Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCWHrhjr5vQfJcK4ptLnPbYSmS0066-782X2016000400270S0066-782X201600500810110.5935/abc.20160038Original ArticlesPotential Utility of the SYNTAX Score 2 in Patients Undergoing Left Main AngioplastyMadeiraSérgio1RaposoLuís1BritoJoão1RodriguesRicardo1GonçalvesPedro1TelesRui1GabrielHenrique1MachadoFrancisco2AlmeidaManuel1MendesMiguel1Centro Hospitalar de Lisboa OcidentalHospital de Santa CruzServiço de CardiologiaCarnaxidePortugalUNICARV - Serviço de Cardiologia - Hospital de Santa Cruz - Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, Carnaxide - PortugalLuz SaúdeHospital da LuzLisboaPortugalHospital da Luz - Luz Saúde, Lisboa - PortugalMailing Address: Sérgio Lourenço Madeira, Hospital de Santa Cruz. Avenida Prof. Reinaldo dos Santos, 2790-134, Carnaxide. Postal Code 2700, Lisboa - Portugal. E-mail: serg.lou.madeira@gmail.com
Author contributions
Conception and design of the research: Madeira S, Raposo L, Brito J; Acquisition of data: Madeira S, Rodrigues R, Gonçalves P, Teles R, Gabriel H, Machado F, Almeida M; Analysis and interpretation of the data: Madeira S, Raposo L, Brito J, Rodrigues R; Statistical analysis: Madeira S, Raposo L, Brito J, Rodrigues R; Writing of the manuscript: Madeira S; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Raposo L, Brito J, Rodrigues R, Gonçalves P, Teles R, Gabriel H, Machado F, Almeida M, Mendes M.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
223201604201610604270278200520150401201606012016This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractBackground:
The revascularization strategy of the left main disease is determinant for clinical outcomes.
Objective:
We sought to 1) validate and compare the performance of the SYNTAX Score 1 and 2 for predicting major cardiovascular events at 4 years in patients who underwent unprotected left main angioplasty and 2) evaluate the long-term outcome according to the SYNTAX score 2-recommended revascularization strategy.
Methods:
We retrospectively studied 132 patients from a single-centre registry who underwent unprotected left main angioplasty between March 1999 and December 2010. Discrimination and calibration of both models were assessed by ROC curve analysis, calibration curves and the Hosmer-Lemeshow test.
Results:
Total event rate was 26.5% at 4 years.The AUC for the SYNTAX Score 1 and SYNTAX Score 2 for percutaneous coronary intervention, was 0.61 (95% CI: 0.49-0.73) and 0.67 (95% CI: 0.57-0.78), respectively. Despite a good overall adjustment for both models, the SYNTAX Score 2 tended to underpredict risk. In the 47 patients (36%) who should have undergone surgery according to the SYNTAX Score 2, event rate was numerically higher (30% vs. 25%; p=0.54), and for those with a higher difference between the two SYNTAX Score 2 scores (Percutaneous coronary intervention vs. Coronary artery by-pass graft risk estimation greater than 5.7%), event rate was almost double (40% vs. 22%; p=0.2).
Conclusion:
The SYNTAX Score 2 may allow a better and individualized risk stratification of patients who need revascularization of an unprotected left main coronary artery. Prospective studies are needed for further validation.
Unprotected left main coronary artery disease (ULMD) is associated with poor prognosis when medically treated.1 Large-scale trials and meta-analysis support that survival is at least similar for both coronary artery by-pass graft (CABG) and percutaneous coronary intervention (PCI) up to 5 years.2-4 This consistent non-inferiority has been reflected in the current European revascularization guidelines with PCI of the ULMD being upgraded to a class I and IIa for patients with a low and intermediate SYNTAX (Synergy Between PCI with Taxus and Cardiac Surgery) score, respectively.5,6 Nonetheless, selecting the optimal revascularization strategy remains challenging. Despite the inherent strengths and limitations, risk stratification tools are useful as adjuncts for decision-making particularly in the Heart Team setting.7-10
The SYNTAX Score 1 (SS1) was created as part of the SYNTAX trial9,11 in order to objectively characterize the severity of coronary artery disease (CAD), stratifying patients into low (SS1 <22), intermediate (SS1 23-32) and high (SS1 >33) risk tertiles.12 Within this population, the 5-year follow-up supports PCI as an acceptable alternative in patients with ULMD and a low or intermediate risk SS1.13 In addition, the prognostic value and usefulness of the SS1 has been extensively studied and substantiated ULMD PCI patients.14-18
However some limitations have been pointed out, namely the absence of clinical variables, the lack of a personalised approach to decision-making and the lack of predictive ability in the CABG subset of patients.8,19-21
The SYNTAX Score 2 (SS2) emerged to overcome those limitations, by incorporating prognostically important clinical variables and by making an individualised estimate of mortality risk associated with each revascularization strategy.8 By applying the SS2 in the all-comers population of the SYNTAX trial it was shown that subsets of patients existed in all tertiles of SS1 in which both CABG and PCI would confer mortality benefit.8
We sought to validate and compare the performances of the SS1 and the SS2 as predictors of major cardiovascular events (MACE) at 4 years in patients who underwent ULMD PCI. Furthermore, we aimed to evaluate the long-term outcome according to the SS2 recommended revascularization in a ULMD PCI population.
MethodsPatient population and data collection
This was a single-centre, retrospective, observational study that included 132 patients who underwent ULMD PCI between March 1999 and December 2010 with at least one stent implanted in the left main coronary artery. The interventional strategy was left to the discretion of the treating operator. Acceptance of the patient for ULMD stenting required consensus of the Heart Team in the elective cases. All data concerning demographic, clinical, angiographic and procedural characteristics were prospectively entered in our institutional cath lab-based and dedicated database. Post-discharge clinical follow-up was performed during scheduled outpatient visits or telephone interviews. All angiograms were retrospectively analyzed, by two operators blinded for clinical outcomes, for assessment of the angiographic variables necessary for the calculation of the SS1. The SS1 was calculated using the online calculator. The SS2 was estimated manually in each patient for both revascularization strategies (SS2 for PCI and SS2 for CABG) by matching the sum of points of both clinical (age, sex, chronic obstructive pulmonary disease, creatinine clearance, left ventricular ejection fraction and peripheral artery disease) and angiographic variables (SS1 and left main disease) with the corresponding prediction, using the published nomogram.8
Definitions
The left main stem was defined as unprotected if there was no patent bypass graft to the left anterior descending artery or the circumflex artery. Acute myocardial infarction during follow-up was defined according to the 2012 third universal definition of myocardial infarction,22 applied retrospectively. Target vessel revascularization and target lesion revascularization were defined as any revascularization procedure of the target vessel or target lesion (from 5 mm distal to the stent up to 5 mm proximal to the stent), respectively. Cardiovascular death was defined as death due to a demonstrable cardiovascular cause or any unexplained death. Stroke was defined as new neurological defect adjudicated by a neurologist based on clinical and imaging features. The primary endpoint (MACE) was defined as the composite outcome of death, nonfatal myocardial infarction, target-vessel revascularization and stroke.
Statistical analysis
Continuous variables were expressed as means and standard deviation when normally distributed, and as medians and interquartile range when not normally distributed. Normality was tested with the Kolmogorov-Smirnov test and/or Q-Q Plot visual assessment. Discrete variables were expressed as frequencies and percentages. Event-free survival was computed using Kaplan-Meyer estimates.
The performance of the SYNTAX models was analyzed focusing on discriminative power and calibration. Discrimination indicates the extent to which the model distinguishes between patients who will or will not have MACE. It was evaluated by constructing receiver operating characteristic (ROC) curves for each model. The comparison between curves was assessed with the method described by DeLong et al.23 Calibration refers to the agreement between observed outcomes and predictions, and was evaluated by using calibration curves and the Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test. Calibration curves were constructed by plotting predictions in the X-axis and the observed outcome in the Y-axis (by decile of the score-derived predictions). Subsequently a linear regression was applied to the plot and a trend line was inferred. The resulting plots allow for a visual comparison between the predicted and the observed probability of the outcome and are characterized by an intercept, which indicates the extent to which predictions are systematically low or high, and a calibration slope, which should be zero in the ideal scenario. The perfectly calibrated predictions stay on the 45-degree line, while a curve below or above the diagonal, respectively, reflects over- and under-prediction, respectively. Furthermore, calibration was tested with the Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test.
The comparison of baseline characteristics and MACE occurrence between patients in whom SS2 favored CABG versus those in whom it favored PCI was performed using the chi-square test or Fisher's exact test, when appropriate, for categorical variables, and the Student t test or the Satterthwaite test for continuous variables.
Additionally, the best discriminative value of the difference between SS2 PCI and SS2 CABG for MACE prediction at four years in patients in whom SS2 favoured CABG was determined by c-statistics.
All tests were two-sided and differences were considered statistically significant at a p-value of 0.05. Statistical analysis was performed with SPSS 20.0 software (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) and MedCalc version 9.3.8.0 (MedCalc Software, Acacialaan Ostend, Belgium).
ResultsBaseline clinical, angiographic and procedural variables
The overall baseline clinical, angiographic, and procedural characteristics in the whole population are shown in Table 1.
The median [interquartile range] SS1, SS2 for PCI and SS2 for CABG were 22 [13.3−31.8], 7.2 [3.5−17.7] and 8.5 [4.6−18.8], respectively. Forty-seven patients (36%) had a SS2 for PCI greater than SS2 for CABG and therefore, theoretically, should preferably have undergone CABG instead of PCI, according to the SS2 recommendation (Table 2).
Patients in whom SS2 for PCI was higher than SS2 for CABG (thus favoring CABG) were more likely to be females, smokers, have depressed left ventricular ejection fraction, history of previous PCI, three-vessel disease and presented more often with an acute coronary syndrome (Table 1).
During the post-procedure 4-year interval, 35 MACE occurred: 13 deaths, 14 repeated revascularization procedures (7 percutaneous interventions and 7 CABG), 4 nonfatal myocardial infarction, and 4 strokes.
The median [interquartile range] time to first event was 117 [25-200] days, with most events (n=28; 80%) occurring during the first year after the index procedure. The cumulative annualized MACE rate was 21%, 26%, 27% and 28% for the first, second, third and fourth years after the intervention, respectively (Figure 1).
Major cardiovascular event (MACE)-free survival.
Performance of the SYNTAX 2 models
Because this is a cohort of patients that underwent PCI, we only compared the SS1 with the SS2 for PCI.
Discriminative Power
With respect to 4-year MACE, the area under the ROC curve (AUC) for the SS1 was 0.61 (95% CI, 0.49-0.73) and 0.67 (95% CI, 0.57-0.78) for the SS2 for PCI (Figure 2). Despite being numerically superior for the SS2, the difference was not statistically significant (DeLong test p=0.08), but there was a relevant trend towards better performance. Concerning 4-year mortality, the AUC for the SS1 was 0.62 (95% CI, 0.46-0.78) and 0.69 (95% CI, 0.59-0.79) for the SS2 for PCI (DeLong test p=0.1).
1) SS1 and SS2 ROC curves for major cardiovascular events. (MACE) prediction at 4 years. 2) SS1 and SS2 ROC curves for mortality prediction at 4 years.
Calibration
The pattern of calibration was different between the two scores (Figure 3): the SS1 tended to underpredict risk in patients at lower risk and to overpredict it in those at high risk. On the other hand, the SS2 for PCI seemed to underpredict risk across almost all risk spectrum, however it gradually approaches the optimal calibration curve as risk increases.
SS1 and SS2 for PCI calibration curves. MACE: major cardiovascular events
The calibration curve slope and intercept for SS1 and SS2 for PCI are summarized on Table 3. Both scores had nonsignificant p-values (p=0.31 for SS1, and p=0.27 for SS2) for the Hosmer-Lemeshow test indicating that they would provide accurate probabilities.
Calibration parameters
SYNTAX 1
SYNTAX 2 PCI
Calibration curve
Slope
0.59
0.75
Intercept
12.3
15.7
Hosmer-Lemeshow test
p-value
0.31
0,27
Chi-square
9.4
9.9
Nagelkerke R2
0.059
0.079
PCI: percutaneous coronary intervention.
Outcome of patients in whom SS2 would have recommended a different revascularization strategy
Total MACE rate was numerically but nonsignificantly higher in patients in whom the SS2 would have favoured CABG (30% vs 25%; p=0.54) (Table 4).
Outcomes according to SYNTAX Score 2 recommended revascularization strategy
To further explore what could be the difference in the scores (SS2 PCI vs. SS2 CABG) that may be clinically relevant, we used the best discriminative value for MACE at 4 years of the difference between SS2 for PCI and SS2 for CABG in the 47 patient subgroup in whom SS2 would have favoured CABG (Figure 4). When the difference was greater than 5.7% (the cut-off value found by ROC curve analysis), MACE rate was almost double (22% vs. 40%); however this difference did not reach statistical significance (p=0.2) (Figure 4).
A) Relationship between the absolute difference between the SS2 for PCI and SS2 for CABG with the observed mortality by decile of the difference, in patients in whom SS2 favoured CABG (n=47); B) 4-year MACE in patients in whom SS2 favoured CABG (n=47), stratified according to the ROC-defined best cut-off of the difference between SS2-PCI and SS2-CABG. * p value for the comparison between the values of each column.
Discussion
The main findings of our study were: 1) both scoring systems had a modest performance; 2) overall, the SS2 improved only slightly the performance of the purely anatomic SS1; 3) MACE was nonsignificantly higher in those patients that would have had a different revascularization strategy according to the SS2; and 4) a difference between SS2 PCI and CABG estimates greater than 5.7% may be clinically relevant.
In general, these findings are in line with prior studies assessing the association between the SS1 and clinical outcomes, at different time points,14-17,21,24-26 indicating that anatomical complexity alone may be rather insufficient to warrant reliable risk stratification. Although in most of the analysis the overall rate of ischemic events has been systematically higher in patients in the highest risk tertiles,15,17,24,26 the discriminative power for mortality and MACE, in both PCI and especially in CABG-treated patients, has been inconsistent. In a population of 949 UMLD cases (400 PCI and 549 CABG), the AUCs of SS1 for 2-year mortality were 0.73 and 0.56 for PCI- and CABG-treated patients, respectively.19 In another ULMD cohort (n=1580), the SS1 showed only modest 3-year MACE prediction in patients treated with drug-eluting stents (AUC 0.60), was even worse for patients treated with bare metal stents and CABG (0.48 and 0.51, respectively).21 In our study, the AUC of the SS1 for 4-year MACE was 0.61, which is comparable to that shown in other cohorts of ULMD PCI with shorter follow-up (AUCs for SS1 between 0.53 and 0.64).14,15,21,27 As in our dataset, others have also shown a poorer discrimination of SS1 for overall composite MACE than for cardiac mortality alone in patients undergoing PCI.8,14,15,19
Scarce data exists on the additional value of the SS2. It has been externally validated for long-term mortality in the Drug Eluting stent of left main coronary artery disease (DELTA) registry,8 and in a large single-centre registry by Xu et al.28 that included 1,528 patients with ULMD submitted to PCI. In these cohorts, the SS2 showed an AUC for 4-year mortality of 0.72 and 0.69, respectively, similar to that shown in the original SYNTAX trial population (AUC of 0.73), clearly outperforming the SS1 (AUCs of 0.57, 0.61 and 0.59, in the SYNTAX, DELTA and Xu populations, respectively).8,28 Our results concerning mortality also compared favorably to the ones obtained in these larger cohorts: the AUC of the SS1 for 4-year mortality was 0.62 (which is similar to the DELTA registry) and the c-statistic for the SS2-PCI was 0.69 (equal to the reported by the Xu registry28 and only slightly lower than the observations in the DELTA registry validation sets). These small differences may be due to a smaller sample size, differences in the rate of the primary endpoint and to the overfitting of the predictive score to its derivation cohort. Recently, the SS2 was prospectively applied to patients included in the Evaluation of the Xience Everolimus Eluting Stent vs. Coronary Artery Bypas Surgery for Effectiveness of Left Main Revascularization (EXCEL) trial. It indicated equipoise for long-term mortality between CABG and PCI in subjects with ULMD and intermediate anatomical complexity, and strengthened the notion that both clinical and anatomical features influence mortality predictions.29
The Hosmer-Lemeshow test p-value indicated an overall acceptable calibration for both scoring systems; moreover, the SS1 demonstrated a comparable p-value to other registries.15,27 The SS1 behaved differently for low- and high-risk patients, underpredicting it in the former and overpredicting in the latter (Figure 3). This kind of performance can theoretically lead to an unrealistic optimism in patients with less risk and at a preposterous concern in those at highest risk. On the other hand, the SS2 tends to underestimate risk progressively less along the spectrum, with the worst performance for low-risk patients and better for high-risk patients. For practical and clinical purposes, the SS2 seems to have a more predictable behavior and therefore should be better suitable for assisting decision-making concerning the optimal revascularization strategy. Overall, as previously outlined, the SS2 performed better (although nonsignificantly) than the SS1 for predicting MACE at 4 years (p=0.08 for the comparison between ROC curves).
It was expected that patients, who should have had CABG instead of PCI according to the SS2 estimates, might have had a higher MACE rate when undergoing PCI. However, despite actually being numerically higher (30% vs. 25%), the difference was not statistically significant. In the Xu et al28 registry, which included nearly 10 times as many patients as we did, there was no significant difference in MACE rate between patients that would have had other revascularization strategy according to SS2 (21.6% vs. 24.8%; p=NS).28 Still, in all cases it is not known whether patients in either cohort would have had any less MACE if they had undergone CABG instead in the first place. On the other hand, in a pooled analysis of a heterogeneous low-risk profile for a PCI cohort of 5,433 patients enrolled in contemporary coronary stent trials, patients who should have had CABG (less than 1% of all population) according to the SS2 had higher 3-year mortality.30 However, in that population, the difference in CAD complexity (assessed by SS1) between the recommended treatment groups was higher than in our cohort. This fact may in part explain the difference found in outcome.
Conceptually, the SS2 would direct the decision between either CABG or PCI on the basis of the estimated risk for each revascularization strategy. The choice would than theoretically "fall" for the strategy associated with the lowest risk. Although this seems to be an intuitive and rational policy, there is no established clinically relevant threshold for the difference between SS2-PCI and SS2-CABG that should mandate a change in strategy. Small and intermediate differences will remain controversial and only large differences will be categorical when deciding the optimal revascularization strategy.
In our cohort of patients undergoing PCI who would have been reclassified for CABG by the SS2, the threshold of the difference between SS2-PCI and SS2-CABG for prediction of MACE was 5.7%. The MACE rate was almost double in those patients with a difference greater than 5.7% (40% vs. 22%). Despite not being statistically significant (analysis of only 47 patients), this finding may be clinically relevant, is surely hypothesis generating, should be explored in larger cohorts including patients submitted to both CABG and PCI, and, if confirmed, validated prospectively in a clinical trial.
Limitations
Some important limitations should be pointed out in our study. First, the inherent limitations of a single-centre retrospective study. Second, the limited number of patients may have limited the power of the statistical analysis and the ability to find statistical significance for many of the comparisons. Third, the long time span of the registry (~10 years) renders the group highly heterogeneous, especially considering that a significant number of patients treated with bare metal stents was included. This goes against contemporary practice in ULMD PCI and is in marked contrast with the original SYNTAX trial cohort, in which TAXUS stents were used, and from which the original scores have been derived. Fourth, our analysis did not take into account the location of the lesions in the left main coronary artery and the different stenting techniques for distal and bifurcation lesions. Not only have there been variations in the stenting strategies throughout the study period, but these also play a role in defining the complexity and success of the procedure and would help to interpret our results. However, in our cohort of ULMD patients, lesion location within the left main coronary artery was not an independent predictor of 5-year MACE,31 and Capodano et al.18 have not found a prognostic impact of the stenting technique, regardless of the baseline SS1. Fifth, it is not possible to ascertain the extent to which confounders inherent to specific selection criteria for left main stenting have influenced MACE rates and thus the predictive ability of the scores, especially if we bear in mind that a large part of this population was included at a period when CABG would be regarded as a more common choice. Finally, true validation of SS2 would require random assignment to either CABG or PCI in a prospective study.
Conclusions
The SYNTAX Score 2, by combining and weighting clinical and anatomical features, may allow a better and individualized risk stratification of patients who need revascularization of an unprotected left main coronary artery. A difference greater than 5.7% between SYNTAX Score 2 estimates for PCI versus CABG may be clinically relevant in selecting the optimal revascularization strategy. Prospective studies are needed for further validation.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
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Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Madeira S, Raposo L, Brito J; Obtenção de dados: Madeira S, Rodrigues R, Gonçalves P, Teles R, Gabriel H, Machado F, Almeida M; Análise e interpretação dos dados: Madeira S, Raposo L, Brito J, Rodrigues R; Análise estatística: Madeira S, Raposo L, Brito J, Rodrigues R; Redação do manuscrito: Madeira S; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Raposo L, Brito J, Rodrigues R, Gonçalves P, Teles R, Gabriel H, Machado F, Almeida M, Mendes M.
Potencial conflito de interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
A estratégia de revascularização na doença do tronco comum é determinante para os resultados clínicos.
Objetivo:
Procurou-se: 1) validar e comparar o desempenho do SYNTAX Score 1 e 2 na predição de eventos cardiovasculares aos 4 anos, em pacientes submetidos a angioplastia do tronco comum não protegido e 2) avaliar os resultados a longo prazo de acordo com a estratégia de revascularização recomendada pelo SYNTAX Score.
Métodos:
Estudo retrospectivo de centro único de 132 pacientes consecutivos submetidos a angioplastia do tronco comum não protegido entre março de 1999 e dezembro de 2010. A discriminação e calibração de ambos os modelos foram avaliadas por análise de curva ROC, curvas de calibração e teste de Hosmer-Lemeshow.
Resultados:
A taxa de eventos aos 4 anos foi de 26,5%. A AUC para o SYNTAX Score 1 e 2 foi de 0,61 (IC 95% 0,49-0,73) e 0,67 (IC 95% 0,57-0,78), respectivamente. Apesar de uma calibração global boa, o SYNTAX Score 2 tende a subestimar o risco. Nos 47 pacientes (36%) que deveriam ter sido submetidos a cirurgia de revascularização de acordo com o SYNTAX Score 2, a taxa de eventos foi numericamente superior (30% vs. 25%; p=0,54) e para os que tinham uma diferença superior entre as estimativas do SYNTAX Score 2 (>5,7%), a taxa de eventos foi quase o dobro (40% vs. 22%; p=0,2).
Conclusão:
O SYNTAX Score 2 permite uma estratificação de risco individualizada e melhor em pacientes que requerem revascularização do tronco comum não protegido. São necessários estudos prospectivos para validação adicional.
Palavras-chave:Angioplastia Coronária com Balão / efeitos adversosPonte de Artéria Coronária / efeitos adversosRevascularização MiocárdicaDoença da Artéria Coronariana / cirurgiaRedução de Risco, Fatores de RiscoIntrodução
A doença do tronco comum não protegido (DTCNP) acha-se associada com mau prognóstico quando tratada de modo conservador.1 Os ensaios de larga escala e meta-análises relatam uma sobrevida de até 5 anos pelo menos semelhante para pacientes tratados tanto com cirúrgica de revascularização miocárdica (CRM) quanto com intervenção coronariana percutânea (ICP).2-4 Essa consistente não inferioridade refletiu-se nas atuais diretrizes europeias de revascularização, onde a ICP de DTCNP foi elevada para classe I e IIa para pacientes com SYNTAX (Synergy Between ICP with Taxus and Cardiac Surgery) escore baixo e intermediário, respectivamente.5,6 Entretanto, a escolha da estratégia de revascularização ótima permanece um desafio. A despeito dos seus pontos fortes e suas limitações, as ferramentas de estratificação de risco são úteis como auxiliares na tomada de decisão, em particular em cardiologia.7-10
O SYNTAX Score 1 (SS1) foi criado como parte do estudo SYNTAX9,11 para caracterizar de maneira objetiva a gravidade da doença arterial coronariana (DAC), estratificando seus portadores nos seguintes tercis de risco: baixo (SS1 <22), intermediário (SS1 23-32) e alto (SS1 >33).12 Naquela população, o seguimento de 5 anos mostrou ser a ICP uma alternativa aceitável para os pacientes com DTCNP e um SS1 com risco baixo ou intermediário.13 Além disso, o valor prognóstico e a utilidade do SS1 foram exaustivamente estudados e confirmados em pacientes com DTCNP submetidos a ICP.14-18
Algumas limitações do SS1, no entanto, foram apontadas, em especial a ausência de variáveis clínicas, a falta de uma abordagem personalizada para tomada de decisão e a falta de capacidade preditiva para o subgrupo de pacientes submetidos a CRM.8,19-21
O SYNTAX Score 2 (SS2) surgiu, então, para superar essas limitações, incorporando variáveis clínicas importantes do ponto de vista de prognóstico e fazendo uma estimativa individualizada do risco de mortalidade associado com cada estratégia de revascularização.8 A aplicação do SS2 em toda a população do estudo SYNTAX demonstrou a existência de subgrupos de pacientes em todos os tercis do SS1, nos quais tanto CRM quanto ICP conferiam benefícios quanto a mortalidade.8
Procuramos validar e comparar os desempenhos do SS1 e do SS2 como preditores de eventos cardiovasculares maiores (ECVM) em 4 anos em pacientes com DTCNP submetidos a ICP. Além disso, procuramos avaliar o desfecho de longo prazo de acordo com a estratégia de revascularização recomendada pelo SS2 na população com DTCNP submetida a ICP.
MétodosPopulação de pacientes e coleta de dados
Trata-se de estudo observacional retrospectivo de centro único, incluindo 132 pacientes com DTCNP submetidos a ICP entre março de 1999 e dezembro de 2010 com implantação de pelo menos um stent no tronco comum. A estratégia da intervenção ficou a cargo do médico intervencionista. A utilização de stent para o paciente com DTCNP necessitou de consenso do grupo da cardiologia nos casos eletivos. Todos os dados relacionados às características demográficas, clínicas, angiográficas e procedurais foram prospectivamente introduzidos na base de dados dedicada da hemodinâmica da nossa instituição. O seguimento clínico após a alta foi realizado em visitas ambulatoriais programadas ou entrevistas telefônicas. Todos os angiogramas foram retrospectivamente analisados por dois operadores cegos para os desfechos clínicos para obter as variáveis angiográficas necessárias ao cálculo do SS1, que foi realizado com o calculador online. O SS2 foi estimado manualmente em cada paciente para as duas estratégias de revascularização (SS2 para ICP e SS2 para CRM), fazendo-se a equivalência da soma dos pontos das variáveis clínicas (idade, sexo, doença pulmonar obstrutiva crônica, depuração de creatinina, fração de ejeção ventricular esquerda e doença arterial periférica) e das angiográficas (SS1 e doença do tronco comum) com a correspondente predição, usando o nomograma publicado.8
Definições
Definiu-se tronco comum não protegido como a ausência de enxerto patente para a artéria descendente anterior esquerda ou para a artéria circunflexa. Infarto agudo do miocárdio durante seguimento foi definido de acordo com a terceira definição universal de infarto do miocárdio de 2012,22 aplicada retrospectivamente. Revascularização do vaso-alvo e revascularização da lesão-alvo foram definidas como qualquer procedimento de revascularização do vaso-alvo ou lesão-alvo (de 5 mm distal ao stent até 5 mm proximal ao stent), respectivamente. Morte cardiovascular foi definida como aquela devida a causa cardiovascular demonstrável ou qualquer morte inexplicada. Acidente vascular encefálico foi definido como novo defeito neurológico designado pelo neurologista, com base em características clínicas e de imagem. Desfecho primário (ECVM) foi definido como aquele composto por morte, infarto do miocárdio não fatal, revascularização de vaso-alvo e acidente vascular encefálico.
Análise estatística
As variáveis contínuas foram expressas como médias e desvio padrão, quando a distribuição era normal, e como medianas e intervalos interquartis, quando a distribuição era não normal. A normalidade foi testada com o teste de Kolmogorov-Smirnov e/ou avaliação visual do gráfico Q-Q Plot. As variáveis discretas foram expressas como frequências e porcentagens. Computou-se a sobrevida livre de eventos usando-se as estimativas de Kaplan-Meyer.
Analisou-se o desempenho dos modelos SYNTAX com foco no poder discriminativo e na calibração. A discriminação indica o quanto o modelo distingue entre pacientes que terão ou não ECVM. Isso foi avaliado pela construção de curvas receiver operating characteristic (ROC) para cada modelo. Essas curvas foram comparadas com o método descrito por DeLong et al.23 Calibração refere-se à concordância entre os desfechos observados e os preditos, tendo sido avaliada usando-se curvas de calibração e o teste de Hosmer-Lemeshow para bondade de ajuste. As curvas de calibração foram construídas com gráficos tendo 'predição' no eixo X e 'desfecho observado' no eixo Y (por decil das predições derivadas do escore). Subsequentemente, aplicou-se regressão linear ao gráfico, sendo inferida uma linha de tendência. Os gráficos resultantes permitiram uma comparação visual entre a probabilidade de desfecho predita e a observada, sendo caracterizados por um intercepto, que indica até onde as predições são sistematicamente baixas ou altas, e uma inclinação de calibração, que deve ser zero em um cenário ideal. As predições perfeitamente calibradas ficam em uma linha com inclinação de 45 graus, enquanto uma curva abaixo ou acima da diagonal, respectivamente, reflete predição excessiva ou insuficiente, respectivamente. Além disso, aferiu-se a calibração com o teste de Hosmer-Lemeshow para bondade de ajuste.
As características basais e a ocorrência de ECVM foram comparadas entre pacientes nos quais o SS2 favoreceu CRM versus aqueles nos quais o SS2 favoreceu ICP com o teste do qui-quadrado ou exato de Fisher, quando apropriado, para variáveis categóricas, e com o teste t de Student ou de Satterthwaite, para as variáveis contínuas.
Além disso, o melhor valor discriminativo da diferença entre recomendação de ICP pelo SS2 e recomendação de CRM pelo SS2 para predição de ECVM em 4 anos em pacientes nos quais o SS2 favoreceu CRM foi determinado por estatística C.
Todos os testes foram bicaudais, sendo as diferenças consideradas estatisticamente significativas para um valor de p de 0,05. A análise estatística foi realizada com os programas SPSS 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA) e MedCalc versão 9.3.8.0 (MedCalc Software, Acacialaan Ostend, Bélgica).
ResultadosVariáveis basais clínicas, angiográficas e procedurais
A Tabela 1 apresenta as características basais clínicas, angiográficas e procedurais de toda a população.
Características basais da população
Total (n=132)
SS2_ICP>SS2_CRM (n=47)
SS2_ICP<SS2_CRM (n=85)
Valor de p
Características basais
Características clinicas do SYNTAX Score 2
Idade (média±DP)
66±12
63±14
67±10
0,06
Sexo masculino
105 (79,5%)
25 (53%)
80 (94%)
<0,001
Depuração de creatinina (ml/min) (média±DP)
74±33
69±33
77±32
0,2
Doença pulmonar obstrutiva crônica
6 (5%)
0
6 (7%)
0,08
Doença arterial periférica
20 (15%)
6 (13%)
14 (16,5%)
0,6
Fração de ejeção >50%
93 (70%)
25 (53%)
68 (85%)
<0,001
IMC
26 [24-28,6]
26 [23-29]
26 [24-28]
0,87
Diabetes
35 (27%)
12 (25%)
23 (27%)
1
Dislipidemia ou tratamento com estatina
92 (70%)
36 (77%)
56 (66%)
0,2
Hipertensão em tratamento farmacológico
95 (72%)
34 (72%)
61 (71%)
1
História familiar de doença cardiovascular
15 (11%)
5 (11%)
10 (12%)
0,54
Tabagismo (atual)
23 (17%)
13 (28%)
10 (12%)
0,03
ICP prévia
43 (33%)
9 (19%)
34 (40%)
0,02
Quadro clínico
DAC estável
70 (53%)
18 (38%)
52 (61%)
0,02
Síndrome coronariana aguda
61 (46%)
29 (62%)
32 (38%)
0,01
Angina instável
16 (12%)
8 (17%)
8 (9%)
0,3
Infarto do miocárdio sem supra de ST
28 (21%)
13 (28%)
15 (18%)
0,2
Infarto do miocárdio com supra de ST
17 (13%)
8 (17%)
9 (11%)
0,3
Choque cardiogênico
9 (7%)
6 (7%)
3 (4%)
0,07
DAC multiarterial
62 (47%)
26 (55%)
36 (42%)
0,2
Doença triarterial
19 (14%)
13 (28%)
6 (7%)
0,003
SYNTAX Score
22 [13,3-32]
29 [18-38,5]
18 [13-26]
<0,001
Características procedurais
Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa
52 (44%)
21 (48%)
31 (42%)
0,6
Implantação de stent farmacológico
95 (72%)
35 (74%)
60 (70%)
0,3
ICP de outro vaso
71 (64%)
26 (59%)
45 (61%)
1
Revascularização completa
90 (76%)
26 (66%)
61 (82%)
0,04
SS2: SYNTAX Score 2; ICP: intervenção coronariana percutânea; CRM: cirurgia de revascularização miocárdica; IMC: índice de massa corporal; DAC: doença arterial coronariana.
As medianas [intervalo interquartil] de SS1, SS2 para ICP e SS2 para CRM foram 22 [13,3−31,8], 7,2 [3,5−17,7] e 8,5 [4,6−18,8], respectivamente. Em 47 pacientes (36%), o SS2 para ICP foi maior do que o SS2 para CRM e, portanto, em teoria, eles deveriam ser preferencialmente submetidos a CRM e não a ICP, de acordo com a recomendação do SS2 (Tabela 2).
Pacientes em que o SS2 para ICP foi maior do que o SS2 para CRM (favorecendo, portanto, CRM) tinham maior probabilidade de: serem do sexo feminino e fumantes; terem reduzida fração de ejeção ventricular esquerda, história de ICP prévia e doença triarterial; e se apresentarem com síndrome coronariana aguda (Tabela 1).
Desfechos de 4 anos
Nos 4 anos que se seguiram ao procedimento, houve 35 ECVM: 13 mortes; 14 procedimentos de revascularização repetidos (7 ICP e 7 CRM); 4 infartos do miocárdio não fatais; e 4 acidentes vasculares encefálicos.
A mediana [intervalo interquartil] do tempo para a ocorrência do primeiro evento foi de 117 [25-200] dias, tendo a maioria dos eventos (n=28; 80%) ocorrido durante o primeiro ano após o procedimento-índice. A taxa de ECVM cumulativa anualizada foi de 21%, 26%, 27% e 28% para o primeiro, segundo, terceiro e quarto anos após a intervenção, respectivamente (Figura 1).
Sobrevida sem eventos cardiovasculares maiores (ECVM).
Desempenho dos modelos do SYNTAX Score 2
Como esta é uma coorte de pacientes submetidos a ICP, comparamos apenas o SS1 com o SS2 para ICP.
Poder discriminativo
Com relação à ocorrência dos ECVM em 4 anos, a área sob a curva ROC (AUC) para o SS1 foi de 0,61 (IC95%: 0,49-0,73) e de 0,67 (IC95%: 0,57-0,78) para o SS2 para ICP (Figura 2). Ainda que numericamente superior para o SS2, a diferença não foi estatisticamente significativa (teste de DeLong p=0,08), mas houve uma tendência relevante para um melhor desempenho. Com relação a mortalidade em 4 anos, a AUC para o SS1 foi de 0,62 (IC95%: 0,46-0,78) e de 0,69 (IC95%: 0,59-0,79) para o SS2 para ICP (teste de DeLong p=0,1).
1) Curvas ROC para predição de eventos cardiovasculares maiores (ECVM) em 4 anos segundo SYNTAX Score 1 (SS1) e SS2. 2) Curvas ROC para predição de mortalidade em 4 anos segundo SS1 e SS2. ICP: intervenção coronariana percutânea
Calibração
O padrão de calibração diferiu entre os dois escores (Figura 3): o SS1 tendeu a uma insuficiência na predição de risco em pacientes com risco mais baixo e a um excesso na predição de risco naqueles com risco alto. Por outro lado, o SS2 para ICP pareceu predizer a menos o risco em praticamente todo o espectro, embora gradualmente se aproximasse da curva de calibração ótima à medida que o risco aumentasse.
SS1 and SS2 for PCI calibration curves. MACE: major cardiovascular events
A Tabela 3 apresenta a inclinação e o intercepto da curva de calibração para SS1 e SS2 para ICP. Os dois escores apresentaram valores de p não significativos (p=0,31 para SS1; e p=0,27 para SS2) para um teste de Hosmer-Lemeshow indicando que eles forneceriam probabilidades acuradas.
Parâmetros de calibração
SYNTAX 1
SYNTAX 2_ICP
Curva de calibração
Inclinação
0,59
0,75
Intercepto
12,3
15,7
Teste de Hosmer-Lemeshow
Valor de p
0,31
0,27
Qui-quadrado
9,4
9,9
R2 de Nagelkerke
0,059
0,079
ICP: intervenção coronariana percutânea.
Desfecho de pacientes nos quais o SS2 teria recomendado uma estratégia de revascularização diferente
A taxa total de ECVM foi numérica, mas não significativamente, maior nos pacientes em que o SS2 teria favorecido CRM (30% vs. 25%; p=0,54) (Tabela 4).
Desfechos de acordo com a estratégia de revascularização recomendada pelo SYNTAX Score 2
Para melhor explorar a diferença nos escores (recomendação de ICP pelo SS2 vs. recomendação de CRM pelo SS2) que seria clinicamente relevante, usamos o melhor valor discriminativo para ECVM em 4 anos da diferença entre SS2 para ICP e SS2 para CRM no subgrupo de 47 pacientes, nos quais o SS2 teria favorecido CRM (Figura 4). Quando a diferença foi maior do que 5,7% (o ponto de corte encontrado na análise da curva ROC), a taxa de ECVM quase dobrou (22% vs. 40%); tal diferença, no entanto, não alcançou significado estatístico (p=0,2) (Figura 4).
A) Relação da diferença absoluta entre o SS2 para intervenção coronariana percutânea (ICP) e o SS2 para cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) com a mortalidade observada por decil da diferença, em pacientes nos quais SS2 favoreceu CRM (n=47); B) Eventos cardiovasculares maiores (ECVM) em 4 anos em pacientes nos quais SS2 favoreceu CRM (n=47), estratificado de acordo com o melhor ponto de corte definido pela curva ROC da diferença entre ICP recomendada pelo SS2 e CRM recomendada pelo SS2. * valor de p para a comparação entre os valores de cada coluna.
Discussão
Os principais achados do nosso estudo foram: 1) os dois sistemas de escore apresentaram um desempenho modesto; 2) o SS2 melhorou apenas discretamente o desempenho do SS1, que é puramente anatômico; 3) a ocorrência de ECVM foi maior, mas não significativamente, nos pacientes cujo SS2 teria recomendado uma diferente estratégia de revascularização; e 4) uma diferença entre as estimativas de SS2 para ICP e para CRM maior do que 5,7% pode ser clinicamente relevante.
Em linhas gerais, tais achados estão de acordo com estudos anteriores que avaliaram a associação entre o SS1 e desfechos clínicos em diferentes momentos,14-17,21,24-26 indicando que apenas a complexidade anatômica pode ser insuficiente para garantir uma estratificação de risco confiável. Embora na maioria das análises a taxa global de eventos isquêmicos tenha sido sistematicamente maior em pacientes nos tercis mais altos de risco,15,17,24,26 o poder discriminativo para mortalidade e ECVM, tanto em pacientes tratados por ICP e especialmente por CRM, foi inconsistente. Em uma população de 949 casos de DTCNP (400 ICP e 549 CRM), a AUC do SS1 para mortalidade em 2 anos foi de 0,73 e 0,56 para pacientes tratados com ICP e CRM, respectivamente.19 Em outra coorte de DTCNP (n=1580), o SS1 mostrou apenas uma modesta predição de ECVM em 3 anos em pacientes tratados com stents farmacológicos (AUC 0,60), tendo sido ainda pior para aqueles tratados com stents convencionais e CRM (0,48 e 0,51, respectivamente).21 No nosso estudo, a AUC do SS1 para ECVM em 4 anos foi 0,61, comparável ao demonstrado em outras coortes de ICP para DTCNP com seguimento mais curto (AUC para SS1 entre 0,53 e 0,64).14,15,21,27 Como no nosso conjunto de dados, outros mostraram menor discriminação do SS1 para os ECVM compostos do que para apenas mortalidade cardíaca em pacientes submetidos a ICP.8,14,15,19
Os dados sobre o valor adicional do SS2 são escassos. Esse escore foi externamente validado para mortalidade de longo prazo no registro Drug Eluting stent of left main coronary artery disease (DELTA)8 e no grande registro de centro único de Xu et al.,28 incluindo 1.528 pacientes com DTCNP submetidos a ICP. Nessas coortes, o SS2 mostrou uma AUC para mortalidade em 4 anos de 0,72 e 0,69, respectivamente, similares ao demonstrado no estudo populacional original SYNTAX (AUC de 0,73), com um desempenho claramente superior ao do SS1 (AUC de 0.57, 0,61 e 0,59, nas populações dos estudos SYNTAX, DELTA e de Xu et al., respectivamente).8,28 Os nossos resultados referentes a mortalidade mostraram-se melhores do que os obtidos em coortes maiores: a AUC do SS1 para mortalidade em 4 anos foi 0,62 (similar à do registro DELTA) e a estatística C do SS2 para ICP foi 0,69 (igual à relatada no registro de Xu et al.,28 sendo apenas levemente mais baixa do que as observações nos conjuntos de validação do registro DELTA). Essas pequenas diferenças podem dever-se ao menor tamanho da amostra, às diferenças na taxa do desfecho primário e ao excesso de ajuste do escore preditivo à sua coorte de derivação. Recentemente, o SS2 foi aplicado de modo prospectivo a pacientes incluídos no ensaio Evaluation of the Xience Everolimus Eluting Stent vs. Coronary Artery Bypas Surgery for Effectiveness of Left Main Revascularization (EXCEL). Indicou equilíbrio entre CRM e ICP para a mortalidade de longo prazo em indivíduos com DTCNP e complexidade anatômica intermediária, reforçando a noção de que características clínicas e anatômicas influenciam as predições de mortalidade.29
O valor de p do teste de Hosmer-Lemeshow indicou uma calibração global aceitável para os dois sistemas de escore. Além disso, o SS1 demonstrou um valor de p comparável ao de outros registros.15,27 O SS1 comportou-se de maneira diferente para pacientes de baixo e alto risco, com predição insuficiente nos primeiros e excessiva nos segundos (Figura 3). Esse tipo de desempenho pode, em teoria, levar a um otimismo irreal nos pacientes com menor risco e a uma preocupação exagerada naqueles com altíssimo risco. Por outro lado, o SS2 tende a subestimar o risco progressivamente menos ao longo do espectro, com pior desempenho para pacientes de baixo risco e melhor para os de alto risco. Para propósitos práticos e clínicos, o SS2 parece ter um comportamento mais previsível e, consequentemente, deveria ser mais adequado para auxiliar na tomada de decisão quanto à estratégia ótima de revascularização. Como já comentado, o SS2 apresentou melhor desempenho (embora não significativo) do que o SS1 para predizer ECVM em 4 anos (p=0,08 para a comparação entre as curvas ROC).
Era de se esperar que pacientes para os quais as estimativas do SS2 favorecessem CRM em lugar de ICP tivessem maior taxa de ECVM quando submetidos a ICP. Entretanto, ainda que numericamente maior (30% vs. 25%), a diferença não foi estatisticamente significativa. No registro de Xu et al.,28 que incluiu quase dez vezes mais pacientes do que o nosso, a taxa de ECVM não diferiu significativamente entre pacientes que teriam recebido outra indicação de estratégia de revascularização segundo o SS2 (21,6% vs. 24,8%; p=NS).28 Além disso, não se sabe se pacientes nas duas coortes teriam tido menos ECVM se submetidos a CRM na primeira vez. Por outro lado, em uma análise agrupada de um perfil heterogêneo de baixo risco para uma coorte de ICP com 5.433 pacientes arrolados em estudos contemporâneos de stents coronarianos, aqueles que deveriam ter sido submetidos a CRM (menos de 1% de toda a população) segundo o SS2 tiveram uma maior mortalidade em 3 anos.30 Entretanto, naquela população, a diferença na complexidade da DAC (avaliada por SS1) entre os grupos de tratamento recomendado foi maior do que na nossa coorte. Esse fato pode explicar em parte a diferença encontrada quanto ao desfecho.
Conceitualmente, o SS2 orientaria a decisão entre CRM ou ICP com base no risco estimado para cada estratégia de revascularização. Em teoria, a escolha recairia na estratégia associada ao mais baixo risco. Embora essa pareça uma política intuitiva e racional, não há um limite estabelecido clinicamente relevante para a diferença entre ICP recomendada por SS2 e CRM recomendada por SS2 que exija uma mudança de estratégia. Diferenças pequenas e intermediárias permanecerão controversas, sendo que apenas grandes diferenças serão categóricas quanto à decisão pela estratégia ótima de revascularização.
Na nossa coorte de pacientes submetidos a ICP que teriam sido reclassificados para CRM segundo o SS2, o limite para a diferença entre a recomendação de ICP segundo o SS2 e a recomendação de CRM segundo o SS2 para predição de ECVM foi 5,7%. A taxa de ECVM quase dobrou nos pacientes com uma diferença maior do que 5,7% (40% vs. 22%). Ainda que não estatisticamente significativo (análise de apenas 47 pacientes), tal achado pode ter relevância clínica, certamente determina a geração de hipóteses, deve ser explorado em coortes maiores incluindo pacientes submetidos a tanto CRM quanto ICP, e, caso confirmado, deve ser validado prospectivamente em um ensaio clínico.
Limitações
Algumas importantes limitações devem ser apontadas no nosso estudo. Em primeiro lugar, as limitações inerentes a um estudo retrospectivo de centro único. Segundo, o número limitado de pacientes pode ter reduzido o poder da análise estatística e a capacidade de descobrir significado estatístico para muitas das comparações. Terceiro, o longo intervalo de tempo do registro (~10 anos) resulta em um grupo altamente heterogêneo, em especial quando se considera que um número significativo de pacientes tratados com stents convencionais foi incluído. Isso vai de encontro à prática contemporânea da ICP na DTCNP, contrastando com a coorte original do estudo SYNTAX, em que stents TAXUS foram usados, e do qual os escores originais foram derivados. Quarto, nossa análise não considerou a localização das lesões no tronco comum e nem as diferentes técnicas de implantação de stent para lesões distais e de bifurcação. Isso não significa apenas variação nas estratégias de implantação de stent ao longo do período do estudo, mas essas estratégias também desempenham um papel na definição da complexidade e do sucesso do procedimento e ajudariam na interpretação dos nossos resultados. Entretanto, na nossa coorte de pacientes com DTCNP, a localização da lesão no tronco comum não foi preditor independente de ECVM em 5 anos.31 Além disso, Capodano et al.18 não encontraram impacto prognóstico na técnica de implantação de stent, independentemente do SS1 de base. Quinto, não foi possível determinar até que ponto os confundidores inerentes aos critérios de seleção específicos para implantação de stent no tronco comum influenciaram as taxas de ECVM e, consequentemente, a capacidade preditiva dos escores, em especial se considerarmos que uma grande parte dessa população foi incluída em um período em que a CRM era a escolha mais comum. Por fim, a verdadeira validação do SS2 exigiria designação aleatória para CRM ou ICP em um estudo prospectivo.
Conclusão
O SS2, ao combinar e atribuir pesos a características clínicas e anatômicas, pode permitir uma estratificação de risco melhor e individualizada dos pacientes que necessitam de revascularização do tronco comum não protegido. Uma diferença maior do que 5,7% entre as estimativas do SS2 para ICP versus CRM pode ter relevância clínica para a seleção da estratégia de revascularização ótima. Estudos prospectivos são necessários para validação adicional.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.