Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCfkpyc963D9Jn9h7WXxDBRSbS0066-782X201600040033810.5935/abc.20160039ViewpointProtective Effect of Aortic Stenosis on the Coronary Arteries. Hypothetic Considerations to an Old EnigmaEvoraPaulo Roberto BarbosaArcêncioLiviaRodriguesAlfredo JoséSchmidtAndréUniversidade de São PauloFaculdade de Medicina de Ribeirão PretoSão PauloSPBrazilFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - BrazilUniversidade de São PauloMailing Address: Paulo Roberto Barbosa Evora, Rua Rui Barbosa, 367, Ap.15, Postal Code 14015-120, Ribeirão Preto, SP - Brazil. E-mail: prbevora@fmrp.usp.br
Author contributions
Conception and design of the research, Acquisition of data and Writing of the manuscript: Evora PRB; Analysis and interpretation of the data: Evora PRB, Arcêncio L, Rodrigues AJ, Schmidt A; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Evora PRB, Arcêncio L, Rodrigues AJ, Schmidt A.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
0420161064338341191020151711201517112015This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.Abstract
A literature overview of angiographic studies has shown that the prevalence of significant coronary disease in patients with aortic stenosis (AS) varies from 20 to 60%. Early necropsy studies suggested that patients with AS had a lower than expected incidence of coronary artery disease (CAD), originating the concept of a protective effect of AS on the coronary arteries. The myth of AS protection against CAD would be better explained as endothelium-myocardial interaction (crosstalk) protection triggered by left ventricular overload. Therefore, the cGMP/NO pathway induced by the AS overload pressure would explain the low incidence of CAD, which is compatible with the amazing natural long-term evolution of this cardiac valve disease.
An overview of literature angiographic studies has shown that the prevalence of the significant coronary disease in patients with aortic stenosis (AS) varies from 20 to 60%. Early necropsy studies suggested that patients with AS had a lower than expected incidence of coronary artery disease (CAD), originating the concept of a protective effect of AS on the coronary arteries.1,2
Some publications illustrate this concept. Among 88 patients with AS requiring valve replacement at Hammersmith Hospital, twenty-two (34%) had significant CAD (diameter < 50%).3 Morrison et al.4 analyzed coronary arteriograms of 239 patients investigated for valvular heart disease during a five-year period. Significant CAD was present in 85% of patients with mitral valve disease and in only 33% of patients with aortic valve disease. There was, however, a significant inverse association between CAD severity and valve disease severity in patients with aortic valve disease.4 A total of 574 patients with severe AS (mean age of 65.9 ± 9.6 years) were assessed in a Korean study, with significant CAD being reported in 61 patients (10.6%). There was a low incidence of significant CAD in a population of Korean patients with severe AS. Coronary angiography before AVR was considered in patients with multiple cardiovascular risk factors, or in patients older than 69 years without risk factors.5
A retrospective observational Mayo Clinic study suggests that coronary artery bypass grafting (CABG) associated with AVR has similar operative mortality, albeit with improved overall survival during the long-term follow-up in patients undergoing AVR without CABG.6 However, a large Society of Thoracic Surgeons database study demonstrated that the addition of CABG to AVR increased surgical morbidity and mortality, raising the critical conjecture that revascularization might have an impact on long-term survival. Also, the most recent American Heart Association and American College of Cardiology guidelines7 downplay the importance of CABG at the time of surgical AVR and the indication for revascularization in patients with coronary artery lesions > 70% has been downgraded from a class I to a class IIa indication, minimizing the importance of 50% to 70% stenotic lesions.8
Based on these literature data, some key points are clearly established:
Early necropsy studies suggest that patients with AS had a lower CAD incidence.1,2
Significant CAD was present in 85% of patients with mitral valve disease and angina, but in only 33% of patients with aortic valve disease and angina.3-6
A Society of Thoracic Surgeons database study demonstrated that the addition of CABG to AVR increased surgical morbidity and mortality.7,8
The most recent American Heart Association and American College of Cardiology guidelines downplay the importance of CABG at the time of surgical AVR and the indication for revascularization in patients with coronary artery lesions greater than 70% has been downgraded from a class I to a class IIa indication, deemphasizing the importance of 50% to 70% stenotic lesions.7,8
Transcatheter aortic valve implantation (TAVI) changed the guidelines for AS in patients with high comorbidity, without any consistent rule, concerning CABG in the presence of moderate CAD. While CABG may favorably influence the long-term outcome in patients undergoing surgical implantation of aortic prosthesis, this information is not yet applicable to TAVI, because it has not been possible to establish the profile of its long-term outcome.6 Many patients who have severe AS have angina without CAD, and both can be free of angina with valve replacement. This information is very important, considering the advent of Transcatheter Valves.
The myth (Paradigm? Mistery? Puzzle?) of AS protection against CAD is still impossible to overlook. There is no hypothesis, or even speculation about the small incidence of severe CAD in association with AS. For the present text we performed an analysis of the national data, which confirmed the worldwide data (Figure 1).
Aortic valve prosthesis associated or not with myocardial revascularization at Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo SP, Brazil (2005 - 2015) (isolated aortic valve stenosis, after excluding congenital aortic stenosis and bicuspid aortic valve).
The first relevant information was the well-demonstrated fact that in ventricular hypertrophy secondary to chronic systemic hypertension or aortic valve disease, coronary diameters are increased, as documented by Kimball et al.9 In 32 patients with AS, the coronary artery luminal diameters were compared with those of 24 control subjects without LV hypertrophy using a derived index. Patients with AS had significantly larger coronary arteries than the control subjects.9,10 In patients with AS, LV hypertrophy progression is associated with left anterior descending and left circumflex coronary artery increased dimensions, whereas the right coronary artery remains unchanged. It is interesting to mention that despite the enlargement of the left coronary artery, its cross-sectional area per 100 g of LV muscle mass decreased. Hence, the increase in coronary artery size appears to be inadequate when LV hypertrophy severity increases. Another interesting observation is that left coronary artery size decrease after valve replacement at an equal rate with LV muscle mass regression. Also, enlargement of the coronary arteries has been reported in patients with LV hypertrophy at necropsy and in clinical studies of patients with aortic valve disease who were not yet candidates for surgery. As time goes by, the severity of aortic valve stenosis is accompanied by significant hypertrophy, growing increase in left coronary artery dimensions, and no changes in the right coronary artery.11
At this point we have to add other key points, in an attempt to obtain some clues to establish some hypotheses:
Increased coronary diameters are systematically observed in association with ventricular hypertrophy secondary to chronic systemic hypertension or aortic valve disease.
In patients with aortic valve stenosis, LV hypertrophy progression is associated with an increase in left coronary dimensions, while right coronary artery dimensions remain unchanged.9-11
Coronary artery size increase seems to be insufficient when LV hypertrophy severity increases.9-11
An enlarged left coronary artery size in the preoperative period, decreases after valve replacement at an equal rate with the LV muscle mass regression.11
As time goes by, aortic valve stenosis severity increases in association with significant LV mass increase, a further increase in left coronary artery dimensions, whereas those of the right coronary artery remains unchanged.11
These data were concisely presented by Kauffman et al.12: 1) Coronary artery size increases as LV mass increases in both primary and secondary hypertrophy. 2) The enlargement of left coronary cross-sectional area is independent from the cause of LV mass increase. 3) Coronary artery dimensions are inappropriate concerning LV hypertrophy. Thus, the stimulus for coronary artery growth is not influenced by the underlying disease, but seems to depend on the LV hypertrophy degree.12
"These data allow for a pivotal conclusion: The association of coronary enlargement is clear, emphasizing the phenomenon that is present only in the left hypertrophic ventricle and resulting in pressure overload, as the coronary artery size remains decreased after the aortic valve prosthesis implant".
The next step was to direct our attention to the microvasculature, endothelium function, and nitric oxide. Changes in the microvasculature could lead to a decrease in coronary flow reserve and thus could be associated with the inadequate growth of the epicardial coronary arteries. However, it has been shown in patients with aortic valve disease that coronary flow reserve tends to normalize after successful valve replacement, suggesting that the microvasculature is not altered by hypertrophy and is not associated with an increase in the microvascular bed cross-sectional area.11 Therefore, using logical thinking, myocardial hypertrophy would be involved in the pressure overload.
Endothelial regulation of vascular activity by relaxing and contracting factors has been well established. Experimental evidence suggests a similar modulation of myocardial contractile performance by endocardial and coronary vascular endothelium.13 The human heart has a plurality of cell types, with fibroblasts and other connective tissue cells being the most abundant. The remaining cell mass consists of cardiomyocytes (CM), endothelial cells (EC), smooth muscle cells, mast cells, and immune-related cells. CM are surrounded by the dense capillary network, which is critical for maintaining constant blood flow.14 The several studies along this line of research allow us to consider the concept of EC-CM crosstalk. Several failed clinical studies targeting cell-cell interactions emphasize the need to understand the molecular interactions between various cells in situ.
In conclusion, the myth of AS protection against CAD would be better presented as endothelium-myocardial interaction (crosstalk) protection triggered by left ventricular overload. Therefore, the cGMP/NO pathway induced by the AS overload pressure would explain the low incidence of CAD, which is compatible with the amazing natural long-term evolution of this cardiac valve disease (Figure 2).
Physiopathological suggestion for the small incidence of coronary artery disease and natural history (> 50 years without symptoms) in patients with acquired aortic valve stenosis.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
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Considerações Hipotéticas para um Antigo EnigmaEvoraPaulo Roberto Barbosa1ArcêncioLivia1RodriguesAlfredo José1SchmidtAndré1Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - BrasilCorrespondência: Paulo Roberto Barbosa Evora, Rua Rui Barbosa, 367, Ap.15, CEP 14015-120, Ribeirão Preto, SP - Brasil. E-mail: prbevora@fmrp.usp.br
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados e Redação do manuscrito: Evora PRB; Análise e interpretação dos dados: Evora PRB, Arcêncio L, Rodrigues AJ, Schmidt A; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Evora PRB, Arcêncio L, Rodrigues AJ, Schmidt A.
Potencial conflito de interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
Resumo
Uma visão geral de estudos angiográficos na literatura mostrou que a prevalência da doença coronária significativa em pacientes com estenose aórtica (EA) varia de 20 a 60%. Os estudos iniciais de necropsia sugeriram que pacientes com EA tinham uma incidência abaixo do esperado de doença arterial coronariana (DAC), assim originando-se o conceito de um efeito protetor da EA nas artérias coronárias. O mito da proteção EA contra a DAC seria melhor explicado como uma interação endotélio-miocárdio (crosstalk) desencadeada pela sobrecarga do ventrículo esquerdo. Portanto, a via cGMP/NO, (guanosina monofosfato cíclico/Óxido nítrico) induzida pela pressão de sobrecarga da EA, explicaria a baixa incidência de DAC, o que é compatível com a surpreendente evolução natural em longo prazo dessa doença valvar cardíaca.
Uma visão geral de estudos angiográficos na literatura mostrou que a prevalência da doença coronária significativa em pacientes com estenose aórtica (EA) varia de 20 a 60%. Estudos iniciais de necropsia sugeriram que pacientes com EA tinham uma incidência abaixo do esperado de doença arterial coronariana (DAC), e assim originou-se o conceito de um efeito protetor da EA nas artérias coronárias.1,2
Algumas publicações ilustram esse conceito. Entre 88 pacientes com EA que necessitaram de substituição valvar no Hammersmith Hospital, vinte e dois (34%) apresentavam DAC significativa (diâmetro < 50%)3. Morrison et al.4 analisaram a arteriografia coronária de 239 pacientes investigados para doença cardíaca valvular durante um período de cinco anos. DAC significativa estava presente em 85% dos pacientes com doença valvar mitral, e em apenas 33% dos pacientes com doença valvar aórtica. Havia, no entanto, uma relação inversa significativa entre a gravidade da DAC e a gravidade da doença valvar em pacientes com doença valvar aórtica.4 Um total de 574 pacientes com EA grave (idade média de 65,9 ± 9,6 anos) foi incluído em um estudo coreano, que relatou a presença de DAC significativa em 61 pacientes (10,6%). Houve uma baixa incidência de DAC significativa em uma população de pacientes coreanos com EA grave. A angiografia coronária antes da substituição da válvula aórtica (SVA) foi considerada para pacientes com múltiplos fatores de risco cardiovascular, ou em pacientes com mais de 69 anos de idade sem fatores de risco.5
Um estudo retrospectivo observacional na Mayo Clinic sugere que a cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM), associada à SVA tem mortalidade operacional semelhante, embora com melhora da sobrevida global no seguimento de longo prazo, comparado com pacientes submetidos à SVA sem CRM.6 No entanto, um grande estudo das bases de dados da Society of Thoracic Surgeons demonstrou que a adição da CRM à SVA aumentou a morbidade e mortalidade cirúrgica, levantando o pressuposto crítico de que a revascularização possa ter um impacto sobre a sobrevivência em longo prazo. Além disso, as diretrizes mais recentes da American Heart Association e American College of Cardiology7 minimizam a importância da CRM no momento da SVA cirúrgica, e a indicação de revascularização em pacientes com lesão coronariana superior a 70% foi rebaixada de uma indicação classe I para classe IIa, minimizando a importância de 50% a 70% das lesões estenóticas.8
Com base nesses dados da literatura, alguns pontos-chave são claramente estabelecidos:
Estudos de necropsia iniciais sugerem que os pacientes com EA tiveram menor incidência de DAC.1,2
DAC significativa estava presente em 85% dos pacientes com doença valvar mitral e angina, mas em apenas 33% dos pacientes com doença valvar aórtica e angina3-6.
O estudo dos dados da Society of Thoracic Surgeons demonstrou que a adição da CRM à SVA aumentou a morbidade e a mortalidade cirúrgica.7,8
A diretriz mais recente da American Heart Association e do American College of Cardiology minimiza a importância da CRM no momento da SVA cirúrgica, e a indicação de revascularização em pacientes com lesão coronariana superior a 70% foi rebaixada de uma indicação classe I para classe IIa, minimizando a importância de 50% a 70% das lesões estenóticas.7,8
O implante transcateter de valva aórtica (TAVI) alterou as diretrizes para a EA em pacientes com alta comorbidade, sem qualquer regra consistente, no que se refere à CRM na presença de DAC moderada. Enquanto a CRM pode influenciar favoravelmente o resultado em longo prazo em pacientes submetidos ao implante cirúrgico de prótese aórtica, essa informação ainda não é aplicável ao TAVI porque não foi possível estabelecer o perfil de seu desfecho em longo prazo.6 Muitos pacientes que apresentam EA grave têm angina sem DAC, e ambos podem ficar livres da angina com a substituição da válvula. Essa informação é muito importante, considerando o advento das Válvulas Transcateter.
O mito (Paradigma? Mistério? Enigma?) da proteção da EA contra a DAC permanece impossível de esquecer. Não há qualquer hipótese, ou mesmo qualquer especulação sobre a pequena incidência de DAC grave em associação com a EA. Para o presente texto, fizemos uma análise de nossos dados nacionais, confirmando dados encontrados em todo o mundo (Figura 1).
Prótese valvar aórtica associada ou não à revascularização miocárdica na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, SP, Brasil (2005 - 2015) (estenose da válvula aórtica isolada, excluídas a estenose aórtica congênita e a válvula aórtica bicúspide).
O primeiro dado relevante foi o fato bem documentado por Kimball et al.9 que em hipertrofia ventricular secundária à hipertensão sistêmica crônica ou doença da válvula aórtica, os diâmetros coronários estão aumentados. Em 32 pacientes com EA, os diâmetros luminais das artérias coronárias foram comparados com os de 24 indivíduos controle sem hipertrofia do VE usando um índice derivado. Os pacientes com EA apresentaram artérias coronárias significativamente maiores do que os indivíduos controle.9,10 Em pacientes com EA, a progressão da hipertrofia do VE está associada com o aumento das dimensões da artéria coronária circunflexa esquerda, enquanto as dimensões da artéria coronária direita permanecem inalteradas. É interessante mencionar que, apesar do aumento da artéria coronária esquerda, a sua área da seção transversal por 100 g de massa muscular do VE diminuiu. Assim, o aumento de tamanho da artéria coronária parece ser inadequado quando a gravidade da hipertrofia do VE aumenta. Outra observação interessante é a diminuição do tamanho da artéria coronária esquerda após a substituição da válvula a uma taxa similar à regressão da massa muscular do VE. Além disso, o aumento das artérias coronárias tem sido relatado em pacientes com hipertrofia do VE na necropsia e em estudos clínicos de doença valvar aórtica, e que ainda não eram candidatos à cirurgia. Como o passar do tempo, a gravidade da estenose da valva aórtica é acompanhada por uma hipertrofia significativa, aumento contínuo nas dimensões da artéria coronária esquerda, e enquanto a artéria coronária direita permanece inalterada.11
Neste ponto temos que acrescentar outros pontos-chave na tentativa de obter alguma pista para a determinação de algumas hipóteses:
Aumentos dos diâmetros coronários são sistematicamente observados em associação com hipertrofia ventricular secundária à hipertensão arterial sistêmica crônica ou doença valvar aórtica.
Em pacientes com estenose da válvula aórtica, a progressão da hipertrofia do VE está associada com um aumento das dimensões da artéria coronária esquerda, permanecendo a artéria coronária direita com as dimensões inalteradas.9-11
O aumento da artéria coronária parece ser insuficiente quando a gravidade da hipertrofia do VE aumenta.9-11
O tamanho aumentado da artéria coronária esquerda no pré-operatório diminui após a substituição da válvula a uma taxa similar à regressão da massa muscular do VE.11
Com o passar do tempo, a gravidade da estenose da válvula aórtica aumenta em associação com o aumento significativo de massa do VE, um aumento adicional nas dimensões da artéria coronária esquerda, ao mesmo tempo em que as dimensões da artéria coronária direita permanecem inalteradas.11
Estes dados foram apresentados de forma concisa por Kauffman et al.12: 1) O tamanho da artéria coronária aumenta à medida que aumenta a massa do VE tanto na hipertrofia primária quanto na secundária. 2) O aumento da área da secção transversal da artéria coronária esquerda é independente da causa do aumento de massa do VE. 3) As dimensões das artérias coronárias são inadequadas em relação à hipertrofia do VE. Assim, o estímulo para o crescimento das artérias coronárias não é influenciado pela doença subjacente, mas parece depender do grau de hipertrofia do VE.12
"Estes dados permitem uma conclusão fundamental: A associação de aumento coronário é claro, enfatizando o fenômeno que está presente apenas no ventrículo esquerdo hipertrófico e resultando em sobrecarga de pressão, já que o tamanho da artéria coronária continua diminuído após o implante da prótese valvar aórtica".
O passo seguinte foi dirigir a nossa atenção para a microcirculação, a função endotelial e o óxido nítrico. Alterações na microvasculatura poderiam levar a uma diminuição da reserva de fluxo coronário e, assim, estarem associadas com um crescimento insuficiente das artérias coronárias do epicárdio. No entanto, tem sido demonstrado em pacientes com doença valvar aórtica que a reserva de fluxo coronário tende a se normalizar após a substituição com sucesso da válvula, sugerindo que a microvasculatura não é alterada pela hipertrofia e não está associada com um aumento da área da seção transversal do leito microvascular.11 Portanto, usando o raciocínio lógico, a hipertrofia miocárdica estaria envolvida na sobrecarga de pressão.
A regulação endotelial da atividade vascular através de fatores de relaxamento e contração está bem estabelecida. A evidência experimental sugere uma modulação semelhante do desempenho contráctil do miocárdio pelo endotélio vascular coronário e endocárdico.13 O coração humano tem uma pluralidade de tipos de células, sendo as mais abundantes os fibroblastos e outras células do tecido conjuntivo. A massa de células remanescente consiste em cardiomiócitos (CM), células endoteliais (CE), células musculares lisas, mastócitos, células relacionadas à imunidade. Os CM estão rodeados pela densa rede capilar, o que é fundamental para a manutenção do fluxo sanguíneo constante.14 Os vários estudos dentro dessa linha de pesquisa permitem que consideremos o conceito de CE-CM crosstalk. Diversos estudos clínicos malsucedidos que tiveram o foco nas interações célula-célula, enfatizam a necessidade de compreender as interações moleculares entre várias células in situ.
Concluindo, o mito da proteção da EA contra a DAC seria melhor apresentado como a interação endotélio-miocárdica (crosstalk) desencadeada pela sobrecarga ventricular esquerda. Portanto, a via cGM /NO induzida pela pressão de sobrecarga da EA explicaria a baixa incidência de DAC, o que é compatível com a surpreendente evolução natural a longo prazo dessa doença valvar cardíaca (Figura 2).
Sugestão fisiopatológica para a pequena incidência de doença arterial coronariana e história natural (> 50 anos sem sintomas), em pacientes com estenose da válvula aórtica adquirida.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.