153 indivíduos (idade 50 ± 15 anos, 58% homens) por 23 ± 14 meses, período em que ocorreram 35 mortes, das quais 17 MSC. Comparados ao grupo controle (pareado para sexo, idade e índice de massa corpórea) não houve diferenças no tempo de tratamento por HD, parâmetros laboratoriais usuais, pressão arterial, tabagismo, uso de drogas cardioprotetoras, fração de ejeção, dimensões do ventrículo esquerdo e índices de função diastólica. Por outro lado, encontrou-se no grupo MSC maior prevalência de insuficiência cardíaca prévia, infarto agudo do miocárdio e diabetes; maior massa ventricular esquerda indexada, tamanho do átrio esquerdo e menor desempenho miocárdico global. Após análise multivariada, diabetes (OR = 2,6; IC = 1,3-7,5; p = 0,023) e massa ventricular esquerda indexada (OR = 1,04; IC = 1,01-1,08; p = 0,028) mostraram associação independente com a ocorrência de MSC.

 Conclusões:

Pacientes em HD com diabetes mellitus e hipertrofia ventricular esquerda parecem ter o maior risco de MSC. Estratégias preventivas e terapêuticas devem ser estimuladas na abordagem desses fatores de risco para diminuir a ocorrência de MSC.

 Palavras-chave: Morte Súbita Cardíaca Diálise Renal Ecocardiografia Doppler Hipertrofia Ventricular Esquerda Fatores de Risco Introdução

As doenças cardiovasculares são as principais causas de morbidade e mortalidade nos portadores de doença renal crônica (DRC) em seus estágios mais avançados, sobretudo nos pacientes em tratamento por diálise.1 Morte súbita cardiovascular (MSC) é a causa mais comum de óbito nos indivíduos em hemodiálise (HD) de manutenção, ocorrendo 30 vezes mais do que na população geral e sendo responsável por até 25% das mortes nesse grupo de indivíduos.2 Conceitua-se MSC como morte inesperada de origem cardíaca que ocorra dentro da primeira hora do início dos sintomas em um paciente que não apresenta uma condição cardiovascular potencialmente fatal conhecida.3 Entre os casos documentados de parada cardíaca nos pacientes em HD, a principal causa é arritmia ventricular (fibrilação ou taquicardia) e, mesmo resistindo ao evento agudo, o porcentual de sobrevida, nesse grupo de indivíduos, é de aproximadamente 15% ao final de um ano.4 A alta prevalência da doença arterial coronariana obstrutiva nos pacientes de HD não é capaz de explicar inteiramente o risco excessivo de MSC, uma vez que outros precipitantes patológicos potenciais parecem estar envolvidos.5 Em tal contexto clínico, a identificação de fatores de risco associados à ocorrência do evento MSC em uma população de pacientes de HD no "mundo real" pode auxiliar na avaliação prognóstica e no emprego de estratégias de intervenção. Embora diversas variáveis tenham sido ligadas à ocorrência de MSC na vigência da DRC terminal,6 há escassez de estudos abordando simultaneamente aspectos clínicos e morfofisiológicos cardíacos. Sabe-se que o achado de alterações ecodopplercardiográficas do ventrículo esquerdo (VE), tais como hipertrofia, dilatação, disfunção sistólica e disfunção diastólica, é um passo importante para a caracterização de indivíduos com maior risco.7 Postula-se que as anormalidades estruturais cardíacas aliadas ao estresse regular das sessões de HD tradicionais (alterações hidroeletrolíticas e volêmicas) possam propiciar o desencadeamento de arritmias cardíacas fatais.6,8 Este estudo tem o objetivo de avaliar a associação entre parâmetros clínicos e ecodopplercardiográficos com o desfecho MSC em pacientes estáveis recebendo tratamento por HD.

 Métodos População

Trata-se de estudo retrospectivo, tipo caso-controle aninhado, analisando coorte de pacientes em HD, com parâmetros prospectivamente coletados em dois centros de terapia renal substitutiva. Os critérios de inclusão foram: idade ≥ 18 anos, terapia hemodialítica de manutenção (tempo ≥ 3 meses, acesso vascular definitivo e sessões com duração de quatro horas, três vezes por semana) e assinatura do termo de consentimento. Os critérios de exclusão foram: hospitalização recente (< 30 dias), malignidades, infecção ativa, ritmo cardíaco não sinusal, valvopatia significativa (qualquer estenose valvar, insuficiência valvar ≥ moderada, prótese valvar) e derrame pericárdico. Todos os pacientes foram submetidos à HD com dialisato padrão (3,0 meq/L de concentração de cálcio e 2,0 meq/L de concentração de potássio), por meio de máquinas com dialisadores de polisulfona regulados com fluxo de sangue mínimo de 350 ml/minuto e fluxo do dialisato de 500 ml/minuto. A estimativa do "peso seco" (volume a ser retirado por ultrafiltração em cada sessão de HD) foi realizada por meio de critérios clínicos de hidratação, comportamento da pressão arterial durante a sessão e bioimpedância elétrica (quando aplicável), como determinado pelo médico assistente em sala de HD.9 A superfície corpórea foi calculada de acordo com a equação de Dubois e DuBois (0,20247 x peso0,425 x altura 0,725). O índice de massa corpórea (IMC) foi calculado pela divisão do peso (kg) pelo quadrado da altura (m). Foram medidas, no momento do exame, pressão arterial, frequência cardíaca, peso e altura. O comitê de ética em pesquisa da instituição aprovou o protocolo do estudo, em consoante à resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde, e consentimento informado foi obtido de todos os pacientes.

 Dados clínicos e desfecho

Características demográficas, fatores de risco cardiovascular tradicionais (diabetes mellitus, hipertensão arterial, dislipidemia, tabagismo), afecções cardiovasculares prévias (insuficiência cardíaca congestiva, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral ou insuficiência arterial periférica), hipotensão intradialítica (2 ou mais episódios de hipotensão sintomática requerendo interrupção da HD em período ≤ 6 meses),10 medicações cardiovasculares em uso e achados laboratoriais rotineiros foram obtidos por meio de análise dos prontuários. A causa do óbito foi obtida pela análise do atestado de óbito, além de entrevista com o médico assistente responsável, quando necessário. O desfecho do estudo foi MSC, definida como óbito inesperado, menos de 1 hora após início dos sintomas. Outros eventos, como morte cardiovascular não súbita e morte não cardiovascular, foram excluídos da análise.

 Ecodopplercardiograma

Os exames foram realizados em dia interdialítico, com horário entre 12 e 18 horas, exceto nas segundas-feiras, com o intuito de minimizar a influência da pós-carga nos diversos índices ecodopplercardiográficos.7 Todos os pacientes foram examinados empregando-se o ecocardiógrafo HD 7XE (Phillips Inc., Bothell, Washington, EUA) equipado com transdutor de 2,5 MHz, para a realização de completo estudo aos modos M, bidimensional e Doppler (pulsátil, contínuo, colorido e tecidual). Os seguintes parâmetros foram obtidos ao modo M: diâmetro anteroposterior do átrio esquerdo, espessura diastólica do septo interventricular, espessura diastólica da parede ínfero-lateral, diâmetro diastólico final e sistólico final do VE. A massa ventricular esquerda foi estimada pela equação de Devereux e indexada de duas formas: pela superfície corpórea em metros quadrados e pela altura elevada à potência de 2,7.11 Definiu-se como hipertrofia ventricular esquerda a presença de massa/altura2,7 ≥ 45 g/m2,7 para mulheres e ≥ 49 g/m2,7 para homens.11 A função sistólica foi avaliada pelo cálculo da fração de ejeção pelo método de Simpson. O fluxo transvalvar mitral foi registrado no corte apical 4 câmaras com a amostra do Doppler pulsátil posicionada entre as extremidades das cúspides da valva mitral, medindo-se as velocidades de enchimento rápido precoce (onda E), de contração atrial (onda A), a relação E/A e o tempo de desaceleração da onda E (TD). O índice de performance miocárdica (IPM, ou índice de Tei), representando o desempenho miocárdico global, foi calculado pela equação a-b/b, na qual a = intervalo intermitral (tempo entre o final de um fluxo mitral e o início do subsequente); e b = tempo do fluxo de ejeção aórtico, obtido em via de saída de VE.12 As velocidades do Doppler tecidual miocárdico foram registradas no corte apical 4 câmaras com amostra posicionada consecutivamente na junção das paredes lateral e septal do VE com o anel mitral. Foram medidas velocidade diastólica precoce (e'), velocidade diastólica de contração atrial ou tardia (a'), velocidade sistólica (s') do anel, e calculadas as relações e'/a' e E/e' (média dos dois lados do anel mitral).13 O volume do átrio esquerdo foi determinado ao bidimensional pela técnica biplanar de Simpson e indexado de duas formas: pela superfície corpórea em metros quadrados e pela altura elevada à potência de 2,7.14

Análise estatística

O grupo que sofreu MSC foi retrospectivamente identificado dentro da população do estudo e pareado por gênero, idade e IMC, na proporção 1 caso: 2 controles. Os resultados foram expressos como médias e desvio padrão (para variáveis contínuas com distribuição paramétrica), mediana (para variáveis contínuas com distribuição não paramétrica) e porcentual (para variáveis categóricas). Os grupos foram comparados por meio dos testes t de Student não pareado, Mann-Whitney ou qui-quadrado. A associação independente entre os diversos parâmetros estudados e a ocorrência do desfecho foi testada pela análise de regressão logística condicional multivariada, com o objetivo de derivar razões de chance (odds ratio) com 95% de intervalo de confiança. Os preditores univariados significativos foram adicionados ao modelo multivariado (entrada e retenção com significância de 0,1 e 0,05, respectivamente). Para definição de valor de partição, foi utilizada a análise de curva receptor-operador (sigla "ROC" em inglês). O nível de significância estatística foi definido como p < 0,05. Empregou-se o programa estatístico "SPSS 13.0 for Windows" (SPSS Inc., Chicago, IL EUA) para todas as análises.

 Resultados Características basais da população geral

As características demográficas, clínicas, bioquímicas e ecodopplercardiográficas basais dos indivíduos que formaram a população geral do estudo estão expostas na tabela 1. Foram acompanhados 153 pacientes de HD, com idade média 50 ± 15 anos, 89 homens (58%) e 64 mulheres. Ao ingressar no estudo, 45% tinham hipertensão arterial, 23% diabetes mellitus, 25% dislipidemia, 11% eram tabagistas e 9% obesos. Referiam história prévia de insuficiência cardíaca 31%, de infarto agudo do miocárdio 5% e de acidente vascular cerebral, aproximadamente 3%. A maioria dos pacientes (80%) estava em uso de medicação anti-hipertensiva, em especial os inibidores da enzima conversora (47%), betabloqueadores (16%), alfabloqueadores (13%), antagonistas dos canais de cálcio (12%) e bloqueadores dos receptores da angiotensina (12%), isolados ou em combinação. Dilatação do VE estava presente em 26% dos pacientes, hipertrofia de VE em 89%, disfunção sistólica em 18% e disfunção diastólica em 73% - achados ecocardiográficos isolados ou em associação.

Principais características clínicas e fatores de risco cardiovascular basais na população geral do estudo
Total (n = 153)
Idade (anos) 50 ± 15
Seguimento (meses) 23 ± 14
Gênero masculino (%) 58
Tempo em HD (meses) 22*
Hipertensão arterial (%) 45
Diabetes mellitus (%) 23
Dislipidemia (%) 25
Tabagismo (%) 11
Hipertrofia Ventricular Esquerda (%) 89
Disfunção sistólica (%) 18
Disfunção diastólica (%) 73
IAM prévio (%) 5
IC prévia (%) 31
AVC prévio (%) 3

Dados apresentados em média ± DP, mediana

ou porcentagens. HD: hemodiálise; IAM: infarto agudo do miocárdio; IC: insuficiência cardíaca; AVC: acidente vascular cerebral.

 Desfechos

Houve 35 mortes durante o período de acompanhamento de 23 ± 14 meses. Entre os eventos, na população geral do estudo, ocorreram 8 mortes de etiologia não cardiovascular, 10 mortes cardiovasculares não súbitas e 17 mortes súbitas de causa cardíaca. Este grupo de 17 pacientes, caracterizados como "casos", foi pareado por gênero, idade e IMC com 34 controles que estavam vivos quando seu respectivo caso faleceu.

 Diferenças em pacientes com MS e controles

A tabela 2 demonstra as principais diferenças clínicas e laboratoriais entre indivíduos que sofreram, ou não, MSC. Não houve diferenças significativas em idade, gênero, IMC, período de tempo sob HD, pressão arterial e parâmetros laboratoriais, como hemoglobina, albumina e produto cálcio-fósforo. Da mesma forma, foram encontradas proporções similares de história de hipertensão arterial, tabagismo e hipotensão intradialítica, bem como uso de betabloqueadores ou inibidores da enzima conversora da angiotensina. Nos pacientes que tiveram MSC encontrou-se maior prevalência de insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio prévio e diabetes mellitus. Na tabela 3, estão comparadas as principais características ecodopplercardiográficas dos pacientes com MSC e daqueles do grupo controle. Foram similares as dimensões do VE, a fração de ejeção e os parâmetros de função diastólica. Por outro lado, o grupo MSC mostrou maior massa ventricular esquerda (indexada por ambos os métodos), menor desempenho miocárdico global (avaliado pelo IPM) e maior tamanho do átrio esquerdo (avaliado pelo volume indexado dividido pela altura elevada à potência 2,7).

Comparação das características clínicas e laboratoriais entre os pacientes com morte súbita cardíaca e o grupo controle
Variável Morte súbita cardíaca (n = 17) Controle (n = 34) Valor de p
Idade (anos) 56 ± 16 52 ± 13 0,43
Gênero masculino (%) 70 62 0,75
SC (m2) 1,69 ± 0,2 1,73 ± 0,2 0,23
IMC 25 ± 6 25 ± 5 0,68
Tempo sob HD (meses) 26 22 0,60*
PA sistólica (mmHg) 153 ± 23 141 ± 27 0,37
PA diastólica (mmHg) 87 ± 11 84 ± 11 0,54
Hipertensão arterial (%) 70 59 0,54
Diabetes mellitus (%) 53 21 0,03
Uso de betabloqueador (%) 12 26 0,30
Uso de IECA (%) 59 47 0,55
Tabagismo (%) 6 6 1,00
IC prévia (%) 59 23 0,03
IAM prévio (%) 12 0 0,04
Hipotensão ID (%) 12 6 0,30
Hemoglobina (g/dl) 10,1 ± 2,4 10,0 ± 2 0,27
Albumina (mg/L) 3,4 ± 0,4 3,7 ± 0,6 0,48
Produto Ca x P 49 ± 16 53 ± 18 0,50

SC: superfície corpórea; IMC: índice de massa corpórea; HD: hemodiálise; PA: pressão arterial; IECA: inibidor da enzima conversora da angiotensina; IC: insuficiência cardíaca; IAM: infarto agudo do miocárdico; ID: intradialítica; Ca x P: cálcio x fósforo.

teste Mann-Whitney.

 Comparação das características ecodopplercardiográficas entre os pacientes com morte súbita cardíaca e o grupo controle
Variável Morte súbita cardiaca (n = 17) Controle (n = 34) Valor de p
DDVE (mm) 53 ± 7 51 ± 6 0,52
DSVE (mm) 36 ± 6 35 ± 7 0,62
IMVE (g/m2) 211 ± 66 171 ± 45 0,014
IMVE (g/m2.7) 121 ± 43 92 ± 24 0,003
Porcentual da FE 67 ± 8 67 ± 9 0,76
E (cm/s) 89 ± 27 77 ± 23 0,12
A (cm/s) 94 ± 31 83 ± 29 0,22
E/A 1,2 ± 0,9 1,1 ± 0,7 0,66
TRIV (ms) 117 ± 31 103 ± 28 0,13
TD (ms) 174 ± 51 198 ± 57 0,15
IPM 0,64 ± 0,1 0,53 ± 0,1 0,019
DAE (mm) 38 ± 5 37 ± 4 0,53
IVAE (ml/m2) 41 ± 17 34 ± 11 0,13
IVAE (ml/m alt 2.7) 12 ± 5,5 9 ± 3,3 0,032
e’ (cm/s) 7,1 ± 1 7,3 ± 1,8 0,57
a’ (cm/s) 7,8 ± 2,8 8,2 ± 2,5 0,37
s’ (cm/s) 10 ± 2,9 11 ± 3,1 0,58
e’/ a’ 0,71 ± 0,2 0,68 ± 0,2 0,53
E/e’ media 13 ± 5 11 ± 5 0,30
Calcificação valvar (%) 53 29 0,13

DDVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (VE); DSVE: diâmetro sistólico final do VE; IMVE: índice de massa do VE; FE: fração de ejeção; E: velocidade de enchimento rápido precoce; A: velocidade de contração atrial; TRIV: tempo de relaxamento isovolumétrico; TD: tempo de desaceleração de E; IPM: índice de performance miocárdica; DAE: diâmetro anteroposterior do átrio esquerdo; IVAE: índice do volume de átrio esquerdo; e’: velocidade diastólica precoce do anel mitral; a’ : velocidade diastólica tardia do anel mitral; s’: velocidade sistólica do anel mitral.

 Associação independente com MS

As variáveis significativas na análise univariada foram incluídas no modelo de regressão logística multivariada, corrigido para gênero, idade e IMC. Para evitar colinearidade estatística e diminuir a influência das variações de peso/volemia, optou-se por incluir a massa ventricular esquerda indexada pela altura elevada à potência 2,7 e não a massa indexada pela superfície corpórea. Não houve associação independente entre ocorrência de MSC e história de insuficiência cardíaca ou infarto do miocárdio, tamanho do átrio esquerdo e desempenho miocárdico global pelo IPM (Tabela 4). Por outro lado, história de diabetes mellitus (RC = 2,6; IC = 1,3-7,5; p = 0,023) e massa ventricular esquerda indexada (RC = 1,04; IC = 1,01-1,08; p = 0,028) emergiram como parâmetros associados de forma independente com MSC. Em particular, indivíduos com massa ventricular esquerda ≥ 101 g/m2,7 (curva ROC, p = 0,02) evidenciaram maior risco do desfecho.

Análise de regressão logística multivariada da associação entre parâmetros clínicos e ecodopplercardiográficos com morte súbita
Morte súbita cardiaca
RC IC 95% Valor de p
Diabetes 2,6 1,3-7,5 0,023
IC ns
IAM ns
IPM ns
IVAE (ml/m alt2.7) ns
IMVE (por g/m2.7) 1,04 1,01-1,08 0,028

RC: razão de chance; IC 95%: intervalo de confiança; IC: insuficiência cardíaca; IAM: infarto agudo do miocárdio; IPM: índice de performance miocárdica; IVAE: índice do volume de átrio esquerdo; IMVE: índice de massa do ventrículo esquerdo.

 Discussão

O principal achado deste estudo foi apontar a associação independente entre presença de diabetes mellitus e hipertrofia ventricular esquerda com maior risco de MSC em pacientes em HD. MSC é a principal causa de morte em pacientes recebendo tratamento dialítico crônico.2 Estimativas recentes apontam que aproximadamente um quarto dos óbitos de pacientes em diálise deve-se à MSC, essencialmente após arritmias graves e/ou parada cardíaca inesperada.2 Apesar da elevada incidência do fenômeno, persiste limitada compreensão dos fatores de risco e mecanismos fisiopatológicos subjacentes, o que restringe o delineamento de estratégias preventivas e terapêuticas. Interessante ressaltar que a incidência de MSC é semelhante em estudos prospectivos com populações de pacientes em HD15 ou diálise peritoneal.16 A fisiopatologia da MSC é complexa e incerta, mas acredita-se que deva ser necessária a interação entre um evento transitório (mudança brusca na volemia e/ou concentração eletrolítica, exercendo o papel de "gatilho") e um substrato anatomopatológico (como a "miocardiopatia urêmica"). A combinação dessas alterações seria responsável por desencadear arritmias complexas e instabilidade hemodinâmica, seguidas de colapso circulatório.8

A DRC induz diversas modificações estruturais no sistema cardiovascular, entre as quais a hipertrofia ventricular esquerda é a mais frequente.7 A fisiopatologia da hipertrofia do VE na DRC é multifatorial e depende da interação entre diversos fatores, como o aumento da pré-carga (por sobrecarga de volume, anemia e fluxos elevados na fístula arteriovenosa), aumento da pós-carga (hipertensão arterial e calcificação vascular) e outras consequências peculiares da uremia (estresse oxidativo, inflamação sistêmica, hiperparatireoidismo secundário, hipovitaminose D e hiperfosfatemia.1,17 A hipertrofia miocárdica resultante do ambiente urêmico exibe características distintas, em especial fibrose biochemical traditional parameters intermiocárdica e espessamento arteriolar, que promovem diminuição da complacência ventricular e instabilidade elétrica, predispondo ao desenvolvimento de disfunção diastólica avançada e arritmias potencialmente fatais.13,17 Nossos achados corroboram a noção de que a massa ventricular esquerda, reconhecido preditor de mortalidade geral e eventos cardiovasculares,18 está ligada, também, à ocorrência específica de MSC nos pacientes de HD. Em paralelo, já se demonstrou que , o aumento da hipertrofia ventricular esquerda ao longo do tempo durante a terapia dialítica, está relacionado com maior chance de MSC.19

Por outro lado, diversas variáveis ecodopplercardiográficas, indicadoras de risco cardiovascular em distintos contextos clínicos, não mostraram associação independente com o risco de MSC na população em HD. A disfunção sistólica do VE, representada por reduzida fração de ejeção, é um clássico preditor de MSC em pacientes com insuficiência cardíaca, cardiomiopatia dilatada e infarto do miocárdio.20 Em contraste, a fração de ejeção reduzida não, necessariamente, opera como fator de risco independente para MSC em pacientes de HD, como já evidenciado na literatura21 e também no presente estudo. O mesmo comportamento foi observado com outros marcadores ecodopplercardiográficos de risco cardiovascular, como o IPM e o volume de átrio esquerdo, os quais não atingiram significância estatística na análise multivariada. Ressalta-se que um estudo prévio sugeriu que os biomarcadores séricos pro-BNP e troponina são capazes de substituir a importância dos dados ecodopplercardiográficos na predição da MSC.16 Entretanto, a população analisada difere do presente estudo, pois foi constituída exclusivamente de pacientes em diálise peritoneal e com menor massa ventricular esquerda média.16 A dosagem de tais biomarcadores não foi realizada em nossa amostra.

Entre os parâmetros clínicos, apenas o diabetes mellitus associou-se de forma independente com o fenômeno da MSC, após a correção para gênero, idade e IMC. O diabetes mellitus é, na literatura médica, um conhecido fator de risco independente para MSC. Diversos mecanismos fisiopatológicos para a gênese da MSC foram aventados em diabéticos, tais como intervalo QT longo secundário à hipoglicemia noturna (ambiente pró-arrítmico),22 coronariopatia obstrutiva23 e neuropatia autonômica.24 Adicionalmente, parece existir paralelismo entre controle glicêmico inadequado e risco aumentado de MSC. Diabéticos em HD com hemoglobina glicada ≥ 8% apresentaram incremento no risco de MSC quando comparados aos pacientes com controle glicêmico rigoroso (< 6%).25

A doença arterial coronariana obstrutiva, embora frequentemente observada nos pacientes com DRC avançada, não parece ter clara associação com a ocorrência de MSC nos pacientes em HD. Estudo prospectivo avaliando fatores de risco para MSC em coorte de HD não apontou a doença arterial coronariana como variável significativamente associada ao desfecho.21 Em concordância, estudo que investigou a causa da MSC por meio de autópsia em pacientes em HD evidenciou o infarto agudo do miocárdio em apenas 5,7% dos casos.26 No presente estudo, não excluímos a presença de coronariopatia obstrutiva subclínica por meio de testes funcionais ou anatômicos, porém, a história de infarto do miocárdio não teve significado prognóstico independente para o desfecho MSC, assim como observado em relato prévio.21

Sabe-se que a hipercalemia pode determinar maior risco de arritmias ventriculares, sendo que nível sérico de potássio pré-hemodiálise > 6,0 meq/L associou-se a maior risco de MSC.21 Uma das limitações do nosso estudo, durante o período de observação da pesquisa, é o fato de não ter sido possível resgatar os valores de potássio sérico de todos os pacientes. Entretanto, o grupo de pacientes acompanhado recebeu tratamento dialítico com concentração de potássio no dialisato de 2,0 meq/L, que confere mais proteção contra variações séricas se comparado às concentrações de potássio no dialisato abaixo de 2,0 meq/L.27 Finalmente, distúrbios do metabolismo mineral e ósseo, frequentemente observados em pacientes de HD,28 podem estar relacionados ao fenômeno da MSC. Demonstrou-se que pacientes em HD com hiperfosfatemia parecem correr maior risco cardiovascular e de MSC do que pacientes com níveis séricos normais de fósforo e paratormônio.29 Entretanto, na nossa análise, os níveis de cálcio e fósforo foram semelhantes entre os que sofreram MSC e os controles. Nosso estudo tem, além das acima citadas, outras limitações: desenho retrospectivo, baixo número relativo de eventos (restringindo a análise multivariada), rigor dos critérios de exclusão e ausência da dosagem dos biomarcadores séricos (como pro-BNP e troponina).

 Conclusões

Concluímos que, em pacientes clinicamente estáveis, a ocorrência de MSC, durante tratamento regular por HD de manutenção, foi independentemente associada à história de diabetes mellitus e à massa ventricular esquerda. Estratégias preventivas e terapêuticas devem ser estimuladas na abordagem desses fatores de risco para diminuir a ocorrência de MSC. Serão necessários novos estudos, amplos e prospectivos, capazes de corroborar nossos achados, apontar outras variáveis potencialmente relacionadas à MSC no ambiente da DRC e investigar a adoção de intervenções que minimizem o risco do evento nesse grupo de indivíduos.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.