Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC STXtNnYcQHgZKdWpQHccYVp S0066-782X2016000500419 10.5935/abc.20160068 Brief Communication Impact of Neointimal Calcifications on Acute Stent Performance during the Treatment of In-Stent Restenosis Mehanna Emile Attizzani Guilherme Ferragut Nakamura Daisuke Nishino Setsu Fares Anas Aoun Reem Costa Marco Aurelio Bezerra Hiram Grando Case Western Reserve University Harrington Heart and Vascular Institute University Hospitals Case Medical Center USA Harrington Heart and Vascular Institute, University Hospitals Case Medical Center, Case Western Reserve University - USA Case Western Reserve University Mailing Address: Emile Mehanna, 11474 Euclid Avenue apt 207. Postal Code: 44106, University Circle, Cleveland - USA. E-mail: mehanna.emile@gmail.com, emile.mehanna@uhhospitals.org

Author contributions

Conception and design of the research:Mehanna E, Attizzani GF, Costa MA, Bezerra HG. Acquisition of data: Mehanna E, Attizzani GF, Nakamura D, Nishino S, Fares A, Aoun R, Costa MA, Bezerra HG. Analysis and interpretation of the data: Mehanna E, Attizzani GF, Nakamura D, Nishino S, Fares A, Aoun R, Costa MA, Bezerra HG. Statistical analysis: Mehanna E, Nakamura D, Nishino S, Fares A, Aoun R, Costa MA, Bezerra HG. Writing of the manuscript: Mehanna E, Attizzani GF, Nakamura D, Nishino S, Fares A, Aoun R, Costa MA, Bezerra HG. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Mehanna E, Attizzani GF, Nakamura D, Nishino S, Fares A, Aoun R, Costa MA, Bezerra HG. Supervision / as the major investigador: Bezerra HG.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 5 2016 106 5 419 421 29 11 2015 21 01 2016 11 02 2016 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract

Optical coherence tomography (OCT) has become the invasive imaging modality of choice for coronary stent assessment due to its unmatched spatial resolution. Neointimal calcification (NC) is a rare finding, observed in 5-10% of in-stent restenosis (ISR) neointima. The impact of NC on percutaneous coronary intervention of ISR is unknown. We therefore present the outcome of six unique cases of ISR and NC in which OCT was used to evaluate the impact of NC on the quality of stent-in-stent deployment for the treatment of ISR. This series demonstrates for the first time the impact of NC on stent expansion, a finding which might help guiding percutaneous coronary intervention for ISR with NC.

 Keywords Optical coherence tomography in-stent restenosis neointimal calcification percutaneous coronary intervention drug eluting stents Brief Communication

Neoatherosclerosis, defined as the presence of neointimal calcification (NC) or lipid-laden neointima,1 has been reported as an important mechanism of late stent failure.2 Intravascular imaging modalities enabled further elucidation of neoatherosclerosis´ pathophysiology in vivo.3 Neointimal calcification is observed in 5-10% of in-stent restenosis (ISR),4 but its impact on the acute performance of stents implanted in-stent for the treatment of ISR is unknown. Intravascular optical coherence tomography (OCT) enables precise assessment of calcified plaques, while dramatically reducing imaging artifacts compared with intravascular ultrasound.5 We therefore used OCT to evaluate the impact of NC on the quality of stent-in-stent deployment for the treatment of ISR.

Herewith we present 6 cases of ISR and NC from our institution's OCT registry. OCT (C7-XR OCT Intravascular Imaging System; St.Jude Medical, St. Paul, Minnesota) images were acquired pre- and post-stent-in-stent procedure using the integrated automated pullback device at 20 mm/s (frame interval of 0.2 mm). Neointimal calcification was defined as an area of low attenuation, low backscattering and clear borders within the stent neointima (Figure 1). Areas and diameters for the old (outer) and newly implanted (inner) stents were obtained; in addition, the mean distance and area between the stents were automatically obtained by 360° chords (Figure 1). Stent eccentricity was defined as minimum stent diameter/maximum stent diameter, while stent expansion was defined as the average stent area at the NC zone divided by the average stent reference [(average proximal reference + average distal reference)/2]. OCT analysis was undertaken offline by a Core Laboratory blinded to the procedure´s characteristics using commercially available software (Version C.0.4, St Jude Medical, St. Paul, MN). Analyses were concentrated in 3 consecutive frames at 3 different locations (i.e. 9 frames per OCT pullback): 1) NC region, 2) proximal and 3) distal to NC region (Figure 1).

OCT images of in-stent restenosis case with neointimal calcification (red arrow) before (A) and after (B) stent-in-stent implantation. Panel C: schematic representation of the effect of neointimal calcification (NC) on stent expansion. D: stent diameter; d: distance between stents.

Stent areas, diameters and stent eccentricity were similar between the frames with NC and the frames distal to the NC (Table 1). When comparing the NC area to the ISR region proximal to the NC, there was a trend for smaller area (difference = 0.9 mm2, p = 0.09), and diameter (difference = 0.2mm, p = 0.09) of the inner (newly implanted) stent and bigger stent area (difference = 1.2 mm2, p = 0.06), and diameter (difference = 0.2mm, p = 0.06) of the external (older) stent at the location of NC compared to the proximal non-calcified ISR analyzed frames (Table 1).

Quantitative effect of neointimal calcification on stent implantation
Difference Difference
Proximal – NC t p-value Distal – NC t p-value
Stent 1 Area 0.90 2.11 0.09 0.58 1.52 0.19
Stent 2 Area -1.20 -2.49 0.06 -0.76 -1.35 0.23
Minimum d 0.03 1.61 0.17 0.02 0.83 0.45
Mean d 0.21 3.90 0.01 0.13 3.21 0.02
Maximum d 0.43 8.30 0.01 0.27 2.06 0.09
Minimum D1 0.17 1.92 0.11 0.09 0.95 0.38
Mean D1 0.20 2.12 0.09 0.12 1.43 0.21
Maximum D1 0.24 2.32 0.07 0.15 1.51 0.19
SE D1 0.02 0.95 0.39 0.02 1.31 0.25
Minimum D2 -0.20 -2.43 0.06 -0.14 -1.31 0.25
Mean D2 -0.20 -2.35 0.06 -0.14 -1.31 0.25
Maximum D2 -0.22 -2.68 0.04 -0.15 -1.45 0.21
SE D2 -0.01 -0.88 0.42 -0.004 -0.38 0.72

Stent 1: inner (newly implanted stent); stent 2: outer (older stent; d: distance between stents; D: diameter of stent; SE: stent eccentricity (minD/MaxD); NC: neointimal calcification.

The mean distance between the stents was always longer at the area of calcification: difference between the NC area and the distal area was 0.13mm (p = 0.02) and the NC area and the proximal ISR region as 0.21 (p = 0.01). The average stent expansion at the area of calcified neointima was 81.4%.

Stent underexpansion has been linked to clinical adverse events, notably stent thrombosis and restenosis.6,7 We were able to demonstrate that the presence of NC led to underexpansion of the newly implanted stent compared with adjacent segments. Further investigation is required to determine whether these findings have an impact on clinical events.

The mechanisms leading to stent ISR have been divided into technical (barotrauma outside stented segment, stent gap, residual uncovered atherosclerotic plaques), mechanical (stent underexpansion, non-uniform stent strut distribution, stent fracture, non-uniform drug elution/ deposition, polymer peeling) and biological (drug resistance, hypersensitivity).8 The advancement of intravascular imaging, notably OCT, is expected to allow a better understanding of the ISR process and will likely influence the therapeutic strategies (i.e., customized therapy) utilized in this scenario. While current alternatives for ISR therapy (i.e., plain balloon angioplasty, drug-eluting balloon, in-stent DES) are mostly based on the type of restenosis (focal in-stent, focal at stent edge, diffuse in-stent, proliferative),9 they do not take neointimal qualitative assessment into account. We believe information provided by OCT imaging could, therefore, further improve therapeutic decisions in ISR. For example, in cases of ISR with NC as herewith described, more aggressive in-stent pre-dilations or use of debulking devices could potentially help improve the expansion of the newly implanted stent. The effect of neointimal atherosclerosis characterization on therapeutic choices for ISR therapy and its effect on clinical outcomes are yet to be determined in future prospective studies.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

 References 1 Tian J, Ren X, Uemura S, Dauerman H, Prasad A, Toma C, et al. Spatial heterogeneity of neoatherosclerosis and its relationship with neovascularization and adjacent plaque characteristics: optical coherence tomography study. Am Heart J. 2014;167(6):884-92.e2. Tian J Ren X Uemura S Dauerman H Prasad A Toma C Spatial heterogeneity of neoatherosclerosis and its relationship with neovascularization and adjacent plaque characteristics: optical coherence tomography study Am Heart J 2014 167 6 884 892 e2 2 Park SJ, Kang SJ, Virmani R, Nakano M, Ueda Y. In-stent neoatherosclerosis: a final common pathway of late stent failure. J Am Coll Cardiol. 2012;59(23):2051-7. Park SJ Kang SJ Virmani R Nakano M Ueda Y In-stent neoatherosclerosis: a final common pathway of late stent failure J Am Coll Cardiol 2012 59 23 2051 2057 3 Kang SJ, Mintz GS, Akasaka T, Park DW, Lee JY, Kim WJ, et al. Optical coherence tomographic analysis of in-stent neoatherosclerosis after drug-eluting stent implantation. Circulation. 2011;123(25):2954-63. Kang SJ Mintz GS Akasaka T Park DW Lee JY Kim WJ Optical coherence tomographic analysis of in-stent neoatherosclerosis after drug-eluting stent implantation Circulation 2011 123 25 2954 2963 4 Nakazawa G, Otsuka F, Nakano M, Vorpahl M, Yazdani SK, Ladich E, et al. The pathology of neoatherosclerosis in human coronary implants bare-metal and drug-eluting stents. J Am Coll Cardiol. 2011;57(11):1314-22. Nakazawa G Otsuka F Nakano M Vorpahl M Yazdani SK Ladich E The pathology of neoatherosclerosis in human coronary implants bare-metal and drug-eluting stents J Am Coll Cardiol 2011 57 11 1314 1322 5 Bezerra HG, Attizzani GF, Sirbu V, Musumeci G, Lortkipanidze N, Fujino Y, et al. Optical coherence tomography versus intravascular ultrasound to evaluate coronary artery disease and percutaneous coronary intervention. JACC Cardiovasc Interv. 2013;6(3):228-36. Bezerra HG Attizzani GF Sirbu V Musumeci G Lortkipanidze N Fujino Y Optical coherence tomography versus intravascular ultrasound to evaluate coronary artery disease and percutaneous coronary intervention JACC Cardiovasc Interv 2013 6 3 228 236 6 Liu X, Doi H, Maehara A, Mintz GS, Costa Jde R Jr, Sano K, et al. A volumetric intravascular ultrasound comparison of early drug-eluting stent thrombosis versus restenosis. JACC Cardiovasc Interv. 2009;2(5):428-34. Liu X Doi H Maehara A Mintz GS Costa Jde R Jr Sano K A volumetric intravascular ultrasound comparison of early drug-eluting stent thrombosis versus restenosis JACC Cardiovasc Interv 2009 2 5 428 434 7 Parodi G, La Manna A, Di Vito L, Valgimigli M, Fineschi M, Bellandi B, et al. Stent-related defects in patients presenting with stent thrombosis: differences at optical coherence tomography between subacute and late/very late thrombosis in the Mechanism Of Stent Thrombosis (MOST) study. EuroIntervention. 2013;9(8):936-44. Parodi G La Manna A Di Vito L Valgimigli M Fineschi M Bellandi B Stent-related defects in patients presenting with stent thrombosis: differences at optical coherence tomography between subacute and late/very late thrombosis in the Mechanism Of Stent Thrombosis (MOST) study EuroIntervention 2013 9 8 936 944 8 Dangas GD, Claessen BE, Caixeta A, Sanidas EA, Mintz GS, Mehran R. In-stent restenosis in the drug-eluting stent era. J Am Coll Cardiol. 2010;56(23):1897-907. Dangas GD Claessen BE Caixeta A Sanidas EA Mintz GS Mehran R In-stent restenosis in the drug-eluting stent era J Am Coll Cardiol 2010 56 23 1897 1907 9 Costa MA. Treatment of drug-eluting stent restenosis. Am Heart J. 2007;153(4):447-9. Costa MA Treatment of drug-eluting stent restenosis Am Heart J 2007 153 4 447 449 Comunicação Breve Impacto das Calcificações da Neoíntima no Desempenho Agudo de Stent durante o Tratamento da Reestenose Intra-Stent Mehanna Emile Attizzani Guilherme Ferragut Nakamura Daisuke Nishino Setsu Fares Anas Aoun Reem Costa Marco Aurelio Bezerra Hiram Grando Harrington Heart and Vascular Institute - University Hospitals Case Medical Center, Case Western Reserve University - EUA Correspondência: Emile Mehanna, 11474 Euclid Avenue apt 207. Postal Code: 44106, University Circle, Cleveland - USA. E-mail: mehanna.emile@gmail.com, emile.mehanna@uhhospitals.org

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Mehanna E, Attizzani GF, Costa MA, Bezerra HG. Obtenção de dados: Mehanna E, Attizzani GF, Nakamura D, Nishino S, Fares A, Aoun R, Costa MA, Bezerra HG. Análise e interpretação dos dados: Mehanna E, Attizzani GF, Nakamura D, Nishino S, Fares A, Aoun R, Costa MA, Bezerra HG. Análise estatística: Mehanna E, Nakamura D, Nishino S, Fares A, Aoun R, Costa MA, Bezerra HG. Redação do manuscrito: Mehanna E, Attizzani GF, Nakamura D, Nishino S, Fares A, Aoun R, Costa MA, Bezerra HG. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante:Mehanna E, Attizzani GF, Nakamura D, Nishino S, Fares A, Aoun R, Costa MA, Bezerra HG. Supervisão / como investigador principal: Bezerra HG.

Potencial Conflito de Interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo

A Tomografia de coerência óptica (TCO) tornou-se a modalidade de imagem invasiva de escolha para avaliação de stent coronário, devido à sua resolução espacial inigualável. A calcificação da neoíntima (CN) é um achado raro, observado em 5-10% de casos de reestenose intra-stent (RIS) da neoíntima. O impacto da CN na intervenção coronária percutânea da RIS é desconhecida. Por conseguinte, apresentamos o resultado de seis casos únicos de RIS e CN nos quais TCO foi utilizada para avaliar o impacto da CN na qualidade de implante de stent-in-stent, para o tratamento da RIS. Esta série demonstra pela primeira vez o impacto da CN na expansão de stent, uma descoberta que pode ajudar a guiar a intervenção coronária percutânea para RIS com CN.

 Palavras-chave Cardiomiopatias Calcinose Stent Oclusão de Enxerto Vascular Comunicação Breve

Neoaterosclerose, definida como a presença de calcificação da neointima (CN) ou neoíntima carregada de lípides, tem sido relatada como um importante mecanismo de falha tardia de stent.1,2 As modalidades de imagem intravascular permitem maior elucidação da fisiopatologia da neoaterosclerose in vivo.3 A calcificação da neoíntima é observada em 5-10% de casos de reestenose intra-stent (RIS),4 mas seu impacto sobre o desempenho agudo do implante de stent-in-stent para o tratamento de RIS é desconhecido. A tomografia de coerência óptica (TCO) intravascular permite a avaliação precisa das placas calcificadas, enquanto reduz drasticamente artefatos de imagem em comparação com o ultrassom intracoronário.5 Portanto, utilizamos a TCO para avaliar o impacto da CN sobre a qualidade do implante de stent-in-stent no tratamento de RIS.

Assim, apresentamos seis casos de RIS e CN do registro de TCO de nossa instituição. As imagens de TCO (C7-XR TCO Intravascular Imaging System; St. Jude Medical, St. Paul, Minnesota) foram obtidas pré- e pós-procedimento de stent-in-stent utilizando o dispositivo de tração automática integrada a 20 mm/s (intervalo entre imagens de 0,2 milímetros). A calcificação da neoíntima foi definida como uma área de baixa atenuação, baixo backscattering e bordas claras dentro da neoíntima do stent (Figura 1). Áreas e diâmetros do stent antigo (exterior) e do stent recém-implantado (interno) foram obtidos; além disso, a distância e a área médias entre os stents foram obtidas automaticamente por fios de 360° (Figura 1). A excentricidade do stent foi definida como o diâmetro mínimo/diâmetro máximo do stent, enquanto a expansão do stent foi definida como a área média do stent na zona de CN dividida pela referência média do stent [(referência proximal média + referência distal média)/2]. A análise da TCO foi realizada off-line por um laboratório central cego para as características do procedimento utilizando software disponível comercialmente (Versão C.0.4, St Jude Medical, St. Paul, MN). As análises foram concentrados em 3 quadros consecutivos em 3 locais diferentes (isto é, 9 quadros por recuo da TCO): 1) região da CN, 2) proximal e 3) distal à região da CN (Figura 1).

Imagens de TCO de caso com reestenose intra-stent com calcificação da neointima (seta vermelha) antes (A) e depois (B) de implante de stent dentro de stent. Painel C: representação esquemática do efeito de calcificação da neointima (CN) na expansão do stent. D: diâmetro do stent; d: distância entre stents.

As áreas de stent, diâmetros e excentricidade do stent foram semelhantes entre os quadros com CN e os quadros distais à CN (Tabela 1). Ao comparar a área de CN à região de RIS proximal à CN, houve uma tendência de menor área (diferença = 0,9 mm2, p = 0,09) e diâmetro (diferença = 0,2 milímetros, p = 0,09) do stent interior (recém-implantado) e maior área (diferença = 1,2 mm2, p = 0,06) e diâmetro de stent (diferença = 0,2 milímetros, p = 0,06) do anterior) do stent externo (mais antigo) no local de CN em comparação com os quadros proximais não-calcificados de RIS analisados (Tabela 1). A distância média entre os stents foi sempre maior na área de calcificação: a diferença entre a área de CN e a área distal foi de 0,13 milímetros (p = 0,02) e entre a área de CN e a região de RIS proximal foi de 0,21 (p = 0,01). A expansão média do stent na área de neoíntima calcificada foi de 81,4%.

Efeito quantitativo de calcificação de neointima no implante de <italic>stent</italic>
Diferença Diferença
Proximal – CN t Valor de p Distal – CN t Valor de p
Área do Stent 1 0,90 2,11 0,09 0,58 1,52 0,19
Área do Stent 2 -1,20 -2,49 0,06 -0,76 -1,35 0,23
Mínima d 0,03 1,61 0,17 0,02 0,83 0,45
Média d 0,21 3,90 0,01 0,13 3,21 0,02
Máxima d 0,43 8,30 0,01 0,27 2,06 0,09
Mínima D1 0,17 1,92 0,11 0,09 0,95 0,38
Média D1 0,20 2,12 0,09 0,12 1,43 0,21
Máxima D1 0,24 2,32 0,07 0,15 1,51 0,19
ES D1 0,02 0,95 0,39 0,02 1,31 0,25
Mínima D2 -0,20 -2,43 0,06 -0,14 -1,31 0,25
Média D2 -0,20 -2,35 0,06 -0,14 -1,31 0,25
Máxima D2 -0,22 -2,68 0,04 -0,15 -1,45 0,21
ES D2 -0,01 -0,88 0,42 -0,004 -0,38 0,72

Stent 1: interior (stent recém-implantado), stent 2: externo (stent antigo), d: distância entre os stents, D: diâmetro do stent, ES: excentricidade do stent (minD/MaxD), CN: calcificação da neoíntima.

A subexpansão de stent tem sido associada a eventos clínicos adversos, especialmente trombose e reestenose de stent.6,7 Fomos capazes de demonstrar que a presença de CN levou à subexpansão do stent recentemente implantado em comparação com os segmentos adjacentes. É necessária uma investigação mais detalhada para determinar se esses achados têm impacto nos eventos clínicos.

Os mecanismos que levam a RIS de stent foram divididos em técnicos (barotrauma fora do segmento tratado com stent, espaços não cobertos pelo stent, placas ateroscleróticas residuais descobertas), mecânicos (subexpansão de stent, distribuição não-uniforme das hastes do stent, fratura de stent, eluição/deposição de medicamentos não uniforme, descamação de polímero) e biológicos (resistência, hipersensibilidade aos medicamentos).8 Espera-se que o avanço das técnicas de imagem intravascular, especialmente TCO, permita uma melhor compreensão do processo de RIS e isso provavelmente irá influenciar as estratégias terapêuticas (isto é, terapia personalizada) utilizadas neste cenário. Enquanto alternativas atuais para o tratamento de RIS (ou seja, angioplastia com balão simples, balão farmacológico, stent farmacológico intra-stent) são na sua maioria baseadas no tipo de reestenose (focal intra-stent, focal na borda do stent, difusa intra-stent, proliferativa),9 elas não levam em consideração a avaliação qualitativa da neoíntima. Acreditamos que as informações fornecidas pelas imagens de TCO podem, portanto, melhorar ainda mais as decisões terapêuticas em RIS. Por exemplo, em casos de RIS com CN como aqui descritos, pré-dilatação intra-stent mais agressiva ou a utilização de dispositivos de diminuição de volume podem ajudar a melhorar potencialmente a expansão do stent recém-implantado.

O efeito da caracterização da aterosclerose neointimal sobre as opções terapêuticas para o tratamento de RIS e seu efeito sobre os desfechos clínicos ainda precisam ser estabelecidos em estudos prospectivos futuros.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.