Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 5cHysqxq9hCcZP6BBcMWT5z S0066-782X2016000100013 S0066-782X2015005050140 10.5935/abc.20150140 Original Articles Genetic and Environmental Effects on the Abdominal Aortic Diameter Development Tarnoki Adam Domonkos 1 Tarnoki David Laszlo 1 Littvay Levente 2 Garami Zsolt 3 Karlinger Kinga 1 Berczi Viktor 1 Semmelweis University Department of Radiology and Oncotherapy Budapest Hungary Department of Radiology and Oncotherapy – Semmelweis University, Budapest – Hungary Semmelweis University of Medical Sciences Central European University Budapest Hungary Central European University, Budapest – Hungary Central European University The Houston Methodist Hospital Houston Methodist DeBakey Heart & Vascular Center Houston TX USA Houston Methodist DeBakey Heart & Vascular Center – The Houston Methodist Hospital, Houston, TX – USA Mailing Address: Adam Domonkos Tarnoki , Semmelweis University Department of Radiology and Oncotherapy. 78/A, Üllöi street. Postal Code:1082, Budapest – Hungary. E-mail: tarnoki2@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research: Tarnoki AD, Tarnoki DL, Garami Z, Karlinger K, Berczi V; Acquisition of data: Tarnoki AD, Tarnoki DL; Analysis and interpretation of the data: Tarnoki AD, Tarnoki DL, Littvay L, Garami Z, Karlinger K; Statistical analysis: Tarnoki AD, Tarnoki DL, Littvay L; Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Tarnoki AD, Tarnoki DL, Littvay L, Garami Z, Karlinger K, Berczi V.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 10 11 2015 1 2016 106 1 13 17 22 02 2015 02 09 2015 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Configuration of the abdominal aorta is related to healthy aging and a variety of disorders.

 Objectives:

We aimed to assess heritable and environmental effects on the abdominal aortic diameter.

 Methods:

114 adult (69 monozygotic, 45 same-sex dizygotic) twin pairs (mean age 43.6 ± 16.3 years) underwent abdominal ultrasound with Esaote MyLab 70X ultrasound machine to visualize the abdominal aorta below the level of the origin of the renal arteries and 1-3 cm above the bifurcation.

 Results:

Age- and sex-adjusted heritability of the abdominal aortic diameter below the level of the origin of the renal arteries was 40% [95% confidence interval (CI), 14 to 67%] and 55% above the aortic bifurcation (95% CI, 45 to 70%). None of the aortic diameters showed common environmental effects, but unshared environmental effects were responsible for 60% and 45% of the traits, respectively.

 Conclusions:

Our analysis documents the moderate heritability and its segment-specific difference of the abdominal aortic diameter. The moderate part of variance was explained by unshared environmental components, emphasizing the importance of lifestyle factors in primary prevention. Further studies in this field may guide future gene-mapping efforts and investigate specific lifestyle factors to prevent abdominal aortic dilatation and its complications.

 Keywords: Aorta, Abdominal / genetics Heredity Atherosclerosis Risk Factors Introduction

The size of the aorta decreases with distance from the aortic valve in a tapering fashion, the normal diameter of the descending aorta being defined as < 1.6 cm/m2, and that of the abdominal aorta, less than 3.0 cm.1,2 Configuration of the abdominal aorta can be related to healthy ageing, exercise, and/or a variety of disorders, such as hypertension, aneurysm, dissection or rupture.1,2 The increase of the aortic size is continous during life, the normal expansion rate is about 1-;2 mm/year and involves all segments.3 The ageing of the aorta is accompanied by a loss of compliance and an increase of wall stiffness caused by structural changes, including an increase in the collagen content, formation of intimal atherosclerosis with calcium deposits, smooth muscle activation, matrix degradation, cystic media necrosis, upregulation of proteolytic pathways and oxidative stress.1,2,4 It is also known that certain genetic diseases, such as abdominal aortic aneurysm formation, are associated with aortic geometry.4,5 The relationship between the increasing aortic size and the risk of spontaneous rupture or dissection has been well documented.6 Although familiar accumulation of these abdominal aortic aneurysms has been reported by several studies, the extent of genetic determination over the abdominal aortic geometry is still scarce. Although the prevalence of the diseases related to the abdominal aortic diameter (e.g., atherosclerosis, aortic aneurysm) has increased in the past decades due to lifestyle changes and various risk factors, no study has investigated whether the variation of the abdominal aortic diameter is due to genetic or environmental differences. If heritable effects are important, studies are necessary to identify specific genetic markers that determine abdominal aortic size. On contrary, if environment plays a greater role, an emphasis should be put on lifestyle interventions in order to influence the development of the abdominal-aortic-diameter-related diseases. Accordingly, the objective of this study was to assess the extent of genetic and environmental effects on the abdominal aortic diameter.

 Methods Participants and study design

From the Hungarian Twin Registry, 114 healthy Caucasian twin pairs [69 monozygotic (MZ), 45 same-sex dizygotic (DZ) twin pairs] above 18 years of age (mean age 43.6 ± 16.3 years) were selected and recruited for an abdominal ultrasound in the Department of Radiology and Oncotherapy of the Semmelweis University in 2009 and 20107. We excluded opposite-sex DZ twin pairs to avoid bias of the heritability estimates in the presence of gender-specific or X-chromosome effects. Pregnant subjects were excluded from the study. Patients with atherosclerotic disease or other causes of aortic stenosis were not excluded from the analysis. Instead of genotyping for zygosity classification, we used a multiple­choice self­reported seven-part questionnaire.8 Risk factors, history of cardiovascular diseases and smoking habits were recorded on a questionnaire. All participants gave informed consent. This study was approved by the Ethical Committee of the Semmelweis University and was conducted in full compliance with regulations of the Declaration of Helsinki.

 Limited abdominal ultrasonography

A limited abdominal ultrasonography was performed using B-mode and Doppler ultrasound in order to visualize the abdominal aorta below the level of the origin of the renal arteries and 1-3 cm above the bifurcation, equipped with a curved array transducer (1-;8 MHz, CA431, Esaote MyLab 70X Vision, Esaote, Genova, Italy). Standardized digital images of the aorta were recorded in supine position, and transversal plane images were applied for axial views. The gray-scale amplification gain, the time-gain compensation curve, and focus number were adjusted to acquire the best images of the aorta. The examinations were performed by the same radiologist. Trackball was used in order to set the best image of the aorta in systole, and the largest aortic diameter was measured in the transverse plane by electronic calipers at the time of scanning.

 Statistical analysis

The SPSS Statistics 17 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) was used for descriptive analysis and comparison of MZ and DZ subsamples by independent samples t-test. Pearson correlations were calculated between aortic diameters and continuous variables. Aortic diameter parameters showed a normal distribution.

A descriptive estimate of the genetic influence in MZ and DZ pairs was calculated using the within-pair co-twin correlations corrected for the twins' age and gender. In twin analysis, substantially higher MZ co-twin correlation (compared to DZ correlations) suggests heritability, while similar co-twin correlations imply that shared environmental components drive the variance more strongly. Higher DZ similarities compared to MZ twins suggest that unshared (unique) environmental factors are responsible for the trait. Based on similarities between MZ and DZ twins, structural equation modeling (A-C-E model) was carried out with Mplus Version 6.1 (Muthén & Muthén, Los Angeles, CA, USA)9 in order to decompose the variance into additive genetic effects (A), and common (or shared) environmental (C) and unique (or unshared) environmental (E) effects.10 Empirical confidence intervals were calculated with a Bollen-Stine Bootstrap.11 All inferential statistics was estimated using full information maximum likelihood. Nested models were compared using likelihood-ratio and χ2 tests, and Akaike Information Criteria model selection was performed according to the principle of parsimony. P value < 0.05 was considered significant.

 Results Descriptive analysis

There were no significant differences between MZ and DZ twins in risk factors, history of diseases and clinical characteristics. Thirty-nine percent of the study sample was comprised of males. The MZ and DZ groups were formed by 32 males and 106 females, and 30 males and 60 females, respectively. Hypertension, hypercholesterolemia and diabetes were present in 32%, 22% and 6%. Active individuals represented 17% of the sample, and ex-smokers, 14%. The mean aortic diameters below the origin of the renal arteries and above the level of the aortic bifurcation were 1.5 ± 0.2 cm and 1.4 ±0.2 cm, respectively. There was no significant difference between MZ and DZ twins regarding the aortic diameter below the level of the origin of the renal arteries, but DZ twins had significantly smaller aortic diameter above the bifurcation (1.4 ± 0.2 vs. 1.3 ± 0.2 cm, p < 0.005). There was no abdominal aortic aneurysm among the subjects. There was no significant correlation between the aortic diameters and body mass index, weekly alcohol intake, cigarette smoking, diabetes and hypercholesterolemia. Hypertensive subjects had significantly larger aortic diameter below the level of the renal artery origin (1.6 ± 0.2 vs. 1.5 ± 0.2, p < 0.05), but there was no similar relationship above the level of the aortic bifurcation.

 Univariate analysis

Monozygotic co-twin correlations were higher than DZ ones, indicating that age- and sex-adjusted heritability of the abdominal aortic diameter below the level of the origin of the renal arteries was 40% [95% confidence interval (CI), 14 to 67%], and that above the aortic bifurcation was 55% (95% CI, 45 to 70%) (Table 1). None of the aortic diameters showed common environmental effects, but unshared environmental effects were responsible for 60% and 45% of the traits, respectively.

Parameter estimates for additive hereditary (A), common environmental (C) and unique environmental (E) influences on aortic diameter by structural equation modeling
Dependent variable AIC BIC -2LL Χ2 difference df difference p value rMZ rDZ A 95% CI C 95% CI E 95% CI
0.413 (0.201, 0.630) 0.151 (-0.199, 0.436)
Aortic diameter below the level of renal arteries* A-C-E ‡ -57.544 -41.127 -69.54 0.40 0.14 – 0.67 0.00 0.00 – 0.38 0.60 0.36 – 0.80
A-E -59.544 -45.863 -69.54 0 1 1 0.40 0.20 – 0.62 0.00 0.00 – 0.00 0.60 0.38 – 0.80
C-E -57.339 -43.658 -67.34 5.628 1 0.018 0.00 0.00 – 0.00 0.30 0.14 – 0.48 0.70 0.52 – 0.86
0.566 (0.366, 0.709) 0.209 (-0.069, 0.570)
Aortic diameter above the bifurcation† A-C-E -79.736 -63.371 -91.736 0.55 0.29 – 0.72 0.02 0.00 – 0.56 0.45 0.29 – 0.64
A-E ‡ -81.736 -68.099 -91.736 0 1 1 0.55 0.35 – 0.70 0.00 0.00 – 0.00 0.45 0.30 – 0.65
C-E -76.108 -62.472 -86.108 2.204 1 0.138 0.00 0.00 – 0.00 0.39 0.20 – 0.59 0.61 0.41 – 0.80

69 monozygotic, 45 dizygotic twin pairs;

68 monozygotic, 45 dizygotic twin pairs.

AIC: Akaike information criteria; BIC: Bayesian information criteria; LL: Log likelihood; Χ2: Chi-square test, based on model log likelihood comparative model fit test; rMZ: Saturated correlation between monozygotic twins; rDZ: Saturated correlation between dizygotic twin.

best fitting model

Co-twin correlations of MZ (rMZ) and DZ (rDZ) twins offer basic insight on the heritability levels. Higher MZ correlations (vs DZ correlations) indicate a genetic effect, while similar rMZ and rDZ indicate shared environmental influence. 95% confidence intervals (CIs) are presented in brackets for all estimates. Univariate analyses are presented in which all components (A – additive genetic effects, C – common environmental effects, E – unique environmental effects) are estimated. Multiplying the numbers by 100 gives the variance in percentage. CIs not including 0 indicate significant estimates. Additionally reduced models are also shown (A-E or C-E), where the absent component is fixed at 0. Then we assess if these reduced models fit significantly worse (see p-value) than the full ACE model using a nested chi-square test. AIC and BIC offer additional evidence on which model is the most acceptable.

 Discussion

To our knowledge, our results demonstrate first the genetic effects on the abdominal aortic diameters in a healthy sample. This heritability was moderate, and a similarly moderate extent of variance was explained by unshared environmental components.

Only Cecelja et al12 have investigated the aortic dimensions in twins so far, and have reported that the highly heritable augmentation pressure in women is associated with the ratio of distal to proximal arterial diameters, but no heritability assessment of aortic diameters has been performed. The Strong Heart Study13 has investigated the heritability of echocardiographically derived aortic root diameters in the American Indian participants, and has reported an additive genetic contribution of 51%, which is comparable to our findings. However, the diameter of the abdominal aorta has never been assessed. Our findings underscore that there is a moderate role of genetic effects in the aortic diameter development, which may predispose to aortic dilatation. These findings indicate that, in half, genetic effects drive the ageing of the abdominal aorta, but in the other half of the variance it can be influenced by the lifestyle. This is a very important point because the loss of compliance, atherosclerosis and increase of aortic stiffness, which are related to aortic geometry and in which age-related increases in collagen synthesis potentially lead to dilatation, could be prevented with a healthy lifestyle.14 In addition, it has never been demonstrated that there is a segment-specific difference in the heritability: the aortic diameter above the level of bifurcation is more heritable than that below the level of the origin of renal arteries. We might speculate whether this finding could explain why atherosclerosis is more common before the bifurcation. It is known that hemodynamic disturbances, such as turbulent flow or low shear stress, associated with branching or high curvature, contribute to some of the localization of atherosclerosis.15-18 Segment-specific differences in heritability have been shown in case of carotid arteries indicating that inherited effects made a heterogeneous contribution to intima-media thickness by segment.18

In addition to the genetic mechanism, we reported that unique environmental factors, such as lifestyle, play a moderate role in determining aortic diameters. These risk and lifestyle factors have been extensively studied (smoking, hypertension, diabetes, obesity, etc.). According to some researchers, the programming of this mechanism begins already in foetal life and depends on mother's exposure to risk factors as well as via epigenetic modulation.19 Identification of risk factors, which have a 45-60% influence, rather proximally under the level of origin of renal arteries, would make the diagnosis more effective allowing possibility of detection of diseases in early stages and their prevention with lifestyle habit changing. The disease is believed to be connected with the lifestyle associated with high levels of oxidative stress and highly processed food.20

A long-term goal of the present study is to detect and map new polymorphic genes that influence variation in abdominal aortic size and thereby contribute to the development of asymptomatic subclinical aortic dilatation and dissection or rupture. In recent years, several (relatively few) genes related to abdominal aortic aneurysm formation have been reported. Susceptibility genes, rather than causal gene mutations, were suspected in aneurysms, particularly abdominal aortic aneurysms, which are genetically complex.21 A genome­wide study with infrarenal aorta diameter ≥ 30 mm or ruptured abdominal aortic aneurysm demonstrated that LDLR rs6511720 is associated with abdominal aortic aneurysm.22 A recent report showed that rs10757278 and rs1333049 on chromosome 9p21.3 are significantly associated with increased risk of abdominal aortic aneurysm in the Chinese population.23 However, genetic studies in healthy individuals are necessary and other population-based studies on genetic factors influencing abdominal aortic size need to be performed to identify specific genetic markers that determine abdominal aortic size. This information may lead to improvement in diagnostic and therapeutic strategies in the prevention of abdominal aortic dilatation and its complications.

Limitations of our study must be noted. No ECG gating was applied in our study, but systolic dilatation of the aorta was well identifiable in all cases. Second, aortic size measurements performed provide only a single static evaluation at one point in time. Older patients might demonstrate a more significant influence of environmental factors on aortic size, and alter the analysis of this study. Also, the relationship of genetic and environmental influence on aortic growth over time would be significantly more important than the influence over size at one point in time. In addition, ultrasonography has a weakness of inter-observer variability and limited visibility of aorta due to bowel gases and obesity, but in this study all participants were evaluated by the same radiologist and the aorta was well visible in all cases. Ultrasound was found to be relatively equal in the imaging of abdominal aorta compared to computed tomography.24 Additional limitation includes the relatively small number of participating DZ twins compared to usual twin studies, which may lead to statistical errors in the A-C-E model analysis by increasing the E variance.

 Conclusions

In summary, moderate heritability and its segment-specific difference of abdominal aortic diameter were shown in a healthy sample, which will guide future gene-mapping efforts. Unshared environmental factors were responsible for the other, moderate portion of the variance.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

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Postal Code 1082, Budapeste – Hungria E-mail: tarnoki2@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Tarnoki AD, Tarnoki DL, Garami Z, Karlinger K, Berczi V; Obtenção de dados: Tarnoki AD, Tarnoki DL, Littvay L; Análise e interpretação dos dados: Tarnoki AD, Tarnoki DL, Littvay L, Garami Z, Karlinger K; Análise estatística: Tarnoki AD, Tarnoki DL; Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Tarnoki AD, Tarnoki DL, Littvay L, Garami Z, Karlinger K, Berczi V.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

A configuração da aorta abdominal relaciona-se com o envelhecimento saudável e uma série de distúrbios.

 Objetivos:

Avaliar efeitos herdáveis e ambientais no diâmetro da aorta abdominal.

 Métodos:

114 pares de gêmeos adultos (69 monozigóticos e 45 dizigóticos do mesmo sexo), com idade média de 43,6 ± 16,3 anos, foram submetidos a ultrassonografia abdominal com o aparelho Esaote MyLab 70X para visualização da aorta abdominal abaixo da origem das artérias renais e 1-3 cm acima da bifurcação aórtica.

 Resultados:

A herdabilidade ajustada para idade e sexo do diâmetro da aorta abdominal abaixo da origem das artérias renais foi 40% [intervalo de confiança (IC) 95%, 14 – 67%] e acima da bifurcação, 55% (IC 95%, 45 – 70%). Nenhum dos diâmetros aórticos apresentou efeitos ambientais comuns, mas os efeitos ambientais não compartilhados foram responsáveis por 60% e 45% dos traços, respectivamente.

 Conclusões:

Nossa análise mostrou herdabilidade moderada e diferença do diâmetro da aorta abdominal com especificidade de segmento. A parte moderada da variância foi explicada pelo componente ambiental não compartilhado, enfatizando a importância do estilo de vida na prevenção primária. Estudos adicionais nesse campo poderão guiar futuros esforços de mapeamento genético e investigar fatores específicos de estilo de vida para prevenir dilatação da aorta abdominal e suas complicações.

 Palavras-chave: Aorta Abdominal / genética Hereditariedade Aterosclerose Fatores de Risco Introdução

O tamanho da aorta diminui gradualmente à medida que aumenta a distância da válvula aórtica, definindo-se o diâmetro normal da aorta descendente como < 1,6 cm/m2 e o da aorta abdominal, menor do que 3,0 cm.1,2 A configuração da aorta abdominal pode estar relacionada a envelhecimento saudável, exercícios e/ou a uma variedade de distúrbios, como hipertensão, aneurisma, dissecção e ruptura.1,2 O aumento do tamanho da aorta é contínuo durante a vida, sendo a taxa de expansão normal de 1-;2 mm/ano, e envolve todos os segmentos.3 O envelhecimento da aorta se acompanha de perda de complacência e aumento da rigidez da parede, causados por alterações estruturais, incluindo aumento no conteúdo de colágeno, formação de aterosclerose intimal com depósitos de cálcio, ativação de músculo liso, degradação da matriz, necrose cística da média, hiperatividade de vias proteolíticas e estresse oxidativo.1,2,4 Sabe-se ainda que certas doenças genéticas, como aneurisma de aorta abdominal, acham-se associadas com a geometria aórtica.4,5 A relação entre o tamanho crescente da aorta e o risco de ruptura espontânea ou dissecção foi bem documentado.6 Apesar de vários estudos terem relatado incidência familiar desses aneurismas de aorta abdominal, o grau de determinação genética na geometria da aorta abdominal é ainda reduzido. Embora a prevalência de doenças relacionadas ao diâmetro da aorta abdominal, como aterosclerose e aneurisma de aorta, tenha aumentado nas últimas décadas devido às alterações no estilo de vida e vários fatores de risco, nenhum estudo investigou se a variação no diâmetro da aorta abdominal deve-se a diferenças genéticas ou ambientais. Se os efeitos herdáveis forem considerados importantes, estudos precisam ser realizados para identificar marcadores genéticos específicos que determinem o tamanho da aorta abdominal. Ao contrário, se o ambiente desempenha papel mais importante, devem-se enfatizar intervenções no estilo de vida para interferir no desenvolvimento das doenças relacionadas ao diâmetro da aorta abdominal. Assim, este estudo teve por objetivo avaliar a extensão dos efeitos genéticos e ambientais no diâmetro da aorta abdominal.

 Métodos Participantes e design do estudo

Do Registro de Gêmeos da Hungria, selecionaram-se 114 pares de gêmeos saudáveis caucasianos [69 pares de gêmeos monozigóticos (MZ) e 45 dizigóticos (DZ) do mesmo sexo] com idade superior a 18 anos (idade média de 43,6 ± 16,3 anos), que foram recrutados para ultrassonografia abdominal no Departamento de Radiologia e Oncoterapia da Universidade Semmelweis em 2009 e 2010.7 Foram excluídos pares de gêmeos DZ de sexos opostos para se evitar o viés das estimativas de herdabilidade na presença de efeitos específicos de sexo ou do cromossomo X. Mulheres grávidas foram excluídas do estudo. Os pacientes com doença aterosclerótica ou outras causas de estenose aórtica não foram excluídos da análise. Em lugar de genotipagem para classificação de zigosidade, utilizou­se um questionário de múltipla escolha autoadministrado com sete partes.8 Fatores de risco, história de doenças cardiovasculares e tabagismo foram registrados no questionário. Todos os participantes assinaram o termo de consentimento informado. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Semmelweis e foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque.

 Ultrassonografia abdominal limitada

Realizou-se ultrassonografia abdominal limitada com Doppler e modo B para visualizar a aorta abdominal abaixo da origem das artérias renais e 1-3 cm acima da bifurcação aórtica, com transdutor curvo (1-;8 MHz, CA431, Esaote MyLab 70X Vision, Esaote, Gênova, Itália). Imagens digitais padronizadas da aorta foram registradas na posição supina no plano transversal para os cortes axiais. O ganho de amplificação em escalas de cinza, a curva de compensação tempo-ganho e o número de foco foram ajustados para a aquisição das melhores imagens da aorta. Os exames foram realizados pelo mesmo radiologista. Usou-se trackball para estabelecer a melhor imagem da aorta na sístole, sendo o maior diâmetro aórtico medido no plano transversal por compassos eletrônicos no momento do exame.

 Análise estatística

O programa SPSS Statistics 17 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA) foi usado para a análise descritiva, sendo as subamostras MZ e DZ comparadas pelo teste t de amostras independentes. Calcularam-se as correlações de Pearson entre os diâmetros aórticos e as variáveis contínuas. Os parâmetros de diâmetro aórtico apresentaram distribuição normal.

Calculou-se uma estimativa descritiva da influência genética nos pares MZ e DZ usando-se correlações entre gêmeos do mesmo par corrigidas para idade e sexo. Na análise de gêmeos, uma correlação entre MZ substancialmente maior do que uma correlação entre DZ sugere herdabilidade, ao passo que correlações similares entre gêmeos implicam que componentes ambientais compartilhados determinam mais fortemente a variância. Maiores similaridades DZ comparadas aos gêmeos MZ sugerem que fatores ambientais não compartilhados (únicos) sejam responsáveis pelo traço. Com base nas similaridades entre gêmeos MZ e DZ, realizou-se modelagem de equação estrutural (modelo A-C-E) com Mplus, versão 6.1, (Muthén & Muthén, Los Angeles, CA, EUA)9 para decompor a variância em efeitos genéticos aditivos (A), ambientais comuns ou compartilhados (C) e ambientais únicos ou não compartilhados (E).10 Os intervalos de confiança empíricos foram calculados com bootstrap de Bollen-Stine.11 Toda a estatística inferencial foi baseada em estimativa por máxima verossimilhança. Modelos aninhados foram comparados usando-se teste de verossimilhança e qui­quadrado, sendo a seleção de modelo realizada através dos critérios de informação de akaike de acordo com o princípio da parcimônia. Valor de p < 0,05 foi considerado significativo.

 Resultados Análise descritiva

Os fatores de risco, história de doenças e características clínicas não diferiram significativamente entre gêmeos MZ e DZ. Os homens representaram 39% da amostra do estudo. Os grupos MZ e DZ foram formados por 32 homens e 106 mulheres, e 30 homens e 60 mulheres, respectivamente. Hipertensão, hipercolesterolemia e diabetes estavam presentes em 32%, 22% e 6%. Os indivíduos ativos corresponderam a 17% da amostra, e ex-fumantes, 14%. Os diâmetros aórticos médios abaixo da origem das artérias renais e acima da bifurcação aórtica foram 1,5 ± 0,2 cm e 1,4 ± 0,2 cm, respectivamente. Não houve diferença significativa entre gêmeos MZ e DZ com relação ao diâmetro aórtica abaixo da origem das artérias renais, mas os gêmeos DZ apresentaram diâmetro aórtico significativamente menor acima da bifurcação (1,4 ± 0,2 vs. 1,3 ± 0,2 cm, p < 0,005). Nenhum aneurisma de aorta abdominal foi identificado. Não houve significativa correlação entre diâmetros aórticos e índice de massa corporal, consumo semanal de álcool, consumo de cigarros, diabetes e hipercolesterolemia. Hipertensos apresentaram diâmetro aórtico significativamente maior abaixo da origem das artérias renais (1,6 ± 0,2 vs. 1,5 ± 0,2, p < 0,05), mas isso não foi observado acima da bifurcação aórtica.

 Análise univariada

As correlações foram maiores entre gêmeos MZ do que entre DZ, com herdabilidade ajustada para idade e sexo do diâmetro da aorta abdominal abaixo da origem das artérias renais de 40% [95% intervalo de confiança (IC), 14 a 67%], e para acima da bifurcação aórtica de 55% (95% IC, 45 a 70%) (Tabela 1). Nenhum dos diâmetros aórticos apresentou efeitos ambientais compartilhados, sendo os efeitos ambientais não compartilhados responsáveis por 60% e 45% dos traços, respectivamente.

Estimativas de parâmetros para efeitos genéticos aditivos (A), ambientais comuns ou compartilhados (C) e ambientais únicos ou não compartilhados (E) no diâmetro aórtico por modelagem de equação estrutural
Variável dependente AIC BIC -2LL Χ2 diferença df diferença Valor de p rMZ rDZ A IC 95% C IC 95% E IC 95%
0.413 (0.201, 0.630) 0.151 (-0.199, 0.436)
Diâmetro aórtico abaixo das artérias renais* A-C-E ‡ -57.544 -41.127 -69.54 0.40 0.14 – 0.67 0.00 0.00 – 0.38 0.60 0.36 – 0.80
A-E -59.544 -45.863 -69.54 0 1 1 0.40 0.20 – 0.62 0.00 0.00 – 0.00 0.60 0.38 – 0.80
C-E -57.339 -43.658 -67.34 5.628 1 0.018 0.00 0.00 – 0.00 0.30 0.14 – 0.48 0.70 0.52 – 0.86
0.566 (0.366, 0.709) 0.209 (-0.069, 0.570)
Diâmetro aórtico acima da bifurcação† A-C-E -79.736 -63.371 -91.736 0.55 0.29 – 0.72 0.02 0.00 – 0.56 0.45 0.29 – 0.64
A-E ‡ -81.736 -68.099 -91.736 0 1 1 0.55 0.35 – 0.70 0.00 0.00 – 0.00 0.45 0.30 – 0.65
C-E -76.108 -62.472 -86.108 2.204 1 0.138 0.00 0.00 – 0.00 0.39 0.20 – 0.59 0.61 0.41 – 0.80

Pares de gêmeos: 69 monozigóticos e 45 dizigóticos;

Pares de gêmeos: 68 monozigóticos e 45 dizigótico.

AIC: Critérios de informação de akaike; BIC: Critérios de informação bayesiana; LL: Log-verossimilhança; Χ2: Teste qui-quadrado, baseado na comparação dos valores de log-verossimilhança do modelo de melhor ajuste; rMZ: Correlação saturada entre gêmeos monozigóticos; rDZ: Correlação saturada entre gêmeos dizigóticos.

modelo com melhor ajuste

Correlações entre gêmeos MZ (rMZ) e DZ (rDZ) oferecem uma explicação básica sobre os níveis de herdabilidade. Maiores correlações MZ (versus correlações DZ) indicam um efeito genético, enquanto efeitos similares rMZ e rDZ indicam influência ambiental compartilhada. Intervalos de confiança (IC) de 95% são apresentados em colchetes para todas as estimativas. Análises univariadas são apresentadas com estimativa de todos os componentes (A – efeitos genéticos aditivos, C – efeitos ambientais comuns, E – efeitos ambientais únicos). A multiplicação dos números por 100 fornece a variância em porcentagens. IC que não inclui 0 indica estimativa significativa. Modelos reduzidos (A-E ou C-E), em que o componente ausente é fixado em 0, são também apresentados. Avaliou-se então se esses modelos reduzidos têm ajuste significativamente pior (ver valor de p) do que o modelo completo ACE, usando-se o teste do qui-quadrado aninhado. AIC e BIC oferecem evidência adicional de qual modelo é mais aceitável.

 Discussão

Nossos resultados demonstram os efeitos genéticos no diâmetro da aorta abdominal em uma amostra saudável. Essa herdabilidade foi moderada, sendo uma extensão similarmente moderada de variância explicada por componentes ambientais não compartilhados.

Apenas Cecelja et al12 haviam investigado as dimensões aórticas em gêmeos até agora, tendo relatado que o aumento altamente herdável de pressão nas mulheres acha-se associado com a razão entre os diâmetros arteriais distais e proximais; entretanto, uma avaliação de herdabilidade dos diâmetros aórticos não havia ainda sido feita. O Strong Heart Study13 investigou a herdabilidade dos diâmetros da raiz aórtica obtidos através de ecocardiografia em índios americanos, tendo relatado uma contribuição genética adicional de 51%, comparável aos nossos achados. Entretanto, o diâmetro da aorta abdominal nunca foi avaliado. Nossos achados enfatizam o papel moderado dos efeitos genéticos no desenvolvimento do diâmetro aórtico, podendo predispor a dilatação aórtica. Tais achados indicam que o envelhecimento da aorta abdominal é parcialmente (50%) guiado por efeitos genéticos, sendo a outra metade da variância influenciada pelo estilo de vida. Perda de complacência, aterosclerose e aumento da rigidez aórtica, todos relacionados à geometria aórtica, poderiam ser evitados com um estilo de vida saudável; neles ocorre aumento da síntese de colágeno com a idade, o que pode levar à dilatação.14 Além disso, a existência de uma diferença na herdabilidade específica por segmento nunca foi demonstrada: o diâmetro aórtico acima da bifurcação é mais herdável do que aquele abaixo da origem das artérias renais. Devemos especular se tal achado poderia explicar porque a aterosclerose é mais comum antes da bifurcação. Sabe-se que distúrbios hemodinâmicos, como fluxo turbulento ou baixo estresse de cisalhamento, associados com ramificação e grande curvatura, contribuem para algum grau de localização da aterosclerose.15-18 Diferenças em herdabilidade específicas por segmento foram mostradas em artérias carótidas, indicando que os efeitos herdados contribuem de maneira heterogênea para a espessura íntima-média por segmento.18

Além do mecanismo genético, relatamos que fatores ambientais únicos, como estilo de vida, desempenham um papel moderado na determinação dos diâmetros aórticos. Esses fatores de risco e estilo de vida foram bastante estudados (tabagismo, hipertensão, diabetes, obesidade). Segundo alguns pesquisadores, a programação desse mecanismo começa na vida fetal e depende da exposição materna a fatores de risco e de modulação epigenética.19 A identificação de fatores de risco, com 45-60% de influência proximalmente abaixo da origem das artérias renais, tornaria o diagnóstico mais efetivo, permitindo a detecção de doenças em estágio precoce e sua prevenção com alterações no estilo de vida. Acredita-se que a doença esteja ligada a um estilo de vida com altos níveis de estresse oxidativo e alimentos altamente processados.20

O objetivo de longo prazo deste estudo é detectar e mapear novos genes polimórficos que influenciam a variação de tamanho da aorta abdominal, dessa forma contribuindo para o desenvolvimento de dilatação aórtica subclínica assintomática e dissecção ou ruptura. Recentemente, alguns genes relacionados à formação de aneurisma de aorta abdominal foram relatados. Suspeitou-se mais de genes de susceptibilidade do que de mutações genéticas causadoras de aneurismas, particularmente os de aorta abdominal, que são geneticamente complexos.21 Um estudo do genoma com diâmetro aórtico infrarenal ≥ 30 mm ou aneurisma de aorta abdominal roto demonstrou a associação de LDLR rs6511720 com aneurisma de aorta abdominal.22 Um recente relato na população chinesa mostrou uma significativa associação de rs10757278 e rs1333049 no cromossomo 9p21.3 com aumento do risco de aneurisma de aorta abdominal.23 Entretanto, estudos genéticos em indivíduos saudáveis são necessários, assim como outros estudos de base populacional sobre fatores genéticos que influenciam o tamanho da aorta abdominal para identificar marcadores genéticos específicos. Essa informação pode melhorar as estratégias de diagnóstico e tratamento na prevenção de dilatação de aorta abdominal e suas complicações.

Limitações do nosso estudo devem ser consideradas. Não se usou sincronização com ECG neste estudo, mas dilatação sistólica da aorta foi bem identificada em todos os casos. As medidas de tamanho da aorta forneceram apenas uma única avaliação estática em certo momento. Pacientes mais idosos podem demonstrar uma influência mais significativa dos fatores ambientais sobre o tamanho da aorta, e alterar a análise deste estudo. Além disso, a relação das influências genéticas e ambientais no crescimento aórtico ao longo do tempo seria muito mais importante do que a influência no tamanho em dado momento. Quanto à ultrassonografia, seus pontos fracos são a variabilidade inter-observador e a limitada visibilidade da aorta devido aos gases intestinais e obesidade, mas, neste estudo, todos os participantes foram avaliados pelo mesmo radiologista e a aorta foi bem visualizada em todos eles. A comparação da ultrassonografia e da tomografia computadorizada mostrou imagens da aorta abdominal relativamente iguais.24 Limitações adicionais incluem o número relativamente pequeno de gêmeos DZ participantes em comparação ao usual em estudos de gêmeos, o que pode levar a erros estatísticos na análise do modelo A-C-E ao aumentar a variância dos efeitos ambientais não compartilhados.

 Conclusões

Concluindo, herdabilidade moderada e diferença do diâmetro da aorta abdominal com especificidade de segmento foram demonstradas em uma amostra saudável, e poderão orientar esforços futuros de mapeamento genético. Os fatores ambientais não compartilhados foram responsáveis pela outra parte da variância.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.