Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data, Statistical analysis, Obtaining financing, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Correia LCL.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
After years of anxious wait, in June of the current year, the results of the clinical trial IMPROVE-IT were published in the New England Journal of Medicine.
The publication of the ENHANCE study in 2008 created uncertainty about the efficacy of the therapy with ezetimibe.
In the same year, the New England Journal of Medicine published an article showing how the marketing to physicians and consumers had a positive impact on sales of ezetimibe in the American market, despite the absence of clinical evidence, differently from what was observed in Canada.
Thus, the results of the IMPROVE-IT study were awaited. They were first presented at the American Heart Association's scientific sessions in November, 2014. In contrast to what usually occurs to large clinical trials, the study was not published on the day of presentation, which raised speculations that disagreements between authors and editors caused such delay in the publication, although the authors stressed that they had not submitted the study to the journal before the presentation at the meeting.
In this context, we will evaluate the dual meaning of this study, which demonstrated not only the efficacy of ezetimibe, but also only a slight decrease of the risk. This observation encourages us to have an intense debate over the relative risk reduction, the absolute risk reduction (ARR) and the number needed to treat (NNT) in the critical analysis of the scientific evidence.
The IMPROVE-IT study demonstrated that 10 mg of ezetimibe plus 40 mg of simvastatin reduced the incidence of clinical outcomes as compared with 40 mg of simvastatin in patients who had been recently suffered an acute coronary syndrome and had a low LDL cholesterol level (<125 mg/dL).
The methodology of the study has a high degree of confidence: low risk of bias, since it was a large study involving 18,000 randomized patients (homogeneity of the groups prevents confounding effects); double-blind (preventing performance bias or measurement bias due to biased observation); intention-to-treat analysis; and low loss to follow-up. With respect to the risk of random error, the study had adequate statistical power, based on the analysis of primary outcome (and not of a secondary outcome), on the analysis of the entire sample (and not of subgroups), and on the absence of early stopping of the trial for benefit (truncation).
Therefore, this study was the first demonstration of clinical protection with ezetimibe, by showing the efficacy of its addition to the therapy with statin therapy in increasing the antihyperlipidemic effect.
At the same time that the IMPROVE-IT study demonstrated the efficacy of ezetimibe, it also showed that such effect was almost irrelevant. In fact, this was a positive study concerning the presence of the effect, but negative in relation to the size of the effect.
My point of view may sound strange, since the NNT of the IMPROVE-IT was 50, which is considered of moderate relevance. For example, with this NNT found in the CURE study,
The (correct) notion that has been supported by the evidence-based medicine is that the relative risk reduction alone may lead to an overestimation of the benefits of certain treatment, which makes us to calculate the ARR and the NNT (100/ARR) for a better overview of the effect. Indeed, authors have more commonly used relative risk reductions than absolute reductions,
The lower value of the ARR not only makes it a more reliable parameter, but also approximates it to the real impact. For example, the information that I have received 50% of an inheritance (relative value) has little meaning if I do not know the total value of the inheritance (absolute value). However, when the relative risk reduction is low, both the ARR and the NTT may overestimate the benefits of the treatment. The roles are reversed. Why?
The relative risk reduction represents an intrinsic effect of the therapy, and tends to be constant, independently of the patient's baseline risk.
That was what occurred in the IMPROVE-IT study, which compared a good treatment (statin) with a mere improvement of such treatment (combination with ezetimibe) in patients with low cholesterol (<125 mg/dL). The expected intrinsic effect could be nothing but minimal. Once aware of this, the authors have chosen patients with acute coronary syndromes (higher risk) and defined outcome as the combination of five components (death, infarction, stroke, hospitalization for angina and need of revascularization), in place of the three traditionally used components (death, infarction and stroke). Consequently, the incidence of the outcome was 34%, and a slight relative reduction of 6% would lead to a reasonable absolute reduction of 2% and a NNT of 50.
It is usually argued that ARR and NNT are more representative parameters of relevance, since it involves both the relative and the absolute reduction (relative risk reduction x absolute risk = ARR). However, when a very low relative reduction is accompanied by a reasonable NNT, we need to be cautious. There are two possibilities:
First, the NNT is artificially exacerbated by the study sample, composed by a subgroup of patients with high risk, or by an outcome composed of many items, some of them less relevant than others. Both of these occurred in the IMPROVE-IT study - a population with high incidence of the outcome (acute coronary syndromes) had been chosen in order to clinically validate the use of ezetimibe; and second, the outcome was a combination of death, infarction, stroke (hard outcomes), hospitalization for angina and need of revascularization (soft outcomes). Of the 170 outcomes prevented, only one death was prevented, and the others included infarction and hospitalization.
In the second possibility, the NNT correctly reflects the magnitude of the effect, because the risk of the disease is too high, and even a small relative risk reduction has a relatively good impact. This is what happens with the angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitor in heart failure, which promotes 16% of relative risk reduction.
In light of this, we can follow the following rule: if the relative risk reduction is reasonable (>20%), we should calculate the NNT, which will indicate whether the intrinsic effect reflects a relevant absolute difference. Or, if the relative risk reduction is low, we may conclude that the impact to the treatment is also low, and this should be reserved to situations of high incidence of the outcome. Thus, the analysis of the size of the effect should take into account both the relative risk reduction (intrinsic effect) and the impact on the mean patient (NNT).
Another aspect of the IMPROVE-IT is the imprecision of its estimates. We are mentioning not only a relative risk reduction of only 6%, but also a confidence interval of 1%-11%. In other words, we cannot rule out the possibility of a relative risk reduction as low as 1%. Considering this worse scenario, the NNT would be of 288. Although the IMPROVE-IT is a large study (n=18,000), it becomes inaccurate in describing such a small effect.
The IMPROVE-IT study demonstrated that the prescription of ezetimibe for patients in use of statins and reasonable cholesterol levels (mean LDL = 90 mg/dL) has a minimal beneficial effect. Then, the prescription of this combination would be an exception, rather than a rule, limited to unusual situations in which a relative risk reduction of 6% would promote an absolute risk reduction of satisfactory magnitude of hard outcomes. The minimal effect presented by the study implies that the treatment may be used in a minority of patients. For this reason, we believe that the IMPROVE-IT study yielded a more negative than positive result.
Considering the evidence-based medicine paradigm, the utilization of indirect evidence can be considered adequate. And this was the main contribution of the IMPROVE-IT, i.e., the application of the concept proved by the study in other types of patients, including, for example, those who remain with high cholesterol levels despite statin therapy at maximum doses. This was not the focus of the IMPROVE-IT, although its results indirectly indicate that the combination with ezetimibe may reduce the occurrence of events in these patients - if the effect was observed in patients with normal cholesterol levels, why it would not be expected in patients with high cholesterol levels? According to the meta-analysis graph depicted in the discussion session of the IMPROVE-IT, the higher the ARR of cholesterol level, the higher the relative risk reduction.
Therefore, if we use the concept of the IMPROVE-IT in a population with higher cholesterol level, we may achieve a higher benefit; that would be a good example of using indirect evidence. This tends to be a more useful application, since we would be correcting a still elevated cholesterol level despite the use of statin. This is the case in which the use of indirect evidence seems to make more sense than the use of direct evidence.
In addition, in the IMPROVE-IT study, ezetimibe was combined with a statin therapy of moderate potential (40 mg of simvastatin). Wouldn't it be better to substitute it with a more potent regimen, using high doses of statin, as was performed in the PROVE-IT study?
Therefore, for the above-mentioned reasons, the clinical applicability of the IMPROVE-IT study is limited.
The greatest value of the IMPROVE-IT study is its scientific message that corroborates the hypothesis that cholesterol is a cardiovascular risk factor. Statins reduce cholesterol levels and the cardiovascular risk, representing a criterion of reversibility and supporting this hypothesis. However, some critics argue that statins reduce cardiovascular risk by their pleiotropic effects rather than by reducing cholesterol levels. The IMPROVE-IT demonstrated that the additional reduction in cholesterol levels by a drug other than statin also reduce the cardiovascular risk, hence rejecting the null hypothesis of the relationship between cholesterol and cardiovascular risk.
And, sorry for the pun, but what the IMPROVE-IT actually improves is our scientific maturity.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Análise estatística, Obtenção de financiamento, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Correia LCL
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
Após anos de ansiosa espera, em junho do presente ano, foi publicado no
Em 2008, a publicação do estudo ENHANCE trouxe dúvidas quanto à eficácia do esquema envolvendo o ezetimibe.
No mesmo ano, o
Esta contextualização justifica a expectativa quanto aos resultados do IMPROVE-IT, que foram inicialmente apresentados no congresso do
Diante deste pano de fundo, analisaremos o significado dualista deste estudo, que demonstra a eficácia do ezetimibe, mas ao mesmo tempo evidencia uma redução de risco beirando a irrelevância. Esta observação nos motiva a aprofundar a discussão a respeito do valor da redução relativa do risco, da redução absoluta do risco (RAR) e do número necessário a tratar (NNT) na análise crítica de evidências científicas.
O IMPROVE-IT demonstrou que a associação de ezetimibe 10 mg e sinvastatina 40 mg reduziu a incidência de desfechos clínicos quando comparado ao uso de sinvastatina 40 mg em pacientes que sofreram recentemente síndrome coronariana aguda e cujo LDL-colesterol era baixo (< 125 mg/dL).
A metodologia científica empregada conferiu ao estudo um alto nível de confiabilidade: baixo risco de viés, por ser um grande ensaio clínico com 18000 pacientes randomizados (homogeneidade dos grupos garante ausência de efeitos de confusão); duplo-cego (prevenindo viés de desempenho ou viés de aferição por tendenciosidade de observação); análise por intenção de tratar; e baixa perda de seguimento. Quanto ao risco de erro aleatório (acaso), o estudo teve adequado poder estatístico, com base na análise de desfecho primário (em não de desfecho secundário), na análise de toda a amostra (e não de subgrupos), e na ausência de interrupção precoce por benefício (truncamento).
Portanto, este estudo foi a primeira demonstração de proteção clínica com ezetimibe, ao mostrar a eficácia de sua introdução à terapia com estatina no incremento antilipidêmico.
Ao mesmo tempo em que o IMPROVE-IT demonstrou a existência de eficácia, este estudo evidenciou tal eficácia era mínima, quase irrelevante. Na verdade, este é um estudo positivo em relação à presença do efeito, mas negativo em relação ao tamanho do efeito.
Esta minha colocação pode gerar estranheza, visto que o NNT do IMPROVE-IT foi de 50, o que é considerado de moderada relevância. Por exemplo, este é o NNT que nos fez associar Clopidogrel ao AAS em pacientes com síndromes coronarianas agudas, de acordo com o estudo CURE.
A noção (correta) que se tem passado no ensino da medicina baseada em evidências é de que a redução relativa do risco sozinha pode gerar uma ideia hiperinsuflada do benefício de um tratamento, o que nos obriga a calcular a RAR e o NNT (100/RAR) para ter uma melhor noção da magnitude do efeito. De fato, é mais comum autores utilizarem reduções relativas do risco em vez de reduções absolutas,
O menor valor da redução absoluta não somente a torna mais confiável, como também a aproxima mais do impacto real. Por exemplo, dizer que ganhei 50% de uma herança (relativo) não tem muito significado se eu não souber quanto é a herança (absoluto).
No entanto, quando a redução relativa do risco é muito pequena, a RAR e o NNT de um estudo positivo podem superestimar o benefício do tratamento. Os papéis se invertem. Por quê?
A redução relativa do risco representa o efeito intrínseco do tratamento, o que tende a ser constante, independente do risco basal do paciente.
Foi isto que ocorreu no IMPROVE-IT. O estudo comparou um tratamento bom (estatina) com um mero aprimoramento deste tratamento (associação de ezetimibe) em pacientes com colesterol LDL baixo (< 125 mg/dL). O efeito intrínseco do tratamento só poderia ser mínimo. Já sabendo disso, os autores escolheram pacientes com síndromes coronarianas agudas (maior risco) e definiram o desfecho como o combinado de cinco componentes (morte, infarto, AVC, internamento por angina e necessidade de revascularização), em lugar dos 3 componentes tradicionais (morte, infarto e AVC). Desta forma, a incidência do desfecho foi de 34%, fazendo com que uma mínima redução relativa de 6% resultasse em uma razoável redução absoluta de 2%, gerando um NNT de 50.
Normalmente, argumenta-se que RAR e NNT sejam medidas mais representativas de relevância, pois este englobam tanto o relativo quanto o absoluto (redução relativa do risco x risco absoluto = RAR). Mas quando uma redução relativa muito pequena é acompanhada de um razoável NNT, devemos ter cuidado. Duas são as possibilidades:
Primeiro, o NNT está artificialmente insuflado pela amostra do estudo, formada de um subgrupo de pacientes com maior risco, ou por um desfecho combinado de vários componentes, alguns menos relevantes. Ambos os fenômenos ocorreram com o IMPROVE-IT - primeiro, uma população de grande incidência de desfecho (síndromes coronarianas agudas) foi escolhida para validar clinicamente o ezetimibe; e, segundo, o desfecho foi o combinado de morte, infarto, AVC (duros), internamento por angina e necessidade de revascularização (moles). Dentre os 170 desfechos prevenidos, apenas 1 morte foi prevenida, sendo o restante divididos entre infarto ou revascularização.
Na segunda possibilidade, o NNT retrata corretamente a magnitude de efeito, pois o risco da doença é alto, fazendo com que uma pequena redução relativa do risco tenha um bom impacto médio. É o que ocorre com uso de inibidor da enzima conversora da angiotensina (ECA) na insuficiência cardíaca, que promove apenas 16% de redução relativa.
Sendo assim, podemos seguir a seguinte regra: se a redução relativa do risco for razoável (> 20%), devemos calcular o NNT, que nos dirá se o efeito intrínseco se reflete em uma diferença absoluta importante. Em segundo lugar, se a redução relativa do risco for pequena, concluímos que o impacto do tratamento é pequeno, e esse deve ser reservado apenas para situações de alta incidência do desfecho. Portanto, a análise de tamanho do efeito deve levar em conta simultaneamente a redução relativa do risco (efeito intrínseco) e o impacto no paciente médio (NNT).
Outro aspecto do IMPROVE-IT é a imprecisão de suas estimativas. Falamos em uma redução relativa de 6%, porém calcularmos um amplo intervalo de confiança entre 1% e 11%, ou seja, não podemos afastar a possibilidade de a redução relativa ser tão pequena quanto 1%. Considerando este pior cenário, o NNT seria de 288. Embora o IMPROVE-IT seja um estudo grande (N = 18.000), este se torna impreciso quando tenta retratar um efeito tão pequeno.
O IMPROVE-IT demonstrou que a prescrição de ezetimibe em pacientes que estão em uso de estatinas, com colesterol bastante razoável (LDL-médio = 90 mg/dL), promove um efeito benéfico de mínima magnitude. Um efeito deste tipo tornará a prescrição desta combinação uma exceção, reservada para inusitadas situações em que uma redução relativa do risco de 6% promova uma redução absoluta de magnitude satisfatória em desfechos duros. O mínimo efeito apresentado pelo estudo implica o uso do tratamento para uma minoria de pacientes. Por este motivo, retratamos este como um estudo mais negativo do que positivo.
Dentro do paradigma da medicina baseada em evidências podemos julgar como adequada a utilização de evidências indiretas. E essa é a maior utilidade do IMPROVE-IT, ou seja, a aplicação do conceito comprovado no estudo em outros tipos de pacientes. Refiro-me, por exemplo, ao paciente que permanece com colesterol alto, a despeito de um tratamento com dose máxima de estatina. Não foi exatamente isso que foi avaliado no trabalho, mas os resultados do IMPROVE-IT indiretamente indicam que a associação de ezetimibe pode promover redução de eventos nestes pacientes. Pois, se esse efeito foi observado no paciente com colesterol normal, por que não promoveria no paciente com colesterol alto? Conforme gráfico da análise de meta-regressão trazido pela discussão do IMPROVE-IT, quando maior a RAR de colesterol, maior a redução relativa do risco.
Isso indica que se usarmos o conceito do IMPROVE-IT em uma população com nível colesterol mais elevado, poderíamos obter um benefício maior; é um bom exemplo do uso de evidência indireta. Esta tende a ser uma aplicação mais útil, pois estaríamos corrigindo níveis ainda elevados de colesterol, a despeito do uso da estatina. É o caso em que a aplicação indireta de uma evidência parece fazer mais sentido do que a evidência direta.
Além disso, no IMPROVE-IT o ezetimibe foi associado a um esquema de moderada potência de estatina (sinvastatina 40 mg). Não seria melhor trocar por estatina mais potente, em alta dose, como foi feito no estudo PROVE-IT?
Desta forma, pelos motivos aqui discutidos, este estudo tem aplicabilidade clínica limitada.
O maior valor do IMPROVE-IT está em sua mensagem científica, que cristaliza a hipótese do colesterol como fator de risco cardiovascular. Estatinas promovem redução de colesterol e reduzem risco cardiovascular, representando um critério de reversibilidade a favor dessa hipótese. No entanto, alguns críticos argumentam que a redução de risco com estatina poderia decorrer de seus efeitos pleiotrópicos, e não da redução do colesterol. O IMPROVE-IT mostrou que a redução adicional do colesterol com uma droga diferente de estatina também reduz risco, rejeitando a hipótese nula da relação entre o colesterol e risco cardiovascular.
Sem perder o trocadilho, o que o IMPROVE-IT melhora mesmo é nossa maturidade científica.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.