Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC qRp3bNQsNTLPrtWzMv6Pr4b S0066-782X2016000200121 S0066-782X2016005001102 10.5935/abc.20150149 Original Articles Galectin-3: A Link between Myocardial and Arterial Stiffening in Patients with Acute Decompensated Heart Failure? Lala Radu Ioan 1 2 Darabantiu Dan 1 2 Pilat Luminita 1 Puschita Maria 1 Vasile Goldis West University Arad Romania "Vasile Goldis" West University Arad – Romania Arad County Emergency Clinical Hospital Cardiology Department Romania Arad County Emergency Clinical Hospital – Cardiology Department – Romania Mailing Address: Radu I. Lala, Universitatea de Vest Vasile Goldis Arad. Str. Liviu Rebreanu, nr. 86, Arad. Postal Code 310045, Arad – Romania. E-mail: radu_lala@yahoo.com

Author contributions

Conception and design of the research: Lala RI, Puschita M; Acquisition of data and Analysis and interpretation of the data: Lala RI, Darabantiu D, Pilat L; Statistical analysis, Obtaining financing and Writing of the manuscript: Lala RI; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Puschita M, Darabantiu D.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 12 01 2016 02 2016 106 2 121 129 11 08 2015 03 11 2015 06 11 2015 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Heart failure is accompanied by abnormalities in ventricular-vascular interaction due to increased myocardial and arterial stiffness. Galectin-3 is a recently discovered biomarker that plays an important role in myocardial and vascular fibrosis and heart failure progression.

 Objectives:

The aim of this study was to determine whether galectin-3 is correlated with arterial stiffening markers and impaired ventricular-arterial coupling in decompensated heart failure patients.

 Methods:

A total of 79 inpatients with acute decompensated heart failure were evaluated. Serum galectin-3 was determined at baseline, and during admission, transthoracic echocardiography and measurements of vascular indices by Doppler ultrasonography were performed.

 Results:

Elevated pulse wave velocity and low arterial carotid distensibility are associated with heart failure in patients with preserved ejection fraction (p = 0.04, p = 0.009). Pulse wave velocity, carotid distensibility and Young’s modulus did not correlate with serum galectin-3 levels. Conversely, raised galectin-3 levels correlated with an increased ventricular-arterial coupling ratio (Ea/Elv) p = 0.047, OR = 1.9, 95% CI (1.0‑3.6). Increased galectin-3 levels were associated with lower rates of left ventricular pressure rise in early systole (dp/dt) (p=0.018) and raised pulmonary artery pressure (p = 0.046). High galectin-3 levels (p = 0.038, HR = 3.07) and arterial pulmonary pressure (p = 0.007, HR = 1.06) were found to be independent risk factors for all-cause mortality and readmissions.

 Conclusions:

This study showed no significant correlation between serum galectin-3 levels and arterial stiffening markers. Instead, high galectin-3 levels predicted impaired ventricular-arterial coupling. Galectin-3 may be predictive of raised pulmonary artery pressures. Elevated galectin-3 levels correlate with severe systolic dysfunction and together with pulmonary hypertension are independent markers of outcome.

 Keywords: Galectin 3/analysis Biomarkers Pharmacological Vascular Stiffness Heart Failure/pathology Heart Ventricles/physiopathology Echocardiography European Social Fund and the romanian Government The Sectorial Operation Programme Human Resources 141531 This study was partially funded by The Sectorial Operation Programme Human Resources development, financed by the European Social Fund and the romanian Government under the contract number 141531. Introduction

Heart failure is a complex syndrome characterized by continuous molecular, cellular and interstitial changes that lead to changes in size, shape and function of the heart. Part of these changes are due to exaggerated neurohormonal activation which has been found to have a direct relationship with arterial stiffness.1 Several studies have shown that arterial stiffness is increased in congestive heart failure, and is associated with left ventricle (LV) diastolic dysfunction.2,3 These findings are particularly important because reduced arterial compliance is responsible for abnormal ventricular-arterial coupling, greater cardiac afterload, increased LV wall stress and reduced coronary flow, all of which lead to deterioration in LV function.4

Recent attention has been focused on one emerging biomarker, galectin-3, which is distributed in various cells including macrophages and is up-regulated during inflammation.5 Studies have pointed out a close relationship between macrophage activation and fibrosis in heart failure pathogenesis.6 Galectin-3 has been proved to be involved in fibrosis, hypertrophy and heart failure progression.7 Given the aforementioned pathogenic mechanisms and the pro-inflammatory state that is found in heart failure, we considered galectin-3 a possible mediator of vascular fibrosis and a link between myocardial and arterial stiffening. Therefore we aim to evaluate whether galectin-3 correlates with arterial stiffening markers and impaired ventricular-arterial coupling in decompensated heart failure patients.

 Methods

This study was conducted in 2014. Seventy-nine inpatients were evaluated at the clinical county hospital with a primary diagnosis of acute decompensated heart failure. Serum galectin-3 of patients was determined at baseline. Of this cohort, 60 patients had heart failure with reduced ejection fraction (EF) (mean of 25%) and 19 patients had heart failure with preserved EF (mean of 45%). The study was approved by the hospital Medical Ethics Committee and complied with the Helsinki Declaration. Written informed consent was obtained from all patients.

Echocardiography (ECG)

Transthoracic ECG was performed on each patient during hospitalization. The following structural indices were assessed: left ventricular (LV) end-diastolic and systolic volumes and diameters, LV wall thickness, LV mass (Devereux equation), relative wall thickness (RWT), left atrial indexed volume, pulmonary artery systolic pressure (PASP). Markers of systolic function included determination of LV EF by the biplane modified Simpson's method, fractional shortening and the rate of LV pressure rise in early systole (dp/dt). Markers of diastolic dysfunction were also determined: transmitral diastolic velocities (E, A), transmitral flow propagation velocity (Vp), early deceleration time (DTE), septal mitral annulus velocities (e', a') by tissue Doppler, diastolic ratios E/A, E/e', and E/Vp. Each patient was evaluated using the same echo-machine, and two investigators analyzed the echocardiographic data.

 Vascular Function Indices

The following vascular indices were assessed: pulse wave velocity, carotid distensibility coefficient and Young's elastic modulus. Each of these is considered to provide reliable parameters when evaluating arterial stiffness. Pulse wave velocity was measured by pulsed wave Doppler ultrasound probe synchronized with the ECG. Common carotid artery was located by placing the sample volume at the supraclavicular level, and the common femoral artery by placing the sample volume in the groin (not simultaneously). After acquisition of Doppler tracing, we made three consecutive recordings from both arteries, and measured the time from the R wave of the QRS to the foot of the Doppler waveform using digital calipers (the time taken by the blood ejected from the heart to reach the studied arteries). We calculated the average time of the three recordings, and measured the distance between the sites where we traced the Doppler waveforms. For the carotid distensibility coefficient and Young's modulus, we used the M-mode echo to measure the diameter of the vessel during systole and diastole, and the vessel's wall thickness. Finally, we measured the intima medial thickness by echo-2D. These parameters were calculated by existing mathematical formulas: Distensibility coefficient = (Dmax2-Dmin2)/Dmax*MAP; Young Modulus = MAP*Dmax/ (Dmax-Dmin)*h; Pulse wave velocity = Dist/T2 -T1, where Dmax: maximum diameter of the vessel during systole, Dmin: minimum diameter of the vessel during diastole, MAP: mean arterial pressure, h: thickness of the vessel wall, Dist: distance between arterial carotid site and arterial femoral site, T2: average time between R wave of the QRS and the beginning of the Doppler waveform of the common femoral artery, T1: average time between R wave of the QRS and the beginning of the Doppler waveform of the common carotid artery.

Arterial-ventricular coupling

Brachial blood pressure was determined with patient at rest, using a sphygmomanometer and a standard stethoscope. Arterial elastance (Ea) is a parameter used to estimate the arterial load which represents the change in volume for any change in pressure. The Ea index includes characteristics such as arterial compliance and peripheral vascular resistance, and is calculated as Ea = end-systolic pressure/stroke volume. A non-invasive estimation of the end-systolic pressure was made by using the approximation formula: 0.9 x brachial systolic pressure, which accurately predicts pressure-volume loop measurements of end-systolic pressure.8 Stroke volume was determined echocardiographically by Simpson's modified biplane method. Next we evaluated the LV elastance (Elv) index which is a parameter used to estimate the LV contractility based on the following equation Elv = end-systolic pressure/ end-systolic volume - V0, where V0 is the theoretical volume at zero pressure, and considered to be negligible compared to end-systolic volume.8 Finally we evaluated arterial-ventricular coupling by determining the Ea/Elv ratio, which estimates cardiovascular hemodynamics through the interaction between the arterial system and the left ventricle.

 Laboratory assessment

Blood samples were collected during admission. The samples were centrifuged, and serum galectin-3 concentration was determined using an optimized enzyme-linked immunosorbent assay kit (Human galectin-3 NBP1-91275, NOVUS BIOLOGICALS, R&D Systems Europe, Germany), and measured using a Tecan Sunrise microplate reader. This is an immunoassay in which a biotin-conjugated anti-human galectin-3 antibody binds to human galectin-3 captured by the coating antibody. Calibration and standardization of the assay were performed according to the manufacturer's protocol.

 Statistical analyses

Continuous variables with normal distribution are presented as means and standard deviation, and significance of differences was tested by Student's t-test. Continuous variables with non-normal distribution are expressed as medians (interquartile range, IQR), and significance of differences was tested by Kruskal-Wallis test or the Mann-Whitney U test. Categorical variables are expressed as percentages. Normality of distribution was evaluated by Shapiro-Wilk test. Correlations of vascular indices with clinical and echocardiographic variables were assessed using the Spearman correlation analysis. We also used Pearson's chi-square test for comparison of categorical values, multivariate logistic regression to assess the relationship between dependent categorical variables and independent variables, and Cox regression survival analysis to identifying predictors of composite endpoint (all-cause mortality and readmissions). All the analyses were performed using the IBM SPSS 20 package. Statistical significance was assessed by two-tailed test and a p < 0.05 was considered significant.

 Results

Mean age of the cohort was 64 ± 11 years of which 73% were males and 26% were females. During a 12-month follow-up, 35 readmissions for worsening of heart failure and 1 death (cardiogenic shock) were recorded. First, we divided the patients in two groups on the basis EF, reduced or preserved (< 40% or ≥ 40%, respectively) (Table 1). Median serum levels of galectin-3 were not significantly different (p = 0.9) between patients with heart failure with reduced EF (8.2 ng/ml [3.6-14.0]) (median and IQR) and those with heart failure with preserved EF (9.7 ng/ml [3.7-12.0]). Compared with patients with reduced EF, patients with preserved EF presented significantly higher pulse wave velocities (11.3 m/s [9.4-16.0] versus 10 m/s [7.3-12.5], p = 0.04), systolic blood pressure (169 ± 45 mmHg versus 134 ± 60 mmHg, p = 0.004), and age (76 years versus 62 years, p = 0.001), and lower carotid distensibility coefficient (2.7 mmHg [1.8-3.5] versus 3.9 mmHg [2.7-5.7], p = 0.009) (Table 2).

Heart failure etiology and associated conditions
Heart failure etiology Ejection fraction
HFPEF HFREF p
Ischemic n(%) 9(47.4) 27(45) 0.85
Hypertension n(%) 8(42.1) 12(20) 0.05
Valvular n(%) 2(10.5) 2(3.3) 0.21
Idiopathic dilated cardiomyopathy n(%) 0(0) 19(31.7) 0.005
Decompensated heart failure
Ischemic event n(%) 4(21.1) 12(20) 0.92
Hypertensive pulmonary edema n(%) 11(57.9) 2(3.3) < 0.001
Arrhythmia n(%) 3(15.8) 5(8.3) 0.34
Valvular disease n(%) 1(5.3) 4(6.7) 0.82
Poor medication adherence n(%) 0(0) 10(16.7) 0.05
Increased sodium intake n(%) 0(0) 11(18.3) 0.04
Other n(%) 0(0) 15(25) 0.01
Readmissions n(%) 13(47.4) 22(26.6) 0.05
Diabetes n(%) 11(57.9) 24(40) 0.1
Atrial fibrillation n(%) 8(42.1) 12(20) 0.07

HFPEF: heart failure with preserved ejection fraction. HFREF: heart failure with reduced ejection fraction.

 Baseline characteristics of heart failure patients
Ejection fraction
HFPEF HFREF p
Age (median[IQR]) 76[67-79] 62[56-69] 0.001
Systolic blood pressure (mmHg) (mean ± SD) 169 ± 45 134 ± 25 0.004
Diastolic blood pressure (mmHg) (mean ± SD) 93 ± 19 88 ± 17 0.31
Heart Rate (b/min) (median[IQR]) 88[74-111] 99[80-120] 0.15
NYHA class IV (%) 13(68.4) 45(75) 0.57
Glycemia (mg/dl) (median[IQR]) 162[109-243] 132[95-182] 0.09
GFR (mean ± SD) 64 ± 21 65 ± 22 0.79
Galectin-3 (ng/ml) (median[IQR]) 9.7[3.7-12] 8.2[3.6-14] 0.96
PWV (m/s) (median[IQR]) 11.3[9.4-16] 10[7.3-12.5] 0.04
CD (103 mmHg) (median[IQR]) 2.7[1.8-3.5] 3.9[2.7-5.7] 0.009
Young (kPa) (median[IQR]) 563[432-749] 408[260-706] 0.15
IMT (cm) (median[IQR]) 1.1[0.9-2.2] 1[0.8-1.1] 0.08
E/e' (median[IQR]) 10[8-14] 13.6[9.8-16] 0.04
E/Vp (mean±SD) 1.8 ± 0.7 2.4 ± 0.8 0.009
LAvolume (ml/m2) (mean ± SD) 76 ± 30 74 ± 26 0.77
PASP (mmHg) (median(IQR)) 35[25-46] 30[20-42] 0.4
Ea (mmHg*ml-1*m-2) (median(IQR)) 2.8[2.6-3.9] 2.5[2-3.7] 0.11
Elv (mmHg*ml-1*m-2) (median(IQR)) 2.4[1.9-3.7] 0.9[0.7-1.2] < 0.001
Ea/Elv ratio (median(IQR)) 1.1[1-1.3] 2.5[2-3.3] < 0.001

HFPEF: heart failure with preserved ejection fraction; HFREF: heart failure with reduced ejection fraction; SD:standard deviation; IQR:interquartile range; GFR: glomerular filtration rate; PWV: pulse wave velocity; CD:carotid distensibility coefficient; IMT: intimal medial thickness; LA: left atrium; PASP: pulmonary artery systolic pressure; Ea: arterial elastance; Elv: left ventricular elastance.

 Baseline characteristics, correlation of vascular indices with echocardiography and clinical parameters

Association between covariates (clinical, echocardiographic) and vascular indices was assessed using the Spearman bivariate correlation. High pulse wave velocity levels were significantly associated with higher EF (r = 0.275, p = 0.01), increased Ea/Elv ratio (r = -0.228, p = 0.04), smaller ventricular diameters (r = -0.247, p = 0.02), and elevated systolic blood pressure (r = 0.236, p = 0.03). Lower carotid distensibility coefficient was associated with higher EF (r = -0.332, p = 0.003), increased Ea/Elv ratio (r = 0.38, p < 0.001), higher age (r = -0.236, p = 0.03), and elevated systolic blood pressure (r = -0.258, p = 0.02) and low septal (e') tissue Doppler velocity (r = -0.235, p = 0.03). Carotid intima-media thickness was significantly correlated with higher age (r = 0.446, p < 0.001) and hyperglycemia (r = 0.268, p = 0.01). Neither of the vascular indices (pulse wave velocity, carotid distensibility coefficient, Young modulus) correlated with serum galectin-3 levels (p = 0.1, p = 0.9, p = 0.6). Regression analysis showed a significant association between elevated galectin-3 levels (> 9.9 ng/ml) and an increased arterial ventricular coupling ratio (Ea/Elv) (p = 0.047, OR = 1.9, 95% CI [1.0-3.6]) (Table 3).

Regression analysis of the association between elevated galectin-3 levels and markers of ventricular-arterial coupling
p OR 95% CI for OR
Lower Upper
Ea 0.09 0.57 0.30 1.09
Elv 0.07 2.36 0.93 6.00
Ea/Elv 0.047 1.92 1.00 3.67

Ea: arterial elastance.; Elv: left ventricular elastance; OR: odds ratio; CI: confidence interval.

 LV remodeling, arterial remodeling and galectin-3

Assessment of the association between echocardiographic variables and serum galectin-3 levels revealed a strong correlation of the protein with systolic function. More specifically, higher galectin-3 levels were related with lower rates of LV pressure rise in early systole (dp/dt) 524 [262-982] mmHg/s (median and IQR) (p = 0.01 for trend) (versus 682 [340-1882] mmHg/s). When grouped by type of diastolic dysfunction, high levels of galectin-3 were associated with type I diastolic relaxation abnormality defined as E/A < 1 ratio (p = 0.017). A regression model analysis of echocardiographic indices and galectin-3 concentrations revealed that PASP (p = 0.04), E/A ratio (p = 0.001), RWT (p < 0.001), EF (p = 0.02), end-systolic volume (p = 0.01) and end-systolic diameters (p = 0.04) were associated with higher galectin-3 concentrations (Table 4). Increased intima-media thickness was strongly related with concentric LV remodeling which is defined as a RWT index > 0.42 (1.05cm [0.7-1.6], p = 0.016) (Table 5).

Multivariate regression analysis of galectin-3 levels and echocardiographic markers. Echocardiographic parameters were associated with increased galectin-3 levels (> 9.9 ng/mL)
p value OR 95% CI for OR
Lower Upper
Ejection fraction 0.025 1.23 1.02 1.49
E/e' ratio 0.246 0.85 0.65 1.11
E/Vp 0.371 1.73 0.51 5.79
e'-septal peak velocity 0.144 1.58 0.85 2.92
Early decelaration time 0.391 1.00 0.99 1.01
E/A ratio 0.001 0.12 0.03 0.44
Left atrium indexed volume 0.150 1.02 0.99 1.05
Pulmonary artery systolic pressure* 0.046 1.06 1.00 1.13
Relative wall thickness 0.024 0.00 0.00 0.09
LV end-diastolic diameter 0.073 0.73 0.52 1.02
LV end-systolic diameter* 0.046 1.36 1.00 1.85
LV end-systolic volume 0.011 0.89 0.82 0.97
LV end- diastolic volume* 0.011 1.17 1.03 1.33

OR: odds ratio; CI: confidence interval; E,A: trasmitral velocities; Vp: trasnmitral flow propagation velocity;

statistically significant.

 Comparison of vascular indices according to echocardiographically determined relative wall thickness index
PWV (m/s) CD (103mmHg) Young Modulus (kPa) IMT (cm)
Relative wall thickness Relative wall thickness Relative wall thickness Relative wall thickness
> 0.42 < 0.42 > 0.42 < 0.42 > 0.42 < 0.42 > 0.42 < 0.42
Median 10.2 10.1 3 3.8 520 478 1.05 0.95
p-value 0.52 0.30 0.72 0.02

* PWV: pulse wave velocity; CD: carotid distensibility coefficient; IMT: intimai medial thickness.

 Predictive factors for outcomes

A multivariate Cox regression was carried out to identify independent risk factors for outcomes. High galectin-3 levels (p = 0.038, HR = 3.07, 95% CI 1-8.8) and increased PASP (p = 0.007, HR = 1.06, 95% CI 1-1.1) were found to be independent risk factors for all-cause mortality and readmissions in this model (Table 6).

Cox multivariable regression of outcome measures in decompensated heart failure patients
p value HR 95% CI for HR
Lower Upper
Age 0.019 1.07 1.01 1.15
NYHA class 0.688 0.85 0.38 1.88
Heart rate at admission 0.535 0.99 0.97 1.01
Glycemia 0.619 0.99 0.99 1.00
Glomerular filtration rate 0.343 0.98 0.95 1.01
Hemoglobyn 0.510 0.90 0.68 1.20
Galectin-3* 0.038 3.07 1.06 8.86
Pulse wave velocity 0.573 0.98 0.91 1.05
Carotid distensibility 0.615 1.09 0.76 1.57
Young modulus 0.433 1.00 0.99 1.00
Ejection fraction 0.826 1.00 0.94 1.07
E/e' ratio 0.590 0.95 0.78 1.14
E/Vp ratio 0.817 0.90 0.37 2.17
e'-septal peak velocity 0.768 1.06 0.71 1.58
Left atrium indexed volume 0.673 1.00 0.98 1.02
Pulmonary artery systolic pressure* 0.007 1.06 1.01 1.10
LV end-diastolic diameter 0.395 0.95 0.86 1.06
LV end-diastolic volume 0.115 1.01 0.99 1.02

Statistically significant. † LV:left ventricle. ‡ HR:hazard ratio. CI:confidence interval

 Discussion

One major finding of this study was that arterial stiffening is strongly present in the heart failure with preserved EF group. Clinical trials have used different cut-off points for EF (> 40%, > 45%, > 50%) to define heart failure with preserved EF syndrome. In this study we used an EF cut-off point > 40% as in Candesartan in heart failure - assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM) trial.9 Pathophysiological aspects of this condition include LV stiffness with reduced compliance (due to hypertrophy, matrix apposition), chronotropic incompetence, pulmonary hypertension and vascular stiffening.10 In our study, heart failure with preserved EF patients were older and presented higher blood pressure compared with those with reduced EF, similarly to the data reported in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) database.11

Kawaguchi et al.12 showed that patients with heart failure with preserved EF have increased arterial stiffening by measuring the arterial elastance. Pulse wave velocity is known to be a marker of arterial stiffening and is widely used in clinical trials. It is of prognostic value and is increased in congestive in heart failure patients.13 We have shown that pulse wave velocity is consistently higher in the group with preserved EF than in the group with reduced EF, which is consistent with that reported by Balmain et al.13 (10.7 m/s vs.8.9m/s. p < 0.05)14. Patients from the group with reduced EF had lower pulse wave velocities probably due to reduced cardiac output and blood pressure. These findings indicate that patients with heart failure with preserved EF have decreased carotid arterial distensibility and advanced age. Kitzman et al.15 also reported that carotid arterial distensibility is decreased in older heart failure patients with preserved EF and is correlated with impaired exercise tolerance. An additional finding of this study is that increased carotid intima-media thickness, which is a marker of atherosclerosis, highly correlates with concentric LV remodeling and hypertrophy. Another study, carried out by Xu et al.16 on the general Chinese population pointed out that increased carotid intima-media thickness is associated with an increase of the LV mass index and posterior wall thickness.

Galectin-3 has been demonstrated to promote fibrosis via increased activation of the transforming growth factor beta / Smad-3 (TGF-beta/Smad-3) signaling pathway.17 Because of its role in fibrogenesis, galectin-3 has been proposed as a potential biomarker involved in both cardiac and vascular remodeling. Increased expression of galectin-3 has been documented in decompensated heart failure patients and was associated with LV remodeling.18,19 A recent study carried out by Calvier et al.20 has shown that galectin-3 is a mediator of vascular fibrosis. The authors demonstrated that galectin-3 levels are overexpressed by vascular smooth muscle cells in aldosterone treated mice, which in turn increases the deposit of collagen type I in these cells.20 Based on these findings and the fact that neurohormonal activation is enhanced in heart failure patients, we tried to establish whether there is a link between serum galectin-3 levels and vascular stiffening indices. Our data showed no correlation between these markers, even though there was a slight increase, but not significant, in arterial rigidity with higher levels of galectin-3. Contrary to these observations, Libhaber et al.21 in a community sample study involving 966 participants, showed that galectin-3 was independently associated with carotid-femoral pulse wave velocity.21 Our findings are the first to suggest that increased galectin-3 levels are associated with abnormal ventricular-arterial coupling, meaning that it could be involved in the stiffening process of both myocardial and arterial components. Arterial stiffness and reduced cardiac compliance are responsible for increased coupling ratio (Ea/Elv).22 The Ea/Elv ratio is a complex parameter that includes arterial compliance, peripheral vascular resistance, impedance, systolic and diastolic time intervals, LV contractility and LV function.23 It can be used to assess the interaction between the myocardium and the arterial system. In heart failure with reduced EF patients, there is an elevation in Ea/Elv ratio due to an increase in the arterial load and a decrease of LV contractility. On the other hand, this ratio is balanced in patients with heart failure with preserved EF compared with normal subjects due to a simultaneous rise in both arterial and LV elastance, which is in line with our findings.23

As previously observed by De Boer et al.,24 we found that serum levels of galectin-3 did not differ between patients with heart failure with preserved EF and those with reduced EF.24 So far, the role of galectin-3 in cardiac stiffness has been shown by its association with echocardiography markers of diastolic dysfunction: high LV filling pressures (expressed by the E/e ratio) and abnormal LV relaxation (e-wave velocity).25 As for the systolic function, in a study realized by Van der Velde et al.,26 galectin-3 was proven to be an independent predictor for EF in patients after myocardial infarction.26 In our study, we observed that high galectin-3 levels were associated with impaired LV systolic function reflected by lower rates of LV pressure rise. To our knowledge, this is the first study to report a correlation of this kind. The rate of LV pressure rise in early systole (dp/dt) assesses global LV contractility by Doppler examination of mitral regurgitation jet. As the contractility force exerted by the LV decreases in advanced heart failure, the rates of LV pressure rise become lower. In addition, since heart failure patients with reduced EF and increased LV diameters have significantly lower dp/dt rates, galectin-3 could be involved in eccentric remodeling, representing a possible marker of severe systolic dysfunction. The negative effects of galectin-3 on systolic function were also seen in increased end-systolic volume and end-systolic diameter. Lok et al.19 were the first to demonstrate a positive correlation between high baseline levels of galectin-3 and the increase of end-diastolic and end-systolic diameters over time in heart failure patients. Another interesting finding was that increased arterial pulmonary pressure was predictive of higher galectin-3 serum levels. The association between pulmonary hypertension and galectin-3 has been demonstrated in patients with diastolic heart failure-induced pulmonary hypertension, and galectin-3 levels has been shown to be positively correlated with right ventricular systolic pressure (p<0.01).27,28 Pathophysiology of pulmonary hypertension in heart failure is characterized by pulmonary arterial remodeling, in which medial hypertrophy and intimal fibrosis are the main components.29 Having this in mind and the fact that diastolic dysfunction is associated with different grades of myocardial hypertrophy and fibrosis, galectin-3 is likely to be involved in myocardial and pulmonary artery remodeling processes. This is of particular importance since it may explain both the active precapillary pulmonary hypertension that plays an important role in the prognosis and worsening of heart failure and the passive postcapillary component as a result of increased end-diastolic pressures.

Here, we report that serum galectin-3 levels above the mean of 10 ng/mL and increased PASP are independent prognostic factors for all-cause mortality and readmissions of heart failure patients over a period of 12 months. Our findings are somewhat similar to those reported in "The N-terminal Pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE)" study18 in which the authors noted recurrence of cardiac decompensation and mortality in patients with galectin-3 levels above 9.42 ng/mL. However, the evaluation period was shorter than ours, comprising 60 days. In another study on 592 heart failure patients, baseline galectin-3 levels powerfully predicted outcome over a period of 18 months.24 With respect to pulmonary artery systolic pressure, less is known about its prognostic value in left heart failure. De Bursi et al.30 were the first to evaluate the impact of PASP on a large community sample of heart failure patients. They indicated that PASP measured by echo-Doppler strongly predicted mortality in these patients, which makes it a relevant indicator of outcome in this population.30

Conclusions

This study was designed to fill the gap in knowledge about vascular remodeling and its progression in heart failure patients, which is considered to be responsible for adverse outcomes. This study showed no significant correlation between serum galectin-3 levels and arterial stiffening markers in this population. Even so, our data suggest that galectin-3 contributes to abnormal ventricular-vascular coupling. Galectin-3 might be involved in vascular and myocardial stiffening of heart failure patients, but larger samples would be useful to confirm the preliminary findings of our study. Also, galectin-3 may be predictive of raised pulmonary pressures and could be responsible for the pathological changes in the distal pulmonary arteries with consequent pulmonary vascular resistance and hypertension described in heart failure. Both galectin-3 and PASP were independent prognostic factors. The present study extends previous findings that arterial stiffening is increased in heart failure with preserved EF and is associated with LV concentric remodeling. Our findings highlight the involvement of galectin-3 in diastolic and systolic impairment, but most importantly, that high galectin-3 concentrations are associated with severe systolic dysfunction.

Potential limitations

One potential limitation of our study is that the measurement of aortic length to estimate the pulse wave velocity required some approximations due to anatomical changes of the aorta especially in the elderly. As well as that, the estimation of vascular dimensions from the body surface remains a questionable technique. Another limitation is in determining the time taken by the blood ejected from the heart to reach the arteries, given the fact that this parameter is dependent on factors such as conduction abnormalities or rhythm. Since some of our patients presented conduction abnormalities (bundle branch blocks) or atrial fibrillation, several measurements were needed to determine this parameter and to record good pulse waves.

During admission, there might have been some delays from the obtaining of vascular indices and collection of blood samples for galectin-3 determination. This may have affected the assessment of the relationship between these parameters, particularly because the biological half-time of galectin-3 has not been established. However, unlike NT-proBNP which decreases in LV loading, due to its role in fibrosis, galectin-3 does not respond to a hemodynamically compensated condition. For this reason, it would have been more accurate to evaluate whether changes in the concentration of galectin-3 would affect arterial stiffening. In addition, the relatively small size of our cohort limited the evaluation of correlations of galectin-3 with echocardiographic indices. Due to these limitations, we hope that our study serve as a hypothesis-generating basis for further large prospective studies to confirm our findings.

 Acknowledgements

This study is partly supported by the Sectorial Operational Programme Human Resources Development (SOPHRD), financed by the European Social Fund and the Romanian Government under the contract number POSDRU 141531.

Sources of Funding

This study was partially funded by The Sectorial Operation Programme Human Resources development, financed by the European Social Fund and the romanian Government under the contract number 141531.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Radu Ioan Lala, from "Vasile Goldis" West University Arad.

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Lala, Universitatea de Vest Vasile Goldis Arad. Str. Liviu Rebreanu, nr. 86, Arad. CEP 310045, Arad – Romania E-mail: radu_lala@yahoo.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Lala RI, Puschita M; Obtenção de dados e Análise e interpretação dos dados: Lala RI, Darabantiu D, Pilat L; Análise estatística, Obtenção de financiamento e Redação do manuscrito: Lala RI; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Puschita M, Darabantiu D.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

A insuficiência cardíaca é acompanhada por anormalidades na interação ventrículo-vascular devido à rigidez miocárdica e arterial aumentada. A galectina-3 é um biomarcador recentemente descoberto que exerce um importante papel na fibrose miocárdica e vascular, e na progressão da insuficiência cardíaca.

 Objetivos:

O objetivo deste estudo foi determinar se a galectina-3 está correlacionada com marcadores de rigidez arterial e acoplamento ventriculoarterial deficiente em pacientes com insuficiência cardíaca descompensada.

 Métodos:

Um total de 79 pacientes internados com insuficiência cardíaca descompensada foi avaliado. Galectina-3 sérica basal foi determinada e, durante a admissão hospitalar, foram realizadas ecocardiografia transtorácica e medidas de índices vasculares por ultrassonografia Doppler.

 Resultados:

Velocidade de onda de pulso elevada e baixa distensibilidade da artéria carótida estão associadas com insuficiência cardíaca em pacientes com fração de ejeção preservada (p = 0,04, p = 0,009). Velocidade de pulso, distensibilidade da artéria carótida e módulo de Young não se correlacionaram com níveis séricos de galectina-3. Por outro lado, níveis elevados de galectina-3 correlacionaram com razão de acoplamento ventriculoarterial aumentada (Ea/Elv) p = 0,047, OR = 1,9, IC 95% (1,0-3,6). Níveis aumentados de galectina-3 estavam associados com taxas mais baixas de pressão ventricular esquerda na fase inicial da sístole (dp/dt) (p = 0,018), e pressão arterial pulmonar aumentada (p = 0,046). Os resultados mostraram que níveis elevados de galectina-3 (p = 0,038, HR = 3,07) e pressão pulmonar arterial (p = 0,007, HR = 1,06) são fatores de risco independentes para mortalidade de todas as causas e reinternações hospitalares.

 Conclusões:

O estudo mostrou que não houve correlação significativa entre níveis séricos de galectina-3 e marcadores de rigidez arterial. Altos níveis de galectina-3, por outro lado, foi um preditor de acoplamento ventriculoarterial deficiente. A galectina-3 pode ser um preditor de pressões arteriais pulmonares aumentadas. Níveis elevados de galectina-3 correlacionam-se com disfunção sistólica grave e, juntamente com hipertensão pulmonar, é um marcador independente de desfecho.

 Palavras-chave: Galectina 3/analise Biomarcadores Farmacológicos Rigidez Vascular Insuficiência Cardíaca/patologia Ventrículos do Coração/fisiopatologia Ecocardiografia Introdução

A insuficiência cardíaca é uma síndrome complexa caracterizada por constantes alterações moleculares, celulares e intersticiais que levam a mudanças no tamanho, forma e função cardíacas. Partes dessas alterações são devidas à ativação neurohormonal exacerbada, que possui uma relação direta com rigidez arterial.1 Vários estudos demonstraram que a rigidez arterial está aumentada na insuficiência cardíaca congestiva, e está associada com disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (VE).2,3 Esses dados são importantes, uma vez que uma menor elasticidade arterial é responsável por um acoplamento ventriculoarterial anormal, maior pós-carga cardíaca, estresse da parede do VE aumentado, e fluxo coronário reduzido. Todos esses fatores levam à deterioração da função do VE.4

Recentemente, um biomarcador vem ganhando atenção, a galectina-3, a qual está distribuída em várias células, incluindo macrófagos, e cuja concentração aumenta durante inflamação.5 Estudos destacaram uma forte relação entre ativação dos macrófagos e fibrose na patogênese da insuficiência cardíaca.6 A galectina-3 está envolvida na progressão da fibrose, hipertrofia e insuficiência cardíaca.7 Dados os mecanismos patogênicos mencionados e o estado pró-inflamatório encontrado na insuficiência cardíaca, consideramos a galectina-3 um possível mediador da fibrose vascular, em como uma conexão entre rigidez miocárdica e arterial. Portanto, nosso objetivo foi avaliar se a galectina -3 correlaciona-se com marcadores de rigidez arterial e acoplamento ventriculoarterial deficiente em pacientes com insuficiência cardíaca descompensada.

 Métodos

O estudo foi conduzido em 2014. Foram avaliados 79 pacientes internados no hospital regional com diagnóstico primário de insuficiência cardíaca aguda descompensada. Galactina-3 sérica basal dos pacientes foi determinada. Desses pacientes, 60 apresentaram insuficiência cardíaca com fração de ejeção (FE) reduzida (média de 25%) e 19 pacientes apresentaram FE preservada (média de 45%). O estudo foi aprovado pelo comitê de ética médica do hospital e conduzido de acordo com a Declaração de Helsinki. Consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes.

Ecocardiografia (ECG)

A ECG transtorácica foi realizada em cada paciente durante hospitalização. Os seguintes índices estruturais foram avaliados: volumes e diâmetros sistólicos e diastólicos finais do ventrículo esquerdo (VE), espessura da parede do VE, massa do VE (equação de Devereux), espessura relativa da parede, volume do átrio esquerdo indexado, pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP). Os marcadores da função sistólica incluíram a determinação da FE pelo método de Simpson biplano modificado, fração de encurtamento, e a taxa de aumento da pressão ventricular esquerda na fase inicial da sístole (dp/dt). Marcadores da disfunção diastólica também foram determinados: velocidades diastólicas (E, A), velocidade de propagação do fluxo mitral (Vp), tempo de desaceleração precoce (TDP), velocidade no anel septal mitral obtida por Doppler tecidual, e índices diastólicos E/A, E/e', E/Vp. Cada paciente foi avaliado utilizando-se o mesmo aparelho de ecocardiografia, e dois pesquisadores avaliaram os resultados do exame.

 Índices de Função Vascular

Os seguintes índices vasculares foram avaliados: velocidade de onda de pulso, coeficiente de distensibilidade da artéria carótida e módulo (de elasticidade) de Young. Cada um desses índices fornece parâmetros confiáveis ao se avaliar a rigidez arterial. A medida da velocidade de onda de pulso foi realizada por ultrassonografia Doppler de pulso sincronizada à ECG. A artéria carótida comum foi localizada posicionando o volume da amostra a nível supraclavicular, e a artéria femoral posicionando o volume da amostra na região inguinal (não simultaneamente). Após aquisição do traçado Doppler, fizemos três registros consecutivos de ambas as artérias, e medimos o intervalo de tempo entre a onda R do complexo QRS ao início da forma de onda Doppler usando cursores digitais (tempo gasto para o sangue ejetado do coração alcançar as artérias estudadas). Calculamos a média de tempo dos três registros, e medimos a distância entre os locais em que traçamos as formas de onda Doppler. Para o cálculo do coeficiente de distensibilidade e do módulo de Young, utilizamos o eco modo M para medir o diâmetro do vaso durante sístole e diástole, bem como a espessura da parede do vaso. Finalmente, medimos a espessura da túnica íntima pelo eco-2D. Esses parâmetros foram calculados por fórmulas matemáticas existentes: Coeficiente de distensibilidade = (Dmax2-Dmin2)/Dmax*MAP; Módulo de Young = MAP*Dmax/(Dmax-Dmin)*h; Velocidade de onda de pulso = Dist/T2-T1, onde Dmax: diâmetro máximo do vaso durante a sístole, Dmin: diâmetro mínimo do vaso durante a sístole, MAP: pressão arterial média, h: espessura da parede do vaso, Dist: distância entre carótida arterial e artéria femoral, T2: tempo médio entre a onda R do complexo QRS e o início da forma de onda Doppler da artéria femoral comum, T1: tempo médio entre a onda R do complexo QRS e o início da forma de onda Doppler da artéria carótida comum.

Acoplamento ventriculoarterial

A pressão da artéria braquial foi determinada no paciente em repouso, usando um esfigmomanômetro e um estetoscópio. A elastância arterial (Ea) é um parâmetro usado para estimar a carga vascular que representa a mudança de volume a cada mudança de pressão. O índice de Ea inclui características como complacência arterial e resistência vascular periférica, e é calculada como Ea = pressão sistólica final / volume sistólico. Uma estimativa não invasiva da pressão sistólica final foi feita utilizando-se a fórmula de aproximação: 0,9 x pressão sistólica na artéria braquial, que prediz precisamente curvas de pressão e volume da pressão sistólica final.8 O volume sistólico foi determinado por ECG, pelo método de Simpson biplano modificado. Em seguida, avaliamos o índice de elastância do VE (Elv), parâmetro utilizado para estimar a contratilidade ventricular esquerda com base na equação Elv = pressão sistólica final / volume sistólico final - V0, onde V0 é o volume teórico à pressão zero, e considerado desprezível comparado ao volume sistólico final.8 Finalmente, avaliamos o acoplamento ventriculoarterial determinando-se a razão entre Ea e Elv, que estima a hemodinâmica cardiovascular pela interação entre o sistema arterial e o VE.

 Avaliação laboratorial

As amostras de sangue foram colhidas durante admissão hospitalar. As amostras foram centrifugadas, e a concentração de galectina-3 sérica foi determinada por um kit de ensaio de imunoadsorção enzimática (Human galectin-3 NBP1-91275, NOVUS BIOLOGICALS, R&D Systems Europe, Germany), e medido usando um leitor de microplaca (Tecan Sunrise). Trata-se de um imunoensaio em que o anticorpo anti-galectina-3 humano, conjugado com biotina, liga-se à galectina humana ligado ao anticorpo de captura. A calibração e a padronização do teste foram realizadas de acordo com o protocolo do fabricante.

 Análises estatísticas

As variáveis contínuas com distribuição normal são apresentadas em média e desvio padrão, e a significância das diferenças foi testada pelo teste t de Student. As variáveis contínuas com distribuição normal são expressas em média (intervalo interquartil), e a significância das diferenças testada pelo teste Kruskal-Wallis ou teste U de Mann-Whitney. As variáveis categóricas são expressas em porcentagens. A normalidade da distribuição foi avaliada pelo teste Shapiro-Wilk. As correlações dos índices vasculares com variáveis clínicas e ecocardiográficas foram avaliadas pela análise de correlação de Spearman. Também usamos o teste qui-quadrado de Pearson para comparação das variáveis categóricas, a regressão logística multivariada para avaliar a relação entre variáveis categóricas dependentes e independentes, e o modelo de regressão de Cox para identificar preditores de desfechos compostos (mortalidade por todas as causas e reinternações). Todas as análises foram realizadas utilizando-se o programa IBM SPSS 20. A significância estatística foi avaliada por teste bicaudal, com um p < 0,05 considerado como significativo.

 Resultados

A média de idade da coorte foi 64 ± 11 anos, dos quais 73% eram homens e 26% mulheres. Durante o período de 12 meses de acompanhamento, foram registrados 35 reinternações por piora da insuficiência cardíaca e 1 óbito (choque cardiogênico). Primeiramente, dividimos os pacientes em dois grupos com base na FE, reduzida ou preservada (< 40% or > 40%, respectivamente) (Tabela 1). Os valores medianos de galectina-3 não foram significativamente diferentes (p = 0,9) entre os pacientes com insuficiência cardíaca com FE reduzida [8,2 ng/mL (3,6-14,0)] (mediana e intervalo interquartil) e aqueles com insuficiência cardíaca com FE preservada [9,7 ng/mL (3,7-12,0)]. Comparados aos pacientes com FE reduzida, os pacientes com FE preservada apresentaram velocidades de onda de pulso significativamente maiores [11,3 m/s (9,4-16,0) versus 10 m/s (7,3-12,5), p = 0,04], pressão sanguínea sistólica mais elevada (169 ± 45 mmHg versus 134 ± 60 mmHg, p = 0,004), idade mais avançada (76 anos versus 62 anos, p = 0,001) e menor coeficiente de distensibilidade da artéria carótida [2,7 mmHg (1,8-3,5) versus 3,9 mmHg (2,7-5,7), p = 0,009] (Tabela 2).

Etiologia da insuficiência cardíaca e condições associadas
Fração de ejeção
Etiologia da insuficiência cardíaca ICFEP ICFER p
Isquêmica n(%) 9(47,4) 27(45) 0,85
Hipertensão n(%) 8(42,1) 12(20) 0,05
Valvular n(%) 2(10,5) 2(3,3) 0,21
Miocardiopatia dilatada idiopática n(%) 0(0) 19(31,7) 0,005
Insuficiencia cardiaca descompensada
Evento isquêmico n(%) 4(21,1) 12(20) 0,92
Edema pulmonar hipertensivo n(%) 11(57,9) 2(3,3) < 0,001
Arritmia n(%) 3(15,8) 5(8,3) 0,34
Doença valvular n(%) 1(5,3) 4(6,7) 0,82
Baixa adesão a medicamentos n(%) 0(0) 10(16,7) 0,05
Ingestão aumentada de sódio n(%) 0(0) 11(18,3) 0,04
Outros n(%) 0(0) 15(25) 0,01
Reinternações n( %) 13(47,4) 22(26,6) 0,05
Diabetes n(%) 11(57,9) 24(40) 0,1
Fibrilação atrial n(%) 8(42,1) 12(20) 0,07

ICFEP: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. ICFER: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida.

 Características basais dos pacients com insuficiência cardiaca
Fração de ejeção
ICFEP ICFER p
Idade [mediana(IQR)] 76[67-79] 62[56-69] 0,001
Pressão sistólica (mmHg) (mean ± SD) 169 ± 45 134 ± 25 0,004
Pressão diastólica (mmHg) (mean ± SD) 93 ± 19 88 ± 17 0,31
Frequência cardíaca (b/min) [mediana(IQR)] 88174-111] 99[80-120] 0,15
Classe NYHA IV (%) 13(68,4) 45(75) 0,57
Glicemia (mg/dL) [mediana(IQR)] 162[109-243] 132[95-182] 0,09
TFG (média ± DP) 64 ± 21 65 ± 22 0,79
Galectina-3 (ng/mL) [mediana(IQR)] 9,7[3,7-12] 8,2[3,6-14] 0,96
VOP (m/s) [mediana(IQR)] 11,3[9,4-16] 10[7,3-12,5] 0,04
DC (103 mmHg) [mediana(IQR)] 2,7[1,8-3,5] 3,9[2,7-5,7] 0,009
Young (kPa) [mediana(IQR)] 563[432-749] 408[260-706] 0,15
EIM (cm) [mediana(IQR)] 1,1[0,9-2,2] 1[0,8-1,1] 0,08
E/e' [mediana(IQR)] 10[8-14] 13,6[9,8-16] 0,04
E/Vp (média ± DP) 1,8 ± 0,7 2,4 ± 0,8 0,009
Volume AE (ml/m2) (média ± DP) 76 ± 30 74 ± 26 0,77
PSAP (mmHg) [mediana(IQR)] 35[25-46] 30[20-42] 0,4
Ea (mmHg*ml-1*m-2) [mediana(IQR)] 2,8[2,6-3,9] 2,5[2-3,7] 0,11
Elv(mmHg*ml-1*m-2) [mediana(IQR)] 2,4[1,9-3,7] 0,9[0,7-1,2] < 0,001
Razão Ea/Elv [mediana(IQR)] 1,1[1-1,3] 2,5[2-3,3] < 0,001

ICFEP: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. ICFER: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; DP: desvio padrão; IQR: intervalo interquartil; TFG: taxa de filtração glomerula; VOP: velocidade de onda de pulso; DC: coeficiente de diestensibilidade da artéria carótida. EIM: espessura íntima-média; AE: átrio esquerdo. PSAP: pressão sistólica arterial. Ea: elastância arterial. Elv: elastância ventricular esquerda

 Características basais, correlação dos índices vasculares com parâmetros clínicos e ecocardiográficos

A associação entre covariáveis (clínicas, ecocardiográficas) e índices vasculares foi avaliada pela correlação bivariada de Spearman. Níveis elevados de velocidade de onda de pulso associaram-se significativamente com FE (r = 0,275, p = 0,01), razão Ea/Elv aumentada (r = -0,228, p = 0,04), menor diâmetro ventricular (r = -0,247, p = 0,02), e pressão sanguínea sistólica elevada (r = 0,236, p = 0,03). Um menor coeficiente de distensibilidade da carótida esteve associado com maior FE (r = -0,332, p = 0,003), maior razão Ea/Elv (r = 0,38, p < 0,001), idade avançada (r = -0,236, p = 0,03), pressão sanguínea sistólica elevada (r = -0,258, p = 0,02) e menor velocidade septal (e') no Doppler tecidual (r = -0,235, p = 0,03). A espessura íntima-média carotídea apresentou correlação significativa com idade avançada (r = 0,446, p < 0,001) e hiperglicemia (r = 0,268, p = 0,01). Nenhum dos índices vasculares (velocidade de onda de pulso, coeficiente de distensibilidade da carótida, módulo de Young) correlacionou-se com níveis séricos de galectina-3 (p = 0,1, p = 0,9, p = 0,6). A análise de regressão mostrou uma associação significativa entre níveis elevados de galectina-3 (> 9,9 ng/mL) e acoplamento ventriculoarterial (Ea/Elv) [p = 0,047, OR = 1,9, IC 95% (1-3,6)] (Tabela 3).

Análise de regressão da associação entre níveis de galectina-3 e marcadores de acoplamento ventriculoarterial
p OR IC95% para OR
Superior Inferior
Ea 0,09 0,57 0,30 1,09
Ela 0,07 2,36 0,93 6,00
Ea/Elv 0,047 1,92 1,00 3,67

* Ea: elastância arterial; Elv: elastância ventricular esquerda; OR: odds ratio; IC: intervalo de confiança

 Remodelação ventricular esquerda, remodelação arterial e galectina-3

A avaliação da associação entre variáveis ecocardiográficas e níveis séricos de galectina-3 revelou uma forte correlação da proteína com função sistólica. Mais especificamente, níveis mais elevados de galectina-3 estavam relacionados com menor aumento da pressão ventricular esquerda na fase inicial da sístole (dp/dt) 524 (262-982) mmHg/s (mediana e IQR) (p = 0,01 pelo teste para tendência) (versus 682 [340-1882] mmHg/s). Quando agrupado por tipo de disfunção sistólica, os níveis elevados de galectina-3 estavam associados com relaxamento diastólico anormal do tipo I, definido como E/A < 1 (p = 0,017). Uma análise de regressão dos índices ecocardiográficos e concentrações de galectina-3 mostrou que PSAP (p = 0,04), razão E/A (p = 0,001), espessura relativa da parede (p < 0,001), FE (p = 0,02), volume sistólico final (p = 0,010) e diâmetro sistólico final (p = 0,04) estavam associados com concentrações mais elevadas de galectina-3 (Tabela 4). Espessura íntima-média aumentada estava fortemente relacionada com remodelação concêntrica do ventrículo esquerdo, definida como espessura relativa da parede maior que 0,42 [1,05 cm (0,7-0,16), p = 0,016)] (Tabela 5).

Análise de regressão multivariada das concentrações de galectina-3 e marcadores ecocardiográficos. Os parâmetros ecocardiográficos estavam associados com níveis elevados de galectina-3 (> 9,9 ng/mL)
Valor de p OR IC95% para OR
Inferior Superior
Fração de ejeção 0,025 1,23 1,02 1,49
Razão E/e' 0,246 0,85 0,65 1,11
E/Vp 0,371 1,73 0,51 5,79
Velocidade de pico e'-septal 0,144 1,58 0,85 2,92
Tempo de desaceleração precoce 0,391 1,00 0,99 1,01
Razão E/A 0,001 0,12 0,03 0,44
Volume do átrio esquerdo indexado 0,150 1,02 0,99 1,05
Pressão sistólica arterial pulmonar* 0,046 1,06 1,00 1,13
Espessura relativa da parede 0,024 0,00 0,00 0,09
Diâmetro diastólico final do VE 0,073 0,73 0,52 1,02
Diâmetro sistólico final do VE* 0,046 1,36 1,00 1,85
Volume sistólico final do VE 0,011 0,89 0,82 0,97
Volume diastólico final do VE* 0,011 1,17 1,03 1,33

OR: odds ratio. IC: intervalo de confiança; E,A: velocidades diastólicas; Vp: velocidade de propagação do fluxo mitral;

estatisticamente significativo

 Comparação dos índices vasculares de acordo o índice de espessura relativa da parede determinado por ecocardiografia
VOP (m/s) CD (103 mmHg) Módulo de Young (kPa) EIM (cm)
Espessura relativa da parede Espessura relativa da parede Espessura relativa da parede Espessura relativa da parede
> 0,42 < 0,42 > 0,42 < 0,42 > 0,42 < 0,42 > 0,42 < 0,42
Mediana 10,2 10,1 3 3,8 520 478 1,05 0,95
Valor de p 0,52 0,30 0,72 0,02

VOP: velocidade de onda de pulso; CD: coeficiente de distensibilidade da artéria carótida; EIM: espessura íntima-média

 Fatores preditivos para desfechos

Regressão multivariada de Cox foi realizada para identificar fatores de risco para desfechos. A análise revelou que níveis elevados de galectina-3 (p = 0,038, HR = 3,07, IC 95% 1-8,8) e PSAP aumentada (p = 0,007, HR = 1,06, IC 95% 1-1,1) foram fatores de risco independentes para mortalidade por todas as causas e reinternações (Tabela 6).

Regressão (multivariada) de Cox dos desfechos de pacientes com insuficiência cardíaca descompensada
Valor de p Taxa de risco (HR) IC95% para HR
Inferior Superior
Idade 0,019 1,07 1,01 1,15
Classe NYHA 0,688 0,85 0,38 1,88
Frequência cardíaca na internação 0,535 0,99 0,97 1,01
Glicemia 0,619 0,99 0,99 1,00
Taxa de filtração glomerular 0,343 0,98 0,95 1,01
Hemoglobina 0,510 0,90 0,68 1,20
Galectina-3* 0,038 3,07 1,06 8,86
Velocidade de onda de pulso 0,573 0,98 0,91 1,05
Distensibilidade da artéria carótida 0,615 1,09 0,76 1,57
Módulo de Young 0,433 1,00 0,99 1,00
Fração de ejeção 0,826 1,00 0,94 1,07
Razão E/e' 0,590 0,95 0,78 1,14
Razão E/Vp 0,817 0,90 0,37 2,17
Velocidade de pico e'-septal 0,768 1,06 0,71 1,58
Volume do átrio esquerdo indexado 0,673 1,00 0,98 1,02
Pressão sistólica arterial pulmonar* 0,007 1,06 1,01 1,10
Diâmetro diastólico final do VE 0,395 0,95 0,86 1,06
Volume diastólico final do VE 0,115 1,01 0,99 1,02

estatisticamente significativo; VE: ventrículo esquerdo; HR:hazard ratio. IC: intervalo de confiança

 Discussão

Um achado importante deste estudo foi que o espessamento da artéria está fortemente presente no grupo de pacientes com insuficiência cardíaca com FE preservada. Ensaios clínicos utilizaram diferentes pontos de corte para FE (> 40%, > 45%, > 50%) para definir insuficiência cardíaca com síndrome de FE preservada. Neste estudo, usamos o ponto de corte de FE > 40%, igualmente ao estudo Candesartan in heart failure -assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM).9 Aspectos fisiopatológicos dessa condição incluem rigidez do VE com complacência reduzida (devido à hipertrofia, aposição da matriz), incompetência cronotrópica, hipertensão pulmonar e enrijecimento vascular.10 Em nosso estudo, pacientes com insuficiência cardíaca com FE preservada tinham idade mais avançada e apresentaram pressão sanguínea mais elevada, similar aos dados registrados no banco de dados do Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE).11

Kawaguchi et al.12 demonstraram que os pacientes com insuficiência cardíaca com FE preservada apresentam rigidez arterial elevada, medindo-se a elastância arterial. A velocidade de onda de pulso é conhecida como um marcador de rigidez da artéria e é amplamente utilizada em ensaios clínicos; tem valor prognóstico e está aumentada em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva.13 Nós demonstramos que a velocidade de onda de pulso é consistentemente maior no grupo com FE preservada que no grupo com FE reduzida, o que está de acordo com o estudo de Balmain et al.13 (10,7 m/s vs. 8,9 m/s. p < 0,05).14 Os pacientes com FE reduzida apresentaram velocidades de onda de pulso mais baixas provavelmente pelo débito cardíaco e pressão sanguínea reduzidos. Esses resultados indicam que pacientes com insuficiência cardíaca com FE preservada apresentam menor distensibilidade da artéria carótida e idade mais avançada. Kitzman et al.15 também relataram que a distensibilidade da artéria carótida está diminuída em pacientes mais velhos com insuficiência cardíaca com FE preservada, e correlacionada com menor tolerância ao exercício. Outro resultado desse estudo é que a espessura íntima-média carotídea, a qual é um marcador da aterosclerose, está altamente correlacionada com a remodelação concêntrica do ventrículo esquerdo e hipertrofia. Outro estudo, conduzido por Xu et al.16 na população chinesa destacou que a espessura íntima-média carotídea está associada com um aumento no índice da massa e na espessura da parede posterior do VE.

Foi demonstrado que a galectina-3 promove fibrose por meio do aumento da ativação da via de sinalização do fator de crescimento transformador beta/Smad-3 (TGF-beta/ Smad-3).17 Devido ao seu papel na fibrogênese, a galectina-3 tem sido proposta como um biomarcador tanto na remodelação cardíaca como ventricular. Uma expressão aumentada de galectina-3 foi documentada em pacientes com insuficiência cardíaca descompensada, e esteve associada com remodelação ventricular esquerda.18,19 Um estudo recente conduzido por Calvier et al.20 demonstrou que a galectina-3 é um mediador da fibrose vascular. Os autores mostraram uma superexpressão de galectina-3 por células do músculo liso vascular em camundongos tratados com aldosterona, o que aumenta o depósito de colágeno tipo I nessas células.20 Com base nesses achados e no fato de que a ativação neurohormonal está aumentada em pacientes com insuficiência cardíaca, nós tentamos estabelecer se havia uma ligação entre os níveis de galectina-3 e os índices de rigidez vascular. Nossos dados não demonstraram correlação entre esses marcadores, apesar de termos observado um leve aumento, não significativo, na rigidez arterial com o aumento nos níveis de galectina-3. Ao contrário dessas observações, Libhaber et al.21 mostraram, em um estudo realizado com uma amostra de 966 indivíduos de uma comunidade, que a galectina-3 esteve independentemente associada com a velocidade da onda de pulso carotideo-femoral.21 Nossos achados são os primeiros a sugerirem que níveis aumentados de galectina-3 estão associados com acoplamento ventriculoarterial anormal, o que significa que poderia estar envolvida no processo de enrijecimento tanto de componentes do miocárdio como das artérias. A rigidez arterial e a complacência cardíaca reduzida são responsáveis pela razão de acoplamento (Ea/Elv) mais elevada.22 A razão Ea/Elv é um parâmetro complexo que inclui complacência arterial, resistência vascular periférica, impedância, intervalos sistólico e diastólico, contratilidade do VE e função do VE.23 Ela pode ser usada para avaliar a interação entre o miocárdio e o sistema arterial. Em pacientes com insuficiência cardíaca com FE reduzida, há uma elevação na razão Ea/Elv devido ao aumento da carga vascular e uma diminuição da contratilidade do VE. Por outro lado, essa razão encontra-se equilibrada em pacientes com insuficiência cardíaca com FE preservada em comparação a indivíduos normais, devido ao aumento simultâneo na elastância arterial e ventricular esquerda, similar ao encontrado em nosso estudo.23

Conforme observado por De Boer et al., 24 nós não encontramos diferença nos níveis de galectina-3 entre pacientes com insuficiência cardíaca com FE preservada e aqueles com FE reduzida.24 Até o momento, o papel da galectina-3 na rigidez cardíaca foi demonstrada por sua associação com marcadores ecocardiográficos da disfunção diastólica: pressão de enchimento do VE elevada (expressa pela razão E/e) e relaxamento anormal do VE (velocidade da onda E).25 Em relação à função sistólica, um estudo realizado por Van der Velde et al.,26 demonstrou que a galectina-3 era um preditor independente da FE nos pacientes após o infarto do miocárdio.26 Em nosso estudo, observamos que os níveis de galectina-3 estavam associados com função sistólica ventricular esquerda comprometida, refletida por taxas mais baixas de aumento da pressão ventricular esquerda. Ao que sabemos, este é o primeiro estudo a relatar uma correlação desse tipo. A taxa de aumento da pressão ventricular esquerda na fase inicial da sístole (dp/dt) avalia a contratilidade global do VE pelo exame Doppler do jato de regurgitação mitral. Como a força de contratilidade exercida pelo VE diminui na insuficiência cardíaca avançada, as taxas de elevação da pressão ventricular esquerda tornam-se reduzidas. Além disso, uma vez que pacientes com insuficiência cardíaca com FE reduzida e diâmetros do VE aumentados apresentam taxas dp/dt mais baixas, a galectina-3 poderia estar envolvida na remodelação excêntrica, representando um possível marcador de disfunção sistólica grave. Os efeitos negativos da galectina-3 sobre a função sistólica também foram observados no volume e diâmetro sistólicos finais aumentados. Lok et al.19 foram os primeiros a demonstrarem uma correlação positiva entre níveis basais elevados de galectina-3 e o aumento dos diâmetros finais sistólicos e diastólicos ao longo do tempo em pacientes com insuficiência cardíaca. Outro achado interessante foi que a pressão pulmonar arterial aumentada foi preditora dos níveis séricos aumentados de galectina-3. A associação entre hipertensão pulmonar e galectina-3 foi demonstrada em pacientes com hipertensão pulmonar induzida por insuficiência cardíaca diastólica, e foi demonstrado que níveis de galectina-3 correlacionam-se positivamente com pressão sistólica ventricular direita (p < 0,01).27,28 A fisiopatologia da hipertensão pulmonar na insuficiência cardíaca é caracterizada pela remodelação arterial pulmonar, na qual a hipertrofia medial e fibrose intimal são os principais componentes.29 Tendo isso em mente, além do fato de que a disfunção sistólica está associada com diferentes graus de hipertrofia e fibrose miocárdica, a galectina-3 parece estar envolvida nos processos de remodelação miocárdica e remodelação arterial pulmonar. Tal fato é de particular importância, pois pode explicar tanto a hipertensão pulmonar pré-capilar ativa, que exerce um importante papel no prognóstico e na piora da insuficiência cardíaca, quanto o componente pós-capilar resultante das pressões diastólicas finais aumentadas.

Neste estudo, relatamos que níveis de galectina-3 maior que a média de 10 ng/mL e PSAP aumentada são fatores prognósticos independentes para mortalidade por todas as causas e reinternações de pacientes com insuficiência cardíaca no período de 12 meses. Nossos achados são, de certa forma, similares aos relatados no estudo "The N-terminal Pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE)"18, no qual os autores observaram recorrência de descompensação cardíaca e mortalidade em pacientes com níveis de galectina-3 acima de 9,42 ng/mL. No entanto, o período de avaliação foi mais curto que o nosso, de 60 dias. Em outro estudo envolvendo 592 pacientes com insuficiência cardíaca, níveis basais de galectina-3 foi um forte preditor do desfecho em um período de 18 meses.24 Em relação à pressão sistólica arterial pulmonar, sabe-se menos sobre seu valor prognóstico na insuficiência cardíaca esquerda. De Bursi et al.30 foram os primeiros a avaliarem o impacto da PSAP em uma ampla amostra de pacientes com insuficiência cardíaca em uma comunidade. Os autores indicaram que a PSAP medida por eco-Doppler foi um forte preditor de mortalidade nesses pacientes, o que a torna um importante indicador de desfecho nessa população.30

Conclusões

Este estudo foi desenvolvido com o objetivo de preencher a lacuna do conhecimento sobre a remodelação vascular e sua progressão em pacientes com insuficiência cardíaca, considerada como responsável por desfechos adversos. O estudo não mostrou correlação significativa entre níveis séricos de galectina-3 e marcadores de rigidez arterial nessa população. Apesar disso, nossos dados sugerem que a galectina-3 contribui para o acoplamento ventriculoarterial anormal. A galectina-3 pode estar envolvida na rigidez miocárdica e vascular em pacientes com insuficiência cardíaca, mas amostras maiores contribuiriam para confirmar os achados preliminares de nosso estudo. Ainda, a galectina-3 pode ser preditiva das pressões pulmonares aumentadas e responsável pelas alterações patológicas nas artérias pulmonares distais com consequente resistência vascular pulmonar e hipertensão, descritas na insuficiência cardíaca. Tanto a galectina-3 como a PSAP foram fatores prognósticos independentes. O presente estudo amplia o conhecimento prévio de que a rigidez arterial está aumentada na insuficiência cardíaca com FE preservada, e está associada com remodelação concêntrica ventricular esquerda. Nossos achados destacam o envolvimento da galectina-3 na alteração das funções diastólica e sistólica, e principalmente, que altas concentrações de galectina-3 estão associadas com disfunção sistólica grave.

Potenciais limitações

Uma limitação potencial de nosso estudo é que a medida do comprimento aórtico para estimar a velocidade de onda de pulso requereu aproximações devido a mudanças anatômicas da aorta, principalmente em idosos. Além disso, a estimativa de dimensões vasculares a partir da superfície corporal continua sendo uma técnica questionável. Outra limitação está na determinação do tempo gasto pelo sangue ejetado do coração atingir as artérias, uma vez que esse parâmetro é dependente de fatores, como problemas de condução ou ritmo. Pelo fato de alguns de nossos pacientes apresentaram problemas de condução (bloqueio de ramo) ou fibrilação atrial, várias medidas foram necessárias para a determinação desse parâmetro e o registro de boas ondas de pulso.

Durante a admissão, atrasos entre a obtenção de índices vasculares e a coleta de amostras de sangue para a determinação da galectina-3 podem ter ocorrido. Tal fato pode haver afetado a avaliação da relação entre esses parâmetros, particularmente porque a meia vida biológica da galectina-3 ainda é desconhecida. No entanto, diferente do NT-proBNP que diminui no enchimento ventricular esquerdo, a galectina-3 não responde a uma condição hemodinamicamente compensada, devido ao seu envolvimento no processo de fibrose. Por isso, seria mais preciso avaliar se mudanças na concentração de galectina-3 afetariam a rigidez arterial. Além disso, o tamanho relativamente pequeno da coorte limitou a avaliação de correlações entre a galectina-3 e índices ecocardiográficos. Dadas essas limitações, esperamos que nosso estudo sirva como uma base geradora de hipótese para futuros estudos, grandes e prospectivos, para confirmar nossos achados.

 Agradecimentos

Este estudo recebeu apoio parcial do Sectorial Operational Programme Human Resources Development (SOPHRD), financiado pelo European Social Fund and the Romanian Government, sob contrato de número POSDRU 141531.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi parcialmente financiado pelo Setor de desenvolvimento de recursos humanos - programa de operação sectorial, financiado pelo Fundo Social Europeu e do Governo Romeno sob o número do contrato 141531.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Radu Ioan Lala pela "Vasile Goldis" West University Arad.