Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 5KYgqqnKtLfJ44mszgrQz5p S0066-782X2016000400304 S0066-782X2016005007102 10.5935/abc.20160029 Original Articles Serial High-Sensitivity Troponin T in Post-Primary Angioplasty Exercise Test Vaz Humberto Andres Vanz Ana Paula Castro Iran Instituto de Cardiologia Fundação Universitária de Cardiologia Porto Alegre RS Brazil Instituto de Cardiologia - Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS - Brazil Mailing Address: Humberto Andres Vaz, Instituto de Cardiologia do Rio Grande Do Sul. Avenida Princesa Isabel 395, bairro Santana, Postal Code 90620-000, Porto Alegre, RS – Brazil. E-mail: humbertovaz@cardiol.br; humbertovaz@hotmail.com

Author contributions

Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data, Statistical analysis, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Vaz HA, Vanz AP, Castro I.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 08 03 2016 04 2016 106 04 304 310 26 05 2015 23 11 2015 24 11 2015 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

The kinetics of high-sensitivity troponin T (hscTnT) release should be studied in different situations, including functional tests with transient ischemic abnormalities.

 Objective:

To evaluate the release of hscTnT by serial measurements after exercise testing (ET), and to correlate hscTnT elevations with abnormalities suggestive of ischemia.

 Methods:

Patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) undergoing primary angioplasty were referred for ET 3 months after infarction. Blood samples were collected to measure basal hscTnT immediately before (TnT0h), 2 (TnT2h), 5 (TnT5h), and 8 hours (TnT8h) after ET. The outcomes were peak hscTnT, TnT5h/TnT0h ratio, and the area under the blood concentration-time curve (AUC) for hscTnT levels. Log-transformation was performed on hscTnT values, and comparisons were assessed with the geometric mean ratio, along with their 95% confidence intervals. Statistical significance was assessed by analysis of covariance with no adjustment, and then, adjusted for TnT0h, age and sex, followed by additional variables (metabolic equivalents, maximum heart rate achieved, anterior wall STEMI, and creatinine clearance).

 Results:

This study included 95 patients. The highest geometric means were observed at 5 hours (TnT5h). After adjustments, peak hscTnT, TnT5h/TnT0h and AUC were 59% (p = 0.002), 59% (p = 0.003) and 45% (p = 0.003) higher, respectively, in patients with an abnormal ET as compared to those with normal tests.

 Conclusion:

Higher elevations of hscTnT may occur after an abnormal ET as compared to a normal ET in patients with STEMI.

 Keywords: Troponin T Ischemia Myocardial Infarction Exercise Test Angioplasty Introduction

Cardiac troponins (cTn) are highly sensitive and specific biomarkers for the detection of myocardial necrosis. They are an essential complement to the clinical and electrocardiographic criteria for the diagnosis of acute myocardial infarction (AMI) according to the guidelines developed by the European Society of Cardiology (ESC), American College of Chest Physicians (ACCF), American Heart Association (AHA) and World Heart Federation (WHF).1 The cTn not only added agility to diagnostic confirmation,2,3 but proved to be very useful in choosing between different therapeutic strategies4-9 and in identifying patients at higher risk for future cardiovascular events.10,11

Recent advances have yielded greater accuracy for those tests. They are now called high-sensitivity troponins, because they have the ability to be detected at small concentrations with higher accuracy, including in individuals apparently free from cardiovascular disease.2 Consequently, their kinetics has been the focus of several studies in cardiology. One important topic is their elevation in transient ischemia during physical or pharmacological stress tests.12-16 The present study was aimed at assessing the kinetics of high-sensitivity troponin T (hscTnT) by use of serial measurements after an exercise test (ET) performed in ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) patients, and at comparing the changes in that biomarker levels on abnormal versus normal tests.

 Methods

Cross-sectional study performed from December 2010 to August 2012 at the Institute of Cardiology/Fundação Universitária de Cardiologia (IC/FUC), Rio Grande do Sul state, Brazil. The inclusion criteria were patients aged at least 18 years, diagnosed with STEMI, undergoing anticoagulant therapy and adjuvant antiplatelet therapy during follow-up at a coronary care unit, according to the ACCF/AHA guideline for the management of STEMI, 2013,17 and primary angioplasty with conventional stents with the following angiographic conditions: final TIMI III flow in the affected vessel and complete revascularization, defined as no stenosis ≥ 50% in another epicardial coronary artery. The exclusion criteria were as follows: patients without full conditions to exercise on a treadmill and presence of left bundle-branch block or left ventricular overload with ST-segment depression ≥ 1 mm on baseline electrocardiogram. The presence of lesions in the left main coronary artery or equivalent, unstable clinical findings, planned coronary artery bypass grafting, and impossibility to follow the research protocol and/or refusal to participate in the study were also considered exclusion criteria.

Of the 104 patients recruited, 9 did not undergo initial assessment, one underwent coronary artery bypass grafting, 7 withdraw the study before undergoing ET, and one could not exercise on a treadmill due to orthopedic problems, leaving 95 participants to be included in this study sample.

The following data were collected: anthropometric data; laboratory data; medical history; and relevant data on primary angioplasty and coronary angiography. Patients were invited to participate in the study before hospital discharge. When eligible, they provided written informed consent (WIC) after being instructed on the ET and the research protocol.

Exercise testing was recommended 3 months after STEMI, but, because of logistic factors and issues related to scheduling and participants' displacement, that period varied, the median being 108 days (interquartile interval: 93-145). The blood collections for hscTnT measurement were as follows: immediately before the ET, and after 2 hours (mean, 2.7 ± 0.6 hours), 5 hours (mean, 5 ± 0.6 hours) and 8 hours (mean, 8.6 ± 0.6 hours).

The study was approved by the Research Ethics Committee (protocol nº 4391/09) and abided by the Helsinki declaration. All participants provided the WIC before undergoing any intervention.

Exercise test protocol

The stress test adopted was the symptom-limited ET on treadmill according to the Bruce protocol.18 It was scheduled within approximately 3 months after the STEMI, maintaining the complete treatment, including beta-blockers and nitrates. Valid tests were those with 12-lead electrocardiographic tracing in the sitting and standing up position, at rest and during exercise, with stable baseline and no interferences.

Blood pressure and continuous heart rate measurements were taken, and the maximum load was calculated in METS. The ET would be immediately interrupted in case of sustained ventricular tachycardia, blood pressure drop during exertion, ST-segment depression ≥ 2mm and progressive chest pain during the procedure. The ET was conducted by a cardiologist with no knowledge on baseline hscTnT (TnT0h) or any of the following measurements. The abnormality criteria considered for the ET were: on electrocardiogram, horizontal/descending ST depression ≥ 1mm at 0.08s after the J point and complex ventricular arrhythmias; and symptoms or clinical findings characteristic of myocardial ischemia during exertion.

 hscTnT collections

Peripheral blood samples were obtained according to the manufacturer's instructions. They were collected before the ET (TnT0h), and after 2 hours (TnT2h), 5 hours (TnT5h) and 8 hours (TnT8h). All patients had a meal before the baseline collection and ET, and remained on the hospital premises with no physical activity until the next venous puncture. Blood was collected at the same place of exercise testing. To ensure rest, the participants remained sitting for 30 minutes before the collection. The blood samples were always processed by the same professional immediately after collection. Troponin T STAT (Short Turn Around Time) assay was analyzed by using the commercially available Elecsys 2010 analyzer (Roche Diagnostics, batches nº 153401, 157120, 160197, 163704), which uses the chemiluminescence method (analysis of two monoclonal antibodies specifically directed against human troponin T). The limits of the blank, of detection and maximum are 3ng/L, 5ng/L and 10,000ng/L, respectively. The limit of test quantification was 13ng/L (functional sensitivity), corresponding to the lowest concentration that can be measured in a reproducible way with coefficient of variation (CV) ≤ 10%. The 99th percentile detected in a reference population was 14ng/L.19 The information for calibration of each assay is specifically established according to each batch used. Each batch was adapted to the analyzer by using the Elecsys Troponin T STAT CalSet calibrator no later than 24 hours after registering the reagent kit. New calibrations were performed as needed, according to the manufacturer.

 Statistical analysis

The normal distribution of the continuous variables in this sample was assessed by using the Kolmogorov-Smirnov test. The continuous variables were presented as mean and standard deviation, and, in case of asymmetrical distribution, as median (interquartile interval: p25-p75). Categorical variables were presented as absolute count and percentages. To compare between different categories of hscTnT changes and the presence of normal or abnormal ET, Fisher exact test was used. To compare hscTnT values between two groups, Mann-Whitney U test was used. In addition, Spearman coefficient was adopted to assess the correlation between age and hscTnT values, and between creatinine clearance and hscTnT values. Due to the asymmetrical distribution of hscTnT values, logarithmic transformation was used. To assess hscTnT changes between the groups with normal and abnormal ET, the following outcomes were used: post-ET peak troponin (peak TnT); ratio between troponins collected in the fifth hour and at baseline (TnT5h/TnT0h); and area under the blood concentration-time curve. Due to the logarithmic transformation, the hscTnT values were presented as geometric means, and the comparisons between the groups were summarized by using the geometric mean ratio with their respective confidence intervals. The statistical significance of those comparisons was assessed in a model of analysis of covariance (ANCOVA), initially without adjustments, and then adjusting for TnT0h, age, sex and additional variables (METS, percentage of the maximum heart rate achieved, anterior left ventricular wall STEMI, and creatinine clearance estimated with the Cockcroft-Gault formula). A p value <0.05 was considered statistically significant, and the entire analysis was elaborated by using the Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) software, version 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

 Results

This study included 95 patients diagnosed with STEMI, treated with primary angioplasty and submitted to ET 3 months after the initial event. The mean age of this sample was 54.25± 11 years, with a higher prevalence of the male sex (81%).

The right coronary artery was affected in 46% of the cases, followed by the anterior descending (43%) and the circumflex (8%) arteries. On coronary angiography, three-vessel disease was detected in only 4% of the patients, no lesion being detected in the left main coronary artery. Only 5% of the patients underwent stent implantation in a second epicardial vessel, right after treating the affected coronary artery. Whenever anatomically possible, the patients underwent complete revascularization, defined as residual lesions smaller than 50%. Table 1 shows the baseline characteristics of this sample.

Characteristics of the patients according to abnormal or normal exercise tests (ET).
Characteristics abnormal ET (n=13) normal ET (n=82)
Anthropometric
Age (years) 59±12 54±10
Male sex n (%) 12 (92) 65 (79)
BMI (kg/m2) 28±3 27±5
Risk factors (%)
Current or previous smoking 9 (70) 53 (65)
Systemic arterial hypertension 9 (70) 65 (80)
Family history of CAD 2 (15) 30 (37)
Diabetes 1 (8) 13 (15)
Dyslipidemia 7 (54) 62 (76)
Acute myocardial infarction
Time until treatment (hours) 5 (2 - 6) 4 (2 - 5)
Anterior wall location n (%) 3 (23) 44 (53)
Number of vessels affected n (%)
1 8 (61) 64 (78)
≥2 5 (38) 18 (22)
Stents n (%)
1 9 (70) 68 (80)
2 4 (30) 14 (17)
1st stent length (mm) 27±8 21±7
2nd stent length (mm) 19±10 18±8
ET: additional parameters
% of maximum HR achieved 79±12 80±12
Double product (x103) 22±5 22±6
METS 8±2 8±2
Biochemistry
Creatinine clearance (mL/min) 90±25 100±30
TnT0h 6.7 (4.7 - 7.4) 5.4 (3 - 9.5)

Data presented as mean ± standard deviation (SD), n (percentages) and median (p25 - p75); ET: exercise test; BMI: body mass index; CAD: coronary artery disease; HR: heart rate; METS: metabolic equivalents; TnT0h: baseline troponin T.

Regarding medication, most patients used a combination of acetylsalicylic acid (97%), clopidogrel (92%), statins (96%), beta-blockers (92%) and angiotensin-converting-enzyme inhibitors (94%) at the time of the ET. A smaller proportion (4%) of patients used oral or sublingual nitrates to relieve anginal symptoms before the ET.

Of the total sample, 13 patients were classified as having an abnormal ET. Of those, 11 (84%) had persistent ST-segment depression ≥ 1 mm during the test, one patient (8%) had non-sustained ventricular tachycardia associated with clinical signs of coronary artery disease (CAD), and another (8%) had progressive angina pectoris, requiring the interruption of the procedure.

The values of creatinine clearance and ET performance were similar in the groups with normal and abnormal ET. The frequencies of the traditional risk factors for CAD and of anterior left ventricular wall STEMI were similar in both groups. There was a trend towards the use of longer stents (p=0.06) in the group with abnormal ET as compared to that with normal ET.

In 35 (37%) patients, TnT0h was undetectable. Smoking (p = 0.03) and age (p < 0.001), directly, and creatinine clearance (p < 0.01), indirectly, were associated with higher. TnT0h values. Ten patients (19%) reached or exceeded the clinical decision level (14 ng/L), and that finding was more frequent in the abnormal ET than in the normal ET group, 46.2% versus 14.6%, respectively (p = 0.015).

Higher hscTnT geometric means were identified at the time of the third collection (TnT5h) in patients with abnormal ET than in those with normal ET, as well as a decrease in those values in the fourth collection (TnT8h). The ANCOVA showed a 71% greater peak TnT in patients with abnormal ET as compared with those with normal tests, 54% greater with adjustments for TnT0h, sex and age (p = 0.003), and 59% greater after adjustment for additional factors (p = 0.002), as shown in Table 2.

Non-adjusted and adjusted comparisons between the groups with abnormal exercise test (ET) <italic>versus</italic> normal ET for selected outcomes.
Non-adjusted analysis Adjusted analysis for TnT0h, age and sex Analysis with additional adjustment†
Outcome Abnormal ET* (n = 13) Normal ET* (n = 82) geometric mean ratio (95% CI) p geometric mean ratio (95% CI) p geometric mean ratio (95% CI) p
Primary
peak TnT (ng/L) 13.15 7.69 1.71 (1.07 - 2.73) 0.025 1.54 (1.14 - 2.07) 0.003 1.59 (1.17 - 2.15) 0.002
Secondary
TnT5h/TnT0h 1.90 1.22 1.56 (1.16 - 2.10) 0.004 1.51 (1.11 - 2.04) 0.008 1.59 (1.17 - 2.15) 0.003
AUC (ng/L)2 84.3 55.0 1.54 (0.98 - 2.39) 0.058 1.39 (1.10 - 1.77) 0.007 1.45 (1.14 - 1.85) 0.003

*Data are presented as geometric means; CI: confidence interval; p: statistical significance; ET: treadmill exercise test; TnT: high-sensitivity troponin T; AUC: area under the curve;

additional adjustment for baseline troponin T (TnT0h), metabolic equivalent, percentage of maximum heart rate reached, anterior wall infarction and creatinine clearance (Cockcroft-Gault method).

When comparing the groups with normal and abnormal ET, the analysis of the area under the blood concentration-time curve of the hscTnT values showed statistical significance (p = 0.003) after adjustments (Figure 1).

Variation of hscTnT over time in the groups of normal and abnormal exercise tests, presenting the geometrical means, their respective confidence intervals and significance for the area under the curve analysis (AUC). Discussion

Using a high-sensitivity troponin T assay, we demonstrated that elevations in that marker, adjusted for the baseline levels, are greater in ET with changes suggestive of transient ischemia as compared to normal tests of STEMI patients treated with primary angioplasty. The ET changes defined in this study were associated with hscTnT increments, especially after the fifth hour, even with adjustments for additional variables, such as load, percentage of maximum heart rate achieved and creatinine clearance. The cTn released into blood stream seems to originate initially from the cytosol content, and later from the cardiomyocyte structural content. The latter would account for the sustained curve of cTn known in AMI, and would translate an irreversible injury to the sarcomere proteins. That difference is the basis for the questions related to the transient troponin increase in the absence of myocardial necrosis.20

Hessel et al., in a study inducing cardiomyocytes to metabolic inhibition, have concluded that the release of troponin T (cTnT) and I (cTnI), in their both intact and degradation product forms, occurs simultaneously and only after necrosis.21 However, hypothetical mechanisms for the transient release are as follows: apoptosis;22 normal cardiomyocyte turnover;23 passage of degradation fragments through the intact cell membrane;24 and formation and passage of vesicles with cytosol content to the extracellular space.20

In previous studies with fourth-generation cTn assays performed after stress testing, the results remained undetectable, below the CV limit of 10%, or not associated with ischemia induction.25-29 Another study using high-sensitivity cTnI (hscTnI), however, has found changes proportional to the intensity of the ischemia (mild and moderate-to-severe) estimated on myocardial perfusion imaging, when the sample was collected 2 and 4 hours after the stress test. In that same study, changes in troponin levels in patients with different ischemic categories were indistinguishable using conventional troponin assays.12

The present study assessed a specific population of patients with a sequela of STEMI, and measuring those markers at baseline and after ET in individuals with structural heart disease is particularly important. In a previous study with 118 patients, measuring cTnI before Bruce protocol symptom-limited ET, and then 8-12 and 24 hours after, no correlation of the elevation in biomarker levels with the presence of multiarterial disease and ET changes was found. However, on multivariate analysis, ejection fraction ≤ 50% was an independent variable for cTnI elevations above the 99th percentile.30 Another study has assessed serial hscTnT and hscTnI after myocardial perfusion imaging stress testing, and none of those markers could identify patients with reversible ischemia. A significant increase in hscTnI was comparable to hscTnT levels at all collection times in the presence of previous AMI, but without reversible ischemia (p < 0.001 versus baseline collection). The baseline cTn concentrations in that study seemed to be influenced by variables related to myocardial structural changes.13 Another study using hscTnT after magnetic resonance imaging has detected small amounts 1 and 3 hours after non-pharmacological stress, not fulfilling criteria for AMI, but the levels were related to the intensity of the ischemia found. History of diabetes, CAD, lower creatinine clearance and ejection fraction were more frequently found in patients with moderate-to-severe ischemia.16 Other studies demonstrating cTnI release in individuals with heart failure31 submitted to exercise or in marathon runners with exercise-induced high blood pressure32 could also indicate a role for the presence of those markers in different left ventricular overload situations.

In the present study, a late ET was performed 3 months after AMI to avoid the detection of TnT0h levels in the descending curve because of the primary tissue injury caused by AMI. Our study found that higher TnT0h levels correlate with smoking, older age and lower creatinine clearance. The last two findings are similar to those studies using hscTnT33 and hscTnT and hscTnI.13

We believe that the values found were not actually related to new coronary events, because of the small variations and the early descent, but rather to cases with imbalance between oxygen offer and demand, based on the significantly lower levels of high-sensitivity troponins found in that situation.34 Lower values found on the initial assessment of patients for acute coronary syndrome seemed not related to type I AMI (ischemia due to atherosclerotic plaque rupture, thrombus formation, fissure and spontaneous dissection),35 and regardless of the cause of hscTnT release in circulation, increases in the marker can be related to higher mortality. Data from the SWEDEHEART Registry have shown that patients suspected of having acute coronary syndrome and hscTnT levels greater than 14 ng/L had higher adjusted mortality rates; however, only 18.2% of them actually had had an AMI.36 We could infer that, even without knowing the exact mechanism of hscTnT release, increases in that marker, especially from the 99th percentile on, could indicate other changes related to the post-STEMI period, which should, from now on, be studied.

The use of that marker in association with the traditional risk parameters in ET could indicate one more risk criterion. However, this cross-sectional study assessed the kinetics of that marker in a limited population. The meaning of those changes in association with ET should be assessed in large prospective studies. The use of high-sensitivity assays will not often identify patients at risk without high hscTnT levels, above the clinical decision limits, or with small transient changes. The clinical setting should be valued when considering the circumstances under which low hscTnT levels can be detected in circulation.

 Conclusion

Serial hscTnT elevations after ET were demonstrated. In abnormal tests, after determining the baseline values, the hscTnT levels are significantly higher as compared to normal ET in STEMI patients. In transient abnormalities suggestive of myocardial ischemia in ET, hscTnT shows a pattern of elevation followed by an early descent. Higher baseline values are related to smoking, older age and lower creatinine clearance levels. In that population, elevated levels, especially from the 99th percentile, can indicate a higher risk or myocardial structural injury.

Limitations

Exercise testing without the addition of imaging tests has limitations. Thus, the presence of hscTnT changes cannot be considered a manifestation of residual ischemia. In addition, there were neither a control group nor echocardiographic data to correlate left ventricular structural changes with the hscTnT kinetics. The pathway to the knowledge of the real meaning of those changes regarding the increment of prognostic data should be delineated in prospective studies with a larger number of participants.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Humberto Andres Vaz, from Fundação Universitária de Cardiologia.

 Acknowledgments

We thank all professionals who collaborated in the care provided to this study participants, and in data interpretation and analysis, and to the IC/FUC Research Unit

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Wongpraparut N Piyophirapong S Maneesai A Sribhen K Krittayaphong R Pongakasira R High-Sensitivity Cardiac Troponin T in Stable Patients Undergoing Pharmacological Stress Testing Clin Cardiol 2015 38 5 293 299 17 O'Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, Casey DE, Chung MK, de Lemos JA, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):e78-140. O'Gara PT Kushner FG Ascheim DD Casey DE Chung MK de Lemos JA 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines J Am Coll Cardiol 2013 61 4 e78 140 18 Meneghelo R, Araujo CGS, Stein R, Mastrocolla RE, Albuquerque PF, Serra SM, et al.,/Sociedade Brasileira de Cardiologia. 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Hickman PE Potter JM Aroney C Koerbin G Southcott E Wu AH Cardiac troponin may be released by ischemia alone, without necrosis Clin Chim Acta 2010 411 5-6 318 323 21 Hessel MH, Michielsen EC, Atsma DE, Schalij MJ, van der Valk EJ, Bax WH, et al. Release kinetics of intact and degraded troponin I and T after irreversible cell damage. Exp Mol Pathol. 2008;85(2):90-5. Hessel MH Michielsen EC Atsma DE Schalij MJ van der Valk EJ Bax WH Release kinetics of intact and degraded troponin I and T after irreversible cell damage Exp Mol Pathol 2008 85 2 90 95 22 Narula J, Haider N, Virmani R, DiSalvo TG, Kolodgie FD, Hajjar RJ, et al. Apoptosis in myocytes in end-stage heart failure. N Engl J Med. 1996;335(16):1182-9. Narula J Haider N Virmani R DiSalvo TG Kolodgie FD Hajjar RJ Apoptosis in myocytes in end-stage heart failure N Engl J Med 1996 335 16 1182 1189 23 Bergmann O, Bhardwaj RD, Bernard S, Zdunek S, Barnabé-Heider F, Walsh S, et al. Evidence for cardiomyocyte renewal in humans. 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Ashmaig ME Starkey BJ Ziada AM Amro AA Sobki SH Ferns GA Changes in serum concentrations of markers of myocardial injury following treadmill exercise testing in patients with suspected ischaemic heart disease Med Sci Monit 2001 7 1 54 57 26 Carlson RJ, Navone A, McConnell JP, Burritt M, Castle MC, Grill D, et al. Effect of myocardial ischemia on cardiac troponin I and T. Am J Cardiol. 2002;89(2):224-6. Carlson RJ Navone A McConnell JP Burritt M Castle MC Grill D Effect of myocardial ischemia on cardiac troponin I and T Am J Cardiol 2002 89 2 224 226 27 Choragudi NL, Aronow WS, Prakash A, Kurup SK, Chiaramida S, Lucariello R. Does the serum cardiac troponin I level increase with stress test-induced myocardial ischemia? Heart Dis. 2002;4(4):216-9. Choragudi NL Aronow WS Prakash A Kurup SK Chiaramida S Lucariello R Does the serum cardiac troponin I level increase with stress test-induced myocardial ischemia Heart Dis 2002 4 4 216 219 28 Akdemir I, Aksoy N, Aksoy M, Davutoglu V, Dinckal H. Does exercise-induced severe ischaemia result in elevation of plasma troponin-T level in patients with chronic coronary artery disease? Acta Cardiol. 2002;57(1):13-8. Akdemir I Aksoy N Aksoy M Davutoglu V Dinckal H Does exercise-induced severe ischaemia result in elevation of plasma troponin-T level in patients with chronic coronary artery disease Acta Cardiol 2002 57 1 13 18 29 Schulz O, Paul-Walter C, Lehmann M, Abraham K, Berghöfer G, Schimke I, et al. Usefulness of detectable levels of troponin, below the 99th percentile of the normal range, as a clue to the presence of underlying coronary artery disease. Am J Cardiol. 2007;100(5):764-9. Schulz O Paul-Walter C Lehmann M Abraham K Berghöfer G Schimke I Usefulness of detectable levels of troponin, below the 99th percentile of the normal range, as a clue to the presence of underlying coronary artery disease Am J Cardiol 2007 100 5 764 769 30 Kokowicz P, Stec S, Flasinska K, Budaj A. [Troponin release following exercise test in patients with stable angina pectoris - risk factors and prognostic significance]. Kardiol Pol. 2010;68(4):414-9; discussion 20-1. Kokowicz P Stec S Flasinska K Budaj A Troponin release following exercise test in patients with stable angina pectoris - risk factors and prognostic significance Kardiol Pol 2010 68 4 414 419 discussion 20-1 31 Benda NM, Eijsvogels TM, Van Dijk AP, Hopman MT, Thijssen DH. Changes in BNP and cardiac troponin I after high-intensity interval and endurance exercise in heart failure patients and healthy controls. Int J Cardiol. 2015;184:426-7. Benda NM Eijsvogels TM Van Dijk AP Hopman MT Thijssen DH Changes in BNP and cardiac troponin I after high-intensity interval and endurance exercise in heart failure patients and healthy controls Int J Cardiol 2015 184 426 427 32 Kim YJ, Ahn JK, Shin KA, Kim CH, Lee YH, Park KM. Correlation of Cardiac Markers and Biomarkers With Blood Pressure of Middle-Aged Marathon Runners. J Clin Hypertens (Greenwich). 2015;(11):868-703. Kim YJ Ahn JK Shin KA Kim CH Lee YH Park KM Correlation of Cardiac Markers and Biomarkers With Blood Pressure of Middle-Aged Marathon Runners J Clin Hypertens (Greenwich) 2015 11 868 703 33 Kurz K, Giannitsis E, Zehelein J, Katus HA. Highly sensitive cardiac troponin T values remain constant after brief exercise- or pharmacologic-induced reversible myocardial ischemia. Clin Chem. 2008;54(7):1234-8. Kurz K Giannitsis E Zehelein J Katus HA Highly sensitive cardiac troponin T values remain constant after brief exercise- or pharmacologic-induced reversible myocardial ischemia Clin Chem 2008 54 7 1234 1238 34 Sandoval Y, Smith SW, Schulz KM, Murakami MM, Love SA, Nicholson J, et al. Diagnosis of type 1 and type 2 myocardial infarction using a high-sensitivity cardiac troponin I assay with sex-specific 99th percentiles based on the third universal definition of myocardial infarction classification system. Clin Chem. 2015;61(4):657-63. Sandoval Y Smith SW Schulz KM Murakami MM Love SA Nicholson J Diagnosis of type 1 and type 2 myocardial infarction using a high-sensitivity cardiac troponin I assay with sex-specific 99th percentiles based on the third universal definition of myocardial infarction classification system Clin Chem 2015 61 4 657 663 35 Yiadom MY, Jarolim P, Jenkins C, Melanson SE, Conrad M, Kosowsky JM. Diagnostic implications of an elevated troponin in the emergency department. Dis Markers. 2015;2015:157812. Yiadom MY Jarolim P Jenkins C Melanson SE Conrad M Kosowsky JM Diagnostic implications of an elevated troponin in the emergency department Dis Markers 2015 2015 157812 157812 36 Melki D, Lugnegård J, Alfredsson J, Lind S, Eggers KM, Lindahl B, et al. Implications of Introducing High-Sensitivity Cardiac Troponin T Into Clinical Practice: Data From the SWEDEHEART Registry. J Am Coll Cardiol. 2015;65(16):1655-64. Melki D Lugnegård J Alfredsson J Lind S Eggers KM Lindahl B Implications of Introducing High-Sensitivity Cardiac Troponin T Into Clinical Practice: Data From the SWEDEHEART Registry J Am Coll Cardiol 2015 65 16 1655 1664 Troponina T de Alta Sensibilidade Seriada em Teste de Estresse Realizado Após Angioplastia Primária Vaz Humberto Andres 1 Vanz Ana Paula 1 Castro Iran 1 Instituto de Cardiologia - Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS - Brasil Correspondência: Humberto Andres Vaz, Instituto de Cardiologia do Rio Grande Do Sul. Avenida Princesa Isabel 395, bairro Santana, CEP 90620-000, Porto Alegre, RS-Brasil. E-mail: humbertovaz@cardiol.br; humbertovaz@hotmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Análise estatística, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Vaz HA, Vanz AP, Castro I.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

O comportamento da troponina T de alta sensibilidade (hscTnT) deve ser estudado em diversas situações, incluindo testes funcionais com alterações sugestivas de isquemia transitória.

 Objetivo:

Analisar o comportamento da hscTnT seriada após teste ergométrico (TE) e correlacionar aumentos desse marcador com anormalidades sugestivas de isquemia.

 Métodos:

Participantes com infarto agudo do miocárdio com supradesnível do segmento ST (IAMCSST) submetidos à angioplastia primária e encaminhados para TE realizado após terceiro mês do infarto. A hscTnT foi coletada imediatamente antes do exame (TnT0h) e 2 (TnT2h), 5 (TnT5h) e 8 horas (TnT8h) após (TnT0h, TnT2h, TnT5h e TnT8h, respectivamente). Os desfechos considerados foram: pico de hscTnT (TnT pico), razão TnT5h/TnT0h e área sob a curva. Utilizada transformação logarítmica e apresentação dos valores como médias geométricas. As comparações foram sumarizadas pela razão das médias com seus respectivos intervalos de confiança. A significância estatística foi verificada em modelo de ANCOVA sem ajustes e, em seguida, ajustando-se para a TnT0h, sexo, idade e variáveis adicionais (METS, porcentagem da frequência cardíaca máxima atingida, IAMCSST de parede anterior e depuração da creatinina).

 Resultados:

Foram incluídos 95 participantes. Ocorreram maiores valores nas médias geométricas de hscTnT no momento de TnT5h. Após ajustes, o TnT pico, TnT5h/TnT0h e área sob a curva foram 59% (p = 0,002), 59% (p = 0,003) e 45% (p = 0,003) maiores, respectivamente, em pacientes apresentando TE alterado em comparação a TE normal.

 Conclusão:

Maiores elevações de hscTnT podem ocorrer após TE alterado em comparação a testes normais em pacientes com histórico de IAMCSST.

 Palavras-chave: Troponina T Isquemia Infarto do Miocárdio Teste de Esforço Angioplastia Introdução

As troponinas cardíacas (Tnc) são biomarcadores considerados altamente sensíveis e específicos para a detecção de necrose miocárdica. São um complemento essencial aos critérios clínicos e eletrocardiográficos para o diagnóstico de infarto agudo do miocárdio (IAM) de acordo com diretriz desenvolvida pela European Society of Cardiology (ESC), American College of Chest Physicians (ACCF), American Heart Association (AHA) e World Heart Federation (WHF).1 As Tnc trouxeram não somente agilidade na confirmação diagnóstica,2,3 mas também ofereceram grande utilidade para a escolha de diferentes estratégias terapêuticas4-9 e para a identificação de pacientes com maior risco para futuros eventos cardiovasculares.10,11

Avanços recentes trouxeram maior acurácia para esses testes. Agora são chamadas de troponinas de alta sensibilidade, pois possuem a capacidade de serem detectadas em pequenas concentrações com maior precisão, inclusive em indivíduos aparentemente livres de doença cardiovascular.2 Como consequência, o seu comportamento é foco de diversos estudos no campo da cardiologia. Um dos temas em destaque é a sua elevação na isquemia transitória em testes de estresse físico ou farmacológico.12-16 O presente estudo possui como objetivo verificar o comportamento da troponina T de alta sensibilidade (hscTnT) seriada após um teste ergométrico (TE) realizado em pacientes após IAM com supradesnível do segmento ST (IAMCSST) e comparar as alterações desse biomarcador entre exames alterados versus exames considerados normais.

 Métodos

Estudo transversal realizado no período de dezembro de 2010 a agosto de 2012, no Instituto de Cardiologia/Fundação Universitária de Cardiologia (IC/FUC), Rio Grande do Sul, Brasil. Os critérios de inclusão foram pacientes maiores de 18 anos com diagnóstico de IAMCSST submetidos a terapia anticoagulante e antiagregante plaquetária adjuvante durante acompanhamento em uma unidade coronariana, de acordo com as diretrizes (ACCF/AHA Guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction, 2013)17 e a angioplastia primária com stents convencionais com as seguintes condições angiográficas: fluxo final TIMI III em vaso acometido e revascularização completa, definida como ausência de estenoses ≥ 50% em outra artéria coronária epicárdica. Foram considerados critérios de exclusão: pacientes sem plenas condições para se exercitarem em esteira rolante e presença de bloqueio de ramo esquerdo ou sobrecarga ventricular esquerda com infradesnível de segmento ST ≥ 1 mm ao eletrocardiograma de base. A presença de lesões em tronco de coronária esquerda ou equivalente, quadro clínico instável, plano de cirurgia de revascularização do miocárdio ou participantes que não pudessem cumprir o protocolo de pesquisa e/ou que não concordassem em participar do estudo também foram considerados critérios de exclusão.

Dos 104 pacientes recrutados, nove não fizeram a análise inicial, sendo que um paciente foi submetido à cirurgia de revascularização miocárdica, sete desistiram do estudo antes da execução do teste e um não possuiu condições de se exercitar em esteira rolante por problemas ortopédicos, restando 95 participantes para inclusão na amostra.

Foram coletados dados antropométricos, laboratoriais, histórico médico, dados relevantes sobre angioplastia primária e cinecoronariografia. Os pacientes foram convidados a participar do estudo antes da alta hospitalar. Quando elegíveis, autorizaram a sua participação através do termo de consentimento livre esclarecido (TCLE) após orientações sobre o TE e o protocolo de pesquisa.

Preconizou-se a realização do TE três meses após o IAMCSST, mas por fatores logísticos e relacionados ao agendamento e deslocamento dos participantes houve variação nesse período, sendo a mediana de 108 dias (intervalo interquartil: 93-145). As coletas de hscTnT foram realizadas antes da execução do TE e 2 horas (média, 2,7 ± 0,6 horas), 5 horas (média, 5 ± 0,6 horas) e 8 horas (média, 8,6 ± 0,6 horas) após.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (protocolo nº 4391/09) e conduzido de acordo com a declaração de Helsinki. Todos os participantes assinaram o TCLE antes de qualquer intervenção.

Protocolo do teste de estresse

O teste de estresse adotado foi o TE em esteira rolante sintoma-limitado através do protocolo de Bruce.18 Foi agendado dentro de um período aproximado de três meses após o IAMCSST em vigência de tratamento completo, inclusive betabloqueadores e nitratos. Foram considerados válidos exames com traçado eletrocardiográfico de 12 derivações na posição sentada e ereta nas fases de repouso e esforço, com linha de base estável e sem interferências.

Foram realizadas medidas de pressão arterial, frequência cardíaca contínua e cálculo da carga máxima obtida em METS. Caso apresentassem taquicardia ventricular sustentada, queda da pressão arterial durante a fase de esforço, infradesnível do segmento ST ≥ 2mm e precordialgia progressiva durante o procedimento, o mesmo seria imediatamente interrompido. O exame foi realizado por cardiologista sem conhecimento da hscTnT basal (TnT0h) ou das coletas seguintes. Foram considerados critérios de anormalidade no TE: no eletrocardiograma, infradesnível de ST ≥ 1mm a 0,08s após o ponto J horizontal ou descendente e arritmias ventriculares complexas; e sintomas ou quadro clínico característicos de isquemia miocárdica durante o esforço.

 Coletas de hscTnT

As amostras foram obtidas de sangue periférico, conforme orientações do fabricante. Foram coletadas antes da execução do TE (TnT0h), 2 horas (TnT2h), 5 horas (TnT5h) e 8 horas (TnT8h) após. Todos os pacientes alimentaram-se antes da coleta basal e do TE, permanecendo nas dependências do hospital sem realização de atividade física até o período da próxima punção venosa. A coleta ocorreu no mesmo local da realização do TE. Para se assegurar do repouso, os participantes permaneciam sentados por cerca de 30 minutos antes da coleta. As amostras de sangue foram processadas sempre pelo mesmo profissional, imediatamente após a coleta. A análise do ensaio Troponin T STAT (Short Turn Around Time) foi realizada pelo analisador Elecsys 2010 (Roche Diagnostics) comercialmente disponível (lotes nº 153401, 157120, 160197, 163704) que emprega o método de quimioluminescência através da análise de dois anticorpos monoclonais especificamente direcionados contra a troponina T humana. Os limites do branco, de detecção e máximo são 3ng/L, 5ng/L e 10.000ng/L, respectivamente. O limite de quantificação do teste encontra-se em 13ng/L (sensibilidade funcional) correspondente à concentração mais baixa que pode ser medida de modo reprodutível com um coeficiente de variação (CV) ≤10%. O percentil 99 detectado em uma população de referência foi 14ng/l.19 As informações para calibração de cada ensaio são estabelecidas especificamente de acordo com cada lote empregado. A adaptação de cada lote ao analisador foi realizada através do calibrador Elecsys Troponin T STAT CalSet não mais que 24 horas após o registro do kit reagente. Novas calibrações foram realizadas, quando necessário, de acordo com o fabricante.

 Análise estatística

A distribuição normal de variáveis contínuas nesta amostra foi verificada com o teste de Kolmogorov-Smirnov. As variáveis contínuas foram apresentadas como média e desvio padrão e, na situação de assimetria, por mediana (amplitude interquartil: p25-p75). Variáveis categóricas foram apresentadas como contagem absoluta e porcentagens. Para a comparação entre diferentes categorias de alterações de hscTnT e a presença de TE normal ou alterado, foi utilizado o teste exato de Fisher. Para a comparação dos valores de hscTnT entre dois grupos, utilizamos o teste de Mann-Whitney U. Adicionalmente, o coeficiente de Spearman foi adotado para avaliar a correlação entre idade e valores de hscTnT e depuração da creatinina e valores de hscTnT. Devido à distribuição assimétrica dos valores de hscTnT, foi utilizada transformação logarítmica. Para avaliar a alteração da hscTnT entre os grupos com TE normal e alterado, usamos os seguintes desfechos: pico de troponina pós ergometria (TnT pico), razão entre as troponinas coletadas na quinta hora e basal (TnT5h/TnT0h) e área sob a curva dos valores de hscTnT. Devido à transformação logarítmica, os valores de hscTnT foram apresentados como médias geométricas e as comparações entre os grupos sumarizadas pela razão das médias com seus respectivos intervalos de confiança. A significância estatística dessas comparações foi verificada em modelo de análise de covariância (ANCOVA), inicialmente sem ajustes e, em seguida, ajustando-se para TnT0h, idade, sexo e por variáveis adicionais (METS, porcentagem da frequência máxima atingida, IAMCSST de parede anterior do ventrículo esquerdo e depuração da creatinina estimada pela fórmula de Cockcroft-Gault). Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo e toda a análise foi elaborada no programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), versão 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).

 Resultados

Foram incluídos 95 pacientes com diagnóstico de IAMCSST tratados com angioplastia primária e submetidos ao TE três meses após o evento inicial. A média de idade desta amostra foi de 54,25± 11 anos, com maior prevalência do sexo masculino (81%).

A artéria coronária direita foi o vaso acometido em 46% dos casos, seguido da artéria descendente anterior (43%) e da artéria circunflexa (8%). A presença de doença trivascular foi detectada na coronariografia de apenas 4% dos pacientes e não foram detectadas lesões no tronco da coronária esquerda. Apenas 5% dos pacientes foram submetidos a implante de stent em um segundo vaso epicárdico logo após o tratamento da coronária acometida. Todos os pacientes obtiveram revascularização completa, quando anatomicamente viável, definida pela presença de lesões residuais inferiores a 50%. As características de base desta amostra estão ilustradas na Tabela 1.

Características dos pacientes de acordo com alteração ou normalidade no teste ergométrico
Características TE alterado (n=13) TE normal (n=82)
Antropométricas
Idade (anos) 59±12 54±10
Sexo masculino n (%) 12 (92) 65 (79)
IMC (kg/m2) 28±3 27±5
Fatores de risco n (%)
Tabagismo atual ou pregresso 9 (70) 53 (65)
Hipertensão arterial sistêmica 9 (70) 65 (80)
História familiar de DAC 2 (15) 30 (37)
Diabetes 1 (8) 13 (15)
Dislipidemia 7 (54) 62 (76)
Infarto agudo do miocárdio
Tempo até tratamento (horas) 5(2 a 6) 4 (2 a 5)
Localização anterior n (%) 3 (23) 44 (53)
Número de vasos acometidos n (%)
1 8 (61) 64 (78)
≥2 5 (38) 18 (22)
Stents n (%)
1 9 (70) 68 (80)
2 4 (30) 14 (17)
Comprimento 1° stent (mm) 27±8 21±7
Comprimento 2° stent (mm) 19±10 18±8
TE: parâmetros adicionais
%FC máxima atingida 79±12 80±12
Duplo produto (x103) 22±5 22±6
METS 8±2 8±2
Bioquímica
Depuração de creatinina (ml/min) 90±25 100±30
TnT0h 6,7(4,7 a 7,4) 5,4 (3 a 9,5)

Dados apresentados como média ± desvio padrão (DP), n (percentuais) e mediana (p25 a p75); TE: teste ergométrico; IMC: índice de massa corpórea; DAC: doença arterial coronária; FC: frequência cardíaca; METS: equivalentes metabólicos; TnT0h: troponina T basal.

Em relação à terapia medicamentosa, a maioria dos pacientes utilizava uma combinação de ácido acetilsalicílico (97%), clopidogrel (92%), estatinas (96%), betabloqueadores (92%) e inibidores da enzima de conversão da angiotensina (94%) no momento do exame. Uma menor proporção (4%) de pacientes usava nitratos por via oral ou sublingual para alívio de sintomas anginosos antes do TE.

Do total da amostra, 13 foram classificados como TE com critérios de anormalidade (TE alterado). Desses, 11 (84%) apresentaram infradesnível de segmento ST ≥ 1 mm persistente durante o teste, um paciente (8%) apresentou taquicardia ventricular não sustentada associada a sinais clínicos de insuficiência coronariana, e outro (8%) manifestou angina pectoris progressiva exigindo a interrupção do procedimento.

Os valores da depuração da creatinina e do desempenho no TE foram semelhantes entre os participantes com TE normal e TE alterado. A frequência dos fatores de risco tradicionais para doença arterial coronariana (DAC) e da localização do infarto em parede anterior do ventrículo esquerdo foi semelhante entre os grupos. Houve uma tendência para a utilização de stents com maior comprimento (p = 0,06) no grupo com TE alterado quando comparado àquele com TE normal.

A TnT0h esteve indetectável em 35 (37%) pacientes da amostra. O tabagismo (p = 0,03) e a idade (p < 0,001), diretamente, e a depuração da creatinina (p < 0,01), indiretamente, estiveram associados com maiores valores de TnT0h. Dezoito participantes (19%) alcançaram ou ultrapassaram o nível de decisão clínica (14 ng/L), sendo esse achado mais frequente no grupo com TE alterado em comparação ao grupo com TE normal (46,2% versus 14,6%, respectivamente), com p = 0,015.

Foram identificadas maiores médias geométricas de hscTnT no momento da terceira coleta (TnT5h) em pacientes com TE alterado em relação a testes considerados normais e um descenso dos valores registrados na quarta coleta (TnT8h). Através da ANCOVA, verificou-se que o TnT pico foi 71% maior em pacientes apresentando TE alterado em comparação àqueles com exames normais, 54% maior com ajustes para TnT0h, sexo e idade (p = 0,003) e 59% maior após o ajuste para fatores adicionais (p = 0,002), conforme descrito na Tabela 2.

Comparação não ajustada e ajustada entre os grupos com teste ergométrico alterado versus teste ergométrico normal para desfechos selecionados
Análise não ajustada Análise ajustada para TnT0h idade e sexo Análise com ajuste adiciona†
Desfecho TE alterado* (n=13) TE normal* (n=82) Razão das médias (IC 95%) p Razão das médias (IC 95%) p Razão das médias (IC 95%) p
Primário
TnT pico (ng/L) 13,15 7,69 1,71 (1,07 a 2,73) 0,025 1,54 (1,14 a 2,07) 0,003 1,59 (1,17 a 2,15) 0,002
Secundário
TnT5h/TnT0h 1,90 1,22 1,56 (1,16 a 2,10) 0.004 1,51 (1,11 a 2,04) 0.008 1,59 (1,17 a 2,15) 0,003
AUC (ng/l)2 84,3 55,0 1,54 (0,98 a 2,39) 0,058 1,39 (1,10 a 1,77) 0,007 1,45 (1,14 a 1,85) 0,003

Os dados são apresentados como médias geométricas; IC: intervalo de confiança; p: significância estatística; TE: teste ergométrico em esteira; TnT: troponina T de alta sensibilidade; AUC: área sob a curva;

ajuste adicional para troponina T basal (TnT0h), equivalente metabólico, porcentagem da frequência cardíaca máxima atingida, infarto de parede anterior e depuração de creatinina (método de Cockcroft-Gault).

A análise da área sob a curva dos valores de hscTnT, quando comparados os grupos com TE normal e alterado, demonstrou significância estatística (p = 0,003) após ajustes e encontra-se representada na Figura 1.

Demonstração da variação de <italic>hscTnT</italic> ao longo do tempo entre os grupos com teste ergométrico normal e teste ergométrico alterado, apresentando as médias geométricas, seus respectivos intervalos de confiança e a significância para a análise das áreas sob a curva (AUC). Discussão

Utilizando um ensaio de alta sensibilidade de troponina T, demonstramos que elevações desse marcador, ajustadas pelos níveis basais, são maiores em alterações sugestivas de isquemia transitória durante um TE em comparação a testes normais em pacientes tratados através de angioplastia primária para IAMCSST. As alterações do TE definidas neste estudo estiveram associadas a incrementos de hscTnT, especialmente a partir da quinta hora, mesmo com ajustes após variáveis adicionais incluindo a carga obtida, porcentagem da frequência cardíaca máxima atingida e depuração da creatinina. A liberação das Tnc na circulação parece ser proveniente inicialmente do conteúdo presente no citosol e, após, do conteúdo estrutural do cardiomiócito. A liberação desse último seria responsável pela curva sustentada das Tnc conhecida no IAM e traduziria o dano irreversível das proteínas do sarcômero. Essa diferença é base para os questionamentos relacionados à presença das troponinas de maneira transitória na ausência de necrose miocárdica.20

Estudo de Hessel et al.,21 ao induzir cardiomiócitos à inibição metabólica, concluiu que a liberação de ambas troponina T (cTnT) e I (cTnI), tanto em suas formas intactas como sob a forma de produtos de degradação, ocorre simultaneamente e somente após estabelecimento de necrose.21 Porém, existem mecanismos hipotéticos para a sua liberação transitória e esses incluem apoptose,22turnover normal do cardiomiócito,23 passagem de fragmentos de degradação pela membrana celular intacta24 e formação e passagem de vesículas com o conteúdo do citosol para o meio extracelular.20

Em estudos anteriores com ensaios de Tnc de quarta geração medidos após teste de estresse, os resultados permaneceram indetectáveis, abaixo do limite do CV de 10% ou não associados à indução de isquemia.25-29 Em outro estudo utilizando a cTnI de alta sensibilidade (hscTnI), no entanto, foram encontradas alterações proporcionais à intensidade de isquemia estimada em cintilografia miocárdica, quando coletada duas e quatro horas após o teste de estresse. Nesse mesmo estudo, a troponina convencional esteve apenas presente de forma aproximada ou inferior ao seu nível de detecção em pacientes com isquemia induzida leve, moderada ou moderada a grave.12

Foi abordada no presente estudo uma população específica de pacientes portadores de sequela de IAMCSST e é de particular interesse o encontro desses marcadores em situação basal ou após teste de estresse em portadores de cardiopatia estrutural. Em estudo prévio, a cTnI foi medida antes, entre 8-12 e 24 horas após TE em protocolo de Bruce sintoma-limitado em 118 pacientes, não se encontrando correlação entre aumentos do biomarcador com a presença de doença multiarterial nem com alterações no TE. No entanto, em análise multivariada, a fração de ejeção ≤ 50% foi uma variável independente para elevações de cTnI acima do percentil 99.30 Posteriormente, outro estudo analisou as hscTnT e hscTnI seriadas após cintilografia miocárdica de esforço físico e nenhum dos testes foi capaz de identificar pacientes com presença de isquemia reversível. Um aumento significativo de hscTnI foi comparável aos níveis de hscTnT em todos os momentos da coleta quando da presença de IAM prévio, porém sem isquemia reversível (p < 0,001 versus coleta basal). As concentrações basais das Tnc nesse estudo pareceram ser influenciadas por variáveis relacionadas às alterações estruturais do miocárdio.13 Em outro estudo utilizando a hscTnT após imagem de ressonância magnética, pequenas quantidades foram detectadas em uma e três horas após estresse farmacológico, não se encontrando critérios para IAM, mas os níveis estiveram relacionados com a intensidade da isquemia encontrada. Histórico de diabetes, DAC, menor depuração de creatinina e menor fração de ejeção estiveram presentes com maior frequência nos pacientes com isquemia moderada a grave.16 Outros estudos demonstrando a liberação de cTnI em portadores de insuficiência cardíaca31 submetidos ao exercício ou em maratonistas com hipertensão induzida ao esforço32 também poderiam indicar um papel para o encontro desses marcadores em diferentes situações de sobrecarga ventricular esquerda.

No presente estudo, foi utilizado um TE tardio após três meses de evolução do IAM. A intenção esteve em agrupar os participantes após esse período, para evitar a detecção de níveis de TnT0h em curva descendente em função do dano tecidual primário causado pelo IAM. Foi encontrada correlação em nosso trabalho entre a presença de tabagismo, maior idade e menor depuração de creatinina com maiores níveis de TnT0h. Os dois últimos são achados semelhantes aos encontrados em estudos utilizando hscTnT33 e hscTnT e hscTnI.13

Acreditamos que os valores encontrados não estiveram de fato relacionados a novos eventos coronarianos em virtude das pequenas variações e do descenso precoce, mas a casos onde houve desequilíbrio entre oferta e demanda de oxigênio, baseado nos achados de níveis significativamente menores das troponinas ultrassesníveis nessa situação.34 Menores valores encontrados em avaliação inicial de pacientes para síndrome coronariana aguda parecem não estar relacionados a IAM do tipo I (isquemia decorrente de ruptura de placa aterosclerótica, formação de trombo, fissura ou dissecção espontânea)35 e de modo independente da causa responsável pelo aumento da hscTnT na circulação, aumentos do marcador podem estar relacionados a maior mortalidade. Dados do registro SWEDEHEART apontaram que pacientes com suspeita de síndrome coronariana aguda e níveis de hscTnT acima de 14 ng/l apresentaram taxas de mortalidade ajustada maiores, sendo que apenas 18,2% dos pacientes tiveram um IAM de fato.36 Poderíamos com isso inferir que, mesmo sem um conhecimento exato do mecanismo de liberação de hscTnT, aumentos, especialmente a partir do percentil 99, poderiam indicar outras alterações relacionadas ao período após IAMCSST que devem, a partir desse momento, ser estudadas.

A utilização desse marcador associado a parâmetros tradicionais de risco no TE poderia indicar mais um critério de risco. No entanto, este é um estudo transversal que avaliou o comportamento desse marcador em uma população limitada de pacientes. O significado dessas alterações associadas ao TE deve ser avaliado em grandes estudos prospectivos. Será raro, com os ensaios de alta sensibilidade, identificarmos pacientes de risco sem níveis elevados de hscTnT, acima dos limites de decisão clínica ou com pequenas alterações transitórias. É importante valorizar o contexto clínico para considerar quais as possíveis circunstâncias em que pequenas quantidades de hscTnT são detectadas na circulação.

 Conclusão

Foi demonstrado que existem elevações seriadas de hscTnT após o TE. Em exames alterados, após a determinação de valores basais, os níveis de hscTnT são significativamente maiores em comparação a TE normais em pacientes após IAMCSST. Em anormalidades transitórias sugestivas de isquemia miocárdica no TE, a hscTnT apresenta um comportamento de elevação e descenso precoce, e maiores níveis basais estão relacionados à presença de tabagismo, maior idade e menores níveis de depuração da creatinina. A obtenção de valores elevados, especialmente a partir do percentil 99, nesta população pode indicar maior risco ou dano estrutural do miocárdio.

Limitações

O TE sem adição de métodos de imagem é limitado, por isso não podemos considerar as alterações de hscTnT existentes como manifestações de isquemia residual. Além disso, não foi utilizado um grupo controle. Não foram incluídos dados de ecocardiografia para correlacionar alterações estruturais do ventrículo esquerdo com o comportamento da hscTnT. O caminho para o conhecimento do real significado dessas alterações com relação ao incremento de informações de prognóstico deve ser delineado em estudos prospectivos com maior número de participantes.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de Dissertação de Mestrado de Humberto Andres Vaz pela Fundação Universitária de Cardiologia.

 Agradecimentos

A todos os profissionais que colaboraram na assistência aos participantes deste estudo, na interpretação e na análise dos resultados e à Unidade de Pesquisa IC/FUC.