Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC hbKssPgjKf8V5pjCpKwhG3L S0066-782X2016004100099 S0066-782X2016005019104 10.5935/abc.20160101 Original Article Clinical Course After Cardioverter-Defibrillator Implantation: Chagasic Versus Ischemic Patients Pereira Francisca Tatiana Moreira 1 Rocha Eduardo Arrais 1 Monteiro Marcelo de Paula Martins 1 Lima Neiberg de Alcantara 1 Rodrigues Carlos Roberto Martins Sobrinho 1 Pires Roberto da Justa Neto 2 Universidade Federal do Ceará Hospital Universitário Walter Cantídio Setor de Cardiologia Fortaleza CE Brazil Setor de Cardiologia - Hospital Universitário Walter Cantídio - Universidade Federal do Ceará - UFC, Fortaleza, CE - Brazil Universidade Federal do Ceará Universidade Federal do Ceará Departamento de Saúde Comunitária Fortaleza CE Brazil Departamento de Saúde Comunitária - Universidade Federal do Ceará - UFC, Fortaleza, CE - Brazil Universidade Federal do Ceará Mailing Address: Francisca Tatiana Moreira Pereira, Hospital Universitário Walter Cantídio. Rua Capitão Francisco Pedro, 1290. Postal Code 60430-370, Rodolfo Teófilo, Fortaleza - Brazil. Email: tatianap@baydenet.com.br

Author contributions

Conception and design of the research: Pereira FTM, Rodrigues Sobrinho CRM, Pires Neto RJ; Acquisition of data: Pereira FTM, Rocha EA, Pires Neto RJ; Analysis and interpretation of the data: Pereira FTM, Pires Neto RJ; Statistical analysis: Pereira FTM, Pires Neto RJ; Writing of the manuscript: Pereira FTM, Rocha EA, Monteiro MPM, Lima NA, Rodrigues Sobrinho CRM, Pires Neto RJ; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Pereira FTM, Rocha EA, Lima NA, Rodrigues Sobrinho CRM, Pires Neto RJ.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 11 7 2016 08 2016 107 2 99 100 07 09 2015 05 03 2016 07 03 2016 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

The outcome of Chagas disease patients after receiving implantable cardioverter defibrillator (ICD) is still controversial.

 Objective:

To compare clinical outcomes after ICD implantation in patients with chronic Chagas cardiomyopathy (CCC) and ischemic heart disease (IHD).

 Methods:

Prospective study of a population of 153 patients receiving ICD (65 with CCC and 88 with IHD). The devices were implanted between 2003 and 2011. Survival rates and event-free survival were compared.

 Results:

The groups were similar regarding sex, functional class and ejection fraction. Ischemic patients were, on average, 10 years older than CCC patients (p < 0.05). Patients with CCC had lower schooling and monthly income than IHD patients (p < 0.05). The number of appropriate therapies was 2.07 higher in CCC patients, who had a greater incidence of appropriate shock (p < 0.05). Annual mortality rate and electrical storm incidence were similar in both groups. There was no sudden death in CCC patients, and only one in IHD patients. Neither survival time (p = 0.720) nor event-free survival (p = 0.143) significantly differed between the groups.

 Conclusion:

CCC doubles the risk of receiving appropriate therapies as compared to IHD, showing the greater complexity of arrhythmias in Chagas patients.

 Keywords: Defibrillators Implantable Chagas Disease Myocardial Ischemia Clinical Evolution Introduction

Sudden death is defined as of unexpected occurrence, usually less than one hour after symptom onset in an individual with no previous fatal condition.1

Cardiac sudden death (CSD) is a severe public health problem worldwide. In North America, 250,000 to 300,000 CSD per year are estimated to occur. Coronary artery disease (CAD) accounts for 80% of the CSD cases.2 The fatal event, ventricular tachycardia (VT) or ventricular fibrillation (VF), often occurs as the first manifestation of CAD, accounting for approximately 50% of the deaths due to that disease.3 Such estimates are only partially applicable to Brazil, which still has an expressive CSD rate due to chronic Chagas cardiomyopathy (CCC).4,5

Evidence on the efficacy of implantable cardioverter-defibrillator (ICD) to CSD prevention originates from large trials of secondary prevention (AVID,6 CASH7 and CIDS8)) and primary prevention (MADIT I and II,9 MUSTT10 and SCD-HEFT).11 Those studies show the superiority of ICD over drugs, especially in ischemic and idiopathic cardiomyopathies. Data about the efficacy of ICD in patients with CCC are controversial. There is evidence from two registries12,13 and two retrospective studies of secondary prevention.14,15 The Brazilian Cardiac Implantable Electronic Devices Guideline makes no specific mention of the indication of ICD in patients with CCC.16

Prospective and retrospective studies assessing the clinical course of patients with CCC and ICD are scarce.

The present study was aimed at comparing the clinical course after ICD implantation of patients with CCC and ischemic heart disease (IHD), and at assessing the survival and event-free survival curves (appropriate shocks, appropriate therapies and death).

 Methods

The inclusion criterion was patients with CCC or IHD, ICD implanted for primary or secondary prevention of CSD, according to the Brazilian guidelines.8,9 Patients receiving ICD for primary prevention were those with indication for cardiac resynchronization and who never had syncope, sustained ventricular tachycardia or aborted sudden death by VT or VF.

This study patients had either CCC or IHD and received an ICD from January 2003 to November 2011, at the Walter Cantídio Hospital of the Federal University of Ceará (HUWC), Brazil. The exclusion criteria were: age below 18 years or concomitance of both diseases.

This historical prospective cohort study was approved by the Ethics Committee of the institution in January 2010 (protocol: 061.06.10). A databank system was designed to include the patients' clinical and epidemiological characteristics, indication for ICD and the functional results of ICD at the time of implantation and during follow-up. Those data were collected from medical records and during clinical visits. The ICD programming included antitachycardia pacing (ATP) followed by shock for VT and VF. Ventricular tachycardia was considered in the presence of sustained tachycardia with a cycle interval ranging from 300 to 400 ms, not identified as supraventricular tachycardia by specific algorithms. Ventricular fibrillation was considered when the interval cycle was shorter than 300 ms. The ICD therapy was classified as appropriate for VT / VF if the intracardiac electrogram recorded for the intervention was compatible. The ICD therapy was considered inappropriate when shock was applied to supraventricular tachycardia, noise, myopotential oversensing, or R-wave double counting. The follow-up protocol included regular clinical visits and device assessment three times a year or at shorter intervals, when deemed necessary. Death circumstances were classified as having a cardiac or non-cardiac cause, and the Hinkle and Thaler classification was used to assess the suspected mechanism of death.17

Statistical analysis

Data were entered into the EpiInfo software (3.5.1 version) and analyzed in the SPSS software, 17.0 version for Windows. Univariate analysis was performed to describe the study population.

Categorical variables were compared by using chi-square and Fisher exact tests, and tables with absolute values (n) and their proportions (%). Continuous variables of normal distribution were compared between groups using ANOVA, while the others were compared by using Kruskall-Wallis test, and tables with median or mean and standard deviations.

For bivariate analysis, log-ranks of the survival time differences for each variable concerning each outcome were calculated.

Kaplan-Meier curves were built for the variables with p-value < 0.05, compared by using two-tailed log-rank tests between strata.

Cox regression model was applied to the variables associated with survival on bivariate analysis (p < 0.20). Backward modeling with direct comparison of log likelihood, coefficients (β) and Wald test was used after each modeling step.

To assess proportional hazards associated with predictive factors, Schoenfeld test and graphic inspection of Cox-Snell residuals were performed.

The statistical significance level adopted was p < 0.05.

 Results

This study included 153 patients submitted to ICD implantation from January 1st, 2003, to November 24th, 2011. Of the 153 patients, 65 (42.5%) had CCC and 88 (57.5%), IHD. Seven patients (4.6%) were lost to follow-up, five (5.7%) with IHD and two (3.1%) with CCC. Most of the study population consisted of men. Regarding the devices implanted, 101 patients (66.0%) received the dual-chamber device, 50 patients received the cardiac resynchronization therapy-defibrillator, and 2 patients received the single-chamber device. Secondary prevention of sudden death accounted for 65.4% of the implantations. During follow-up, 29 (18.3%) patients died (Table 1).

Patients’ characteristics
Characteristics Chagasic (n = 63) Ischemic (n = 83) p value
Age 56.4 ± 11.9 67.1 ± 12.1 < 0.05
Male sex 43 (68.3%) 69 (83.1%) < 0.05
Beta-blocker use (post) 4 (6.3%) 15 (18.1%) < 0.05
Amlodarone use (post) 13 (20.6%) 30 (36.1%) < 0.05
Beta-blocker and amiodarone use (post) 44 (69.8%) 26 (31.3%) < 0.05
Functional class
I 13 (20.6) 3 (3.6%) < 0.05
II 24 (38.1%) 36 (43.4%) 0.521
III 18 (28.6%) 31 (37.3%) 0.266
IV 8 (12.7%) 13 (15.7%) 0.613
Ejection fraction
Normal 12 (19.0%) 4 (4.8%) < 0.05
Mild 5 (7.9%) 2 (2.4%) 0.239
Moderate 14 (22.2%) 21 (25.3%) 0.700
Severe 32 (50.8%) 56 (67.5%) < 0.05
Prevention level
Primary 13 (20.6%) 38 (45.8%) < 0.05
Secondary 50 (79.4%) 45 (54.2%) < 0.05
Death 13 (20.6%) 16 (19.3%) < 0.05
Annual mortality rate 6.1% 6.9% 0.721
Incidence of sudden death 0 (0.0%) 1 (6.3%) 0.253
Incidence of electrical storm 8 (12.7%) 5 (6.0%) 0.240
Incidence of appropriate shocks 23 (36.5%) 14 (16.9%) < 0.05
Incidence of appropriate therapies (ATP + appropriate shock) 27 (42.9%) 14 (16.9%) < 0.05
Median follow-up time (months) 35 (22.0 - 59.0) 27 (9.0 - 47.0) 0.327
Electrocardiogram
Right bundle-branch block 6 (9.5%) 3 (3.6%) 0.175
Left bundle-branch block 10 (15.9%) 29 (34.9%) < 0.05
Atrial fibrillation 1 (1.6%) 2 (2.4%) 0.729
Right bundle-branch block + left anterior hemiblock + first-degreeatrioventricular block 3 (4.8%) 2 (2.4%) 0.652
Right bundle-branch block + left anterior hemiblock 11 (17.5%) 2 (2.4%) < 0.05
Low QRS amplitude 4 (6.3%) 3 (3.6%) 0.465

ATP: antitachycardia pacing.

The median follow-up time of the IHD group was 27 months, and of the CCC group, 35 months, with no statistically significant difference between them.

The mean age difference between the CCC and IHD groups was 10.2 years, a significant difference (p < 0.05). On average, ischemic patients were 10.2 years older than CCC patients.

Resuscitation from sudden death due to VF or VT was the indication for ICD implantation in 31 CCC patients and in 33 IHD patients. Syncope with induction of unstable VT on electrophysiological study was the reason for implantation in 20 CCC patients and in 16 IHD patients. Fourteen CCC patients and 39 IHD patients received ICD for primary prevention of sudden death (Table 1). Thus, secondary prevention was more prevalent in CCC than in IHD (p < 0.05), and primary prevention was more prevalent in IHD than in CCC (p < 0.05) (Table 3).

Appropriate and inappropriate shocks according to indication (primary or secondary)
Total Primary prevention Secondary prevention p value
n % n % n %
Total 146 100.0 51 34.9 95 65.1
Appropriate/inappropriate shock
Without shock 105 71.9 44 86.3 61 64.2
With shock 41 28.1 7 13.7 34 35.8 < 0.05
Appropriate shock
Without shock 109 74.7 45 88.2 64 67.4
With shock 37 25.3 6 11.8 31 32.6 < 0.05
Inappropriate shock
Without shock 140 95.9 50 98.0 90 94.7
With shock 6 4.1 1 2.0 5 5.3 0.67
Predisposing factors to appropriate therapies via ICD
Factor HR 95% CI p value
Chagasic etiology 2.07 1.02 4.17 <0.05
Ejection fraction - mild 3.52 1.19 10.39 <0.05
No beta-blocker use 6.34 0.84 47.45 0.072

HR: hazard ratio; CI: confidence interval.

The annual mortality rate (p = 0.721) and the incidence of sudden death (p = 0.253) and of arrhythmic storm (p = 0.240) were similar in CCC and IHD patients (Table 3). No surgical death occurred.

Left bundle-branch block was more frequently found in IHD than in CCC (p < 0.05), and right bundle-branch block associated with left anterior hemiblock was more frequently found in CCC (p < 0.05).

Patients with CCC more often used the association of beta-blockers and amiodarone than those with IHD (p < 0.05). The use of beta-blocker alone (p < 0.05) and of amiodarone alone (p < 0.05) was more frequent in IHD patients than in CCC patients. Regarding functional class, CCC and IHD differed only in functional class I, whose incidence was higher in CCC (p < 0.05). The incidence of normal ejection fraction was higher in CCC patients (p < 0.05) (Table 1).

The incidence of appropriate therapies (p < 0.05) and of appropriate shocks (p < 0.05) was higher in patients with CCC than with IHD (Table 1).

No statistically significant difference was found in the incidence of appropriate shocks when assessing functional class (p = 0.375) and ejection fraction (p = 0.837). However, patients receiving ICD for secondary prevention had more appropriate shocks than those receiving ICD for primary prevention (p < 0.05) (Table 2).

In the final Cox multivariate model, using all ICD patients, chagasic etiology, ejection fraction with mild dysfunction and no use of beta-blockers were significantly associated with predisposition to receive appropriate therapies (appropriate shock and ATP) (Table 3). Patients with ejection fraction with mild dysfunction had a 3.5-fold increased risk for the outcome 'appropriate therapy' when controlled by etiology and beta-blocker use. Patients with CCC had a twice-greater risk for appropriate therapy than those with IHD when controlled by ejection fraction with mild dysfunction and no beta-blocker use. No beta-blocker use is important in the model, although its significance is not at the 5% level (p < 0.05): no beta-blocker use increases 6.3 times the risk for receiving appropriate therapy.

No statistically significant difference in survival time and event-free survival time (appropriate shocks, appropriate therapies and death) was found between CCC and IHD (Figures 1 and 2). During follow-up, no sudden death occurred in the CCC group, and only one in the IHD group. In Kaplan-Meier univariate analysis, moderate to severe ejection fraction (p < 0.05) and functional class IV (p < 0.05) were associated with higher mortality. In the final Cox multivariate model, using all ICD patients, age (> 60 years) and functional class IV were significantly associated with higher mortality (Table 4). Patients in functional class IV had a 2.9-fold increased risk for the outcome 'death' when controlled by age.

Mean survival time [chronic Chagas cardiomyopathy (CCC) versus ischemic heart disease (IHD)]

Event-free survival time [chronic Chagas cardiomyopathy (CCC) versus ischemic heart disease (IHD)]

Factors related to higher mortality
Factor HR 95% CI p value
Functional class IV 2.95 1.30 6.71 <0.05
Age (> 60 years) 1.03 1.00 1.06 <0.05

HR: hazard ratio; CI: confidence interval.

 Discussion

Sudden death due to malignant ventricular arrhythmia (VT or VF) is a well-known complication of Chagas cardiomyopathy.18 It occurs mainly between 30 years and 50 years of age, being rarer after the sixth decade of life, and predominates in the male sex. It usually occurs during routine activities, physical exertion or emotion, being instantaneous in half of the cases. In the other half, death is preceded by premonitory symptoms for seconds or, more rarely, minutes. Differently from IHD, whose sudden death frequency peaks in the morning, in CCC, deaths seem to predominate in the afternoon, between 12PM and 6PM.19 The therapeutic strategy to avoid sudden death in IHD is well established. In CCC, however, it is a great challenge.

One of the major findings of this study was the high number of CCC patients receiving appropriate ICD shock (36.5%) and appropriate therapy (42.9%), with a significant difference from that found in IHD patients (p < 0.05). Chronic Chagas cardiomyopathy increased 2.07 times the risk of receiving appropriate therapy [95% confidence interval (CI): 1.02 - 4.17]. That high percentage of appropriate shock and therapy triggered by ICD was similar to data of other studies, corroborating the concept relative to the severe arrhythmogenic nature of CCC, which is an inflammatory pancarditis with right injury to the electric system, and appearance of fibrosis, which feeds the reentry mechanism, the major responsible for the genesis of taquiarrhythmias.20-27 Barbosa et al22 has shown an incidence of 62.7% of appropriate therapy in CCC patients and of 37.3% in non-chagasic patients during a median follow-up of 266 days, in addition to a 2.2-time increase in the risk of receiving appropriate therapy in CCC (95% CI: 1.2 - 4.3; p < 0.05). Martinelli et al.20, following up 11 CCC patients and 42 patients with either ischemic or idiopathic heart diseases, have shown a likelihood of fatal ventricular arrhythmia non-occurrence of 0% in chagasic patients and of 40% in non-chagasic patients, during a mean follow-up of 660 days.20 Other authors, assessing 20 CCC patients and 35 IHD patients submitted to ICD implantation, have reported 85% of chagasic patients receiving appropriate therapy as compared to 51% of the IHD group, during a mean follow-up of 180 days.21 There are only two studies with opposite findings, showing no difference regarding appropriate shock or therapy between chagasic and non-chagasic patients.23,24 The difference in results might be attributed to the small number of chagasic patients included in those two studies (10 and 18, respectively).

Mild left ventricular dysfunction was shown to predict appropriate therapy. It is worth noting that the patients receiving ICD with mild left ventricular dysfunction were those undergoing ICD due to secondary prevention of sudden death; it is well known that patients receiving ICD due to secondary prevention are at higher risk of repeating the arrhythmic event.

In our study, ventricular dysfunction and functional class IV were predictors of mortality. This has been well demonstrated in other studies.25,28,29

In our study, the incidence of appropriate shock and therapy in CCC patients was higher than that in IHD patients; mortality, however, was similar. No sudden death occurred during the follow-up of CCC patients receiving ICD, as well as no death related to the device implantation procedure. This suggests the efficacy and safety of ICD implantation in CCC.

So far, no large randomized clinical trial, comparing the efficacy of ICD in CCC with that of active drug or placebo, has been published. Although Chagas disease was identified and described by the Brazilian researcher Carlos Justiniano Ribeiro Chagas more than 100 years ago, the best treatment for ventricular arrhythmias and sudden death prevention remain a challenge.

Study limitations

One limitation of this study was the lack of uniformity of the populations studied, such as the higher number of indication for secondary prevention in CCC.

This is an initial study suggesting the beneficial effect of using ICD in CCC, with efficacy similar to that in IHD. However, further more robust, controlled and uniform studies are required.

 Conclusion

Chronic Chagas cardiomyopathy doubles the risk of receiving appropriate therapies as compared to IHD, thus showing the greater complexity of arrhythmias in chagasic patients, despite the similar mortality, suggesting the efficacy of using ICD in CCC.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Francisca Tatiana Moreira Pereira, from Universidade Federal do Ceará.

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Barbosa MP da Costa Rocha MO.Oliveira AB.Lombardi F.Ribeiro AL Efficacy and safety of implantable cardioverter-defibrillators in patients with Chagas disease nullErratum in Europace. 2013;15(11):1684. Europace 2013 15 7 957 962 23 da Fonseca SM, Belo LG, Carvalho H, Araujo N, Munhoz C, Siqueira L, et al. Clinical follow-up of patients with implantable cardioverter-defibrillator. Arq Bras Cardiol. 2007;88(1):8-16. da Fonseca SM Belo LG Carvalho H Araujo N Munhoz C Siqueira L Clinical follow-up of patients with implantable cardioverter-defibrillator Arq Bras Cardiol 2007 88 1 8 16 24 Muratore C, Rabinovich R, Iglesias R, González M, Darú V, Liprandi AS. Implantable cardioverter defibrillator in patients with Chagas disease: are they from patients with coronary disease? Pacing Clin Electrophysiol. 1997;29(6):194-7. Muratore C Rabinovich R Iglesias R González M Darú V Liprandi AS Implantable cardioverter defibrillator in patients with Chagas disease: are they from patients with coronary disease? Pacing Clin Electrophysiol 1997 29 6 194 197 25 Martinelli M, de Siqueira SF, Sternick EB, Rassi A Jr, Costa R, Ramires JA, et al. Long-term follow-up of implantable cardioverter-defibrillator for secondary prevention in Chagas heart disease. Am J Cardiol. 2012;110(7):1040-5. Martinelli M de Siqueira SF Sternick EB Rassi A Jr Costa R Ramires JA Long-term follow-up of implantable cardioverter-defibrillator for secondary prevention in Chagas heart disease Am J Cardiol 2012 110 7 1040 1045 26 Cardinalli-Neto A, Bestetti RB, Cordeiro JA, Rodrigues VC. Predictors of all- cause mortality for patients with chronic Chagas' heart disease receiving implantable cardioverter defibrillator therapy. J Cardiovasc Eletrophysiol. 2007;18(12):1236-40. Cardinalli-Neto A Bestetti RB Cordeiro JA Rodrigues VC Predictors of all- cause mortality for patients with chronic Chagas' heart disease receiving implantable cardioverter defibrillator therapy J Cardiovasc Eletrophysiol 2007 18 12 1236 1240 27 Mateos JC, Lobo TJ, Mateos EI. Aspectos eletrofisiológicos da cardiopatia chagásica. Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2009;19(1):39-50. Mateos JC Lobo TJ Mateos EI Aspectos eletrofisiológicos da cardiopatia chagásica Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2009 19 1 39 50 28 Rassi A Jr, Rassi A, Little WC, Xavier SS, Rassi SG, Rassi AG, et al. Development and validation of a risk score for predicting death in Chagas' heart disease. N Engl J Med. 2006;355(8):799-808. Rassi A Jr Rassi A Little WC Xavier SS Rassi SG Rassi AG Development and validation of a risk score for predicting death in Chagas' heart disease N Engl J Med 2006 355 8 799 808 29 di Toro D, Muratore C, Aguinaga L, Batista L, Malan A, Greco O, et al. Predictors of all-cause 1-year mortality in implantable cardioverter defibrillator patients with chronic Chagas´ cardiomyopathy. Pacing Clin Electrophysiol. 2011;34(9):1063-9. di Toro D Muratore C Aguinaga L Batista L Malan A Greco O Predictors of all-cause 1-year mortality in implantable cardioverter defibrillator patients with chronic Chagas´ cardiomyopathy Pacing Clin Electrophysiol 2011 34 9 1063 1069 Evolução Clínica Pós-Implante de Desfibrilador Cardíaco: Pacientes Chagásicos Versus Isquêmicos Pereira Francisca Tatiana Moreira 1 Rocha Eduardo Arrais 1 Monteiro Marcelo de Paula Martins 1 Lima Neiberg de Alcantara 1 Rodrigues Carlos Roberto Martins Sobrinho 1 Pires Roberto da Justa Neto 2 Setor de Cardiologia - Hospital Universitário Walter Cantídio - Universidade Federal do Ceará - UFC, Fortaleza, CE - Brasil Departamento de Saúde Comunitária - Universidade Federal do Ceará - UFC, Fortaleza, CE - Brasil Correspondência: Francisca Tatiana Moreira Pereira, Hospital Universitário Walter Cantídio. Rua Capitão Francisco Pedro, 1290. CEP 60430-370, Rodolfo Teófilo, Fortaleza - Brasil. Email: tatianap@baydenet.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Pereira FTM, Rodrigues Sobrinho CRM, Pires Neto RJ; Obtenção de dados: Pereira FTM, Rocha EA, Pires Neto RJ; Análise e interpretação dos dados: Pereira FTM, Pires Neto RJ; Análise estatística: Pereira FTM, Pires Neto RJ; Redação do manuscrito: Pereira FTM, Rocha EA, Monteiro MPM, Lima NA, Rodrigues Sobrinho CRM, Pires Neto RJ; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Pereira FTM, Rocha EA, Lima NA, Rodrigues Sobrinho CRM, Pires Neto RJ.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

A evolução do paciente chagásico após implante de cardiodesfibrilador implantável (CDI) é tema ainda controverso.

 Objetivo:

Comparar a evolução clínica pós-implante do CDI em pacientes com cardiopatia chagásica crônica (CCC) e cardiopatia isquêmica (CI).

 Métodos:

Trata-se de um estudo prospectivo histórico de uma população de 153 pacientes portadores de CDI, sendo 65 com CCC e 88 com CI. Os dispositivos foram implantados entre janeiro de 2003 e novembro de 2011, tendo-se comparado a taxa de sobrevida e a sobrevida livre de eventos entre essas populações.

 Resultados:

Os grupos foram similares na predominância do sexo masculino, classe funcional e fração de ejeção. Os pacientes isquêmicos são em média 10 anos mais velhos que os chagásicos (p < 0,05). Os pacientes chagásicos apresentavam escolaridade e renda mensal mais baixa do que os isquêmicos (p < 0,05). Foi demonstrado que o número de terapias apropriadas nos pacientes com CCC é 2,07 vezes maior do que naqueles com CI. A incidência de choque apropriado é maior na CCC (p < 0,05). As taxas de mortalidade anual nos dois grupos foram similares, assim como a incidência de tempestade elétrica. Não houve nenhuma morte súbita nos pacientes com CCC e apenas uma nos pacientes com CI. Não houve diferença estatisticamente significativa no tempo de sobrevida entre os dois grupos (p = 0,720) nem na sobrevida livre de eventos (p = 0,143).

 Conclusão:

A CCC duplica o risco de receber terapias apropriadas em relação à CI, mostrando assim maior complexidade das arritmias nos pacientes chagásicos.

 Palavras-chave: Desfibriladores Implantáveis Doença de Chagas Isquemia Miocárdica Evolução Clínica Introdução

Morte súbita é definida como de ocorrência inesperada, geralmente menos de uma hora após o início dos sintomas em indivíduo sem uma condição prévia fatal.1

Morte súbita cardíaca (MSC) é um grave problema de saúde pública em todo o mundo. As estimativas norte-americanas são de 250.000 a 300.000 casos anuais de MSC. Doença arterial coronariana (DAC) é responsável por 80% dos casos de MSC.2 O evento fatal, taquicardia/fibrilação ventricular (TV e FV, respectivamente), ocorre com frequência como primeira manifestação da DAC, sendo responsável por aproximadamente 50% das mortes decorrentes dessa enfermidade.3 Essas estimativas são apenas parcialmente aplicáveis ao Brasil, que ainda apresenta expressiva taxa de MSC por cardiopatia chagásica crônica (CCC).4,5

As evidências da eficácia do cardiodesfibrilador implantável (CDI) para prevenção de MSC baseiam-se em megaensaios de prevenção secundária (AVID,6 CASH7 e CIDS)8 e prevenção primária (MADIT I e II,9 MUSTT10 e SCD-HEFT).11 Esses estudos demonstraram a superioridade do CDI sobre os fármacos, em especial nas cardiomiopatias isquêmicas e idiopáticas. Os dados são conflitantes em relação à eficácia do CDI em pacientes com CCC. A evidência baseia-se nos resultados de dois registros12,13 e de dois estudos retrospectivos de prevenção secundária.14,15 A Diretriz Brasileira de Dispositivos Cardíacos Eletrônicos não faz qualquer menção específica à indicação de CDI em pacientes com CCC.16

Existe carência de estudos prospectivos e retrospectivos avaliando o comportamento clínico dos pacientes portadores de CCC e CDI.

O presente estudo tem como objetivos comparar a evolução clínica pós-implante do CDI em pacientes com CCC e cardiopatia isquêmica (CI), avaliar as curvas de sobrevida e sobrevida livre de eventos (choques apropriados, terapias apropriadas e óbito).

 Métodos

Os critérios de inclusão foram pacientes com CCC ou CI, com CDI implantados por prevenção primária ou secundária de MSC, de acordo com as diretrizes brasileiras.8,9 Os pacientes que receberam o CDI para prevenção primária eram os com indicação para ressincronização cardíaca e nunca tinham apresentado síncope, taquicardia ventricular sustentada ou morte súbita abortada por TV ou FV.

Critérios de inclusão: todos os pacientes com cardiopatia chagásica ou CI que receberam um CDI durante o período de janeiro de 2003 a novembro de 2011, no Hospital Walter Cantídio da Universidade Federal do Ceará (HUWC), no Brasil. Os critérios de exclusão foram: idade abaixo de 18 anos ou concomitância das duas doenças.

Foi um estudo de coorte prospectivo histórico aprovado pelo comitê de ética da instituição em janeiro de 2010 (protocolo: 061.06.10). Um sistema de banco de dados foi projetado para incluir as características clínicas e epidemiológicas dos pacientes, a indicação do CDI e os resultados funcionais do CDI no momento do implante e durante o acompanhamento. Esses dados foram coletados a partir dos prontuários e durante as consultas clínicas. A programação do CDI incluía estimulação antitaquicardia (ATP, do inglês, antitachycardia pacing) seguida de choque para TV e para FV. Considerou-se TV na presença de taquicardia sustentada com um intervalo de ciclo variando 300-400 ms, não discriminado como taquicardia supraventricular por algoritmos específicos. Considerou-se FV quando o ciclo do intervalo foi inferior a 300 ms. A terapia com CDI foi classificada apropriada para TV / FV se o eletrograma intracardíaco gravado para a intervenção era compatível. A terapia de choque foi considerada inapropriada quando a terapia com CDI foi aplicada à taquicardia supraventricular, a ruído, oversensing de miopotencial, ou dupla contagem da onda-R. O protocolo de acompanhamento incluiu consultas clínicas regulares e avaliação do dispositivo três vezes ao ano ou com prazos menores quando julgado necessário. As circunstâncias de morte foram classificadas a partir de uma causa cardíaca e não cardíaca, e a classificação de Hinkle e Thaler foi utilizada para avaliar a suspeita do mecanismo de morte.17

Análise Estatística

Os dados foram inseridos no programa EpiInfo (versão 3.5.1) e analisados no software SPSS, versão 17.0. para Windows. Foi realizada análise univariada com o objetivo de descrever a população em estudo.

Nas comparações de variáveis categóricas, foram utilizados os testes χ2 (qui-quadrado) e exato de Fisher, com apresentação em tabelas com valor absoluto (n) e sua proporção (%) para comparação. As variáveis contínuas de distribuição normal foram comparadas entre os grupos pelo teste ANOVA, enquanto para as demais foi utilizado o teste Kruskall-Wallis, sendo tabuladas com sua mediana ou média e desvio-padrão.

Para a análise bivariada, foram calculados os log-ranks para as diferenças em tempo de sobrevida por variável em relação a cada desfecho.

Foram construídas curvas de Kaplan-Meier para as variáveis que apresentaram p < 0,05 com comparação pelo teste log-rank bicaudado entre os estratos.

O modelo de regressão de Cox foi construído com as variáveis que tiveram associação com a sobrevida na análise bivariada (p < 0,20). O método utilizado foi o de modelagem backward, com comparação direta do log likelihood, coeficientes (β) e teste de Wald após cada etapa da modelagem.

Para avaliar a proporcionalidade dos riscos associados com os fatores preditores, foram utilizados o teste de resíduos de Schoenfeld e a inspeção gráfica dos resíduos de Cox-Snell.

O nível de significância estatística é de p < 0,05.

 Resultados

Foram selecionados, de acordo com o critério de inclusão, 153 pacientes que se submeteram ao implante de CDI no período de 01 janeiro de 2003 a 24 de novembro de 2011. Desses, 65 (42,5%) eram portadores de CCC e 88 (57,5%), de CI. Houve perda de seguimento em 4,6% (7) dos casos, sendo 5,7% (5) para os com CI e 3,1% (2) para os com CCC. A maioria da população era de homens. Os dispositivos implantados foram, em sua maioria, do tipo dupla-câmara (DR) 66,0% (101 pacientes). Cinquenta pacientes receberam o dispositivo do tipo ressincronizador com desfibrilador (CDI/BV) e dois pacientes receberam o do tipo unicameral l (SR). Prevenção secundária de morte súbita foi responsável por 65,4% dos implantes. Durante o seguimento, 29 (18,3%) pacientes morreram (Tabela 1).

Características dos pacientes
Características Chagásico (n = 63) Isquêmico (n = 83) Valor de p
Idade 56,4 ± 11,9 67,1 ± 12,1 < 0,05
Sexo masculino 43 (68,3%) 69 (83,1%) < 0,05
Uso de betabloqueador isolado (pós) 4 (6,3%) 15 (18,1%) < 0,05
Uso amiodarona isolada (pós) 13 (20,6%) 30 (36,1%) < 0,05
Uso de betabloqueador e amiodarona (pós) 44 (69,8%) 26 (31,3%) < 0,05
Classe funcional
I 13 (20,6) 3 (3,6%) < 0,05
II 24 (38,1%) 36 (43,4%) 0,521
III 18 (28,6%) 31 (37,3%) 0,266
IV 8 (12,7%) 13 (15,7%) 0,613
Fração de ejeção
Normal 12 (19,0%) 4 (4,8%) < 0,05
Leve 5 (7,9%) 2 (2,4%) 0,239
Moderado 14 (22,2%) 21 (25,3%) 0,700
Grave 32 (50,8%) 56 (67,5%) < 0,05
Nível de prevenção
Primário 13 (20,6%) 38 (45,8%) < 0,05
Secundário 50 (79,4%) 45 (54,2%) < 0,05
Óbito 13 (20,6%) 16 (19,3%) < 0,05
Taxa de mortalidade anual 6,1% 6,9% 0,721
Incidência de morte súbita 0 (0,0%) 1 (6,3%) 0,253
Incidência de tempestade elétrica 8 (12,7%) 5 (6,0%) 0,240
Incidência de choques apropriados 23 (36,5%) 14 (16,9%) < 0,05
Incidência de terapias apropriadas (ATP+choque apropriado) 27 (42,9%) 14 (16,9%) < 0,05
Mediana do tempo de seguimento (meses) 35 (22,0 - 59,0) 27 (9,0 - 47,0) 0,327
Eletrocardiograma
Bloqueio de ramo direito 6 (9,5%) 3 (3,6%) 0,175
Bloqueio de ramo esquerdo 10 (15,9%) 29 (34,9%) < 0,05
Fibrilação atrial 1 (1,6%) 2 (2,4%) 0,729
Bloqueio de ramo direito + hemibloqueio divisional anterossuperior +bloqueio atrioventricular de 1o grau 3 (4,8%) 2 (2,4%) 0,652
Bloqueio de ramo direito + hemibloqueio divisional anterossuperior 11 (17,5%) 2 (2,4%) < 0,05
QRS amplitude baixa 4 (6,3%) 3 (3,6%) 0,465

ATP: estimulação antitaquicardia (do inglês, antitachycardia pacing).

A mediana do tempo de seguimento no grupo com CI foi de 27 meses e a do CCC, de 35 meses. Não houve diferença estatisticamente significativa na mediana do tempo de seguimento entre os dois grupos estudados.

A média de diferença de idade entre pacientes chagásicos e isquêmicos foi de 10,2 anos, sendo essa diferença significante (p < 0,05), ou seja, os pacientes isquêmicos foram em média 10,2 anos mais velhos que os chagásicos.

Ressuscitados de morte súbita por FV ou TV foi a indicação do implante do CDI em 31 pacientes chagásicos e 33 pacientes isquêmicos. Síncope com indução de TV instável ao estudo eletrofisiológico foi o motivo do implante em 20 pacientes chagásicos e 16 pacientes isquêmicos. Quatorze pacientes com CCC e 39 com CI receberam o CDI por prevenção primária de morte súbita (Tabela 1). Logo, a prevenção secundária foi mais prevalente na CCC do que na CI (p < 0,05), e a prevenção primária na CI do que na CCC (p < 0,05) (Tabela 3).

Choques apropriados e inapropriados baseados no tipo de indicação (primária ou secundária)
Total Prevenção primária Prevenção secundária Valor de p
n % n % n %
Total 146 100,0 51 34,9 95 65,1
Choque apropriado/inapropriado
Sem choque 105 71,9 44 86,3 61 64,2
Com choque 41 28,1 7 13,7 34 35,8 < 0,05
Choque apropriado
Sem choque 109 74,7 45 88,2 64 67,4
Com choque 37 25,3 6 11,8 31 32,6 < 0,05
Choque inapropriado
Sem choque 140 95,9 50 98,0 90 94,7
Com choque 6 4,1 1 2,0 5 5,3 0,67
Fatores predisponentes para receber terapias apropriadas pelo CDI
Fator HR IC 95% Valor de p
Chagásico 2,07 1,02 4,17 < 0,05
Fração de ejeção - leve 3,52 1,19 10,39 < 0,05
Não uso de betabloqueador 6,34 0,84 47,45 0,072

HR: hazard ratio; IC: intervalo de confiança.

A taxa de mortalidade anual (p = 0,721), a incidência de morte súbita (p = 0,253) e a incidência de tempestade arrítmica (p = 0,240) foram similares nos pacientes com CCC e com CI (Tabela 3). Não houve nenhum óbito cirúrgico.

O bloqueio de ramo esquerdo foi mais frequente na CI do que na CCC (p < 0,05) e o bloqueio do ramo direito associado ao bloqueio divisional anterossuperior esquerdo foi mais frequente na CCC (p < 0,05).

Os pacientes com CCC usavam mais betabloqueador associado à amiodarona do que os pacientes com CI (p < 0,05). O uso de betabloqueador isolado (p < 0,05) e o uso de amiodarona isolada (p < 0,05) foram mais frequentes nos portadores de CI do que naqueles com CCC. Em relação à classe funcional, a CCC e a CI foram diferentes apenas na classe I, sendo essa mais incidente na CCC (p < 0,05). A incidência de fração de ejeção normal foi maior nos pacientes com CCC (p < 0,05) (Tabela 1).

A incidência de terapias apropriadas (p < 0,05) e de choques apropriados (p < 0,05) foi maior nos pacientes com CCC do que nos com CI (Tabela 1).

Não houve diferença com significância estatística entre a incidência de choques apropriados quando avaliados pela classe funcional (p = 0,375) e fração de ejeção (p = 0,837). Entretanto, os pacientes que receberam CDI por prevenção secundária apresentaram mais choques apropriados do que os de prevenção primária (p < 0,05) (Tabela 2).

No modelo final multivariado de Cox, utilizando todos os pacientes portadores de CDI, patologia chagásica, fração de ejeção com disfunção leve e não uso de betabloqueador foram associados de forma significativa com predisposição para receber terapias apropriadas (choque apropriado e ATP) (Tabela 3). Os pacientes com fração de ejeção com disfunção leve apresentaram um risco 3,5 vezes maior de atingir o desfecho terapia apropriada quando controlados por patologia e uso de betabloqueador. Os portadores de CCC apresentaram um risco 2 vezes maior de receber terapia apropriada que os portadores de CI quando controlados por fração de ejeção com disfunção leve e o não uso de betabloqueador. O não uso de betabloqueador é importante no modelo, embora sua significância não seja ao nível de 5% (p < 0,05); entende-se que não usar betabloqueador oferece 6,3 mais risco de receber terapia apropriada.

Não houve diferença estatisticamente significativa no tempo de sobrevida e no tempo de sobrevida livre de eventos (choques apropriados, terapias apropriadas e óbito) entre as duas patologias (Figuras 1 e 2). Durante o seguimento, nenhuma morte súbita ocorreu entre os pacientes com CCC e apenas uma entre aqueles com CI. Na análise univariada por Kaplan-Meier, a fração de ejeção moderada a grave (p < 0,05) e a classe funcional IV (p < 0,05) foram associadas a maior mortalidade. No modelo multivariado final de Cox, utilizando todos os pacientes portadores de CDI, idade (> 60 anos) e classe funcional IV foram associadas de forma significativa com maior mortalidade (Tabela 4). Os pacientes com classe funcional IV apresentaram um risco 2,9 vezes maior de atingir o desfecho óbito quando controlado por idade.

Tempo de sobrevida média (chagásicos versus isquêmicos). CCC: cardiopatia chagásica crônica; CI: cardiopatia isquêmica.

Tempo livre de eventos (chagásicos versus isquêmicos). CCC: cardiopatia chagásica crônica; CI: cardiopatia isquêmica.

Fatores relacionados a maior mortalidade
Fator HR IC 95% Valor de p
Classe funcional IV 2,95 1,30 6,71 < 0,05
Idade (> 60 anos) 1,03 1,00 1,06 < 0,05

HR: hazard ratio; IC: intervalo de confiança.

 Discussão

A morte súbita por arritmia ventricular maligna (TV ou FV) é uma complicação conhecida da doença de Chagas.18 Ocorre principalmente entre 30 e 50 anos de idade, é mais rara após a sexta década de vida e predomina no sexo masculino. Em geral surge durante atividades rotineiras, esforço físico ou emoção, sendo do tipo instantânea em cerca de metade dos casos. Na outra metade, o óbito é precedido de sintomas premonitórios durante segundos e, raramente, minutos. Ao contrário da CI, cuja morte súbita tem pico de frequência no período da manhã, na cardiopatia chagásica parece haver predomínio de óbitos no período vespertino, de 12 às 18 horas.19 A estratégia terapêutica para evitar a morte súbita na CI já é bem estabelecida. Na cardiopatia chagásica, ainda constitui um grande desafio.

Um dos principais achados deste trabalho foi o elevado número de pacientes chagásicos que recebeu choque apropriado (36,5%) e terapia apropriada (42,9%), com significante diferença do que foi encontrado entre os pacientes com CI (p < 0,05). A cardiopatia chagásica aumentou 2,07 vezes o risco de receber terapia apropriada (IC 95%: 1,02 a 4,17). Esse alto percentual de choque e terapia apropriada deflagrada pelo CDI foi semelhante a dados de outras séries já relatadas, reforçando o conceito relativo à natureza arritmogênica grave da cardiopatia chagásica por tratar-se de pancardite inflamatória com lesão direta do sistema elétrico e surgimento de fibrose, que alimenta o mecanismo de reentrada, que é o principal responsável pela gênese das taquiarritmias.20-27 Barbosa et al.22 demonstraram uma incidência de 62,7% de terapia apropriada em pacientes chagásicos e 37,3% em pacientes não chagásicos durante um seguimento mediano de 266 dias, e que a CCC aumentou 2,2 vezes o risco de receber terapia apropriada (IC 95%: 1,2 a 4,3; p < 0,05). Martinelli et al.20 acompanharam 11 pacientes chagásicos e 42 com cardiopatias isquêmica e idiopática, e demonstraram que a probabilidade de não ocorrência de arritmia ventricular fatal foi de 0% nos chagásicos e de 40% nos não chagásicos, durante seguimento médio de 660 dias.20 Outros autores acompanharam 20 pacientes com CCC e 35 com CI submetidos a implante de CDI e observaram que 85% dos chagásicos receberam terapia apropriada contra 51% do grupo isquêmico, durante um seguimento médio de 180 dias.21 Existem dois únicos estudos divergentes que demonstraram não haver diferença em relação a choque ou terapia apropriada entre pacientes chagásicos e não chagásicos.23,24 É provável que a diferença nos resultados possa ser atribuída ao baixo número de pacientes chagásicos incluídos nessas duas avaliações (10 e 18, respectivamente).

Foi demonstrado que a disfunção ventricular esquerda leve foi preditora de terapia apropriada. Lembrar que os pacientes que foram para CDI com disfunção de ventrículo esquerdo leve são os mesmos que foram para CDI por prevenção secundária de morte súbita, e é sabido que pacientes que vão para CDI por prevenção secundária têm maior risco de repetirem o evento arrítmico.

No nosso estudo, a disfunção ventricular e classe funcional IV foram preditoras de mortalidade. Isso já foi bem demonstrado em outros estudos.25,28,29

Neste estudo, a incidência de choque e terapia apropriada nos pacientes com CCC foi maior que nos pacientes com CI, porém, a mortalidade foi semelhante. Não houve nenhuma morte súbita durante o seguimento dos portadores de CCC e CDI e nenhuma morte relacionada ao procedimento de implante do dispositivo. Isso sugere a eficácia e a segurança do CDI também na cardiopatia chagásica.

Até hoje, nenhum estudo clínico randomizado em larga escala, comparando a eficácia do CDI na cardiopatia chagásica com fármaco ativo ou placebo, foi publicado. Infelizmente, apesar de a doença de Chagas ter sido reconhecida e descrita pelo pesquisador brasileiro Carlos Justiniano Ribeiro Chagas há mais de 100 anos, o melhor tratamento para as arritmias ventriculares e prevenção da morte súbita permanece ainda um grande enigma.

Limitações do Estudo

Apesar dos resultados encontrados, uma limitação foi o fato de as populações estudadas não serem completamente uniformes, como, por exemplo, ter havido um número maior de indicação de profilaxia secundária na CCC.

Trata-se de um estudo inicial que sugere o benefício do uso de CDI na CCC com eficácia semelhante ao uso na CI; porém, há a necessidade de estudos mais robustos, controlados e uniformes no futuro.

 Conclusão

A CCC duplica o risco de receber terapias apropriadas em relação à CI, demostrando assim maior complexidade das arritmias nos pacientes chagásicos, mas mortalidade semelhante, sugerindo a eficácia do CDI também na CCC.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de Dissertação de Mestrado de Francisca Tatiana Moreira Pereira pela Universidade Federal do Ceará.