Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Correia LCL, Rassi Jr. A; Writing of the manuscript: Correia LCL.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
In the first semester of this year, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved a new drug for the treatment of heart failure, LCZ696, commercially known as
The scientific evidence that has supported the approval of the new drug by the FDA was primarily obtained from the results of the PARADIGM-HF (Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure) randomized clinical trial,
The enthusiasm for the new drug is due to the fact that this is the first, among several drugs tested over more than 20 years, to demonstrate increased efficacy when compared to traditional treatment with Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) inhibitors, beta-blockers and spironolactone. However, in the presence of exaggerated enthusiasm, one must carefully evaluate how much this feeling is proportional to the level of evidence.
In a systematic analysis, we can say that the PARADIGM-HF trial has a low risk of bias and random errors when concluding that the LCZ696 is superior to enalapril at a dose of 20 mg daily. As for the size of the benefit, 21 patients need to use LCZ696 rather than enalapril for 27 months to prevent an event (death from cardiovascular causes or hospitalization for heart failure). This effect is qualitatively and quantitatively relevant. But does the PARADIGM-HF, in fact, represent a change in the paradigm of heart failure treatment?
Although LCZ696 appears to be the name of a newly invented molecule, it is not exactly that. In fact, it is a mixture of 320 mg of traditional valsartan with sacubitril. Sacubitril is the new drug, which acts by inhibiting neprilysin action. Neprilysin degrades "good" molecules, such as the natriuretic peptide and bradykinin. Therefore, by inhibiting neprilysin, sacubitril increases the concentration of these molecules, which have vasodilating and natriuretic action. Therefore, the burden of proof is on the clinical benefit of sacubitril. Surprisingly, this was not the concept tested in PARADIGM-HF trial.
What has been done in the PARADIGM-HF trial? The standard treatment of the sacubitril group was curiously more appropriate than the standard treatment in the control group. While the sacubitril group patients enjoyed a blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system determined by a maximum dose of valsartan (320 mg daily), in the control group patients were given half of the maximum dose of enalapril (20 mg daily, fixed dose).
The correct method and commonly used in clinical trials to test the efficacy of a new therapeutic strategy is to randomize patients to a new treatment vs. placebo, making the standard treatment similar between the two groups, through the mere effect of randomness. One would therefore randomize patients to sacubitril vs. placebo, without interfering with the adjunctive treatment. In this case, sacubitril itself would be tested, not an association represented by the curious name of LCZ696. Hence, the baseline treatment received by the patients would not represent a confounding factor.
The authors affirm in their article that simultaneous inhibition of ACE and of neprilysin should be avoided due to the risk of angioedema, justifying avoiding an association of sacubitril with enalapril in the study protocol. The references used to generate such concern come from studies with omapatrilat, a drug that inhibits these two systems and has been associated with 0.8% angioedema, compared to 0.5% angioedema in the control group.
Regardless of the weakness of this argumentation, if the intention was to prevent such an association, there would be an alternative to avoid the confounding factor of heterogeneous adjunctive treatment between the groups: randomize patients to sacubitril and valsartan vs. placebo and valsartan, at the same dose. Thus, the groups would receive the same treatment, with the only difference being represented by the presence of sacubitril.
It can be observed that neither of the two alternatives to avoid the confounding effect was used in the study design, making it impossible to know which concept was actually tested. Was the higher efficacy of LCZ696 due to the advent of sacubitril or greater blockage of the renin-angiotensin-aldosterone system?
It was not only different adjunct drugs that were used in both groups. The enalapril dose was proportionally lower than the valsartan dose. The study authors justify the enalapril dose in the PARADIGM-HF trial by stating that this is the mean dose of the major studies that validated the efficacy of this drug, the SO LVD and the CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) trial.
The affirmation that the enalapril dose in PARADIGM-HF is similar to that used in these studies has been naively accepted by some as a justification for the methodology.
Furthermore, the fixed dose of 20 mg a day of enalapril used in the study is not the same as a mean dose of 20 mg a day, which results from the individualization according to the patient, using higher doses in some and lower doses in others. A mean dose of 20 mg a day is probably more effective than a fixed dose of 20 mg a day.
Therefore, one cannot state with certainty that sacubitril represents the long-awaited evolution in the treatment of heart failure. The study is vulnerable to the confounding effect generated by an inadequate method to test the concept of efficacy of the drug active principle.
There is a second problem with the PARADIGM-HF trial, related to the demonstration of tolerability and safety of the LCZ696 scheme. This study presents an underutilized strategy in phase III-clinical trials: a run-in phase. Before being randomized, patients were submitted, in an open manner, for 4 to 6 weeks of treatment with LCZ696 and only those who tolerated the drug were included in the study. Thus, the study is related only to patients who are tolerant (initially) to LCZ696, which reduces its external validity regarding safety outcomes. If someone decides to replace the old ACE inhibitor by LCZ696, they should know that there is a greater probability of intolerance in their patient, compared to that observed in the study.
From our point of view, rather than assessing the issue from the perspective of a fast track, regulatory agencies should, unhurriedly, question the industry why they chose a design that does not adequately evaluate the effectiveness of the new molecule, using a less effective blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system in the control group. The medical community has a duty to closely monitor whether these questions will be raised.
And if the LCZ696 is released as an innovation in the treatment of heart failure, it is up to us, the cardiologists, to react with scientific maturity regarding the decision to whether or not use this treatment in our patients. Therefore, perhaps we will be preserving the countless individuals with heart failure from a pseudo-scientific conduct.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Correia LCL, Rassi Jr. A; Redação do manuscrito: Correia LCL.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
No primeiro semestre deste ano, foi aprovado pelo
A evidência científica que deu sustentação à aprovação do novo fármaco pelo FDA foi obtida fundamentalmente a partir dos resultados do ensaio clínico randomizado PARADIGM-HF
O entusiasmo pelo novo medicamento se deve ao fato de este ser o primeiro, dentre vários fármacos testados ao longo de mais de 20 anos, a demonstrar incremento de eficácia em relação ao tratamento tradicional com inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (ECA), betabloqueadores e espironolactona. No entanto, na presença de entusiasmo exagerado, devemos avaliar cuidadosamente o quanto esse sentimento é proporcional ao Nível de Evidência.
Em análise sistematizada, podemos afirmar que o estudo PARADIGM-HF possui baixo risco de vieses e de erros aleatórios ao concluir que o LCZ696 é superior ao enalapril na dose 20 mg ao dia. Quanto ao tamanho do benefício, 21 pacientes precisam utilizar LCZ696 ao invés de enalapril, durante 27 meses, para prevenir um evento (óbito de causa cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca). Esse efeito é qualitativo e quantitativamente relevante.
Mas será que o PARADIGM-HF, de fato, representa uma mudança de paradigma no tratamento da insuficiência cardíaca?
Embora LCZ696 pareça ser nome de uma molécula recém-inventada, não se trata exatamente disto. Na verdade, trata-se de uma mistura da tradicional valsartana 320 mg com o sacubritil. Sacubritil é a nova droga, a qual atua inibindo a ação da neprilisina. A neprilisina degrada "boas" moléculas, como o peptídeo natriurético e a bradicinina. Dessa forma, ao inibir a neprilisina, o sacubritil aumenta a concentração dessas moléculas, que têm ação vasodilatadora e natriurética. Portanto, o ônus da prova está no benefício clínico do sacubritil. Surpreendentemente, esse não foi o conceito testado no estudo PARADIGM-HF.
O que foi feito no estudo PARADIGM-HF? O tratamento padrão do grupo sacubritil foi curiosamente mais adequado do que o tratamento padrão do grupo controle. Enquanto no grupo sacubritil os pacientes desfrutaram de um bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona determinado por dose máxima de valsartana (320 mg ao dia), no grupo controle os pacientes utilizaram metade da dose máxima de enalapril (20 mg ao dia, de forma fixa).
O método correto e usualmente utilizado por ensaios clínicos para testar eficácia de uma nova estratégia terapêutica é randomizar pacientes para novo tratamento vs. placebo, fazendo com que o tratamento padrão se torne semelhante entre os dois grupos, pelo mero efeito da aleatoriedade. Seria o caso de randomizar pacientes para sacubritil vs. placebo, sem intervir no tratamento adjunto. Nesse caso, testaria-se o sacubritil propriamente dito, e não uma associação representada pelo curioso nome de LCZ696. Dessa forma, o tratamento de base recebido pelos pacientes não representaria um fator de confusão.
Os autores argumentam, no artigo, que a inibição simultânea da ECA e da neprilisina deveria ser evitada, pelo risco de angioedema, justificando evitar uma associação de sacubritil com enalapril no protocolo do estudo. As referências utilizadas para gerar tamanho receio são provenientes de estudos com omapatrilato, droga que inibe simultaneamente esses dois sistemas e que foi associada a 0,8% de angioedema, comparada a 0,5% de angioedema no grupo controle.
Independentemente da fraqueza desse argumento, se a intenção fosse impedir tal associação, haveria uma alternativa para evitar o fator de confusão do tratamento adjunto heterogêneo entre os grupos: randomizar os pacientes para sacubritil e valsartana vs. placebo e valsartana, na mesma dose. Assim, os grupos receberiam o mesmo tratamento, sendo a única diferença representada pela presença do sacubritil.
Percebe-se que nenhuma das duas alternativas para evitar efeito de confusão foi utilizada no desenho do estudo, tornando impossível saber qual conceito foi realmente testado. A maior eficácia do LCZ696 deveu-se ao advento do sacubritil ou ao maior bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona?
Não apenas drogas adjuntas diferentes que foram utilizadas nos dois grupos. A dose de enalapril foi proporcionalmente menor do que a dose de valsartana. Os autores do trabalho justificam a dose utilizada de enalapril no PARADIGM-HF pela argumentação de que essa é a dose média dos principais trabalhos que validaram a eficácia dessa droga, o SO LVD e o CONSENSUS (
O argumento de que a dose do enalapril no PARADIGM-HF é semelhante à utilizada nesses estudos tem sido ingenuamente aceito por alguns como justificativa da metodologia.
Ademais, a dose fixa de enalapril de 20 mg ao dia empregada no estudo não é a mesma que dose média de 20 mg ao dia, a qual resulta da individualização de acordo com o paciente, usando doses maiores em alguns e doses menores em outros. A média de 20 mg ao dia provavelmente é mais eficaz do que o fixo de 20 mg ao dia.
Portanto, não se pode afirmar, com segurança, que o sacubritil representa a evolução tão esperada no tratamento da insuficiência cardíaca. O estudo é vulnerável ao efeito de confusão gerado por um método inadequado para testar o conceito de eficácia do princípio ativo da droga.
Há ainda um segundo problema com o ensaio PARADIGM-HF, que se refere à demonstração de tolerabilidade e segurança do esquema LCZ696. Esse estudo apresenta uma estratégia pouco utilizada em ensaios clínicos de fase III: a fase de
Do nosso ponto de vista, ao invés de analisar a questão sob o prisma de um
E, caso o LCZ696 seja liberado como uma inovação no tratamento da insuficiência cardíaca, caberá a nós, cardiologistas, reagirmos com maturidade científica quanto à decisão de se utilizar ou não esse tratamento em nossos pacientes. Assim, quem sabe, estaremos preservando os inúmeros indivíduos com insuficiência cardíaca de uma conduta pseudocientífica.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.