Abstract

Arq Bras Cardiol

abc

Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Arq. Bras. Cardiol.

0066-782X 1678-4170

Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC

mqZ838D3RRNVCtDmk8g4xXM

S0066-782X2016000300236

10.5935/abc.20160042

Review Article

When is the Best Time for the Second Antiplatelet Agent in Non-St Elevation Acute Coronary Syndrome?

Silva

Pedro Gabriel Melo de Barros e

1 2 Ribeiro

Henrique Barbosa

1 3 Baruzzi

Antônio Claudio do Amaral

1 Silva

Expedito Eustáquio Ribeiro da

1 3

1 Hospital TotalCor

São Paulo

Brazil Hospital TotalCor, São Paulo, SP - Brazil Hospital TotalCor 2 Brazilian Clinical Research Institute

São Paulo

Brazil Brazilian Clinical Research Institute (BCRI), São Paulo, SP - Brazil 3 Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas

São Paulo

Brazil Instituto do Coração - Hospital das Clínicas - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP- Brazil Universidade de São Paulo

Mailing Address: Expedito Eustáquio Ribeiro da Silva, Rua Tomás Carvalhal, 555 Ap 62, Postal Code 04006-001 São Paulo - SP - Brazil. E-mail: expribeiro@terra.com.br

Author contributions

Conception and design of the research: Barros e Silva PGM; Acquisition of data: Barros e Silva PGM, Ribeiro HB, Silva EER; Analysis and interpretation of the data and Writing of the manuscript: Barros e Silva PGM, Ribeiro HB; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Baruzzi ACA, Silva EER.

Potential Conflict of Interest

Expedito Eustáquio Ribeiro da Silva, MD, is a lecturer for Daiichi Sankyo.

3 2016

106 3 236 246 28 04 2015 17 11 2015 17 11 2015

Este é um artigo publicado em acesso aberto (Open Access) sob a licença Creative Commons Attribution, que permite uso, distribuição e reprodução em qualquer meio, sem restrições desde que o trabalho original seja corretamente citado.

Abstract

Dual antiplatelet therapy is a well-established treatment in patients with non-ST elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS), with class I of recommendation (level of evidence A) in current national and international guidelines. Nonetheless, these guidelines are not precise or consensual regarding the best time to start the second antiplatelet agent. The evidences are conflicting, and after more than a decade using clopidogrel in this scenario, benefits from the routine pretreatment, i.e. without knowing the coronary anatomy, with dual antiplatelet therapy remain uncertain. The recommendation for the upfront treatment with clopidogrel in NSTE-ACS is based on the reduction of non-fatal events in studies that used the conservative strategy with eventual invasive stratification, after many days of the acute event. This approach is different from the current management of these patients, considering the established benefits from the early invasive strategy, especially in moderate to high-risk patients. The only randomized study to date that specifically tested the pretreatment in NSTE-ACS in the context of early invasive strategy, used prasugrel, and it did not show any benefit in reducing ischemic events with pretreatment. On the contrary, its administration increased the risk of bleeding events. This study has brought the pretreatment again into discussion, and led to changes in recent guidelines of the American and European cardiology societies. In this paper, the authors review the main evidence of the pretreatment with dual antiplatelet therapy in NSTE-ACS.

Keywords Acute Coronary Syndrome / therapy Platelet Aggregation Inhibitors / administration & dosage Aspirin / administration & dosage Percutaneous Coronary Intervention

Introduction

Large clinical studies have demonstrated a beneficial effect of the antiplatelet therapy using the combination of a P2Y12 receptor and acetylsalicylic acid (ASA) in non-ST segment elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS).1^-3 This association has been widely used in the last decade with successful application in real world.4^,5 Nevertheless, after ten years of dual antiplatelet therapy (DAPT) in NSTE-ACS, some gaps still exist. One of the controversial practical issue relates to the timing for starting the second antiplatelet agent to inhibit P2Y12 receptor (adenosine diphosphate - ADP - pathway). It is still unclear whether the pretreatment is really beneficial compared to the introduction of the second antiplatelet drug after the knowledge of the coronary anatomy.6^-8

The present article presents a brief discussion about the indication of DAPT in NSTE-ACS, and evaluates the benefits of the early invasive strategy and the main evidence of the best time for the use of antiplatelet therapy in NSTE-ACS.

Main studies on dual antiplatelet therapy

The three major studies1^-3 that demonstrated the clinical benefit of the DAPT were the CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) with clopidogrel, the TRITON-TIMI38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction38 with prasugrel, and the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) with ticagrelor. While the first study included only patients with NSTE-ACS, the others also involved patients with ST elevation myocardial infarction (STEMI). Another difference was that while in the CURE study, the second antiplatelet agent (in this case, clopidogrel) was compared to placebo, in the TRITON and PLATO studies, the new antiplatelet was compared with clopidogrel. Considering the inclusion criteria (which included the presence of ST-segment deviation in the electrocardiogram or increased markers for myocardial necrosis), it becomes evident that the study population was composed by NSTE-ACS patients with a greater risk, being most of them composed of non-ST elevation myocardial infarction (NSTEMI). With respect to lower-risk patients, they were included in the initial phase of the CURE study, represented by patients aged over 60 years, with no changes in the electrocardiogram, but with previous history of coronary disease. After a review of the event rates in the first 3,000 patients, however, the study committee recommended that only those patients with changes in the electrocardiogram or myocardial necrosis markers should be included, since therapeutic benefit could not be demonstrated in less severe cases. This preliminary analysis demonstrated that the routine use of a second antiplatelet agent (clopidogrel) in lower-risk patients had little or no benefit as compared with placebo. The TRITON and PLATO clinical trials did not include unstable angina patients without ST deviation. This information should be considered in the initial care of patients with chest pain and no changes in ST-segment or markers for myocardial necrosis, since even though the evidence of these studies1^-3 may be applicable to lower-risk patients, in general, the lower the risk, the lower the absolute benefit, and a more individualized therapy should be selected.

The primary and safety outcomes were similar among the three studies. From the critical analysis of these studies, the following conclusions can be drawn: (1) the DAPT should be routinely performed in patients with NSTE-ACS, especially when they have positive myocardial necrosis markers and/or st-segment changes on the electrocardiogram; (2) with respect to the primary outcome (study question) - composed by cardiovascular death, acute myocardial infarction (AMI) and stroke - clopidogrel was superior to placebo, with a number needed to treat (NNT) of 48, and the two new antiplatelet agents (prasugrel and ticagrelor) were superior to clopidogrel (both with a NNT around 50); (3) the risk of bleeding was higher with clopidogrel than with placebo, with a number needed to harm (NNH) of 100, whereas the new antiplatelet agents increased the risk of major bleeding not related to surgery (both with a NNH near 150).

Prasugrel was superior to clopidrogrel in patients with scheduled percutaneous coronary intervention (PCI) in the TRITON study, whereas in the PLATO trial, ticagrelor was tested in three types of treatment (medical only, PCI or surgical). There is no direct comparison between prasugrel and ticagrelor that would suggest a better option between them. Both are superior to clopidogrel in patients undergoing PCI in ACS. Secondary outcomes and subgroup analysis in the TRITON and PLATO studies may help in the decision of the best therapy for each patient. Also, drug-related issues, including costs, posology and adverse effects may be useful in the therapeutic decision making.

Early invasive strategy and the concept of pre-treatment

Several studies have compared the early invasive strategy vs. conservative or selective invasive strategy in NSTE-ACS.9 Different concepts of these strategies and different adjuvant therapies explain, in part, discrepancies in the results. However, studies using more contemporary concepts regarding adjunctive treatments (ASA, thienopyridines and/or glycoprotein iib/iiia inhibitors) and use of stents in patients undergoing PCI have shown greater benefit from early invasive strategy (coronary angiography and sequential revascularization). A meta-analysis conducted in 2006,9 including seven studies and 8,375 patients showed a significant reduction of 25% in all-cause mortality (4.9% vs. 6.5%; p = 0.001), and of 17% in non-fatal AMI (7.6% vs. 9.1%; p = 0.012) within two years of follow-up, with no increase of adverse effects.

In light of the benefits of early invasive strategy with revascularization in NSTE-ACS, new studies have tested earlier strategies of stratification. A recent meta-analysis10 involving 4,013 patients compared the early stratification within 1 and 14 hours with the strategy between 20.8 e 86 hours. No difference in the endpoints - death and non-fatal infarction - was observed between the interventions. However, the early strategy was associated with a lower risk of recurrent ischemia, shorter hospitalization, and a trend of lower risk of bleeding and the composite of death, AMI and stroke. Although this metanalysis has not stratified the patients according to the risk, the TIMACS11(Timing of Intervention in Acute Coronary Syndrome) study showed a 35% reduction of death, infarction and stroke in the high-risk subgroup assigned to invasive stratification within 24 hours. The positive results of these studies, showing the safety and potential benefit of the invasive stratification within 24 hours have led to changes in the recommendations of recent international guidelines.12^,13

Time for the second antiplatelet agent

In the three main clinical trials that evaluated the efficacy of the three oral antiplatelet agents that have been approved to be used in combination with ASA (clopidogrel, prasugrel and ticagrelor), different approaches were used to administer the second antiplatelet agent. In the CURE1 and PLATO,3 studies, it was started during patients' recruitment, at 14 hours and 11 hours (median) from onset of pain in the CURE and PLATO study, respectively (and mean of 5 hours from hospital admission in the PLATO study). In the TRITON study,2 patients received the second antiplatelet drug in the catheterization laboratory, similar to the CHAMPION PHOENIX (Cangrelor versus standard therapy to acHieve optimal Management of Platelet InhibitiON PHOENIX trial).14 In this study,14 the authors used cangrelor (not approved in Brazil yet), and they have chosen not to use the pre-treatment since this is a widely used practice in many centers.15 These studies1^-3^,14 have not tested the pretreatment hypothesis, but rather evaluated the benefit (or not) of the second antiplatelet agent in comparison with placebo (the CURE study) or clopidogrel (PLATO and TRITON studies). An important aspect is that, in the CURE study, only 43% of patients underwent angiography and 21% PCI; the procedures were performed 10 days (median) from the acute event, and one third of them were conducted after hospital discharge. This is explained by the fact that the CURE study included particularly centers where the invasive stratification was not performed. Thus, the approach of this study is not suitable for the current concept of pretreatment in NSTE-ACS,7 which includes early invasive strategy, especially in higher-risk cases.

In NSTE-ACS, the concept of pretreatment should be applied to the therapy used before the coronary angiography in patients undergoing early invasive approach. The discussion about pretreatment does not apply to those cases in which a conservative approach has been initially chosen, since generally, there is no decision on whether or not (and when) a coronary angiography will be performed.

The main reasons in favor of or against the pretreatment, are presented in chart 1, and will be fully described below.

Chart 1 Main arguments in favor and against the pretreatment in ACS

Reasons in favor of the pretreatment	Reasons against the pretreatment
Biological plausibility for reduction of ischemic events	Biological plausibility for increased bleeding risk
The benefits of the DAPT were consistent with all treatments, including surgical revascularization; a minority of patients with NSTE-ACS undergo myocardial revascularization in the first week	The main studies on DAPT in ACS have not been designed to evaluate pretreatment. There is an increased risk of surgical bleeding during the first days after the use of DAPT
A meta-analysis proved a reduction in the non-fatal ischemic events	Studies showing a reduction in the non-fatal ischemic events used selective invasive strategy, and such effect was not reproduced in similar studies on early catheterization
There is no class effect, and different characteristics have been found between prasugrel and ticagrelor	The only study that properly tested the pretreatment (ACCOAST) failed to prove the benefit of this hypothesis, and showed the risk of this strategy
The CURE study showed a benefit in the first 24 hours	Evidence have suggested that the early catheterization may counterbalance the benefit of the pretreatment

NSTE-ACS: non-STsegment elevation acute coronary syndrome; DAPT dual antiplatelet therapy; ACS: acute coronary syndrome.

Biological plausibility

This is one of the most common explanations to justify the need to rapidly start the second antiplatelet drug, even before evaluating the anatomy of the coronary arteries. Considering that NSTE-ACS results from platelet-rich thrombus formation, and that the DAPT shows clinical benefit, it is expected that the earlier the administration of the second antiplatelet agent, the better for the patient. Besides being a reasonable decision, this practice also brings comfort to the physician, since an early intervention seems to avoid complications related to acute thrombotic events. However, the routine use of pretreatment may also pose risks, since the same potentially protective antiplatelet effect could also increase the bleeding risk, especially considering the most potent antiplatelet drugs, when associated with other antithrombotic agents or during invasive interventions. In addition to this potential risk, nearly 10% of patients with NSTE-ACS would not benefit from the upfront DAPT, since these patients do not have angiographic features of obstructive coronary disease, according to data from the CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines). This percentage reaches 15% among women.16

Finally, besides the theoretical uncertainties about the net benefit (ischemia vs. bleeding), one should take into account that there are many examples of practices in the scientific literature based on biological plausibility that do not show any clinical benefit, and may rather be harmful when tested with rigorous methodology.17 Therefore, despite the stronger hypothesis of the benefit from the pretreatment, the evaluation of its clinical effect is still needed. Also, whether a more potent antiplatelet agent prior to early catheterization would safely reduce ischemia should also be assessed.

Surgical risk

The potential harm of the pretreatment is even more plausible in patients undergoing surgical treatment, especially within less than one week after the P2Y12 inhibitor is discontinued. In the CURE study, 16.5% of patients underwent myocardial revascularization surgery; the median time from randomization to the surgery was 26 days, and 12 days among hospitalized patients.18 An argument in favor of the pretreatment is that, even in a specific analysis of the surgical patients, the combined endpoint of cardiovascular death, STEMI or stroke was lower for those patients receiving clopidogrel, although this did not reach statistical significance vs. placebo (relative risk - RR: 0.82; 95% confidence interval - 95%CI 0.58-1.16). However, the comparison of the major bleeding outcomes were also consistent with the main study, indicating a higher risk of bleeding in such patients undergoing the pretreatment with clopidogrel vs. placebo but without statistical significant difference (RR: 1.27; 95%CI 0.96-1.69; p=0.095). Although post-hoc observations of other clinical trials have not found increased major bleeding rates,19 observational studies have demonstrated a significant increase of transfusion and reoperation in patients that received clopidogrel up to 5 days before surgical myocardial revascularization. This was corroborated by a systematic review and meta-analysis of observational data showing a 30% increase in mortality.20

On the other hand, only 10% to 20% of patients with NSTE-ACS are treated with surgical revascularization21 and many of them after 5 days of the initial hospitalization. Thus, the potential benefit in a large group of patients (which will not undergo surgical myocardial revascularization), may suggest that the risk of pretreatment would not outweigh the benefits. However, neither the benefits nor the risks have been defined in early stratification, and the definition of the best moment for DAPT should be based on adequate studies.

Studies that tested the pretreatment hypothesis

Table 1 depicts a summary of the main studies that evaluated the pretreatment hypothesis in NSTE-ACS and in the following paragraphs are additional aspects of two of them.

Table 1 Characteristics of clinical trials that evaluated the use of pretreatment with thienopyridines in patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS)

Study	Type of study	NSTE-ACS n (%)	Patients undergoing PCI n (%)	Pretreatment	Loading dose in the group of patients without pretreatment	Main study outcome (composite)	Safety outcome	NNT/ NNH
Clopidogrel
CREDO	Randomized, clinical trial	1,407/2,116 (66.5)	1,820/2,116 (86.0)	300 mg of loading dose 3-24 hours before PCI (mean of 9.8 hours)	Without loading dose; patients received clopidogrel 75 mg during 28 days	Death, AMI, UTVR (per protocol analysis)	TIMI major and minor bleeding	/
CURE	Randomized, clinical trial	12,562/12,562 (100)	2,663/12,562 (21.2)	300 mg of loading dose (median of 10 days pre-PCI), followed by 75 mg for 3-12 months	Without loading dose; patients with PCI received clopidogrel 75 mg during 28 days	Cardiovascular death, AMI, stroke	Major bleeding	48/100
PCI-CURE	Subgroup of a randomized, clinical trial	2,658/2,658 (100)	2,658/2,658 (100)	300 mg of loading dose (median of 10 days pre-PCI), followed by 75 mg for 3-12 months	Without loading dose; patients received clopidogrel 75 mg during 28 days	Cardiovascular death, AMI, UTVR	Major bleeding	53/*
ACUITY	Subgroup of a randomized, clinical trial	7,523/7,523 (100)	4,243/7,523 (56.4)	Subgroup ≥ 300 mg of loading dose	Subgroup ≥ 300 mg of loading dose post-PCI < 2 hours	Cardiovascular death, AMI, UTVR	Major bleeding	/
ACUITY-PCI	Non randomized, prespecified analysis of a subgroup of a clinical trial	5,039/5,039 (100)	5,039/5,039 (100)	Subgroup ≥ 300 mg of loading dose	Subgroup ≥ 300 mg of loading dose post-PCI < 2 hours	Cardiovascular death, AMI, UTVR	Major bleeding	/
Prasugrel
ACCOAST	Randomized, clinical trial	4,033/4,033 (100)	2,770/4,033 (68.7)	30 mg of Prasugrel 30 mg 2-48 hours before angiography (median of 4.4 hours), followed by 30 mg prior to PCI	60 mg of Prasugrel prior to PCI (after angiography)	Cardiovascular death, AMI, UTVR, stroke. Use of glycoprotein iib/iiia inhibitors	TIMI major and minor bleeding	*/83

No statistically significant difference was observed between the pretreated group and the group without pretreatment. NNT/NNH: number needed to treat / number needed to cause harm; PCI: percutaneous coronary intervention; AMI: acute myocardial infarction; UTVR: urgent target-vessel revascularization; TIMI: thrombolysis in myocardial infarction.

PCI-CURE

The PCI-CURE22 study assessed patients who have undergone PCI in the CURE study (21% of initial sample). After PCI, more than 80% of patients received open-label thienopyridine for 4 weeks, after which they received the study drug again for a mean of 8 months. As compared with placebo, the authors found a benefit from the use of clopidogrel (for a median of 10 days) before PCI, with reduction of the composite endpoint of lower cardiovascular death, myocardial infarction, or urgent target-vessel revascularization (UTVR) within 30 days of PCI (4.5% vs. 6.4%; p = 0.03). There was no reduction in cardiovascular death alone, but there was a reduction in cardiovascular death and myocardial infarction at 30 days, although this benefit was not statistically significant at 48 hours or 7 days of follow-up.

CREDO

This study23 was designed to specifically evaluate pretreatment with clopidogrel, and included more than half of patients with ACS. The loading dose of clopidogrel was initiated at 3-24 hours (mean of 9.8 hours) before PCI. No significant reduction was found with regard to ischemic events (death, AMI, and UTVR) at 28 days of pretreatment (6.8% vs. 8.3%; p = 0.23), and there was a trend for increased major bleeding events (8.8% vs. 6.7%; p = 0.07).

Considering the above mentioned studies, the PCI-CURE study was the main investigation that demonstrated a benefit from the therapy with clopidogrel before catheterization in NSTE-ACS. However, considering that both angiography and PCI were rarely indicated in this study, the PCI-CURE results may not be applicable to the current pretreatment concept, since this therapeutic regimen is based on performing coronary angiography routinely. Studies with appropriate methodology (prospective and randomized) to answer this question, such as the CREDO study, did not corroborate the benefit of clopidogrel pretreatment. Despite this fact, a joint analysis of these studies in a systematic review and meta-analyses would increase the power of this investigation and minimize the probability of type II error.

Meta-analyses

In 2012, a meta-analysis24 that included both observational studies and clinical trial showed that DAPT with clopidogrel and ASA before angioplasty did not reduce mortality, but reduced the risk for major cardiovascular events. This meta-analysis included not only studies with different methodologies, but also studies on different clinical conditions (stable coronary disease, NSTE-ACS and STEMI) and distinct stages of angiographic evaluation. The main analysis, which included only clinical trials, showed that the pretreatment with clopidogrel was not associated with lower mortality (1.54% vs. 1.97%; p = 0.17), but did associate with lower risk for cardiovascular events (9.83% vs. 12.35%; p = 0.001). Likewise, no significant association was found between the pretreatment and higher major bleeding rates (3.57% vs. 3.08%; p = 0.18). The results were heterogeneous according to the clinical presentation: in patients with stable coronary disease, no reduction of ischemic events was observed, and there was a trend towards a higher risk of bleeding; while in the context of NSTE ACS there were lower cardiovascular events (13.91% vs. 17.19%; p = 0.002) and a trend for more bleeding risk (Odds Ratio - OR: 1.28; p = 0.07).

In 2013, a new systematic review and meta-analysis on patients undergoing PCI25 was conducted. These patients are the ones who may benefit the most from pre-catheterization DAPT. Nonehteless, the authors found no clinical benefit and a potential risk of bleeding in the pretreatment group.

In 2014, a systematic review and meta-analysis on pretreatment in NSTE-ACS26 was published. The study included 32,383 patients, 18,711 of whom from randomized, controlled studies. Fifty-five percent of the patients underwent PCI. Only studies on thienopyridine were included, since there were no investigations on other antiplatelet agents in NSTE-ACS. Although the pretreatment did not significantly affect the mortality rate, a significant increase of 30-45% in major bleeding events was detected. These results were consistent with the assessment of all patients as well as in the PCI subgroup. A lower cardiovascular event rate in the pretreatment group was identified in the CURE study. However, surprisingly, no significant difference in the cardiovascular event rate was found in the group of patients undergoing PCI (condition in which a higher benefit from the pretreatment would be expected). Figure 1 depicts the forest plot of all clinical trials included in this meta-analysis. The results of the meta-analysis do not support the pretreatment strategy as a routine practice in NSTE-ACS, due to the lack of a favorable risk-benefit balance, especially with respect to the absence of a benefit in cardiovascular events among contemporary studies.

Figure 1 Forest-Plot of the clinical trials included in the meta-analysis on pretreatment with thienopyridines in non-ST segment elevation acute coronary syndrome.

ACCOAST study and the class effect

As previously mentioned, most of the evidence of pretreatment with clopidogrel in NSTE-ACS comes from studies about other practices different from the early invasive strategy (which is the currently recommended approach). The only clinical trial that tested the hypothesis of the pretreatment using early invasive stratification was the ACCOAST (Comparison of Prasugrel at the Time of Percutaneous Coronary Intervention or as Pretreatment at the Time of Diagnosis in Patients with Non-ST Elevation Myocardial Infarction) trial,27 which used prasugrel as the second antiplatelet agent. The study included 4,033 patients with NSTEMI, who were randomized, in a double-blind manner, to receive 30 mg of prasugrel or placebo (control group) before coronary angiography was performed. After this procedure, 69% of patients underwent PCI and received an additional 30 mg or 60 mg (control group) of prasugrel. No difference in the primary composite endpoint (death from cardiovascular causes, AMI, stroke, urgent revascularization, or use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitor) was found between the groups within 7 days (Hazard Ratio - HR: 1.02; p = 0.81), or 30 days. On the other hand, the frequency of major bleeding episodes was twice higher in the pretreatment group at day 7 and day 30 after randomization (p < 0.01). The study was interrupted early due to excess bleeding complications and lack of clinical benefit. Both the lack of efficacy and the safety issues of the pretreatment were consistent throughout the analyses of subgroups. In patients undergoing PCI, there was a three-time higher rate of TIMI major bleeding, and six-time higher rate of life-threatening bleeding not related to myocardial revascularization.27^,28

In light of this study, the best time for administration of the second antiplatelet agent has been questioned again in the contemporary practice of early invasive stratification, especially involving more recent drugs, and led to changes in recent guidelines.12^,13 Considering that routine angiography is performed in many centers, and that recent antiplatelet drugs have high potency and very fast action, a possible benefit of achieving an antiplatelet effect before the angiography is performed may seem irrelevant. The possibility that a higher antiplatelet action would be sufficient to minimize the ischemic events was also questioned in this study, since the pharmacodynamic analysis revealed a lower platelet aggregation in the pretreatment group than in the controls at the time of the procedure. Therefore, although the pretreatment led to a higher antiplatelet action, such effect was not sufficient to reduce clinical endpoints related to myocardial ischemia, but was associated with higher bleeding complications rate. At 2 hours after the second loading dose, the antiplatelet activity was similar in the two groups. In addition, analysis of patients undergoing PCI showed that, although the identification of thrombus in the angiography was an independent predictor of a three-time higher rate of events when compared to patients without thrombus, no difference was found in the presence of thrombus between the pretreatment group and controls. Finally, there was no reduction in stent thrombosis post-PCI, and the incidence of ischemic events was the same in both therapeutic strategies.28

A rationale for the use of pretreatment even after the ACCOAST trial is based on the absence of class effect among the antiplatelet agents. Differently from thienopyridines, ticagrelor does not require metabolic activation, and acts in the ADP pathway by reversible inhibition of the P2Y12 receptor.29 Besides, other effects via adenosine may explain differences between the classes of antiplatelet drugs.30 So far, there is no randomized clinical trial that compared the use of ticagrelor before and after knowing the coronary anatomy in NSTE-ACS. The ATLANTIC31 study evaluated the early introduction of ticagrelor in STEMI, by comparing the administration of a loading dose in the ambulance vs in the catheterization laboratory. Although the STEMI patients have the greatest potential to benefit from the pretreatment,24 the ATLANTIC study did not show any benefit from this strategy in the coprimary endpoints. Although the results of the ATLANTIC study may raise doubts about the real benefits of the pretreatment, ticagrelor was shown to be safe in relation to bleeding events in primary angioplasty in STEMI. Also, it suggested a potential benefit related to lower stent thrombosis rate (secondary outcome), which, in general, supports the practice of early DAPT in STEMI but does not change the question regarding pretreatment in NSTE-ACS.

Pretreatment and the moment for the coronary angiography

In the ACCOAST trial, the time elapsed from the loading dose of prasugrel to angiography was 4.3 hours; it was a relatively short period, but longer than other recent studies.3^,32^,33 As compared to the clinical practice, this time would be longer, since it did not include the time required for diagnosis, presentation of the informed consent form and randomization, which occurred before the loading dose administration. No benefit, however, was observed from the pretreatment in reducing ischemic events even in patients undergoing PCI above the median time of 4.3 hours in the ACCOAST trial, in which a maximum time of 48 hours was tolerated for stratification. Since clinical trials may not reflect the real world, any therapy found effective in these studies should be assessed in clinical practice. In this context, the recent TRANSLATE-ACS (Treatment with ADP receptor Inhibitors: Longitudinal Assessment of Treatment Patterns and Events after Acute Coronary Syndrome) study,15 which evaluated current practices of adjunct therapy, showed that pretreatment with both clopidogrel and prasugrel was associated with a similar risk of intrahospital major cardiovascular events as compared with the treatment after knowing the coronary anatomy. Nevertheless, in the TRANSLATE-ACS study15, there was no evidence of differences in bleeding rates between pretreatment and control (without pretreatment).

In light of these questions, indirect data may be interesting to define a maximum tolerable period without pretreatment. Time analysis of the CURE1 study demonstrated a reduction in the composite endpoint of death due to coronary disease, stroke and AMI in the first 30 days, and in these three conditions when associated with ischemia in the first 24 hours (Figure 2). Subanalysis of CREDO23^,34 suggested that a loading dose of clopidogrel at least 6 hours before PCI may be beneficial (38.6% reduction in RR; p = 0.051), although the cutoff in hours best associated with differences in favor of the pretreatment was 15 hours (Figure 3).34

Figure 2 Event curve (composite endpoint of death due to cardiovascular disease, stroke, acute myocardial infarction and major ischemia) in clopidogrel group vs. placebo group in the first 24 hours in the CURE study<xref ref-type="bibr" rid="B1">1</xref>. Relative risk of 0.66; p < 0.01. Figure 3 Analysis of the benefit (death, infarction or urgent target-vessel revascularization) of pretreatment, by the time from drug administration to catheterization in the CREDO study.<xref ref-type="bibr" rid="B23">23</xref><sup>,</sup><xref ref-type="bibr" rid="B34">34</xref> Dotted line indicates the placebo group (without pretreatment). A significant reduction in events at 15 hours from the pretreatment with clopidogrel is observed. AMI: acute myocardial infarction; UTVR: urgent target-vessel revascularization

The hypothesis of a benefit in the pretreatment group at a time longer than 6 hours, as suggested in the CREDO study, was assessed in two clinical trials with appropriate methodology, although these studies did not include patients with ACS. The PRAGUE-835 (Clopidogrel Only Before Percutaneous Coronary Intervention or Before Every Coronarography?) and ARMYDA-5 (Antiplatelet therapy for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty)36 studies evaluated patients with stable disease, using a loading dose of 600mg of clopidogrel > 6 hours before the PCI, and no reduction of ischemic events was observed. In the PRAGUE-8 study, this result was associated with excessive bleeding.

Recommendations of guidelines

Table 2 summarizes changes in the recommendations about pretreatment in recent guidelines of the main international cardiology organizations.12^,13^,37^-44

Table 2 Summary of changes in the guidelines' recommendations through the time

Cardiology society	Year	Recommendation of pretreatment
American Cardiology of Cardiology/ American Heart Association	200738	The pretreatment is recommended, although the guideline also present the following sentence: "initiation of clopidogrel may be deferred until a revascularization decision is made"
	201241	Patients diagnosed with moderate or high-risk NSTE-ACS should receive dual antiplatelet therapy (pre-catheterization)
	201412	There is no clear recommendation for DAPT before knowing the coronary anatomy. It recommends a loading with P2Y12 inhibitor in patients who will undergoing PCI with stenting
	200739	"Postponing clopidogrel to after angiography cannot be recommended"
	201040
	201143	A P2Y12 inhibitor should be used as soon as possible
European Society of Cardiology	201444	Pretreatment with prasugrel in patients in whom coronary anatomy is not known: class of recommendation III, level of evidence B*
European Society of Cardiology	201513	There is a specific session to discuss the best moment for P2Y12 administration, which highlights the controversy of the subject. Since there is no appropriate investigation on clopidogrel and ticagrelor, the guidelines do not specify any recommendation (in favor or against) on pretreatment in early invasive strategy, and do not recommend pretreatment with prasugrel. In conservative approach, P2Y12 inhibitor should be initiated (preferentially ticagrelor) as soon as the diagnosis is confirmed.
Sociedade Brasileira de Cardiologia	201337	In both, there is no formal recommendation about the best moment for the second antiplatelet agent, and prasugrel is recommended only after the coronary anatomy is known
Sociedade Brasileira de Cardiologia	201442

With respect to clopidogrel and ticagrelor in NSTE-ACS, these guidelines do not make any specific recommendation, but bring a discussion about related evidence, and reinforce that the pretreatment with ticagrelor had not been tested yet. NSTE-ACS: non-ST-segment-elevation acute coronary syndrome; DAPT: dual antiplatelet therapy; PCI: percutaneous coronary intervention.

Conclusions

Considering the currently available evidence, although biologically attractive and intuitive, the benefit from the pretreatment with DAPT has not been proved in randomized, prospective studies, and diverging opinions about the best approach have been lingering in the medical community.7^,8 In centers in which early invasive stratification is not performed in NSTE-ACS, evidence from the PCI-CURE study should be applied and the P2Y12 should be early administered. On the other hand, in centers in which the early invasive stratification is performed, the evidence and recommendation of current guidelines provide us with two therapeutic options - pretreat or not pretreat, according to the choice of the second antiplatelet agent (the use of pretreatment is not recommended by current guidelines when the second antiplatelet is prasugrel).

Further studies may shed some light on issues including the pretreatment with ticagrelor in NSTE-ACS (similar to what was performed in the ACCOAST study for prasugrel); maximal tolerable time until angiography is performed when the non-pretreatment strategy is chosen; subgroups with a favorable risk-benefit balance for the pretreatment (e.g. patients with a low bleeding risk according to validated scores and high probability of obstructive disease before angiography).

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

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Artigo de Revisão

Qual o Melhor Momento para o Segundo Antiplaquetário na Síndrome Coronariana Aguda sem Elevação do ST?

Silva

Pedro Gabriel Melo de Barros e

1 2 Ribeiro

Henrique Barbosa

1 3 Baruzzi

Antônio Claudio do Amaral

1 Silva

Expedito Eustáquio Ribeiro da

1 3

1 Hospital TotalCor, São Paulo, SP - Brasil Brazil 2 Brazilian Clinical Research Institute (BCRI), São Paulo, SP - Brasil Brazil 3 Instituto do Coração - Hospital das Clínicas - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil Brazil

Correspondência: Expedito Eustáquio Ribeiro da Silva, Rua Tomás Carvalhal, 555 Ap 62, CEP 04006-001 São Paulo – SP – Brasil. E-mail: expribeiro@terra.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Barros e Silva PGM; Obtenção de dados: Barros e Silva PGM, Ribeiro HB, Silva EER; Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito: Barros e Silva PGM, Ribeiro HB; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Baruzzi ACA, Silva EER.

Potencial conflito de interesse

Dr. Expedito Eustáquio Ribeiro da Silva é palestrante da Daiichi Sankyo. Os demais autores não têm conflitos de interesse a declarar.

Resumo

A indicação de dupla terapia antiplaquetária para o tratamento da síndrome coronariana aguda sem elevação do ST está bem estabelecida e é recomendação classe I (Nível de Evidência A) nas atuais diretrizes nacionais e internacionais. No entanto, essas mesmas diretrizes não são muito claras e consensuais quanto ao melhor momento para utilização do segundo antiplaquetário. As evidências sobre este tema são conflitantes e, após mais de uma década do uso do clopidogrel neste cenário, ainda há discussão se o pré-tratamento com dupla terapia antiplaquetária teria benefício de maneira rotineira, ou seja, quando aplicada sem conhecer a anatomia coronária. A recomendação de tratamento upfront com clopidogrel na síndrome coronariana aguda sem elevação do ST se baseia em redução de eventos não fatais identificados em estudos que utilizavam estratégia conservadora, com eventual estratificação invasiva tardia, vários dias após o evento agudo. Essa abordagem é bastante diferente da que é feita atualmente, tendo em vista os benefícios já demonstrados da estratégia invasiva precoce nos pacientes de risco intermediário/alto. O único ensaio clínico randomizado que testou a hipótese do pré-tratamento na síndrome coronariana aguda sem elevação do ST sob a atual estratégia invasiva precoce utilizou o antiplaquetário prasugrel e mostrou que não houve benefício em redução de eventos isquêmicos, tendo, por outro lado, aumentado o risco de eventos hemorrágicos. Este estudo trouxe novamente o pré-tratamento à discussão e modificou recomendações nas atuais diretrizes das sociedades americana e europeia de cardiologia. Neste artigo, os autores apresentam uma revisão sobre as principais evidências do pré-tratamento com dupla terapia antiplaquetária na síndrome coronariana aguda sem elevação do ST.

Palavras-chave Síndrome Coronariana Aguda / terapia Inibidores da Agregação de Plaquetas / administração & dosagem Aspirina / administração & dosagem Intervenção Coronária Percutânea

Introdução

Grandes ensaios clínicos demonstraram que, na síndrome coronariana aguda sem elevação do ST (SCASST), há benefício da associação de um antiplaquetário inibidor do receptor P2Y12 ao ácido acetilsalicílico (AAS).1^-3 Essa terapia tem sido utilizada em larga escala na última década e demonstrou ter excelente aplicação no "mundo real".4^,5 No entanto, após mais de 10 anos de utilização da dupla antiagregação plaquetária (DAPT) na SCASST, ainda há algumas lacunas que não estão totalmente esclarecidas. Um aspecto prático que ainda gera controvérsia é o melhor momento para administrar o antiplaquetário que atua na inibição do receptor P2Y12 (via do ADP). Ainda é incerto6^-8 se o pré-tratamento é benéfico em relação a seu uso após o conhecimento da anatomia coronária.

O presente artigo apresenta uma breve discussão sobre a indicação da DAPT na SCASST, seguida da avaliação dos benefícios da estratégia invasiva precoce e, finalmente, uma avaliação das principais evidências do melhor momento para o uso do segundo antiplaquetário na SCASST.

Principais Estudos para dupla antiagregação plaquetária

Os três estudos principais1^-3 que demonstraram benefício clínico da DAPT foram o CURE (The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events), para o clopidogrel; o TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38), para o prasugrel; e PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes), para o ticagrelor. Enquanto o primeiro incluiu apenas pacientes com SCASST, os dois últimos incluíram também pacientes com elevação do ST (SCACST). Outra diferença importante é que no CURE, o segundo antiagregante (no caso o clopidogrel) foi comparado ao placebo em associação ao AAS, enquanto que, nos estudos TRITON e PLATO, o novo antiagregante foi comparado ao clopidogrel. Pelos critérios de inclusão, fica evidente de que foram casos de SCASST de maior risco, pois a inclusão passava necessariamente pela presença de desvio do ST no eletrocardiograma ou aumento de marcadores de necrose miocárdica (MNM), sendo inclusive a maioria composta por casos de infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do ST (IAMSST). Quanto aos pacientes de menor risco, estes foram incluídos apenas na fase inicial do estudo CURE, sendo representado por aqueles com idade acima de 60 anos, sem nova alteração eletrocardiográfica, mas que tinham história prévia de doença coronária. Após revisão das taxas gerais de eventos nos primeiros 3000 pacientes, entretanto, o comitê do estudo recomendou que apenas casos com alteração de eletrocardiograma ou de marcadores fossem incluídos, pois não seria possível demonstrar benefício terapêutico em casos menos graves. Essa análise preliminar mostrou que, mesmo comparado ao placebo, em pacientes de menor risco, o uso rotineiro do segundo antiplaquetário (no caso, clopidogrel) pode ter algum benefício, porém este deve ser pouco relevante neste contexto. Os estudos TRITON e PLATO não incluíram casos de angina instável sem alteração do ST em nenhuma fase do ensaio clínico. Isso é algo importante a ser levado em consideração no atendimento inicial dos casos de dor torácica sem alteração do ST e de MNM, pois, mesmo considerando que a evidência destes estudos1^-3 seja aplicável também a tais pacientes de menor risco, como regra geral, quanto menor o risco, menor o benefício absoluto, e mais criteriosa deve ser a avaliação individual na indicação do tratamento.

Os desfechos primários avaliados foram semelhantes nos três estudos, assim como os desfechos de segurança. Nesse sentido, a análise crítica destes estudos permite chegar às seguintes conclusões: (1) a DAPT deve ser feita rotineiramente para casos de SCASST, especialmente quando apresentam MNM positivo e/ou alteração do ST no eletrocardiograma; (2) em relação ao desfecho primário (pergunta do estudo) - composto por morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio (IAM) e acidente vascular cerebral (AVC), houve superioridade do clopidogrel em relação ao placebo, com número necessário para tratar (NNT) de 48 e dos dois novos antiplaquetários (prasugrel e ticagrelor) em relação ao clopidogrel (ambos com NNT próximo de 50); (3) o risco de sangramento foi maior com o clopidogrel em relação ao placebo, com número necessário para causar dano (NNH) de 100, enquanto os novos antiplaquetários aumentaram risco de sangramento maior não relacionado à cirurgia (ambos com NNH próximo de 150).

O prasugrel demonstrou superioridade ao clopidogrel em pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea (ICP) no estudo TRITON, enquanto no estudo PLATO, o ticagrelor foi testado com os três tipos de tratamento (clínico, ICP e cirúrgico). Não há comparação direta de desfechos clínicos entre prasugrel vs. ticagrelor para avaliarmos se existiria uma melhor opção entre os dois antiplaquetários. Ambos são preferíveis ao clopidogrel, em pacientes submetidos à ICP na SCA. Desfechos secundários e análises de subgrupo dos estudos TRITON e PLATO podem ajudar na decisão de qual seria o melhor medicamento para cada paciente, assim como questões de custo, posologia e efeitos adversos também podem ser úteis na decisão terapêutica.

Estratégia invasiva precoce e conceito de pré-tratamento

Diversos estudos compararam a estratégia invasiva precoce vs. a conservadora, ou seletivamente invasiva, nos casos de SCASST.9 Conceitos diferentes dessas estratégias, aliados a diferenças nas terapias adjuvantes utilizadas nestes estudos, justificam, em parte, alguns resultados discrepantes. Porém estudos que utilizaram conceitos contemporâneos, incluindo o tratamento clínico apropriado (AAS, tienopiridínicos e/ou inibidor da glicoproteína IIb/IIIa) e uso de stents nos pacientes submetidos à ICP mostraram maior benefício ao utilizar a estratégia invasiva precoce (cineangiocoronariografia e revascularização sequencial). Metanálise de 2006,9 agrupando sete estudos e um total de 8.375 pacientes, mostrou que, em seguimento de 2 anos, houve redução significativa de 25% na mortalidade por todas as causas (4,9% vs. 6,5%; p = 0,001) e de 17% para IAM não fatal (7,6% vs. 9,1%; p = 0,012) sem aumento de eventos adversos com a estratégia invasiva precoce.

Diante dos benefícios demonstrados pela estratégia invasiva precoce nas SCASST, novos estudos avaliaram os benefícios de estratificação ainda mais precoce. Tais estudos foram agrupados em metanálise recente,10 totalizando 4.013 pacientes, avaliando a estratificação mais precoce entre 1 e 14 horas em comparação com a estratégia mais tardia entre 20,8 e 86 horas. Não houve diferença entre as duas abordagens quanto aos desfechos de morte e infarto não fatal. No entanto, a estratégia mais precoce se associou a menor risco de isquemia recorrente, menor tempo de hospitalização, e tendência à redução no risco de hemorragias e do composto de morte, IAM e AVC. Embora essa metanálise não tenha estratificado os pacientes de acordo com o risco, o estudo TIMACS11(Timing of Intervention in Acute Coronary Syndrome) mostrou redução de 35% em morte, infarto e AVC no subgrupo de alto risco submetido à estratificação invasiva nas primeiras 24 horas. Os resultados positivos desses conjunto de estudos, demonstrando a segurança e o potencial benefício da estratificação invasiva nas primeiras 24 horas, modificaram recomendações recentes das diretrizes de sociedades internacionais.12^,13

Momento da utilização do segundo antiplaquetário

Os três principais ensaios clínicos que avaliaram a eficácia dos três antiplaquetários orais aprovados para uso em associação ao AAS (clopidogrel, prasugrel ou ticagrelor) iniciaram o segundo antiplaquetário de maneira diferente. No CURE1 e no PLATO,3 a recomendação foi para utilizar o segundo antiplaquetário no momento da inclusão, o qual ocorreu numa mediana de 14 horas do início da dor no CURE e 11 horas no PLATO (mediana de 5 horas após hospitalização no PLATO). No estudo TRITON,2 o segundo antiplaquetário foi administrado na sala de hemodinâmica, assim como no estudo CHAMPION PHOENIX (Cangrelor versus standard therapy to acHieve optimal Management of Platelet InhibitiON PHOENIX trial)14 - no caso, com a utilização do antiplaquetário endovenoso cangrelor que ainda não é aprovado no Brasil. Ressalta-se que essa abordagem sem pré-tratamento é bastante utilizada na prática clínica em vários serviços.15 Os estudos citados acima1^-3^,14 não testaram a hipótese do pré-tratamento e sim avaliaram o benefício ou não do segundo antiplaquetário, em relação ao placebo, no estudo CURE, e compararam novos agentes antiplaquetários em relação ao clopidogrel, nos estudos PLATO e TRITON. Outro aspecto importante é que, no estudo CURE, apenas 43% dos pacientes foram para angiografia, 21% foram submetidos à ICP e o procedimento foi realizado numa mediana de 10 dias após o evento agudo, sendo que mais de um terço dos procedimentos foi realizado após alta hospitalar. Isso se deve ao fato de que o estudo CURE incluiu primariamente centros que não faziam estratificação invasiva. Dessa forma, a abordagem feita neste estudo não se aplica adequadamente ao conceito atual de pré-tratamento nas SCASST,7 que inclui estratégia atual invasiva precoce, em especial naqueles casos de maior risco.

O conceito de pré-tratamento em SCASST deve ser aplicado ao tratamento realizado antes da angiografia coronária em pacientes submetidos à abordagem invasiva precoce. Esta discussão sobre pré-tratamento não se aplica a casos em que se opta por manejo inicialmente conservador, já que, habitualmente, não há definição sobre a realização de cineangiocoronariografia, ou esta será tardia.

As principais razões a favor e contra o pré-tratamento evidenciadas no Quadro 1, serão pormenorizadas a seguir.

Quadro 1 Principais argumentos a favor e contra o pré-tratamento na SCASST

A favor do pré-tratamento	Contra o pré-tratamento
Plausibilidade biológica para redução de eventos isquêmicos	Plausibilidade biológica para aumento do risco hemorrágico
Os benefícios da dupla antiagregação plaquetária foram consistentes em todos os tipos de tratamento, inclusive no grupo cirúrgico; cirurgia de revascularização miocárdica na primeira semana representa a minoria dos pacientes com SCASST	Estudos principais de DAPT na SCA não foram delineados para avaliar pré-tratamento. Há aumento do risco de sangramento cirúrgico nos primeiros dias após o uso
Metanálise comprova redução de eventos isquêmicos não fatais	Estudos que demonstraram redução de eventos isquêmicos não fatais utilizaram estratégia seletivamente invasiva e tal benefício não foi reproduzido em estudos semelhantes com cateterismo precoce
Não há efeito de classe e o prasugrel tem particularidades diferentes do ticagrelor	Único estudo que testou pré-tratamento de maneira adequada (ACCOAST) falhou em comprovar benefício dessa hipótese e demonstrou risco nesta estratégia
Estudo CURE mostrou benefício já nas primeiras 24 horas	Evidências sugerem que realização de cateterismo precoce poderia “anular” o benefício do pré-tratamento

SCASST síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do ST; DAPT dupla terapia antiplaquetária; SCA: síndrome coronariana aguda.

Plausibilidade biológica

Este é um dos argumentos mais usados para justificar a necessidade de administrar rapidamente o segundo antiplaquetário, antes mesmo de avaliar a anatomia coronária, pois, considerando que a SCASST decorre da formação de um trombo rico em plaquetas, e que o esquema antiplaquetário duplo apresenta benefício clínico, espera-se que quanto antes o segundo antiplaquetário for administrado, melhor para o paciente. Além de plausível, essa conduta traz conforto para o médico, pois se tem a percepção de ter atuado precocemente, evitando complicações relacionadas ao evento trombótico agudo. Porém, no caso do pré-tratamento, há também racional para riscos associados ao seu uso de maneira rotineira, pois o mesmo efeito antiplaquetário potencialmente protetor poderia causar dano pelo aumento dos riscos de complicações hemorrágicas, especialmente com os antiplaquetários mais potentes, num cenário de associação de antitrombóticos e procedimentos invasivos. Além do risco potencial, cerca de 10% dos pacientes com SCA sem supradesnivelamento não teriam provavelmente grande benefício da dupla antiagregação upfront, pois esses pacientes não apresentam doença obstrutiva na angiografia segundo dados do registro CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable. Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early. Implementation of the ACC/AHA Guidelines) - em mulheres, esse porcentual chega a 15%.16

Finalmente, além de um impasse teórico sobre o benefício líquido (isquemia vs. sangramento), deve-se levar em consideração de que a literatura científica apresenta inúmeros exemplos de condutas intuitivas baseadas em plausibilidade biológica que não apresentam benefício clínico e, eventualmente, podem ser danosas quando testadas na prática com rigor metodológico.17 Dessa forma, apesar da hipótese mais forte ser para benefício líquido do pré-tratamento, há necessidade de se testar cientificamente seu efeito clínico e avaliar se uma antiagregação mais potente antes de um cateterismo precoce proporciona redução de isquemia com boa segurança.

Risco cirúrgico

O potencial malefício do pré-tratamento é mais compreensível nos casos submetidos a tratamento cirúrgico, especialmente com menos de 1 semana da suspensão do inibidor de P2Y12. No estudo CURE, 16,5% dos pacientes foram submetidos a cirurgia de revascularização miocárdica (CRM); a mediana de tempo até a CRM foi de 26 dias, sendo 12 dias naqueles que permaneceram hospitalizados.18 Um argumento favorável ao pré-tratamento é que, mesmo na análise específica destes pacientes cirúrgicos, a taxa do desfecho combinado de morte cardiovascular, IAM e AVC foi numericamente menor entre os pacientes que receberam clopidogrel na randomização embora não tenha atingido significância estatística neste subgrupo (Risco Relativo - RR: 0,82; Intervalo de Confiança de 95% - IC95% 0,58-1,16). Além disso, a comparação do desfecho sangramento maior também foi consistente com o estudo principal, indicando maior risco hemorrágico nos pacientes pré-tratados com clopidogrel em relação ao placebo, mas não atingiu diferença estatisticamente significante (RR: 1,27; IC95% 0,96-1,69; p = 0.095). Embora outras observações post-hoc de ensaios clínicos não tenham demonstrado aumento da taxa de sangramento maior,19 estudos observacionais mostraram aumento significativo de transfusão e reoperação nos casos que receberam clopidogrel dentro de 5 dias antes da CRM, o que foi corroborado por revisão sistemática da literatura e metanálise de dados observacionais que mostraram aumento de 30% na mortalidade.20

Por outro lado, apenas 10 a 20% dos casos de SCASST são tratados com revascularização cirúrgica21 e muitos desses pacientes após 5 dias. Dessa forma, a maioria dos casos de SCASST não será submetida à CRM, especialmente nos primeiros 5 dias, e o benefício potencial em um grupo maior de pacientes leva a uma aceitação intuitiva de que o risco do pré-tratamento não superaria seu eventual benefício. Porém tanto os benefícios quanto os riscos não estão definidos num cenário de estratificação precoce e precisariam ser testados adequadamente para definir qual o melhor momento para a DAPT.

Estudos que testaram hipótese de pré-tratamento

A tabela 1 faz um resumo dos principais estudos que avaliaram a hipótese do pré-tratamento na SCASST. Além destes dados, cabe destacar aspectos adicionais de alguns estudos.

Tabela 1 Principais características dos ensaios clínicos que avaliaram o uso de pré-tratamento com tienopiridínicos em pacientes com síndrome coronariana aguda sem supradesnivalmento do ST (SCASST)

Estudo	Tipo de estudo	SCASST n (%)	Pacientes submetidos a ICP n (%)	Pré-tratamento	Dose de ataque no grupo sem pré-tratamento	Desfecho principal do estudo (combinado)	Desfecho de segurança	NNT/ NNH
Clopidogrel
CREDO	Ensaio clínico randomizado	1.407/2.116 (66,5)	1.820/2.116 (86,0)	300 mg dose de ataque 3-24 horas pré-ICP (média de 9,8 horas)	Sem dose de ataque, recebem 28 dias de clopidogrel 75 mg	Morte, IAM, RUVA (análise por protocolo)	Sangramento TIMI maior e menor	/
CURE	Ensaio clínico randomizado	12.562/12.562 (100)	2.663/12.562 (21,2)	300 mg dose de ataque (mediana de 10 dias pré-ICP) depois 75 mg por 3-12 meses	Sem dose de ataque e, se ICP, recebiam 28 dias de clopidogrel 75mg	Morte CV, IAM, AVC	Sangramento maior CURE	48/100
PCI-CURE	Subgrupo de ensaio clínico randomizado	2.658/2.658 (100)	2.658/2.658 (100)	300 mg dose de ataque (mediana de 10 dias pré-ICP) depois 75 mg por 3-12 meses	Sem dose de ataque e recebiam 28 dias de clopidogrel 75 mg	Morte CV, IAM, RUVA	Sangramento maior CURE	53/*
ACUITY	Subgrupo de ensaio clínico randomizado	7.523/7.523 (100)	4.243/7.523 (56,4)	Subgrupo ≥ 300 mg dose de ataque	Subgrupo ≥ 300 mg dose de ataque pós-ICP < 2 horas	Morte CV, IAM, RUVA	Sangramento maior ACUITY	/
ACUITY-PCI	Análise pré-especificada não randomizada de subgrupo de ensaio clínico	5.039/5.039 (100)	5.039/5.039 (100)	Subgrupo ≥ 300 mg dose de ataque	Subgrupo ≥ 300 mg dose de ataque pós-ICP < 2 horas	Morte CV, IAM, RUVA	Sangramento maior ACUITY	/
Prasugrel
ACCOAST	Ensaio clínico randomizado	4.033/4.033 (100)	2.770/4.033 (68,7)	Prasugrel 30 mg 2-48 horas pré-angiografia (mediana 4,4 horas) e depois 30 mg antes da ICP	Prasugrel 60 mg logo antes da ICP (após angiografia)	Morte CV, IAM, RUVA, AVC, Uso de inibidor de glicoproteína IIb/IIIa	Sangramento TIMI maior e menor	*/83

Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos com ou sem pré-tratamento para definição de NNT ou NNH. NNT/NNH: número necessário para tratar/ número necessário para causar dano; ICP: intervenção coronária percutânea; IAM: infarto agudo do miocárdio; RUVA: revascularização urgente do vaso alvo; TIMI: Thrombolysis In Myocardial Infarction; morte CV: morte cardiovascular; AVC: acidente vascular cerebral.

PCI-CURE

O estudo PCI-CURE22 analisou os casos submetidos à ICP no estudo CURE (21% da amostra original). Após a ICP, mais de 80% dos pacientes de ambos os grupos receberam tienopiridínicos de maneira não cega por 4 semanas e, depois, voltaram à medicação do estudo por uma média de 8 meses. Houve benefício do uso prévio de clopidogrel (mediana de 10 dias) antes da ICP comparado ao placebo, com redução do desfecho combinado de morte cardiovascular, IAM ou revascularização de urgência aos 30 dias da ICP (4,5% vs. 6,4%; p = 0,03). Não houve redução de mortalidade cardiovascular isolada, mas houve redução do desfecho composto de morte cardiovascular e IAM nos primeiros 30 dias, porém o benefício não atingiu significância nos desfechos medidos em 48 horas e 7 dias.

CREDO

Este estudo23 foi delineado para avaliar especificamente o pré-tratamento com clopidogrel. Incluiu mais da metade da amostra de pacientes com angina instável e a dose de ataque do clopidogrel foi feita 3 a 24 horas antes da ICP (média de 9,8 horas). Não houve redução significante de eventos isquêmicos (morte, IAM e revascularização urgente) aos 28 dias com o pré-tratamento (6,8% vs. 8,3%; p = 0,23), e houve tendência ao aumento de sangramento maior (8,8% vs. 6,7%; p = 0,07).

Tendo em vista os dois trabalhos citados, o principal estudo que demonstrou benefício do tratamento com clopidogrel pré-cateterismo na SCASST foi a análise do PCI-CURE. Porém, ao considerarmos a baixa indicação de angiografia e ICP, provavelmente seus resultados não se apliquem adequadamente ao conceito de pré-tratamento atual, uma vez que este esquema terapêutico teria como base a realização rotineira de cineangiocoronariografia precoce. Estudos para responder essa pergunta com metodologia adequada (prospectivos e randomizados), como o CREDO, não comprovaram benefício do pré-tratamento com clopidogrel. Apesar de alguns estudos isolados não terem demonstrado benefício do pré-tratamento com clopidogrel na SCASST, a junção destes estudos, selecionados por meio de revisão sistemática e avaliados conjuntamente por meio de metanálises, aumentaria o poder para essa avaliação e minimizaria a probabilidade de um eventual erro tipo beta.

Metanálises

Em 2012, uma metanálise24 que incluiu desde trabalhos observacionais a ensaios clínicos mostrou que a dupla antiagregação com clopidogrel e AAS antes da realização de uma eventual angioplastia não reduz mortalidade, mas apresentou menor risco para eventos cardiovasculares maiores. Além de estudos com diferentes metodologias, essa metanálise incluiu avaliações em diversos cenários clínicos (doença coronária estável, SCASST e SCACST) e com diferentes momentos da avaliação angiográfica. O resultado da análise principal, que incluiu apenas ensaios clínicos, mostrou que o pré-tratamento com clopidogrel não se associou a menor mortalidade (1,54% vs. 1,97%; p = 0,17), mas foi relacionado a menor risco de eventos cardiovasculares (9,83% vs. 12,35%; p = 0,001). Essa mesma análise não mostrou associação significativa do pré-tratamento com maiores taxas de sangramento maior (3,57% vs. 3,08%; p = 0,18). Houve heterogeneidade dos resultados, de acordo com a apresentação clínica: nos pacientes com doença coronária estável, não foi identificada redução de eventos isquêmicos e houve tendência a maior sangramento; no caso das SCASST, houve menores taxas de eventos cardiovasculares (13,91% vs. 17,19%; p = 0,002) e uma tendência a maior risco de sangramento (Odds Ratio - OR: 1,28; p = 0,07).

Em 2013, foi realizada nova revisão sistemática e metanálise apenas em pacientes submetidos à ICP,25 os quais representam o grupo com maior plausibilidade de benefício da DAPT pré-cateterismo. O resultado foi ausência de benefício clínico e potencial risco de sangramento no grupo pré-tratamento.

Em 2014, foi publicada uma revisão sistemática com metanálise específica sobre pré-tratamento na SCASST.26 Esse estudo incluiu 32.383 pacientes, sendo 18.711 oriundos de ensaios randomizados controlados e 55% dos pacientes foram submetidos à ICP. Apenas estudos com tienopiridínicos foram incluídos, pois não havia estudos de avaliação de pré-tratamento com outros antiagregantes plaquetários na SCASST. Não foi identificada diferença de mortalidade com o pré-tratamento, mas houve aumento significante de 30 a 45% de sangramento maior no grupo submetido ao pré-tratamento. Estes resultados foram consistentes tanto na avaliação global, quanto para o subgrupo de ICP, permanecendo diferença significativa na análise específica com ensaios clínicos controlados. Houve menor taxa de eventos cardiovasculares no grupo pré-tratamento, sendo tal achado determinado por estudos como o CURE, mas, de maneira surpreendente, não houve diferença significante de eventos cardiovasculares no grupo de pacientes submetidos à ICP (situação em que se esperaria o maior benefício do pré-tratamento). A figura 1 representa o gráfico Forest-Plot apenas com ensaios clínicos controlados incluídos nesta metanálise. Os autores concluíram que a estratégia de pré-tratamento de rotina na SCASST não apresentaria apoio neste estudo, tendo em vista a ausência de um balanço risco vs. benefício favorável - especialmente pela ausência de benefício na redução de eventos cardiovasculares em estudos contemporâneos.

Figura 1 Gráfico Forest-Plot dos ensaios clínicos incluídos na metanálise sobre pré-tratamento com tienopiridínicos na síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do ST.<xref ref-type="bibr" rid="B26">26</xref>

Estudo ACCOAST e o efeito de classe

Como já explicitado, a maior parte das evidências do pré-tratamento com clopidogrel na SCASST é originária de estudos com práticas diferentes da estratégia invasiva precoce atualmente recomendada. O único ensaio clínico randomizado cego que testou a hipótese do pré-tratamento utilizando estratificação invasiva precoce foi o ACCOAST (A comparison of Prasugrel ar the Time of Percutaneous Coronary Intervention or as Pre-treatment At the Time of Diagnosis in Patients with Non-ST-Elevation Myocardial Infarction),27 o qual utilizou o prasugrel como segundo antiplaquetário. Este estudo incluiu 4.033 pacientes com IAM sem elevação do ST, os quais foram randomizados, de maneira duplo-cega, para 30 mg de prasugrel ou placebo antes da cineangiocoronariografia. Após realização da angiografia, 69% dos casos foram submetidos à ICP e receberam dose de 30 ou 60 mg de prasugrel respectivamente. Não houve diferença entre os grupos no desfecho primário do estudo composto por morte cardiovascular, IAM, AVC, ou revascularização de urgência e uso de inibidor da glicoproteína IIb/IIIa em 7 dias (Hazard Ratio - HR: 1,02; p = 0,81), tampouco aos 30 dias. Por outro lado, houve praticamente o dobro de eventos hemorrágicos graves em 7 e 30 dias no grupo pré-tratamento (p < 0,01). O estudo foi interrompido precocemente pelas complicações hemorrágicas e pela ausência de benefício clínico. A análise de subgrupos mostrou que tanto o resultado de ausência de eficácia, como o de menor segurança do pré-tratamento foram consistentes em todas as subanálises realizadas. No grupo tratado por ICP, houve aumento em três vezes nos sangramento maior TIMI e em seis vezes no sangramento com risco de morte não relacionado à CRM.27^,28

Este estudo fez com que o melhor momento do segundo antiplaquetário voltasse a ser questionado na prática contemporânea de estratificação invasiva precoce, especialmente com o uso dos novos antiplaquetários, tendo modificado diretrizes recentes.12^,13 Considerando que muitos centros realizam a angiografia rotineiramente de maneira precoce, e que os novos antiplaquetários apresentam elevada potência terapêutica e início de ação muito rápido, um eventual benefício de fazer o procedimento já com ação antiplaquetária se tornaria, provavelmente, menos relevante. O racional de que a plausibilidade de uma maior ação antiplaquetária na ocasião do procedimento seria suficiente para minimizar eventos isquêmicos também foi questionado neste estudo, já que a análise farmacodinâmica do ACCOAST mostrou menor agregação plaquetária na ocasião do procedimento no grupo pré-tratamento, em comparação com o grupo placebo. Dessa forma, apesar do pré-tratamento ter apresentado maior ação antiplaquetária na ocasião do procedimento, isto não foi suficiente para reduzir desfechos clínicos relacionados à isquemia miocárdica no grupo pré-tratamento, embora tenha aumentado complicações hemorrágicas. Após 2 horas da segunda dose de ataque, a ação antiplaquetária foi similar nos dois grupos. Além disso, análise específica de pacientes submetidos à ICP no estudo ACCOAST mostrou que, apesar da presença de trombo na angiografia ter sido preditor independente de uma taxa três vezes maior de eventos quando comparado aos casos sem trombo, não houve diferença da presença de trombo no grupo com e sem o pré-tratamento. Finalmente, não houve redução de trombose de stent pós-ICP, e a incidência deste evento foi idêntica em ambas as estratégias de tratamento.28

Um argumento para o uso do pré-tratamento mesmo após o estudo ACCOAST é de que não há efeito de classe dentre os antiplaquetários. O ticagrelor, diferentemente dos tienopiridínicos, não necessita ativação metabólica e atua na via do ADP por inibição reversível do receptor P2Y12.29 Além disso, há efeitos via adenosina que poderiam explicar outras diferenças entre as classes de antiplaquetários.30 Até o momento, não há ensaio clínico randomizado que tenha avaliado o uso de ticagrelor antes vs. o uso após conhecer a anatomia coronária na SCASST. O estudo ATLANTIC31 avaliou a introdução precoce do ticagrelor na SCACST, tendo comparado dose de ataque de ticagrelor na ambulância vs. uso no laboratório de cateterismo. Apesar de a SCACST ser o cenário com maior potencial para benefício do pré-tratamento,24 o estudo ATLANTIC não demonstrou benefício do pré-tratamento nos desfechos co-primários. Embora os resultados dos desfechos principais do ATLANTIC possam reforçar as dúvidas quanto ao real benefício do pré-tratamento, o ticagrelor foi seguro, quanto a eventos hemorrágicos, nesse cenário de angioplastia primária no IAMCST, e sugeriu potencial benefício com respeito às menores taxas de trombose de stent (desfecho secundário), o que, de maneira geral, mantém a prática de DAPT precoce no IAMCST e não modifica a questão do pré-tratamento na SCASST.

Pré-tratamento e tempo para realização da cinecoronariografia

No estudo ACCOAST, a mediana do tempo entre a dose de ataque do prasugrel e a realização da angiografia foi de 4,3 horas, o que, apesar de ser bastante rápido, é ainda mais tardio do que em outros estudos recentes.3^,32^,33 Ao se fazer um paralelo com a prática clínica, o tempo desde o diagnóstico seria maior, já que, na mediana de tempo destes estudos, não estão representados os tempos da avaliação diagnóstica, a aplicação do termo de consentimento e a randomização, os quais ocorrem antes da administração da dose de ataque do ensaio clínico. De qualquer forma, não houve benefício em redução de eventos isquêmicos do pré-tratamento também nos pacientes que foram submetidos à ICP acima da mediana do estudo ACCOAST, o qual colocou 48 horas como tempo máximo para a estratificação. Como os ensaios clínicos podem não refletir o mundo real, qualquer terapia eficaz deve ser submetida também a uma avaliação de sua aplicação na prática clínica. Nesse sentido, o registro recente de SCA, chamado TRANSLATE-ACS (TReatment with ADP receptor iNhibitorS: Longitudinal Assessment of Treatment Patterns and Events after Acute Coronary Syndrome),15 que avaliou práticas atuais da terapia adjunta, evidenciou que, tanto com o clopidogrel como com o prasugrel, o pré-tratamento se associou a risco similar de eventos cardiovasculares maiores intra-hospitalares em comparação ao tratamento após o conhecimento da anatomia. No entanto, neste registro,15 também não foram evidenciadas diferenças quanto às taxas de sangramento entre pré-tratamento ou não.

Diante destes questionamentos, alguns dados indiretos podem ser interessantes na definição do prazo máximo tolerável, sem que seja administrado o pré-tratamento. A análise temporal do estudo CURE1 demonstrou redução de desfecho composto de morte cardiovascular, AVC, IAM nos primeiros 30 dias, e destes três desfechos associados a isquemia importante já nas primeiras 24 horas, como demonstrado na figura 2. Além disso, subanálise pré-especificada do CREDO23^,34 sugeriu que, talvez, a dose de ataque de clopidogrel 6 horas ou mais antes da ICP possa ser benéfica (redução de RR de 38,6%; p = 0,051), embora o tempo que foi identificado neste estudo como ponto de referência para diferença nos resultados do pré-tratamento foi de 15 horas (Figura 3).34

Figura 2 Curvas de eventos (desfecho composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral, infarto agudo do miocárdio e isquemia importante) nos grupos clopidogrel vs. placebo durante as primeiras 24 horas no estudo CURE (The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events ). Risco relativo de 0,66; p < 0,01.1 Figura 3 Análise do benefício (morte, infarto ou revascularização urgente do vaso alvo) do pré-tratamento, de acordo com o tempo até o cateterismo no estudo CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation).<xref ref-type="bibr" rid="B23">23</xref><sup>,</sup><xref ref-type="bibr" rid="B34">34</xref> Linha pontilhada é o grupo placebo (sem pré-tratamento). Nota-se uma redução significativa de eventos a partir de 15 horas do pré-tratamento com clopidogrel. IAM: infarto agudo do miocárdio; RUVA: revascularização urgente do vaso alvo.

A hipótese de benefício no grupo de pré-tratamento num tempo > 6 horas sugerido por subanálise do CREDO foi avaliada em dois ensaios clínicos com metodologia adequada, porém estes estudos não incluíram pacientes com SCA. Os estudos PR AGUE-835 (Clopidogrel Only Before Percutaneous Coronary Intervention or Before Every Coronarography?) e ARMYDA-5 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty)36 avaliaram pacientes com doença estável, sendo utilizada ataque de clopidogrel 600 mg > 6 horas antes da ICP, e não houve redução de eventos isquêmicos em ambos os estudos sendo associado a um excesso de sangramento no estudo PRAGUE-8.

Recomendações de diretrizes

A tabela 2 resume as mudanças nas recomendações sobre o pré-tratamento nas últimas diretrizes das principais sociedades de cardiologia mundiais.12^,13^,37^-44

Tabela 2 Resumo das mudanças nas recomendações das diretrizes ao longo do tempo

Sociedade de cardiologia	Ano da diretriz	Recomendação sobre pré-tratamento
American Cardiology of Cardiology / American Heart Association	200738	Recomendação de fazer o pré-tratamento, embora apresente também a seguinte frase: "Iniciação do clopidogrel pode ser postergada até haver definição sobre revascularização
	201241	Diagnóstico definido de SCASST de risco médio e alto deve receber dupla antiagregação na apresentação (pré-cateterismo)
	201412	Não faz recomendação clara para DAPT antes de conhecer anatomia e recomenda ataque de inibidor P2Y12 antes, naqueles que serão submetidos à ICP com stent
	200739	"Postergar o clopidogrel para usar após a angiografia não pode ser recomendado"
	201040
	201143	Uso de um inibidor de P2Y12 o mais breve possível"
European Society of Cardiology	201444	Pré-tratamento com prasugrel em pacientes cuja anatomia coronária não é conhecida é classe III, Nível de Evidência B*
European Society of Cardiology	201513	Há uma seção específica para discutir o momento de administrar o inibidor P2Y12, na qual se expõe que se trata de um tema controverso e que, por não exisitr uma investigação adequada com clopidogrel e ticagrelor, a diretriz não formulou nenhuma recomendação a favor ou contra pré-tratamento na estratégia invasiva precoce, exceto para prasugrel, que não se deve fazer pré-tratamento. Se manejo conservador, deve-se iniciar inibidor P2Y12 (preferencialmente ticagrelor) assim que o diagnóstico for confirmado
Sociedade Brasileira de Cardiologia	201337	Em ambas não há recomendação formal específica sobre o momento do segundo antiplaquetário, mas indica usar prasugrel só após conhecer anatomia coronária
Sociedade Brasileira de Cardiologia	201442

Quanto ao clopidogrel e ticagrelor na SCASST, esta diretriz não faz recomendações específicas, mas discute as evidências relacionadas. Reforça também que o prétratamento ainda não foi testado com o ticagrelor. SCASST: síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do ST; DAPT: dupla terapia antiplaquetária; ICP: intervenção coronária percutânea.

Tendo em vista as evidências atualmente disponíveis, o pré-tratamento com dupla antiagregação plaquetária, apesar de biologicamente atraente e intuitivo, permanece sem comprovação definitiva em estudos prospectivos randomizados e ainda gera opiniões divergentes na comunidade médica.7^,8 Serviços que não realizam estratificação invasiva precoce nos casos de síndrome coronariana aguda sem supradesnivelmaneto do ST devem aplicar as evidências do estudo PCI-CURE e utilizar precocemente o inibidor de P2Y12. Porém, nos serviços que realizam estratificação invasiva precoce, as evidências e as recomendações das diretrizes atualmente nos deixam as duas opções (pré-tratar ou não) como aceitáveis, de acordo com a escolha do segundo antiplaquetário a ser utilizado (atuais diretrizes não recomendam o pré-tratamento quando o segundo antiplaquetário escolhido for o prasugrel).

Conclusões

Novos estudos podem esclarecer algumas lacunas ainda remanescentes como pré-tratamento com ticagrelor na síndrome coronariana aguda sem supradesnivelmaneto do ST (semelhante ao que foi feito com o prasugrel no estudo ACCOAST); tempo máximo tolerável que se pode esperar para realização da angiografia, ao se optar pela estratégia de não pré-tratar; e possíveis subgrupos cujo balanço risco vs. benefício seja favorável para o pré-tratamento (talvez possa haver benefício em pacientes com baixo risco de sangramento, segundo escores validados, e que apresentam alta probabilidade de doença obstrutiva pré-angiografia).

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.