Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC tN64TZCqkF84MxxDKkfnLfC S0066-782X2016004000063 S0066-782X2016005015102 10.5935/abc.20160079 Review Article Carlos Chagas Discoveries as a Drop Back to Scientific Construction of Chronic Chagas Heart Disease Bestetti Reinaldo B. Restini Carolina Baraldi A. Couto Lucélio B. Universidade de Ribeirão Preto Ribeirão Preto SP Brazil Universidade de Ribeirão Preto, Ribeirão Preto, São Paulo, SP - Brazil Universidade de Ribeirão Preto Mailing Address: Reinaldo B. Bestetti, Universidade de Ribeirão Preto - Av. Costábile Romano, 2201. Postal Code 14096-000 - Ribeirânia, Ribeirão Preto, SP - Brazil. E-mail: rbestetti44@gmail.com; rbestetti@cardiol.br

Author contributions

Conception and design of the research: Bestetti RB, Restini CBA. Acquisition of data: Bestetti RB, Restini CBA, Couto LB. Analysis and interpretation of the data: Bestetti RB. Writing of the manuscript: Bestetti RB, Restini CBA, Couto LB. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Bestetti RB, Restini CBA, Couto LB. Supervision / as the major investigador: Bestetti RB, Restini CBA.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 24 05 2016 07 2016 107 1 63 70 26 01 2016 23 02 2016 01 03 2016 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract

The scientific construction of chronic Chagas heart disease (CCHD) started in 1910 when Carlos Chagas highlighted the presence of cardiac arrhythmia during physical examination of patients with chronic Chagas disease, and described a case of heart failure associated with myocardial inflammation and nests of parasites at autopsy. He described sudden cardiac death associated with arrhythmias in 1911, and its association with complete AV block detected by Jacquet's polygraph as Chagas reported in 1912. Chagas showed the presence of myocardial fibrosis underlying the clinical picture of CCHD in 1916, he presented a full characterization of the clinical aspects of CCHD in 1922. In 1928, Chagas detected fibrosis of the conductive system, and pointed out the presence of marked cardiomegaly at the chest X-Ray associated with minimal symptomatology. The use of serological reaction to diagnose CCHD was put into clinical practice in 1936, after Chagas' death, which along with the 12-lead ECG, revealed the epidemiological importance of CCHD in 1945. In 1953, the long period between initial infection and appearance of CCHD was established, whereas the annual incidence of CCHD from patients with the indeterminate form of the disease was established in 1956. The use of heart catheterization in 1965, exercise stress testing in 1973, Holter monitoring in 1975, Electrophysiologic testing in 1973, echocardiography in 1975, endomyocardial biopsy in 1981, and Magnetic Resonance Imaging in 1995, added to the fundamental clinical aspects of CCHD as described by Carlos Chagas.

 Keywords: Chagas Disease / history Chagas Cardiomyopathy Arrhythmias, Cardiac Heart Failure Carlos Chagas Introduction

Chagas disease affects about 6 million people in 21 countries of Latin American, where about 70 million people are at risk of acquiring the disease.1 The disease has been spread throughout the world because of immigration, with a global annual cost of about US 1 billion.2 Chagas disease is caused by the protozoan Trypanosoma cruzi, and is transmitted to humans through the feces of a hemipteran insect. Many years after infection, about 20% of patients develop chronic Chagas heart disease.1 This manuscript presents the history of the scientific construction of this heart disease from its discovery until modern days, emphasizing the main facts that contributed to the expansion of its knowledge over time. We do not allude to its pathophysiology, which is still debatable,3 or treatment aspects because they are not yet fully understood. Only studies published in full were added to the reference list.

 Chagas' period of study of the disease (1909-1934)

Carlos Chagas discovered the disease that bears his name in 1909. Details of this fascinating scientific achievement is described elsewhere.4 As early as 1910, Chagas emphasized the importance of the abnormalities in the cardiac rhythm found in some patients with chronic disease. Having into account data obtained in an autopsy case along with clinical findings, he suggested the existence of heart involvement in patients with chronic Chagas disease.5

Chagas emphasized the notorious presence of premature ventricular contractions (PVC) during physical examination, and stressed the presence of AV block, detected by Jacquet's polygraph (Figure 1) since electrocardiogram was not available at that time in Brazil, as a cause of abnormalities in cardiac rhythm. He presented the case of a patient with heart failure who was found to have nests of parasites accompanied by interstitial mononuclear cell infiltration in the myocardium at autopsy.6,7

Original simultaneous jugular venous tracing (A), brachial artery tracing (B), and apexcardiogram (C) obtained with a Jacquet’s polygraph between 1910 and 1914 by Chagas team. Note a transitory second-degree AV block (arrows). The resting ECG was unavailable at that time in Brazil. a: A wave of the jugular pulse; c: C wave of the jugular pulse. Courtesy of Fundo Instituto Oswaldo Cruz, Seção Hospital Evandro Chagas, Acervo Casa de Oswaldo Cruz.

In 1911, Chagas stated that such frequent episodes of arrhythmia on physical examination in individuals under 50 years were not observed outside endemic regions. In addition, he described the case of a patient with frequent PVC on physical examination who died suddenly; at autopsy, nests of parasites surrounded by severe mononuclear cell infiltration were found. Therefore, he suggested that PVC on physical examination could herald sudden death in the cardiac form of the chronic disease.8

In 1912, Chagas highlighted that disturbances in the cardiac conductibility could also be associated with sudden death. Furthermore, Chagas drew attention to a new fact: heart failure was the predominant clinical manifestation of the cardiac form, despite the presence of abnormalities in cardiac rhythm on physical examination. In addition, he pointed out the existence of profound bradycardia in some patients to the point of naming it "slow pulse disease".9 It is outstanding that such a clinical picture - arrhythmias and conduction disturbances in young people - was completely different from the heart diseases known at that time.10

In 1916, Chagas provided new findings on the histological aspects of patients with chronic Chagas heart disease. In addition to having mononuclear cell infiltration, he stated that all patients with this condition had important myocardial interstitial sclerosis (i.e fibrosis). Furthermore, Chagas ascribed the clinical picture of chronic Chagas heart disease- heart failure and arrhythmias- to these underlying myocardial lesions.11

In 1922, Chagas described the clinical characteristics of 62 patients with chronic Chagas heart disease studied from 1910 to 1921. Fifty patients (80%) had concomitant goiter, which might account, at least in part, for the fact that Chagas ascribed the same etiology to both conditions. A recent historical reappraisal suggests a relationship between both conditions.12 Palpitations and dyspnea were the most frequent complaints, and dysrhythmias, cardiac enlargement, and splitting of the second heart sound were frequently detected upon physical examination.

The cause of arrhythmias detected on physical examination by Jacquet's polygraph was PVC in 32 patients (51%), and atrioventricular AV block (second or third degree) in 20 (32%). In a time where serological reaction was not routinely available, such abnormalities in physical examination led Chagas to suggest their presence as a useful tool for the diagnosis of chronic Chagas heart disease. Heart failure was detected in 26 patients (42%). There were 16 deaths (16%); 50% of which were sudden. Of the sudden death cases, four were associated with advanced AV block. Thus, by 1922, Chagas had fully characterized the clinical and the morphological aspects of chronic Chagas heart disease.13

In 1928, with the availability of chest X-ray, Chagas could show a marked enlargement of the cardiac silhouette in a patient with only mild pedal edema, reinforcing the hallmark characteristic of heart failure in areas where the disease was endemic. Furthermore, Chagas provided histological pictures of patients with this condition for the first time, clearly showing the importance of inflammation and fibrosis in the myocardial and conductive tissue in the pathogenesis of chronic Chagas heart disease.14

In 1930, Evandro Chagas (Carlos Chagas' son) suggested the presence of right bundle branch block, which would be frequently diagnosed in patients with chronic Chagas heart disease in the following years, and that this intraventricular conduction disturbance could be associated with unfavorable prognosis in patients with the cardiac form of American Trypanosomiasis.15 Also in 1930, by using a serological reaction to confirm the diagnosis, Villela16 reported several patients with chronic Chagas heart disease in Belo Horizonte, Brazil, which was far from Lassance, the place where Chagas described the disease, thus suggesting that the disease could have a great epidemiological impact.

In 1931, Evandro Chagas documented the relentless progress of chronic Chagas heart disease with the use of the 3-lead ECG and chest X-ray, as Chagas had repeatedly stated based on clinical grounds. In 1934, taking into account the clinical course of the disease together with the histological abnormalities mentioned earlier, Chagas raised the possibility of an autoimmune mechanism in the pathogenesis of chronic Chagas heart disease.17

Thus, by 1934, Chagas had described the clinical picture with its peculiarities, including the presence of cardiac rhythm abnormalities to raise diagnostic suspicion, electrocardiographic abnormalities using Jacquet's polygraph, radiological features, detailed anatomopathological aspects, and possible pathogenetic mechanism of chronic Chagas heart disease. Apart from that, he had also described the etiology, vector, and reservoir of Chagas disease. The relentless progressive characteristic of the disease and its ominous prognosis were also apparent. Undoubtedly, it was the best that a scientist could do at that time.

 Forgetting a potential tragedy

In view of Carlos Chagas' work depreciation in Brazil and in Argentina, mainly at the School of Medicine of Rio de Janeiro, Oswaldo Cruz Institute, National Academy of Medicine,4 and Medical and Surgery Society of Rio de Janeiro,18 Chagas disease fell into oblivion of the medical profession following Chagas' death in 1934. It was no longer taught in medical schools.19 As a result, it was rarely diagnosed.20

The chronic phase of the disease started to be routinely diagnosed through serological reactions.21 By 1935, Chagas disease had already been recognized in at least four states of Brazil. In addition, the disease had also been detected in seven countries in Latin America, specially in Argentina.

 The disease regains credit in Brazil (1940-1945)

An important point in the construction of the clinical knowledge of chronic Chagas heart disease was the widespread use of the fixation complement test to make the serological diagnosis of the chronic disease. It was first reported by Guerreiro and Machado in 1913, but was considered impractical for widespread use for technical reasons.22 In 1936, Kelser23 modified the original fixation-complement reaction using antigens from artificial cultures of T.cruzi, which made it more stable. This made such reaction be used routinely in the diagnosis of chronic Chagas disease.23 Therefore, based on the clinical picture made up by Carlos Chagas years before, particularly in the presence of severe arrhythmias in young people originated from endemic areas, physicians started suspecting of chronic Chagas heart disease in several parts of Brazil, using either the xenodiagnosis or the serological reaction to confirm the diagnosis of this condition.

 The Bambui period (1945-1956)

The Bambui center (Minas Gerais state) greatly contributed to the determination of prevalence, incidence, and clinical course of Chagas disease in a large, unselected population of patients with this condition, by performing a systematic electrocardiographic survey in such patients, thus showing the enormous epidemiological importance of chronic Chagas heart disease.24

In 1945, Dias et al.25 reported the clinical findings of 90 new cases of chronic Chagas heart disease in Bambui. They emphasized the association of permanent splitting of the second heart sound in the pulmonary auscultation focus on physical examination - a sign already described by Chagas - with the presence of right bundle branch block in the resting ECG; lack of pulmonary vessel congestion in the presence of marked cardiomegaly in the chest X-Ray; high prevalence of 1st degree AV block, highlighting its appearance early in the course of the disease and the importance of right bundle branch block observed in the 12-lead ECG for the diagnosis of this condition. Furthermore, they observed a marked left axis deviation of the QRS complex, later on diagnosed as left anterior hemiblock, associated with right bundle branch block. Dias et al.25 also drew attention to the variability of T wave inversion, disappearance of R wave in V4-V6 leads in association with left ventricular apical aneurysm, and the variability of QRS complexes and T waves from one tracing to another in cases of complete AV block.

The intermittence of complete AV block was described by Magalhães and Freire26 in 1945. A case of chronic heart failure with complete AV block complicated by pulmonary infarction was also reported for the first time in this year.27 In 1947, Pellegrino28 reproduced the clinical picture of chronic heart failure associated with the presence of right bundle branch block in the resting ECG of dogs chronically infected with T.cruzi. This fact lent support to the clinical picture described by Chagas and to those who were being reported by other authors at that time.28 In the same year, Rodovalho et al.29 emphasized the concomitance of left and right-sided heart failure in patients with chronic Chagas heart disease.

In 1948, Chiaverini30 reported his experience with 429 inpatients in São Paulo state with chronic heart disease, showing that chronic Chagas heart disease was the most frequent cause of heart disease in that hospital cohort, and that right bundle branch block was found more frequently in patients with this condition.30 Also in 1948, Barros31 observed that patients with chronic Chagas heart disease in the New York Heart Association Class (NYHA) II remained so for one to three years on average, and then progressed to NYHA Class IV, dying in 4 to 8 months on average. That was the first detailed clinical course of patients with chronic heart failure secondary to chronic Chagas heart disease. Barros also drew attention to the importance of hepatomegaly in the diagnosis of right-sided heart failure, which could precede the other physical signs observed in this condition.31

In 1953, Laranja32 pointed out that patients with chronic Chagas disease could remain in the indeterminate form of the disease for a long period, usually 10-15 years, thus providing evidence for the first time that a long time would elapse between the initial infection and the appearance of chronic Chagas heart disease.32 The coronation of the work at Bambui occurred in 1956. Laranja et al.33 presented clinical, epidemiologic, and pathologic data from a cohort of 1340 cases of chronic Chagas disease in which the 12-lead ECG was performed. They showed that 51% of patients presented abnormalities consistent with chronic Chagas heart disease in the resting ECG, thus establishing the prevalence of this condition in a large ambulatory population. Moreover, they showed that about half of chronic patients had the indeterminate form of the disease. Furthermore, Laranja et al.33 showed that out of the 40 patients with the indeterminate form of chronic Chagas disease with known end of the initial infection, 12 patients (30%) developed ECG alterations at 10-year follow-up. Therefore, they set the annual incidence of chronic Chagas heart disease at 3%.33

The sixties

In 1964, based on experimental work, Rosenbaum34 stated that the peculiar electrocardiographic abnormalities observed in patients with chronic Chagas heart disease (right bundle branch block with left axis deviation) were consequence of widespread underlying chronic myocardial lesions. Rosenbaum34 named the left axis deviation as left anterior hemiblock. In 1965, his experience was reported in Brazil in the follow up of 86 patients with chronic Chagas heart disease. Twenty-seven patients (31%) died over a period of 10 years. Brazil observed 18 episodes of sudden death, thus yielding a yearly incidence of sudden death of about 3%. As observed by Chagas years before, complete AV block was the most important cause of sudden death. Thus, Brazil's findings contributed to the knowledge of the clinical course of sudden death due to chronic Chagas heart disease.35

Heart catheterization

A patient with classic clinical, radiological, and electrocardiographic characteristics of this condition, as already reported in detail by the Bambui team, underwent heart catheterization in 1965.36 Mean atrial right pressure was 6 mmHg, right pulmonary systolic pressure 43 mmHg, pulmonary capillary wedge pressure 17 mmHg. This confirmed that chronic Chagas heart disease resembled the so called primary myocardial disease. Puigbó et al.37 studied 12 patients with this condition, but at the early stage of the disease (no heart failure, light or no cardiomegaly on the chest X-ray, but with abnormal resting ECG). Except for slight elevation of left ventricular end-diastolic pressure in 3 patients (25%), hemodynamic data were normal. Nonetheless, at left ventricular angiography, slight left ventricular dilatation was observed in 4 patients (33%), and left ventricular apical abnormalities in 10 (83%).37 This work was very important because it confirmed that a severe disease could occur in patients considered to be in the early stage of chronic Chagas heart disease, as Chagas had highlighted decades before.

 The seventies Refining the noninvasive diagnosis of chronic Chagas heart disease Echocardiography

With the use of M-mode echocardiogram, it was possible to visualize abnormal heart anatomy and physiology noninvasively. Hernandez-Pieretti et al.38 reported findings obtained from five patients with chronic Chagas heart disease, namely: mitral movement compatible with low blood flow, thinning of the interventricular septum, paradoxical interventricular septal movement, hypokinesia/dyskinesia of the left ventricular posterior wall, dilatation of the left atrium, of the right ventricle, and of the left ventricle.38

One year later, asymptomatic patients showed segmental wall motion abnormalities either in the ventricular septum or in the left ventricular posterior wall, patients with moderate heart failure had abnormalities in interventricular septum contraction (hypokinesia, akinesia or paradoxical septal contraction), left ventricular hypokinesia, and right and/or left ventricular dilatation. In addition to the type of abnormalities mentioned earlier, patients with severe heart failure also had left ventricular systolic dysfunction and increased end-diastolic left ventricular pressure. Therefore, the way to measure the left ventricular systolic function noninvasively was created, which would be paramount in the following years.39

Exercise stress testing

Chagas had fiercely emphasized that many patients with chronic Chagas heart disease experienced sudden cardiac death while working as rural farmers. However, in 1973, Macedo et al.40 failed to reveal abnormalities in the exercise stress testing in patients in the indeterminate form of chronic Chagas disease, thus suggesting that Chagas disease patients with no heart involvement could perform rural work with no additional risk.40 Exercise stress testing, however, showed that work capacity was lower than expected in patients with chronic Chagas heart disease. In those with PVC in resting ECG, exercise stress testing aggravated the severity of such arrhythmias in many patients. Therefore, it became clear that exercise could either elicit or aggravate previous PVC with minimal physical limitation in patients with chronic Chagas disease.41

Holter monitoring

The electrocardiographic monitoring constituted a valuable tool for studying patients with chronic Chagas heart disease, not only in view of the high frequency of sudden cardiac death ascribed to ventricular dysrhythmias and AV conduction disturbances observed in this population, but also because of the intermittence of such abnormalities in patients with this condition. In fact, Hernandez-Pieretti et al.42 observed VPC in 5 of 17 patients (29%), sustained ventricular tachycardia in 3 (18%), 2nd. degree AV block in 2 (12%), complete AV block, and non-sustained ventricular tachycardia in 1 patient (6%).

 Electrophysiological study

The introduction of electrophysiological study (EPS) into clinical practice in the late sixties was of enormous practical value for patients with chronic Chagas heart disease in view of the high frequency of bradyarrhythmias and fascicular blocks found in this disease. Benchimol et al. used EPS to diagnose a case of permanent atrial standstill and the presence of sinus node dysfunction in patients with chronic Chagas heart disease.43,44 Another important clinical component of sinus node dysfunction was the syndrome bradycardia-tachycardia, which was diagnosed with the EPS for the first time by Pimenta et al.45 in a patient with chronic Chagas heart disease. In a subsequent paper, Pimenta et al.46 showed that 28% of patients with chronic Chagas heart disease undergoing EPS were found to have abnormal AV nodal function. This highlighted the importance of the potential participation of both sinus node dysfunction and AV nodal dysfunction in the genesis of arrhythmias in patients with this condition.46

The eighties

Acquatella et al.47 first described 64 patients with chronic Chagas heart disease at 2-D echocardiography. They observed a left ventricular apical aneurysm in 46% of patients, including those with the indeterminate form. Therefore, Acquatella et al. opened a window to the in vivo study of the anatomopathological aspects of this disease.47

The appearance of endomyocardial biopsy in the clinical scenario could potentially lead physicians to make morphological observations in vivo, and to pathological changes similar to those already described by Chagas in autopsy material. Mady et al.48 observed edema, slight inflammatory infiltrate, and myocardial fibrosis in patients with the indeterminate form of chronic Chagas disease.48 Subsequently, the same group expanded their findings by studying 42 patients with chronic Chagas disease, 16 with normal ECG and no cardiomegaly at chest X-Ray, 15 with abnormal ECG but normal chest X-Ray, and 11 with abnormalities in the ECG and in the chest X-Ray. They observed that the incidence of myocardial inflammation, myocardial hypertrophy, and myocardial fibrosis was higher in patients with abnormalities in the electrocardiogram as well as in the chest X-Ray. This study, therefore, confirmed the progressive nature of the disease in vivo.49

With the use of radionuclide study, it was also possible to establish the left ventricular ejection fraction noninvasively and to show wall motion abnormalities of the left ventricle, particularly in the infero-apical region.50 In 1985, Espinosa et al.51 provided new insight into the clinical course of patients with chronic Chagas disease, adding new evidence regarding disease progression. Patients with normal resting ECG and SWMA had a survival similar to that found in individuals in control groups; by contrast, those patients with abnormal resting ECG and/or overt heart failure had a poor prognosis in comparison individuals in control groups.51

In 1986, Combellas et al.52 studied patients with chronic Chagas heart disease without heart failure, and showed that patients with this condition were found to have diastolic abnormalities in the M-mode echocardiography. They suggested that such diastolic abnormalities might precede systolic compromise in patients with Chagas heart disease.52 In 1988, Marin-Neto et al.53 showed right ventricular systolic dysfunction in Chagas asymptomatic patients with no other evidence of left ventricular compromise, thus suggesting that the process of myocardial damage starts in the right ventricle in this disease.53

The nineties

With the introduction of statistical methods into clinical practice to determine independent predictors of mortality, outcomes of patients with chronic Chagas heart disease could be better evaluated. In 1991, Espinosa and associates applied the Cox proportional hazard models to predict survival in 66 patients who were evaluated invasively and noninvasively. They demonstrated that systolic blood pressure, atrial fibrillation, cardiomegaly in the chest X-Ray, and the left ventricular end-diastolic pressure determined by left heart catheterization were independent predictors of mortality for patients with this condition.54 Nevertheless, when left ventricular ejection fraction was determined noninvasively by echocardiography, it was found to be the powerful independent predictor of all-cause mortality for patients with chronic Chagas heart disease.55

In those patients with chronic heart failure secondary to chronic Chagas heart disease, left ventricular ejection fraction and VO2 max remained independent predictors of all-cause mortality.56 Ventricular tachycardia induced by exercise stress testing was found to be a predictor of sudden cardiac death in patients with chronic Chagas heart disease, confirming in laboratory the association of malignant ventricular arrhythmia and sudden cardiac death. Independent predictors of sudden cardiac death not associated with physical exercise were established in 1996.57-58

Another important discovery from the nineties was that of the neurohormonal system activation in patients with chronic heart failure secondary to chronic Chagas heart disease. Thus, it was clear that both the Renin-Angiotensin-Aldosterone System59 as well as the Autonomic Nervous System60,61 were overactivated, similarly to what occurred in patients with non-Chagas disease heart failure, thus opening the rationale for the treatment of patients with chronic Chagas heart disease with chronic heart failure.

In 1995, Kalil et al.62 showed a good correlation between Resonance Magnetic Imaging and endomyocardial biopsy to detect underlying myocarditis in patients with chronic Chagas heart disease, thus heralding the potential role of such method in the study of patients with this condition.62 Another important finding obtained in this decade was that prognosis of outpatients with chronic Chagas heart disease was poorer than that of other types of dilated cardiomyopathy.63 In 1999, Rabinovitch et al.64 observed that the rate of recrudescence of malignant ventricular arrhythmia was 85% in patients with chronic Chagas heart disease, survivors of cardiac arrest, treated with implantable cardioverter-defibrillator. Therefore, they demonstrated the mechanism of sudden cardiac death in patients with this condition, in contrast to the role of AV block as a cause of sudden cardiac death at Chagas' time.64

The 2000's

Barros et al.65 showed abnormalities in the isovolumic contraction time in patients with normal ECG, normal chest X-Ray, and normal echocardiogram.65 The same authors also demonstrated right ventricular compromise in patients with otherwise normal echocardiogram.66 Rochitte et al.67 first quantified myocardial fibrosis by Magnetic Resonance Imaging in patients with chronic Chagas heart disease. They observed that myocardial fibrosis was present in 85% of patients with this condition, and that left ventricular ejection fraction was inversely correlated to myocardial fibrosis, thus detecting in vivo what Chagas had detected in postmortem examination. Importantly, they also observed that myocardial fibrosis was present in all patients with ventricular tachycardia, which might suggest a role for the fibrosis in the pathogenesis of malignant arrhythmias in patients with this condition, as observed in non-Chagas patients.67

The timeline of the scientific construction of Chronic Chagas Heart Disease is depicted in Figure 2.

Timeline of scientific construction of the Chronic Chagas Heart Disease. HC: Heart Catheterization; ECHO: Echocardiography; EMB: Endomyocardial Biopsy; MRI: Magnetic Resonance Imaging.

Conclusion

This historical reappraisal shows that Carlos Chagas' discoveries served as a backdrop to the scientific construction of chronic Chagas heart disease, and the scientific evolution that occurred with time added to his work, but, in essence, confirmed his assumptions on this formerly continental tragedy, but now a globalized disease. It is unbelievable that such a discovery did not win a Nobel Prize.68,69

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

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Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Bestetti RB, Restini CBA. Obtenção de dados: Bestetti RB, Restini CBA, Couto LB. Análise e interpretação dos dados: Bestetti RB. Redação do manuscrito: Bestetti RB, Restini CBA, Couto LB. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Bestetti RB, Restini CBA, Couto LB. Supervisão / como investigador principal: Bestetti RB, Restini CBA.

Potencial Conflito de Interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo

A construção científica da doença de Chagas crônica (DCC) começou em 1910, quando Carlos Chagas salientou a presença de arritmia cardíaca em exames físicos de pacientes com doença de Chagas crônica, e descreveu um caso de insuficiência cardíaca associada à inflamação do miocárdio e à presença de ninhos de parasitas durante a autópsia. Ele descreveu morte súbita cardíaca associada a arritmias em 1911, e sua associação ao bloqueio AV total detectado com o polígrafo de Jacquet, conforme reportou em 1912. Chagas mostrou a presença de fibrose do miocárdio como subjacente ao quadro clínico da DCC em 1916, e apresentou uma caracterização completa dos aspectos clínicos da DCC em 1922. Em 1928, Chagas detectou fibrose do sistema condutor, e apontou a presença de cardiomegalia acentuada no raio X do tórax, associada a sintomatologia mínima. O uso da reação sorológica no diagnóstico de DCC foi posta em prática clínica em 1936, após a morte de Chagas, e juntamente com o ECG de 12 derivações, revelou a importância epidemiológica da DCC em 1945. Em 1953, ficou comprovado o longo período de tempo entre a infecção inicial e o aparecimento de DCC, enquanto que a incidência anual de DCC na forma indeterminada da doença foi estabelecida em 1956. Os aspectos clínicos fundamentais de DCC descritos por Carlos Chagas foram complementados pelo uso de cateterismo cardíaco em 1965, teste ergométrico em 1973, Holter em 1973, teste eletrofisiológico em 1975, ecocardiografia em 1975, biópsia endomiocárdica em 1981 e ressonância magnética em 1995.

 Palavras-chave: Doença de Chagas / história Cardiomiopatia Chagásica Arritmias Cardíacas Insuficiência Cardíaca Carlos Chagas Introdução

A doença de Chagas afeta cerca de 6 milhões de pessoas em 21 países da América Latina, onde 70 milhões de pessoas têm o risco de contrair a doença,1 cuja disseminação no mundo todo foi devida à imigração, com custo médio de aproximadamente 1 bilhão de dólares.2 A doença de Chagas é causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, e transmitida a humanos por meio das fezes de um inseto hemíptero. Anos após a infecção, cerca de 20% dos pacientes desenvolvem a doença de Chagas crônica.1 Este manuscrito apresenta a história da construção científica desta doença cardíaca, de sua descoberta aos dias modernos, enfatizando os principais fatos que contribuíram para a expansão do seu conhecimento ao longo do tempo. Não fazemos alusão a sua fisiopatologia,3 ainda discutível, ou a aspectos de tratamento, ainda pouco compreendidos. Apenas estudos publicados na íntegra foram adicionados à lista de referências.

 Período do estudo de Chagas sobre a doença (1909-1934)

Carlos Chagas descobriu a doença que leva seu nome em 1909. Os detalhes desta fascinante conquista científica estão descritos em outras fontes.4 Já em 1910, Chagas enfatizou a importância das anomalias no ritmo cardíaco, encontradas em alguns pacientes com doença crônica. Considerando os dados obtidos numa autópsia, aliados às suas descobertas clínicas, ele sugeriu a existência de envolvimento cardíaco em pacientes com doença de Chagas crônica.5

Chagas destacou a notória presença de extra-sístoles ventriculares (PVC) em exames físicos, e destacou a presença de bloqueio AV, detectado pelo polígrafo de Jacquet (Figura 1), dado que o eletrocardiograma não era disponível no Brasil naquela época, como causa de anormalidades do ritmo cardíaco. Ele apresentou o caso de um paciente com insuficiência cardíaca que tinha ninhos de parasitas acompanhados por infiltração de células mononucleares intersticiais no miocárdio durante a autópsia.6,7

Traçado original da veia jugular (A), da artéria braquial (B), apexcardiograma (C) obtido com polígrafo de Jacquet entre 1910 e 1914 pela equipe de Chagas. Observe o bloqueio AV de segundo grau transitório (setas). O ECG em repouso não estava disponível naquela época no Brasil. a: A onda de pulso jugular; c: C onda de pulso jugular. Cortesia do Fundo Instituto Oswaldo Cruz, Seção Hospital Evandro Chagas, Acervo Casa de Oswaldo Cruz.

Em 1911, Chagas afirmou que episódios tão frequentes de arritmia em exames físicos em indivíduos com menos de 50 anos de idade não foram observados fora de regiões endêmicas. Além disso, ele descreveu o caso de um paciente com PVC frequente em exames físicos, que teve morte súbita. Durante a autópsia, foram encontrados ninhos de parasitas rodeados de infiltração grave de células mononucleares, o que o levou a sugerir que PVC em exames físicos poderia prenunciar morte súbita pela forma cardíaca da doença crônica.8

Em 1912, Chagas ressaltou que distúrbios na condutibilidade cardíaca também podem ser associados à morte súbita. Além disso, Chagas chamou a atenção para um novo dado: a insuficiência cardíaca mostrou-se como a manifestação clínica mais predominante da forma cardíaca da doença, apesar da presença de anormalidades no ritmo cardíaco em exames físicos. Ademais, ele apontou a existência de bradicardia profunda em alguns pacientes, a ponto de chamar a moléstia de "doença do pulso lento".9 É importante notar que tal quadro clínico - arritmias e distúrbios da condução em jovens - não tinha qualquer semelhança com as doenças cardíacas conhecidas na época.10

Em 1916, Chagas apresentou novas descobertas sobre os aspectos histológicos de pacientes com cardiopatia chagásica crônica. Além da infiltração de células mononucleares, ele afirmou que todos os pacientes nessa condição apresentavam grave esclerose intersticial do miocárdio (fibrose). Além disso, Chagas atribuiu o quadro clínico de cardiopatia chagásica crônica - insuficiência cardíaca e arritmias - a essas lesões miocárdicas subjacentes.11

Em 1922, Chagas descreveu as características clínicas de 62 pacientes com cardiopatia chagásica crônica, estudadas de 1910 a 1921. Cinquenta pacientes (80%) tinham bócio concomitante, o que pode explicar o fato de Chagas ter atribuído a mesma etiologia a ambos os problemas. Uma recente reavaliação histórica sugere uma relação entre os dois problemas.12 Palpitações e dispneia eram as queixas mais frequentes, e disritmias, dilatação cardíaca, e desdobramento da segunda bulha eram frequentemente detectadas no exame físico.

A causa das arritmias detectadas no exame físico pelo polígrafo de Jacquet foram: PVC em 32 pacientes (51%) e bloqueio atrioventricular (AV) (segundo ou terceiro grau) em 20 pacientes (32%). Numa época em que a reação sorológica não estava disponível rotineiramente, essas anomalias em exames físicos levaram Chagas a sugerir que a presença dessas anormalidades era uma ferramenta útil para o diagnóstico de cardiopatia chagásica crônica. Insuficiência cardíaca foi detectada em 26 paciente (42%). Houve 16 óbitos (16%), 50% dos quais foram súbitos. Dos casos de óbito, quatro estavam associados a bloqueio AV avançado. Assim, em 1922, Chagas já havia caracterizado completamente os aspectos físicos e morfológicos da doença de Chagas crônica.13

Em 1928, com a disponibilidade de raio X de tórax, Chagas pode mostrar uma ampliação marcada da silhueta cardíaca num paciente com leve edema de membros inferiores, reforçando a característica de insuficiência cardíaca em área em que a doença era endêmica. Além disso, Chaga apresentou, pela primeira vez, fotografias histológicas de pacientes com essa condição, mostrando claramente a importância de inflamação e fibrose no miocárdio e tecido condutivo na patogênese da cardiopatia chagásica crônica.14

Em 1930, Evandro Chagas (filho de Carlos Chagas) sugeriu a presença de bloqueio de ramo direito, o que foi frequentemente diagnosticado em pacientes com cardiopatia chagásica crônica nos anos seguintes. Ele também sugeriu que esse distúrbio de condução intraventricular poderia estar associado a um prognóstico desfavorável em pacientes com a forma cardíaca da tripanossomíase americana.15 Também em 1930, usando uma reação sorológica para confirmação do diagnóstico, Villela16 relatou o caso de diversos pacientes com cardiopatia chagásica crônica em Belo Horizonte, Brasil, longe de Lassance, local onde Chagas descreveu a doença, sugerindo então que essa moléstia poderia ter grande impacto epidemiológico.

Em 1931, Evandro Chagas documentou progresso inexorável da cardiopatia chagásica crônica com o uso de ECG de 3 derivações e raio x de tórax, conforme Chagas havia afirmado repetidamente com base em fatores clínicos. Em 1934, considerando o curso clínico da doença juntamente com as anomalias histológicas mencionadas anteriormente, Chagas levantou a possibilidade de um mecanismo autoimune na patogênese da cardiopatia chagásica crônica.17

Assim, em 1934, Chagas havia descrito o quadro clínico e suas peculiaridades, incluindo a presença de anomalias no ritmo cardíaco para levantar a suspeita diagnóstica de anomalias eletrocardiográficas usando o polígrafo de Jacquet, características radiológicas, aspectos anatomopatológicos detalhados e o possível mecanismo patogênico da cardiopatia chagásica crônica. Além disso, ele também descreveu a etiologia, o vetor e o reservatório da doença de Chagas. A característica progressiva inexorável da doença e seu prognóstico sinistro também ficaram evidentes. Foi, sem dúvida, o melhor estudo que um cientista teria a possibilidade de fazer naquela época.

 Esquecendo uma potencial tragédia

Em vista da depreciação do trabalho de Carlos Chagas no Brasil e na Argentina, principalmente na Faculdade de Medicina do Rio de Janeiro, Instituto Oswaldo Cruz, Academia Nacional de Medicina4 e Sociedade Medica e Cirúrgica do Rio de Janeiro,18 a Doença de Chagas caiu no esquecimento da medicina após a morte de Chagas em 1934. A patologia não era mais ensinada em faculdades de medicina,19 e, como consequência, era raramente diagnosticada.20

A fase crônica da doença começou a ser rotineiramente diagnosticada por meio de reações sorológicas.21 Em 1935, a doença de Chagas já havia sido reconhecida em pelo menos quatro estados no Brasil. Além disso, também havia sido detectada em sete países da América Latina, especialmente na Argentina.

 Ressurgimento da doença no Brasil (1940-1945)

Um ponto importante na construção do conhecimento clínico sobre a cardiopatia chagásica crônica foi o uso disseminado do teste de fixação de complemento para o diagnóstico sorológico da doença crônica. O uso foi reportado pela primeira vez por Guerreiro e Machado em 1913, mas foi considerado, por razões técnicas, não prático para uso difundido.22 Em 1936, Kelser23 modificou a reação de fixação de complemento original usando antígenos de culturas artificiais de T. cruzi, o que a tornou mais estável. Isso fez com que essa reação fosse usada rotineiramente no diagnóstico de doença de Chagas crônica.23 Portanto, com base no quadro clínico descrito por Carlos Chagas anos antes, especialmente na presença de arritmia grave em jovens de regiões endêmicas, os médicos começaram a suspeitar de cardiopatia chagásica crônica em diversas partes do Brasil, e usaram o xenodiagnóstico ou a reação serológica para confirmar o diagnóstico da doença.

 O período Bambuí (1945-1956)

O centro de Bambuí (no estado de Minas Gerais) contribuiu muito para a determinação da prevalência, incidência e curso clínico da doença de Chagas numa grande população não selecionada de pacientes com essa condição, por meio de uma pesquisa eletrocardiográfica sistemática nesses pacientes, mostrando assim a enorme importância epidemiológica da cardiopatia chagásica crônica.24

Em 1945, Dias et al.25 reportaram as descobertas clínicas de 90 novos casos de cardiopatia chagásica crônica em Bambuí. Eles enfatizaram a associação do desdobramento permanente da segunda bulha no foco de ausculta pulmonar em exames físicos, sinal já descrito por Chagas, com a presença de bloqueio de ramo direito no ECG em repouso, falta de congestão de vasos pulmonares na presença de cardiomegalia acentuada no raio x do tórax, alta prevalência de bloqueio AV de primeiro grau acentuando seu aparecimento no início da doença e importância do bloqueio de ramo direito observado no ECG de 12 derivações para o diagnóstico dessa doença. Além disso, observaram acentuado desvio do eixo esquerdo do complexo QRS, diagnosticado mais tarde como hemibloqueio anterior esquerdo associado a bloqueio de ramo direito. Dias et al.25 também chamaram a atenção para a variabilidade da inversão da onda T, o desaparecimento da onda R nas derivações V4-V6, associado a aneurisma apical do ventrículo esquerdo e a variabilidade de complexos QRS e ondas T de um traçado a outro em casos de bloqueio AV total.

A intermitência do bloqueio AV total foi descrita por Magalhães e Freire26 em 1945. Um caso de insuficiência cardíaca crônica com bloqueio AV total complicado por infarto pulmonar também foi relatado pela primeira vez naquele ano.27 Em 1947, Pellegrino28 reproduziu o quadro clínico de insuficiência cardíaca associada à presença de bloqueio de ramo direito em ECGs em repouso, em cães cronicamente infectados com T. cruzi. Esse fato deu apoio ao quadro clínico descrito por Chagas e àqueles reportados por outros autores na época.28 No mesmo ano, Rodovalho et al.29 enfatizaram a concomitância de insuficiência cardíaca esquerda e direita em pacientes com cardiopatia chagásica crônica.

Em 1948, Chiaverini30 relatou sua experiência com 429 pacientes com doenças cardíacas crônicas no estado de São Paulo, mostrando que cardiopatia chagásica crônica foi a causa mais frequente de doenças cardíacas naquela coorte hospitalar, e também que o bloqueio de ramo direito foi mais frequentemente encontrado em pacientes com esta condição.30 Também em 1948, Barros31 observou que pacientes com cardiopatia chagásica crônica na classe funcional II da New York Heart Association Class (NYHA) mantiveram-se na mesma classe durante um a três anos, e depois progrediram para a classe funcional IV, chegando à morte em uma média de 4 a 8 meses. Essa foi a primeira descrição detalhada do curso clínico de pacientes com insuficiência cardíaca crônica secundária à cardiopatia chagásica crônica. Barros também chamou a atenção à importância de hepatomegalia no diagnóstico de insuficiência cardíaca direita, que pode preceder os outros sinais físicos observados nessa condição.31

Em 1953, Laranja32 afirmou que pacientes com doença de Chagas crônica poderiam permanecer na forma indeterminada da doença durante um longo período, geralmente 10 a 15 anos, proporcionando assim a primeira evidência de que haveria um longo tempo entre a infecção inicial e o aparecimento de cardiopatia chagásica crônica.32 A coroação do trabalho em Bambuí ocorreu em 1956. Laranja et al.33 apresentaram dados clínicos, epidemiológicos e patológicos de uma coorte de 1340 casos de cardiopatia chagásica crônica em que foi realizado o ECG de 12 derivações. Eles observaram que o ECG em repouso mostrou que 51% dos pacientes tinham anomalias consistentes com cardiopatia chagásica crônica, estabelecendo então a prevalência dessa condição numa grande população ambulatorial. Eles também mostraram que cerca de metade dos pacientes crônicos tinha a forma indeterminada da doença. Além disso, Laranja et al.33 demonstraram que, de 40 pacientes com a forma indeterminada da doença de Chagas crônica de que era conhecido o final do período de infecção, 12 pacientes (30%) desenvolveram alterações no ECG nos 10 anos seguintes. Assim, definiram a incidência anual de cardiopatia chagásica crônica em 3%.33

Anos 60

Em 1964, com base em trabalhos experimentais, Rosenbaum34 afirmou que as estranhas anomalias eletrocardiográficas observadas em pacientes com cardiopatia chagásica crônica (bloqueio do ramo direito com desvio do eixo esquerdo) eram consequência de lesões miocárdicas crônicas subjacentes generalizadas. Rosenbaum34 denominou o desvio do eixo esquerdo de hemibloqueio anterior esquerdo. Em 1965, Brasil relatou a experiência de Rosenbaum no follow-up de 86 pacientes com cardiopatia chagásica crônica. Vinte e sete deles (31%) morreram ao longo de um período de 10 anos. Houve 18 episódios de morte súbita, representando uma incidência anual de aproximadamente 3%. Conforme observado por Chagas anos antes, bloqueio AV total foi a principal causa da morte súbita. Dessa forma, as descobertas de Brasil contribuíram para o conhecimento do curso clínico de morte súbita por cardiopatia chagásica crônica.35

Cateterismo cardíaco

Um paciente com as características clínicas, radiológicas e eletrocardiográficas clássicas dessa condição, conforme relatado detalhadamente pela equipe de Bambuí, foi submetido ao cateterismo cardíaco em 1965.36 A média da pressão atrial direita foi de 6 mmHg, pressão pulmonar direita sistólica 43 mmHg e pressão capilar pulmonar 17 mmHg. Isso confirmou que a cardiopatia chagásica crônica era semelhante ao que era, na época, chamado doença primária do miocárdio. Puigbó et al.37 estudaram 12 pacientes com essa condição, mas na fase precoce da doença (ausência de insuficiência cardíaca, cardiomegalia leve ou ausente no raio x de tórax, mas anomalias no ECG em repouso). Com exceção de ligeira elevação da pressão diastólica final do ventrículo esquerdo em 3 pacientes (25%), os dados hemodinâmicos estavam normais. Mesmo assim, na angiografia do ventrículo esquerdo, foi observada leve dilatação em 4 pacientes (33%); anomalias apicais ventriculares esquerdas ocorreram em 10 pacientes (83%).37 Esse trabalho foi muito importante, pois confirmou que uma doença grave pode ocorrer em pacientes cuja avaliação clínica os coloca na fase inicial de cardiopatia chagásica crônica, conforme Chagas havia dito anos antes.

Anos 70 Refinando o diagnóstico não invasivo de cardiopatia chagásica crônica Ecocardiografia

Com o uso do ecocardiograma modo M, foi possível visualizar anormalidade anatômica e fisiológica do coração de forma não invasiva. Hernandez-Pieretti et al.38 relataram as descobertas obtidas em cinco pacientes com cardiopatia chagásica crônica. Eram essas: prolapso mitral compatível com baixo fluxo sanguíneo, redução do septo interventricular, movimento paradoxal do septo interventricular, hipocinesia / discinesia da parede posterior do ventrículo esquerdo, com dilatação do átrio esquerdo, ventrículo direito e ventrículo esquerdo.38

Um ano depois, observou-se que pacientes assintomáticos apresentaram anomalias de movimento da parede segmentar no septo ventricular ou na parede posterior do ventrículo esquerdo; pacientes com insuficiência cardíaca moderada apresentaram anomalias na contração do septo intraventricular (hipocinesia, acinesia ou contração paradoxal do septo), hipocinesia ventricular esquerda e dilatação ventricular esquerda ou direita. Além das anomalias anteriormente mencionadas, pacientes com insuficiência cardíaca grave também apresentaram disfunção sistólica ventricular esquerda e aumento da pressão diastólica final ventricular esquerda. Assim foi estabelecido o método para medição de função sistólica ventricular esquerda de forma não invasiva - o que seria de suma importância para os anos seguintes.39

Teste Ergométrico

Chagas havia enfatizado que muitos pacientes com cardiopatia chagásica crônica tinham morte súbita cardíaca enquanto trabalhavam no campo. Contudo, em 1973, Macedo et al.40 não conseguiram detectar anomalias durante testes ergométricos em pacientes com a forma indeterminada da doença de Chagas crônica, o que sugeriu que pacientes com a doença de Chagas não cardíaca poderiam desempenhar trabalhos rurais sem risco adicional.40 O teste ergométrico, entretanto, mostrou que a capacidade de trabalho era mais baixa do que o esperado em pacientes com cardiopatia chagásica crônica. Nos pacientes com PVC no ECG em repouso, o teste ergométrico agravou a gravidade desse tipo de arritmia em muitos pacientes. Isso deixou claro que o exercício físico poderia manifestar ou agravar PVC pré-existente com limitações mínimas físicas em pacientes com cardiopatia chagásica crônica.41

Holter

O monitoramento eletrocardiográfico é uma ferramenta valiosa para estudos com pacientes com cardiopatia chagásica crônica, não apenas em razão da incidência de morte súbita cardíaca relacionada a disritmias ventriculares e distúrbios da condução AV observados nessa população, mas também por causa da intermitência dessas anomalias em pacientes com essa doença. Hernandez-Pieretti et al.42 observaram PVC em 5 de 17 pacientes (29%), taquicardia ventricular sustentada em 3 (18%), bloqueio AV de 2° grau em 2 (12%), bloqueio AV total e taquicardia ventricular não sustentada em 1 paciente (6%).

 Estudo Eletrofisiológico

A introdução do estudo eletrofisiológico (EPS) na prática clínica no final dos anos 60 apresentou um valor prático enorme para pacientes com cardiopatia chagásica crônica devido à alta frequência de bradiarritmias e bloqueios fasciculares encontrados na doença. Benchimol et al.43 usaram EPS (estudo eletrofisiológico) para diagnosticar um caso de paralisação atrial permanente e a presença de disfunção do nódulo sinusal em pacientes com cardiopatia chagásica crônica.43,44 Outro importante componente clínico da disfunção do nódulo sinusal foi a síndrome de bradicardia-taquicardia, diagnosticada com EPS pela primeira vez por Pimenta et al.45 num paciente com cardiopatia chagásica crônica. Em um trabalho subsequente, Pimenta et al.46 mostraram que 28% dos pacientes com cardiopatia chagásica crônica submetidos a EPS apresentaram anomalias na função do nodo atrioventricular. Isso salientou a importância do EPS na identificação de disfunção do nódulo sinusal e disfunção nodal AV, que precedem arritmias em pacientes com essa condição.46

Anos 80

Acquatella et al.47 inicialmente descreveram 64 pacientes com cardiopatia chagásica crônica por meio de ecocardiografia bidimensional. Eles observaram um aneurisma apical no ventrículo esquerdo em 46% dos pacientes, incluindo aqueles com a forma indeterminada da doença. Portanto, Acquatella et al. abriram o caminho para estudos in vivo dos aspectos anatomopatológicos da doença.47

O surgimento da biópsia endomiocárdica no cenário clínico permitiu que médicos fizessem observações morfológicas in vivo e estudassem alterações patológicas similares àquelas descritas por Chagas em materiais de autópsia. Mady et al.48 observaram edema, leve infiltrado inflamatório e fibrose do miocárdio em pacientes com a forma indeterminada da doença de Chagas crônica.48 Subsequentemente, o mesmo grupo expandiu suas descobertas ao estudar 42 pacientes com doença de Chagas crônica, 16 deles com ECG normal e sem cardiomegalia no raio x de tórax, 15 com ECG anormal e raio x de tórax normal, e 11 com anomalias no ECG e no raio x de tórax. Observaram que a incidência de inflamação do miocárdio, hipertrofia do miocárdio e fibrose do miocárdio era mais alta em pacientes com anormalidades no eletrocardiograma e no raio x de tórax. Esse estudo confirmou a natureza progressiva da doença in vivo.49

Com a utilização de estudos com radionuclídeos, também foi possível estabelecer a fração de ejeção ventricular esquerda de forma não invasiva e mostrar anomalias de movimento da parede do ventrículo esquerdo, particularmente na região infero-apical.50 Em 1985, Espinosa et al.51 obtiveram novas informações sobre o curso da doença em pacientes com a doença Chagas crônica, trazendo novas evidências sobre seu progresso. Pacientes com ECG em repouso normal e SWMA (anormalidades de movimento da parede segmentar) tinham sobrevida similar á do grupo controle. Por outro lado, os pacientes com anomalias no ECG em repouso e/ou insuficiência cardíaca tiveram um prognóstico ruim em comparação ao grupo controle.51

Em 1986, Combellas et al.52 estudaram pacientes com cardiopatia chagásica crônica sem insuficiência cardíaca, e mostraram que pacientes com essa condição apresentavam anomalias diastólicas na ecocardiografia modo M. Eles sugeriram que essas anomalias diastólicas poderiam preceder o comprometimento sistólico em pacientes com cardiopatia chagásica.52 Em 1988, Marin-Neto et al.53 mostraram disfunção sistólica do ventrículo direito em pacientes assintomáticos de Chagas com nenhuma outra evidência de comprometimento ventricular esquerdo, sugerindo, assim, que o processo de dano miocárdico começa no ventrículo direito nessa doença.53

Anos 90

Com a introdução de métodos estatísticos na prática clínica para a determinação de preditores independentes de mortalidade, o quadro dos pacientes com cardiopatia chagásica pode ser mais bem avaliado. Em 1991, Espinosa e associados aplicaram os modelos de risco proporcional de Cox para previsão de sobrevivência em 66 pacientes avaliados invasiva e não-invasivamente. Eles demonstraram que pressão arterial sistólica, fibrilação atrial, cardiomegalia no raio x de tórax e pressão diastólica final do ventrículo esquerdo determinada por cateterismo do coração esquerdo eram preditores independentes de mortalidade em pacientes com essa condição.54 Todavia, quando a fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi determinada não-invasivamente por ecocardiografia, viu-se que ela também é uma importante preditora independente de mortalidade por qualquer causa para pacientes com cardiopatia chagásica crônica.55

Nos pacientes com insuficiência cardíaca crônica secundária à cardiopatia chagásica, a fração de ejeção do ventrículo esquerdo e VO2max permaneceram como preditores independentes de mortalidade por qualquer causa.56 Obervou-se que a taquicardia ventricular induzida por teste ergométrico agiu como preditora de morte cardíaca súbita em pacientes com cardiopatia chagásica crônica, confirmando-se em laboratório a associação entre arritmia ventricular maligna e morte súbita cardíaca. Preditores independentes de morte súbita cardíaca não associados a exercício físico foram estabelecidos em 1996.57,58

Outra importante descoberta nos anos 90 foi a ativação do sistema neuro-hormonal em pacientes com insuficiência cardíaca crônica secundária a cardiopatia chagásica crônica. Assim, ficou claro que o sistema renina-angiotensina-aldosterona,59 bem como o sistema nervoso autônomo60,61 eram hiperativados, similarmente ao que ocorreu em pacientes com insuficiência cardíaca não relacionada à doença de Chagas, expandindo assim as estratégias para o tratamento de pacientes com cardiopatia chagásica crônica e insuficiência cardíaca crónica.

Em 1995, Kalil et al.62 mostraram uma boa correlação entre a ressonância magnética e a biópsia endomiocárdica na detecção de miocardite subjacente em pacientes com doença de Chagas crônica, anunciando assim o papel potencial de tal método no estudo de pacientes com essa patologia.62 Outra importante descoberta dessa década foi que o prognóstico de pacientes ambulatoriais com cardiopatia chagásica crônica era pior do que o de outros tipos de cardiomiopatia dilatada.63 Em 1999, Rabinovitch et al.64 observaram que a taxa de recrudescência de arritmia ventricular maligna foi de 85% em pacientes com cardiopatia chagásica crônica, sobreviventes de parada cardíaca, tratados com cardiodesfibrilador implantável. Dessa forma, demonstraram o mecanismo de morte cardíaca súbita em pacientes com essa condição naquela época, diferentemente do papel do bloqueio de AV na indução de morte súbita cardíaca na época de Chagas.64

Anos 2000

Barros et al.65 mostraram anomalias no tempo de contração isovolumétrica em pacientes com ECG normal, raio x de tórax normal e ecocardiograma normal.65 Os mesmos autores também apontaram comprometimento ventricular direito em pacientes cujo ecocardiograma estava normal.66 Rochitte et al.67 quantificaram a fibrose miocárdica por ressonância magnética em pacientes com cardiopatia chagásica crônica. Eles observaram que a fibrose miocárdica estava presente em 85 % dos pacientes com essa patologia, e que a fração de ejeção ventricular esquerda estava inversamente correlacionada à fibrose miocárdica, assim detectando in vivo aquilo que Chagas havia detectado em exames post mortem. Também observaram que fibrose miocárdica estava presente em todos os pacientes com taquicardia ventricular, o que pode sugerir envolvimento da fibrose na patogênese de arritmias malignas em pacientes com essa patologia, conforme o que se observava em pacientes que não tinham a doença de Chagas.67

O cronograma da construção científica da cardiopatia chagásica crônica está apresentada na Figura 2.

Cronologia da construção científica da Cardiopatia Chagásica Crônica. HC: Cateterismo Cardíaco; ECHO: Ecocardiografia; EMB: Biópsia endomiocárdica; MRI: Ressonância Magnética

Conclusão

Esta reavaliação histórica mostra que as descobertas de Carlos Chagas serviram como pano de fundo para a construção científica da cardiopatia chagásica crônica e para a evolução científica trazida pela continuação dada a seu trabalho, mas, em essência, confirmou suas suposições sobre essa tragédia continental, agora globalizada. É inacreditável que tal descoberta não tenha ganho um Prêmio Nobel.68,69

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.