Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC BdwRTmt3LQrswVnVCyDWPSN S0066-782X2016000500434 10.5935/abc.20160074 Viewpoint Genetics of Dyslipidemia García-Giustiniani Diego 1 2 Stein Ricardo 3 4 5 Health in Code La Coruña Spain Health in Code, La Coruña, Spain Universidad de La Coruña Grupo de Investigación Cardiovascular La Coruña Spain Grupo de Investigación Cardiovascular de La Universidad de La Coruña, La Coruña, Spain Universidade da Coruña Hospital de Clínicas de Porto Alegre Grupo de Pesquisa em Cardiologia do Exercício Porto Alegre RS Brazil Grupo de Pesquisa em Cardiologia do Exercício do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - Brazil Universidade Federal do Rio Grande do Sul Hospital de Clínicas de Porto Alegre Serviço de Cardiologia Porto Alegre RS Brazil Serviço de Cardiologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brazil Universidade Federal do Rio Grande do Sul Vitta Centro de Bem Estar Físico Porto Alegre RS Brazil Vitta Centro de Bem Estar Físico, Porto Alegre, RS - Brazil Mailing Address: Ricardo Stein, HCPA - UFRGS. João Caetano, 20/402, Petrópolis. Postal Code 90470260, Porto Alegre, RS - Brazil. E-mail: rstein@cardiol.br

Author contributions

Conception and design of the research: García-Giustiniani D and Stein R. Acquisition of data: García-Giustiniani D and Stein R. Analysis and interpretation of the data: García-Giustiniani D and Stein R. Statistical analysis: García-Giustiniani D and Stein R. Writing of the manuscript: García-Giustiniani D and Stein R. Critical revision of the manuscript for intellectual content: García-Giustiniani D and Stein R. Supervision / as the major investigador: García-Giustiniani D and Stein R.

Authors' Potential Conflicts of Interest

Diego-García-Giustiane works at a company that can directly or indirectly benefit from the study results. Ricardo Stein received a grant from the manufacturer of a product in the area of cardiovascular genetics.

 5 2016 106 5 434 438 08 01 2016 12 01 2016 20 01 2016 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Keywords Dyslipidemias / genetics Hyperlipoproteinemia Type II Dyslipidemias / diagnosis

Lipoproteins constitute a set of proteins and lipids, organized to facilitate the transport of lipids through blood plasma. Elevated or decreased levels of these lipoproteins may be related to genetic alterations in 40% to 60% of cases.1 This fact explains why it is common to find lipid abnormalities in several members of the same family. The elevated levels of these composite organic biomolecules are responsible for approximately 50% of the attributable risk for the development of atherosclerotic cardiovascular diseases,2,3 a process in which other phenotypes with a hereditary component also participate, such as diabetes, obesity and metabolic syndrome.

Population studies of genetic association identified more than one hundred genes that could have a direct impact on lipid levels.3 These genes affect plasma levels of total cholesterol, low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-c) and high-density lipoprotein cholesterol (HDL-c), as well as of triglycerides, being capable of establishing complex phenotypes. However, among these genes identified in the association studies, there is a previously known and well-characterized group of genes responsible for the development of monogenic dyslipidemias. In such cases, the variant in a single gene clearly explains the phenotype.

It is noteworthy that even when isolated, these mutations determine diseases considered rare and the impact produced by variants of these genes tend to be high, resulting in extreme values of lipid levels. Considering that cardiovascular atherosclerotic disease is a process that starts in childhood and progresses throughout life,4 the early identification of risk factors is very important. In this sense, the diagnosis of phenotypes determined by monogenic diseases of lipid metabolism deserves special attention, considering that, when they produce extreme phenotypes, they can be associated with the development of early atherosclerosis of rapid progression.

In fact, genetic studies using Next-Generation Sequencing (NGS), carried out in patients with early acute myocardial infarction (AMI) (that occurring before 50 years of age in men and 60 in women) have determined that the presence of rare genetic variants in the LDLR gene resulted in a 4-fold higher risk of this event in their carriers. On the other hand, the rare variants in the APOA5 gene, associated with high triglyceride levels, resulted in a 3-fold higher risk. Moreover, approximately 2% of the cases were carriers of a clearly pathogenic mutation in LDLR, suggesting that these patients had a diagnosis of familial hypercholesterolemia.2 In a broader sense, it is estimated that approximately 5% of AMIs in patients aged < 60 years may be due to familial hypercholesterolemia, a figure that can increase up to 20% when acute coronary events affect individuals younger than 45 years.5

It is noteworthy that even in the case of monogenic diseases, mutations identified in many of the genes frequently responsible for these diseases show significant variability in phenotypic expression and the associated risk, either in carriers from the same family or among carriers of the same mutation that belong to different populations.6-9 Occasionally, this fact may hinder or delay diagnosis in patients to whom only clinical criteria are applied, since in those circumstances, lipid levels may overlap those observed in the general population.

The great variability in clinical expression in patients with a certain variant is due to the effect of other factors, which would act as modifiers for the expression of the accountable mutation, a fact that has been demonstrated in several occasions. Incidentally, this is the case of variants in genes such as ApoB, PCSK9, LRP1 and Lp(a), as well as in carriers with mutations in LDLR diagnosed with familial hypercholesterolemia, just to name a few examples.6-11 The participation of genetic variants as phenotypic expression modifiers is explained by the fact that the genes involved can be independently associated, being capable of promoting an increase or decrease in the lipoprotein levels that they affect. In other words, the interactions of their effects attenuate or increase lipid levels, as well as the associated risk in carriers. Similarly, certain variants may influence not only the phenotypic expression, but also the response to drug treatment, determining that the intervention be or not effective in its goal of reducing the associated risk.6,7

Genes Associated with Alterations in LDL-C Levels Familial Hypercholesterolemia

This familial disease is one of the most prevalent monogenic disorders, being identified in approximately 1 in 500 individuals in the general population. Interestingly, in some European subpopulations, it has been estimated that the frequency is even higher, around 1 in 250 individuals.8 In the past, the characterization of familial hypercholesterolemia was carried out using only clinical and laboratory criteria. However, knowledge of this strategy limitations, regarding its low sensitivity for the diagnosis,9,10 motivated changes in two of the three main diagnostic criteria of this disease entity.

According to the criteria established by the Dutch Lipid Clinic Criteria (Table 1) and the Simon Broome Diagnostic Criteria, the identification of pathogenic mutations, when added to additional clinical criteria, has been used to consider the diagnosis of familial hypercholesterolemia as a definitive one.

Dutch Lipid Clinic Criteria for the diagnosis of familial hypercholesterolemia (score)
Criteria Score
Family history
First-degree relative with early coronary disease (men < 55 years and women < 60 years) 1
First-degree relative with LDL-c levels > 210 mg/dL
First-degree relative with tendon xanthomas and/or corneal arc < 45 years 2
Family member < 18 years with LDL-c ≥ 150 mg/dL
Personal history
Patients with early coronary disease (men < 55 years and women < 60 years) 2
Patient with early cerebrovascular or peripheral artery disease (men < 55 years and women < 60 years) 1
Physical examination
Tendon xanthomas 6
Corneal arc in individuals < 45 years 4
Laboratory analysis
LDL-c ≥ 330 mg/dL 8
LDL-c 250-329 mg/dL 5
LDL-c 190-249 mg/dL 3
LDL-c 155-189 mg/dL 1
Genetic analysis
Functional mutation in one of these genes: LDLR, APOB or PCSK9 8
Diagnosis of familial hypercholesterolemia
Definite diagnosis: ≥ 8 points Probable diagnosis: 6-7 points Possible diagnosis: 3-5 points

LDL-c: low-density lipoprotein-cholesterol.

Incidentally, the identification of pathogenic mutations in probands constitutes the first step to start the genetic screening in this individual's family. This approach is of utmost importance in pediatric and adolescent family members, in which the clinical criteria may not be well defined, although the disease may have already started to exert its effects at the vascular level. Regarding the diagnosis and management of this disease, such perspective has been supported by guidelines established by important medical societies, such as the Canadian,11 the British (National Institute for Health and Clinical Excellence -NICE),12 the Australian / New Zealander13 and the Spanish society,14 among others.

The genes for which there is demonstrated evidence of association with familial hypercholesterolemia are LDLR, ApoB, PCSK9 and LDLRAP1. The main lipoprotein alteration associated with the phenotype is the increase in the LDL-lipoprotein levels. However, some variations in the ApoB and PCSK9 genes may determine the decrease of this lipoprotein. It is noteworthy that the phenotype determined by the three genes, LDLR, ApoB and PCSK9, shows a pattern of autosomal dominant transmission, while the phenotype determined by mutations in the gene LDLRAP1 has an exclusive autosomal recessive transmission.

 Phytosterolemia

This is one of the main differential diagnoses in patients with suspected familial hypercholesterolemia. This disease is caused by the abnormal absorption of cholesterol and accumulation of sterols, especially those of plant origin (hence its name). The clinical features of this disease include the presence of xanthomas and premature coronary atherosclerosis, as well as hemolytic anemia and/or liver disease. The genes associated with this disease are ABCG5 and ABCG8. Regarding other genes that alter the metabolism of this lipoprotein, it includes a group associated with a decrease in its levels (familial hypobetalipoproteinemia), with a possible protective effect for cardiovascular disease in carriers.15 The genes associated with these phenotypes are ANGPTL3, MTTP and MYLIP.

 Genes Associated with Triglyceride Metabolism Alterations

The role of hypertriglyceridemia caused by genetic factors as a risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease has been well established. In a recent study, which included a large cohort of patients with early AMI (before age 50), in which sequencing was carried out through NGS, carriers of APOA5 gene variants had an increased risk up to 3.3-fold higher when compared to non-carriers.16 A similar association had been previously established in another large cohort (the Copenhagen Cohort), in which the LPL gene was also investigated. In this observational study, it was determined that for every increase of 1 mmol/L (39 mg/dL) in triglyceride-rich cholesterol (remaining), which is mediated by genetic cause, an increase in risk for coronary artery disease (CAD) was 2.8 higher than in controls.17 The main genes associated with increased levels of triglycerides (as main phenotype) are APOA5, APOC2, APOE, GPD1, GPIHBP1, HNF1A, LMF1, LPL and SLC25A40. It is noteworthy that a group of rare variants in the APOC3 gene was associated with a reduction in triglyceride levels, promoting reduction of up to 40% in the risk of CAD.18

Genes related with HDL-c levels

Epidemiological studies of the 1990s established an inverse association between HDL-c levels and CAD risk.19 At present, what is known is that this association seems to be more related to the quality of the HDL-c particles, due to structural abnormalities secondary to mutations, than the absolute amount of this lipoprotein20,21 - a fact that may explain the recent questions about the meaning of HDL-c levels on the development of CAD.22

The typical example of the structure/function association is that represented by a mutation affecting apolipoprotein A1 (ApoA1 ratio), a major constituent of HDL lipoprotein, which is associated with an effect opposite to that expected. For instance, the mutation (Arg173Cys) determines the production of ApoA1 dimers, determining that HDL-c levels be extremely low. However, these particles are very efficient in reverse cholesterol transport, which makes the carriers have a very low incidence of ischemic heart disease, although an extremely low quantitatively measured HDL-c.

Nevertheless, low levels of HDL-c of monogenic etiology determine a group of diseases that have a high prevalence of early atherosclerotic cardiovascular disease. The genes associated with low HDL-c of monogenic etiology are APOA1, ABCA1, LCAT, SAR1B and ABCG1.

APOA1 is the gene responsible for the phenotype of familial hypoalphalipoproteinemia, an entity with autosomal dominant etiology. The ABCA1 gene, in turn, is associated with Tangier disease, which is autosomal recessive. Similarly, the LCAT genes, which are associated with fish-eye disease, and the SAR1B gene, which is related to chylomicron-retention disease, also occur with decreased levels of HDL-c.

On the other hand, there is a group of genes associated with increased levels of HDL-c. Nevertheless, there is no evidence of a protective effect against atherosclerosis. One explanation for this finding might be related to the fact that these genetic variants alter the distribution of subclasses of HDL-c particles, increasing the less protective ones.23 This information may be relevant to determine whether the increase of this lipoprotein may be considered when calculating the cardiovascular risk associated with the lipoprotein ratios. The genes associated with increased HDL-C of genetic etiology are CETP, LIPC, PLTP and SCARB1.

 Secondary Causes of Dyslipidemia Lipodystrophies

Lipodystrophies constitute a heterogeneous group of rare diseases of which common characteristic is the selective loss of adipose tissue. However, they predispose to the development of metabolic complications similar to those seen in obese individuals. Among these, are alterations in the lipid metabolism (increased triglycerides and reduced HDL-c) as well as insulin resistance and diabetes mellitus, entities associated with increased risk of premature atherosclerosis.24,25 The main genes associated with these diseases are LPL, AGPAT2, BSCL2, CAV1, CIDEC, LMNA, PLIN1, PPARG, PTRF and ZMPSTE24.

 Other Genes of Interest Statin-induced myopathy

Muscle pain secondary to treatment with statins is the adverse effect most often associated with the use of these drugs. It is estimated that it affects 1 to 10% of treated patients,26 being an underdiagnosed complication.27 The severity and risk for the development of major complications, such as rhabdomyolysis, are related with the combined use of statins, dose and factors such as age and gender, as well as the concomitant use of other drugs affecting the bioavailability of these compounds.

The genetic determinants of associated risk consist of genes encoding enzymes related to the metabolism of these drugs, as well as carriers and genes associated with mitochondrial dysfunction. All these factors add up to those effects caused by statins themselves, as a cause of muscle damage.28 The genes with the highest level of association evidence with this complication are AMPD1, COQ2, CPT2, CYP2D6, PPARA, PYGM, SLC22A8 and SLCO1B1.

 Conclusion

Primary dyslipidemias or those without apparent cause can be classified genotypically or phenotypically through biochemical analysis. In genotypic classification, dyslipidemias are divided into monogenic (caused by mutations in a single gene) and polygenic (caused by associations of multiple mutations, which would not be of great impact when alone).29

The knowledge of the molecular basis of dyslipidemias allows their correct diagnosis. In this scenario, the institution of an optimal drug therapy may be better founded. Moreover, genetic diagnosis in an index case can trigger a family investigation process, which allows early detection, therapeutic guidance and consequent reduction of cardiovascular risk in such individuals.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of Pos Doctoral abroad (Spain) submitted by Ricardo Stein, from Programa de Pós-graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares da UFRGS.

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Sposito AC Caramelli B Fonseca FA Bertolami MC Afiune A Neto Souza AD IV Brazilian Guideline for dyslipidemia and atherosclerosis prevention: Department of Atherosclerosis of Brazilian Society of Cardiology Arq Bras Cardiol 2007 88 Suppl 1 2 19 Ponto de Vista Genética das Dislipidemias García-Giustiniani Diego 1 2 Stein Ricardo 3 4 5 Health in Code, La Coruña, Espanha Grupo de Investigación Cardiovascular de La Universidad de La Coruña, La Coruña, Espanha Grupo de Pesquisa em Cardiologia do Exercício do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - Brasil Serviço de Cardiologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brasil Vitta Centro de Bem Estar Físico, Porto Alegre, RS - Brasil Correspondência: Ricardo Stein, HCPA - UFRGS. João Caetano, 20/402, Petrópolis. CEP 90470-260, Porto Alegre, RS - Brasil. E-mail: rstein@cardiol.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: García-Giustiniani D e Stein R. Obtenção de dados: García-Giustiniani D e Stein R. Análise e interpretação dos dados: García-Giustiniani D e Stein R. Análise estatística: García-Giustiniani D e Stein R. Redação do manuscrito: García-Giustiniani D e Stein R. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante:García-Giustiniani D e Stein R.

Potencial Conflito de Interesse

Diego García-Giustiniani é empregado de uma empresa que possa se beneficiar direta ou indiretamente com os resultados do estudo. Ricardo Stein recebeu auxílio de fabricante de produto na área da genética cardiovascular (verba de pesquisa).

 Palavras-chave Dislipidemias / genética Hiperlipoproteinemia Tipo II Dislipidemias / diagnóstico

As lipoproteínas consistem em um conjunto composto por proteínas e lipídeos, organizados de modo a facilitar o transporte dos lipídeos pelo plasma sanguíneo. Níveis elevados ou diminuídos dessas lipoproteínas podem estar relacionados a alterações genéticas entre 40 e 60% dos casos.1 Tal fato explica por que é frequente encontrar anormalidades lipídicas em vários membros de uma mesma família. Os níveis aumentados dessas biomoléculas orgânicas compostas são responsáveis por aproximadamente 50% do risco atribuível ao desenvolvimento de enfermidades ateroscleróticas cardiovasculares,2,3 processo do qual também participam outros fenótipos com componente hereditário, como diabetes, obesidade e síndrome metabólica.

Estudos populacionais de associação genética identificaram mais de cem genes que poderiam ter um impacto direto nos níveis lipídicos.3 Esses genes afetam os níveis plasmáticos do colesterol total, da lipoproteína de baixa densidade-colesterol (LDL-c) e da lipoproteína de alta densidade-colesterol (HDL-c), assim como dos triglicerídeos, sendo capazes de constituir fenótipos complexos. No entanto, entre aqueles genes identificados nos estudos de associação, encontra-se um grupo previamente conhecido e bem caracterizado de genes responsáveis pelo desenvolvimento das dislipidemias monogênicas. Nesses casos, a variante em um gene único explica claramente o fenótipo.

É importante frisar que, mesmo de forma isolada, tais mutações determinam enfermidades consideradas raras e o impacto produzido pelas variantes desses genes tende a ser elevado, determinando valores extremos nos níveis lipídicos. Considerando que a doença aterosclerótica cardiovascular é um processo que inicia na infância e evolui ao longo da vida,4 a identificação precoce de fatores de risco é muito importante. Nesse sentido, o diagnóstico de fenótipos determinados por doenças monogênicas do metabolismo lipídico merece atenção especial, uma vez que, ao produzir fenótipos extremos, elas podem se associar ao desenvolvimento de aterosclerose precoce e de rápida progressão. De fato, estudos genéticos, mediante técnica de Sequenciamento de Nova Geração (NGS, sigla do inglês Next-Generation Sequencing) realizada em pacientes com diagnóstico de infarto agudo do miocárdio (IAM) precoce (aqueles que ocorrem antes dos 50 anos nos homens e dos 60 anos nas mulheres), determinaram que a presença de variantes genéticas raras no gene LDLR quadruplicava o risco desse evento em seus portadores. Por sua vez, variantes raras no gene APOA5, associado a níveis elevados de triglicerídeos, triplicavam o risco. Inclusive, cerca de 2% dos casos eram de portadores de uma mutação claramente patogênica em LDLR, sugerindo que esses pacientes teriam diagnóstico de hipercolesterolemia familiar.2 Em um sentido mais amplo, estima-se que cerca de 5% dos IAM em pacientes com menos de 60 anos podem ocorrer devido à hipercolesterolemia familiar, cifra que pode se elevar até 20% quando o evento coronário agudo incide em indivíduos com menos de 45 anos.5

Digno de nota é que, mesmo tratando-se de patologias monogênicas, as mutações identificadas em muitos dos genes frequentemente responsáveis por essas enfermidades evidenciam importante variabilidade na expressão fenotípica e no risco associado, seja nos portadores de uma mesma família ou entre portadores de uma mesma mutação pertencentes a diferentes populações.6-9 Em certas ocasiões, esse fato pode dificultar ou retardar o diagnóstico em pacientes nos quais se utilizam somente critérios clínicos, já que, nessas circunstâncias, os níveis lipídicos podem se sobrepor aos observados na população geral.

A grande variabilidade na expressão clínica em portadores de uma determinada variante se deve ao efeito de outros fatores que atuariam como modificadores na expressão da mutação responsável, fato este que já foi demonstrado em diversas oportunidades. Por sinal, esse é o caso de variantes em genes como ApoB, PCSK9, LRP1 e Lp(a), assim como em portadores de mutações em LDLR com diagnóstico de hipercolesterolemia familiar, somente para citar alguns exemplos.6-11 A participação de variantes genéticas como modificadoras na expressão do fenótipo tem explicação no fato que os genes envolvidos podem se associar de forma independente, sendo capazes de promover incremento ou diminuição nos níveis da lipoproteína que afetam. Em outras palavras, as interações de seus efeitos atenuam ou aumentam os níveis lipídicos, assim como o risco associado nos portadores. Da mesma forma, determinadas variantes podem influir não somente na expressão fenotípica, senão também na resposta ao tratamento farmacológico, determinando que a intervenção seja ou não efetiva em seu objetivo de diminuição do risco associado.6,7

Genes Relacionados com Alterações nos Níveis de LDL -C Hipercolesterolemia familiar

Essa doença familiar constitui uma das patologias monogênicas mais prevalentes, sendo identificada em aproximadamente 1:500 indivíduos na população geral. Interessante é que, em algumas subpopulações europeias, estima-se que a frequência seja ainda maior, ficando na ordem de 1:250 indivíduos.8 No passado, a caracterização da hipercolesterolemia familiar era realizada utilizando-se critérios exclusivamente clínicos e de laboratório. No entanto, o conhecimento das limitações dessa estratégia, no que tange à baixa sensibilidade para o diagnóstico,9,10 motivou modificações em dois dos três principais critérios diagnósticos dessa entidade nosológica. De acordo com os critérios estabelecidos pela Dutch Lipid Clinic Criteria (Tabela 1) e pelo Simon Broome Diagnostic Criteria, a identificação de mutações patogênicas, quando somadas a critérios clínicos adicionais, tem sido utilizada para considerar como definitivo o diagnóstico de hipercolesterolemia familiar. Por sinal, identificar mutações patogênicas em probandos constitui o primeiro passo para se iniciar a triagem genética na família desse indivíduo. Essa abordagem é de fundamental importância nos familiares de idade pediátrica e em adolescentes nos quais os critérios clínicos podem não estar bem definidos, embora a doença já possa ter começado a exercer seus efeitos à nível vascular. No que diz respeito ao diagnóstico e ao manejo dessa enfermidade, tal perspectiva tem sido apoiada por diretrizes redigidas por importantes sociedades médicas como a canadense,11 a britânica (National Institute for Health and Clinical Excellence − NICE),12 a australiana/neozelandesa13 e a espanhola,14 entre outras.

Critérios da Dutch Lipid Clinic Criteria para o diagnóstico de hipercolesterolemia familiar (pontuação)
Critérios Pontos
História familiar
Familiar de primeiro grau com patologia coronária precoce (homens < 55 anos e mulheres < 60 anos) 1
Familiar de primeiro grau com níveis de LDL-c > 210 mg/dL
Familiar de primeiro grau com xantomas tendinosos e/ou com arco corneano < 45 anos 2
Familiar < 18 anos com LDL-c ≥ 150 mg/dL
Antecedentes pessoais
Paciente com patologia coronária precoce (homens < 55 anos e mulheres < 60 anos) 2
Paciente com patologia cerebrovascular ou arterial periférica precoce (homens < 55 anos e mulheres < 60 anos) 1
Exame físico
Xantomas tendinosos 6
Arco corneano em indivíduos < 45 anos 4
Análise laboratorial
LDL-c ≥ 330 mg/dL 8
LDL-c 250-329 mg/dL 5
LDL-c 190-249 mg/dL 3
LDL-c 155-189 mg/dL 1
Análise genética
Mutação funcional em algum desses genes: LDLR, APOB ou PCSK9 8
Diagnóstico de hipercolesterolemia familiar
Certeza: ≥ 8 pontos Provável: 6-7 pontos Possível: 3-5 pontos

LDL-c: lipoproteína de baixa densidade-colesterol.

Os genes para os quais existe evidência demonstrada de associação com a hipercolesterolemia familiar são LDLR, ApoB, PCSK9 e LDLRAP1. A principal alteração lipoproteica ligada ao fenótipo é o incremento nos níveis da lipoproteína LDL. No entanto, algumas variantes nos genes ApoB e PCSK9 podem determinar a diminuição dessa lipoproteína. É de se destacar que o fenótipo determinado pelos três genes LDLR, ApoB e PCSK9 apresenta um padrão de transmissão autossômico dominante, enquanto o fenótipo determinado por mutações no gene LDLRAP1 se transmite exclusivamente de forma autossômica recessiva.

 Sitosterolemia

Trata-se de um dos principais diagnósticos diferenciais em pacientes com suspeita de hipercolesterolemia familiar. É uma doença causada pela absorção anormal do colesterol e pelo acúmulo de esteróis, sobretudo daqueles de origem vegetal (daí seu nome). As características clínicas dessa patologia incluem presença de xantomas e aterosclerose coronária prematura, além de anemia hemolítica e/ou hepatopatia. Os genes associados a essa enfermidade são ABCG5 e o ABCG8. Em relação a outros genes que alteram o metabolismo dessa lipoproteína, inclui-se um grupo associado à diminuição de seus níveis (hipobetalipoproteinemias familiares), com possível efeito protetor para a doença cardiovascular em portadores.15 Os genes associados a esses fenótipos são ANGPTL3, MTTP e MYLIP.

 Genes Associados a Alterações no Metabolismo dos Triglicerídeos

O papel da hipertrigliceridemia de etiologia genética como fator de risco para enfermidade aterosclerótica cardiovascular já está bem estabelecido. Em estudo recente, que incluiu uma extensa coorte de pacientes com IAM precoce (antes dos 50 anos), nos quais se realizou sequenciação mediante NGS, os portadores de variantes no gene APOA5 apresentavam aumento no risco de até 3,3 vezes em relação aos não portadores.16 Associação parecida já havia sido estabelecida previamente em outra grande coorte (Copenhagen Cohort), na qual o gene LPL também foi investigado. Nesse estudo observacional, foi determinado que, para cada aumento de 1 mmol/L (39 mg/dL) nos níveis de colesterol rico em triglicerídeos (remanescente), o qual é mediado por causa genética, o incremento de risco para doença arterial coronária (DAC) foi 2,8 maior do que nos controles.17 Os principais genes associados ao aumento nos níveis de triglicerídeos (como fenótipo principal) são APOA5, APOC2, APOE, GPD1, GPIHBP1, HNF1A, LMF1, LPL e SLC25A40. É digno de nota que um grupo de variantes raras no gene APOC3 se associou a uma redução nos níveis de triglicerídeos, promovendo diminuição de até 40% no risco de DAC.18

Genes Relacionados com os Níveis de HDL-C

Estudos epidemiológicos da década de 1990 estabeleceram relação inversa entre os níveis de HDL-c e o risco de DAC.19 Na atualidade, o que se sabe é que essa associação parece estar mais relacionada com a qualidade das partículas de HDL-c, por anomalias estruturais secundárias a mutações, do que pela quantidade absoluta dessa lipoproteína20,21 − fato este que pode explicar o recente questionamento sobre o significado dos níveis do HDL-c sobre o desenvolvimento da DAC.22 O exemplo paradigmático da relação estrutura/função é aquele representado por uma mutação que afeta a apolipoproteína A1 (ApoA1), um dos principais constituintes da lipoproteína HDL, a qual se associa a um efeito contrário ao esperado. Por exemplo, a mutação (Arg173Cys) determina a produção de dímeros de ApoA1, determinando que os níveis de HDL-c sejam extremadamente baixos. Porém, essas partículas são muito eficientes no transporte reverso do colesterol, o que faz com que os portadores tenham uma incidência muito baixa de cardiopatia isquêmica, apesar de um HDL-c medido de forma quantitativa extremadamente baixo.

De todos os modos, os baixos níveis de HDL-c de etiologia monogênica determinam um grupo de patologias que apresentam elevada prevalência de doenças cardiovascular aterosclerótica precoce. Os genes associados ao HDL-c baixo de etiologia monogênica são APOA1, ABCA1, LCAT, SAR1B e ABCG1.

APOA1 é o gene responsável pelo fenótipo da hipoalfalipoproteinemia familiar, entidade de etiologia autossômica dominante. Já o gene ABCA1 se associa com a doença de Tangier, a qual é autossômica recessiva. Da mesma forma, os genes LCAT, que se associam à doença do olho de peixe, e o gene SAR1B, que tem relação com enfermidade por retenção de quilomicras, também cursam com diminuição nos níveis de HDL-c.

Por outro lado, existe um grupo de genes associados ao incremento nos níveis de HDL-c. Apesar disso, não há evidência de efeito protetor para aterosclerose. Uma explicação para esse achado poderia estar ligada ao fato de que essas variantes genéticas alteram a distribuição das subclasses das partículas de HDL-c, incrementando aquelas menos protetoras.23 Essa informação pode ser relevante para determinar se o aumento dessa lipoproteína pode ser considerado para o cálculo do risco cardiovascular associado à relação entre as lipoproteínas. Os genes associados ao incremento do HDL-c de etiologia genética são CETP, LIPC, PLTP e SCARB1.

 Dislipidemias de Causa Secundária Lipodistrofias

As lipodistrofias constituem um grupo heterogêneo de enfermidades raras, cuja característica comum é a perda seletiva do tecido adiposo. No entanto, elas predispõem ao desenvolvimento de complicações metabólicas semelhantes àquelas observadas em indivíduos com obesidade. Entre elas, podem ser incluídas alterações no metabolismo lipídico (aumento de triglicerídeos e redução no HDL-c), como também a resistência à insulina e o diabetes melito, entidades associadas ao incremento no risco de aterosclerose prematura.24,25 Os principais genes associados a essas enfermidades são LPL, AGPAT2, BSCL2, CAV1, CIDEC, LMNA, PLIN1, PPARG, PTRF e ZMPSTE24.

 Outros Genes de Interesse Miopatia induzida por estatinas

Dor muscular secundária ao tratamento com as estatinas representam o efeito adverso mais frequentemente associado ao uso desses fármacos. Estima-se que afeta de 1 a 10% dos pacientes tratados,26 sendo uma complicação subdiagnosticada.27 A severidade e o risco para o desenvolvimento de complicações maiores como a rabdomiólise apresentam relação com o uso combinado de estatinas, dose e fatores como sexo e idade, assim como com o uso concomitante de outros fármacos que alteram a biodisponibilidade desses compostos. Os determinantes genéticos de risco associado estão constituídos por genes que codificam enzimas relacionadas com o metabolismo desses fármacos, assim como com transportadores e com genes associados à disfunção mitocondrial. Todos esses fatores somam efeitos àqueles gerados pelas estatinas per se, como etiologia de dano muscular.28 Os genes com maior nível de evidência de associação com essa complicação são AMPD1, COQ2, CPT2, CYP2D6, PPARA, PYGM e SLC22A8 e SLCO1B1.

 Conclusão

As dislipidemias primárias ou sem causa aparente podem ser classificadas genotipicamente ou fenotipicamente por meio de análises bioquímicas. Na classificação genotípica, as dislipidemias se dividem em monogênicas (causadas por mutações em um só gene) e poligênicas (causadas por associações de múltiplas mutações que, isoladamente, não seriam de grande repercussão).29

O conhecimento da base molecular das dislipidemias permite um diagnóstico correto das mesmas. Nesse cenário, a instituição de uma terapêutica farmacológica ótima pode ser melhor fundamentada. Além disso, o diagnóstico genético em um caso índice pode desencadear um processo de investigação na família, o que possibilita identificação precoce, orientação terapêutica e consequente redução do risco cardiovascular nesses indivíduos.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de pós-doutorado no exterior (Espanha) de Ricardo Stein pelo Programa de Pós-graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares da UFRGS.