abcArq Bras CardiolArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de CardiologiaHL9DJDjPQ8vQ5rK7dYLbzjtS0066-782X2015002500614S0066-782X201500505011710.5935/abc.20150117Original ArticlesDipyridamole stress myocardial perfusion by computed tomography in patients with left bundle branch blockCabedaEstêvan Vieira1FalcãoAndréa Maria Gomes2SoaresJoséJr.2RochitteCarlos Eduardo1NomuraCésar Higa1ÁvilaLuiz Francisco Rodrigues1PargaJosé Rodrigues1Universidade de São PauloInstituto do CoraçãoDepartamento de Tomografia e Ressonância CardiovascularSão PauloSPBrazilDepartamento de Tomografia e Ressonância Cardiovascular, Instituto do Coração (InCor) - Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP – BrazilUniversidade de São PauloUniversidade de São PauloInstituto do CoraçãoDepartamento de Medicina NuclearSão PauloSPBrazilDepartamento de Medicina Nuclear - Instituto do Coração (InCor) - Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP – BrazilUniversidade de São PauloMailing Address: Estêvan Vieira Cabeda , Clínica Kozma. Rua Teixeira Soares, 793 - Centro, Postal Code 99010-080, Passo Fundo, RS – Brazil. E-mail: estevancabeda@cardiol.br, estevancabeda@gmail.com
Author contributions
Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data, Statistical analysis, Obtaining financing, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Cabeda EV, Falcão AMG, Soares Jr. J, Rochitte CE, Nomura CH, Ávila LFR, Parga JR.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
250920151220151056614624250120151204201520042015This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractBackground:
Functional tests have limited accuracy for identifying myocardial ischemia in patients with left bundle branch block (LBBB).
Objective:
To assess the diagnostic accuracy of dipyridamole-stress myocardial computed tomography perfusion (CTP) by 320-detector CT in patients with LBBB using invasive quantitative coronary angiography (QCA) (stenosis ≥ 70%) as reference; to investigate the advantage of adding CTP to coronary computed tomography angiography (CTA) and compare the results with those of single photon emission computed tomography (SPECT) myocardial perfusion scintigraphy.
Methods:
Thirty patients with LBBB who had undergone SPECT for the investigation of coronary artery disease were referred for stress tomography. Independent examiners performed per-patient and per-coronary territory assessments. All patients gave written informed consent to participate in the study that was approved by the institution’s ethics committee.
Results:
The patients’ mean age was 62 ± 10 years. The mean dose of radiation for the tomography protocol was 9.3 ± 4.6 mSv. With regard to CTP, the per-patient values for sensitivity, specificity, positive and negative predictive values, and accuracy were 86%, 81%, 80%, 87%, and 83%, respectively (p = 0.001). The per-territory values were 63%, 86%, 65%, 84%, and 79%, respectively (p < 0.001). In both analyses, the addition of CTP to CTA achieved higher diagnostic accuracy for detecting myocardial ischemia than SPECT (p < 0.001).
Conclusion:
The use of the stress tomography protocol is feasible and has good diagnostic accuracy for assessing myocardial ischemia in patients with LBBB.
Keywords:Bundle-Branch BlockMyocardial Perfusion ImagingMultidetector Computed TomographyCoronary AngiographyDipyridamoleCoronary Artery DiseaseFAPESP (Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de São Paulo,)2010/15584-0Introduction
The relationship between left bundle branch block (LBBB) and coronary artery disease (CAD) has been demonstrated in numerous studies, which show LBBB to be associated with an increased risk of cardiovascular mortality1,2.
Identification of myocardial ischemia in patients with LBBB is important for risk stratification and clinical management3. However, LBBB is an obstacle to the diagnosis of myocardial ischemia due to changes in ventricular repolarization (ST‑T segment) in the electrocardiogram (ECG)4. Investigation of myocardial ischemia in such patients remains a diagnostic challenge because most functional tests (particularly, myocardial perfusion imaging by scintigraphy) have limited accuracy4.
Studies have revealed that LBBB can be associated with fixed perfusion defects when assessed by nuclear imaging despite normal corresponding coronary angiograms. These are most common in the septal area and can be found even when the patient has had a normal coronary angiogram. The underlying pathophysiological mechanisms remain unclear.
Coronary computed tomography angiography (CTA) is an effective and non-invasive method, which is used to detect and characterize coronary lesions. CTA has a high sensitivity and negative predictive value, shown in studies using cineangiocoronariography as the gold standard5. The latest generation of CT scanners has made image acquisition possible within a single heartbeat, resulting in images with high accuracy for the diagnosis of CAD with substantial drop from exposure to ionizing radiation6. Recently, studies using pharmacologic stress myocardial CT perfusion (CTP) have been reported7-12. These give functional information about coronary stenosis. Their accuracy is comparable to myocardial perfusion single photon emission computed tomography (SPECT) and cardiac magnetic resonance9-11.
CTP uses first-pass perfusion to assess myocardial perfusion, which is an entirely different mechanism than that used by SPECT. It is unknown if the presence of LBBB would influence the accuracy of CTP. To the best of our knowledge, CTP has never been tested in a controlled manner in a specific group of patients with LBBB.
Our aims were as follows to evaluate the diagnostic accuracy of CTP using a 320‑row detector CT scanner in patients with LBBB who were under evaluation for CAD and to compare CTP with SPECT for the detection of myocardial ischemia using quantitative invasive coronary angiography (QCA) as the gold standard. We also calculated the additional value of CTP over and above CTA alone in the diagnosis of significant stenosis (≥ 70% on QCA).
Methods
A prospective study was conducted in a consecutive patient cohort with documented LBBB. The patients were seen in the outpatient department of our institution and had been referred for the evaluation of CAD with a pharmacological stress SPECT exam (adenosine or dipyridamole).
All patients who agreed to undergo a dipyridamole myocardial perfusion stress CT (Aquilion ONE 320 CT scanner, Toshiba Medical System, Ottawara, Japan) and who had no contraindications were selected. Informed consent was obtained from all participants included in the study.
The exclusion criteria was as follows: contraindications to contrast iodine (such as creatinine > 1.5 mg/dL or known allergy to the contrast); contraindications to the use of metoprolol (such as severe bradycardia < 40 beats/min, second and third degree atrioventricular block, severe aortic stenosis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, and atrial fibrillation); a history of cardiac surgery; previous coronary angioplasty or documented prior myocardial infarction; heart valve prosthesis and other cardiac devices; class III and IV (NYHA) heart failure; pregnancy; BMI > 40 kg/m2; and age < 35 years. Patients who refused to sign the consent forms were also excluded.
The study ran from February to December 2011. In this time, 3709 patients underwent stress myocardial perfusion scintigraphy. Of those patients, 87 patients who had LBBB and were under investigation for CAD, underwent stress myocardial perfusion scintigraphy with vasodilators (Figure 1). After reviewing the eligibility criteria, 30 patients were selected to undergo a CT study, which included three steps: Calcium score, myocardial stress perfusion scan with dipyridamole, and myocardial perfusion/coronary angiography at rest (Figure 2). These patients had undergone SPECT within the previous 2 months and were referred for invasive coronary angiography within 60 days of the cardiac CT.
Workflow of patient selection. LBBB: Left bundle branch block; GFR: Glomerular filtration rate; Clinical condition: Heart failure, chronic obstructive pulmonary disease and asthma.
All patients were instructed to descontinue beta-blockers for 48 h before the tests, and to stop caffeine and xanthines from their diet for 24 h prior to pharmacological stress for either the CT and SPECT tests. They were asked to fast for 6 h immediately before the scan.
Pre-scan & Calcium score
A CT protocol was followed with the patient attached to electrocardiographic and blood pressure monitoring. It began with a CT scanogram of the chest. A Coronary Artery Calcium Score (CACS) scan was conducted from the carina to the bottom of the heart silhouette.
Stress myocardial perfusion CT
The cardiac field of view (FOV) in the craniocaudal direction was determined on the basis of CACS. The 320‑row scanner uses a collimation of 320 × 0.5-mm detector row and a gantry rotation of 350 ms, providing up to 16 cm of z-axis coverage in a single tube rotation, enough to capture the entire heart.
The stress scan was initiated 2 min after the end of an intravenous dipyridamole infusion (0.56 mg/kg), which was given through the right antecubital vein for 4 min. Real-time bolus tracking was performed, adjusting a region of interest (ROI) to a threshold of 210 HU (Hounsfield Unit) in the descending aorta. CTP acquisition was always performed within one heartbeat, including systolic and diastolic phases (40–80% R-R interval), after an infusion of 70 mL of intravenous contrast medium Iopamidol (Iopamiron 370 mg/mL; Bayer Schering Pharma, Berlin, Germany) at a rate of 5 ml/s, followed by 30 mL of a saline flush. The tube voltage (kV) and tube current (mA) were pre-determined according to the patient’s BMI (Table 1). During dipyridamole infusion symptoms, blood pressure and electrocardiographic parameters were continuously monitored.
CT protocol acquisition parameters and results
Modality
Gating
kV
mA
< 29 Kg/m2
> 29 Kg/m2
< 29 Kg/m2
> 29 Kg/m2
CACS
Prospective
120
120
150
300
Stress CTP
Prospective
100
120
580
450-580
CTA and rest CTP
Prospective*
100
120
580
450-580
One retrospective exam was made due to the tachycardia at rest.
Thallium-201 was used in two patients, with 99m TC-sestamibi being used in the remaining 28 patients.
Mean value.
Rest myocardial perfusion CT
After stress CTP acquisition, intravenous aminophylline (Aminophylline, University of São Paulo, São Paulo, Brazil) was administered (240 mg in 2 min) to reverse the vasodilator effect. Patients then received IV metoprolol (Seloken, AstraZeneca, São Paulo, Brazil), titrated to their blood pressure and other clinical criteria, with a maximum dose of 15 mg. This was continued until a target heart rate of < 65 beats/min was reached. A sublingual nitrate (2.5 mg Isordil, Sigma Pharma, São Paulo, Brazil) was used for inducing epicardial coronary artery vasodilation.
A rest perfusion/CTA scan was performed using prospective ECG gating, with a FOV that ensured the acquisition of the coronary arteries, keeping the same parameters as the stress scan (kV and mA) and the same contrast dose. An ROI in the descending aorta of 240 HU was programmed. To minimize radiation, the acquisition window was narrowed to target only diastolic phases of the cardiac cycle (60%–80% of R–R interval).
Whether at rest or during stress, myocardial perfusion was a static first-pass acquisition performed within a single phase of contrast injection. All parameters used for each of the three steps of the protocol are described in Table 1.
At the end of the protocol, the patients were re-examined and, if necessary, received 250–500 mL of saline solution intravenously in order to minimize the risk of contrast nephropathy and hypotension due to the vasodilators.
SPECT
A pharmacological stress test was performed on all patients (adenosine or dipyridamole) using INFINIA, VENTRI I and II GE® and CARDIO I and II Philips® equipment. Half of the patients underwent each type of stress test. The standard institutional clinical protocol was followed, under which, the patients were injected with 10 mCi of technetium-99 m-sestamibi at rest. Gated SPECT images were acquired with a dual-detector gamma camera, with 64 projections, each for 20 s, in a noncircular 180° orbit. Adenosine stress tests were performed with an intravenous adenosine infusion at 140 mcg/kg/min for 6 min. The tracer (30 mCi of technetium-99 m-sestamibi) was injected at the third minute of infusion. Dipyridamole stress tests were performed with intravenous dipyridamole (0,56 mg/kg for 4 min) and the tracer was injected after 2 min. After 30–60 min, gated SPECT images were obtained.
The short axis, horizontal long axis, and vertical long axis were used to read the images. The method to reproduce the images obtained was interactive reconstruction. A pre‑reconstruction filter was also used, with the aim of smoothing images and eliminating high-frequency noise.
Analysis of CT & SPECT images and QCA
Two blinded observers independently analyzed the images. They were both physicians with over 4 years’ experience of interpreting CTA. Analysis of CTP and CTA were performed separately. Whenever they disagreed, a consensus had to be reached. None of the observers had received any clinical information or been made aware of the results of any other tests.
All analyses (CTP and CTA) were performed on a workstation (Vitrea FX, Vital Images, Minnetonka, MN, USA) using a visual and semi-quantitative approach and compared with QCA as the reference method with a reduction in the luminal diameter of 70% or more being considered significant.
Two blinded observers independently analyzed the SPECT images. They were both physicians with over 10 years’ experience interpreting SPECT. When there was a disagreement in the SPECT images between these two nuclear medicine physicians, a third reader helped them to reach a consensus. Similar to CT, the images of SPECT were analyzed using a visual and semi-quantitative approach.
Data analysis was performed to compare the accuracy of myocardium CTP and SPECT and to compare it against the gold standard of QCA.
The American Heart Association 17-segment model was used to identify perfusion defects. When comparing perfusion data (CTP vs. SPECT) with coronary anatomical data derived from CTA/QCA, we used the American College of Cardiology/American Heart Association recommendations to consolidate the segmental data into three territories. This is known as per-territory analysis13.
CTP data was evaluated on a true short axis using two and four chamber views, with multiplanar reformatted images that were an average of 8 mm thick. The appropriate window and level were also used (350W/150L)9. Initial evaluation of perfusion defects started in the diastolic phase. To avoid potential artifacts, readers used systolic phases to confirm the perfusion defect. A true perfusion defect was defined as subendocardial hypoenhancement encompassing > 25% of the transmural extent, which was present in different phases of the cardiac cycle and within a specific coronary territory.
CTA stenosis was graded as 0%–25% (minimal), 25%‑49% (mild), 50%–69% (moderate), and ≥ 70% (severe)13. Coronary territories were classified by the highest degree of stenosis within their segments. All coronary segments were included in our analysis. Image data to evaluate stress myocardial perfusion defects was not used to analyze coronary anatomy. In addition, for each CTA image, a subjective measure of quality was obtained. These ranged from 1 to 5: 1 = excellent, 2 = good, 3 = moderate, 4 = poor, and 5 = blurred/non-diagnostic images.
We did not exclude any patients based on SPECT results and neither did we discard any coronary segment (n = 540) based on its diameter, importance, or due to coronary calcium on CTA analyses. No patient was excluded based on CTA or CTP image quality or other artifacts.
The additional value of CTP on CTA alone was calculated using QCA as a standard reference. The anatomical data (stenosis by CTA) was the decisive criteria for the final definition of the combination (negative or positive when stenosis was mild or severe, respectively). Therefore, when the patient had a mild stenosis (< 50%), the final combination with CTP was negative. When stenosis was severe (≥ 70%), the final combination was positive, regardless of the CTP results. But when stenosis was moderate (50%–69%), combined evaluation was considered positive or negative according to perfusion data (CTP)14. No reclassification of CTA stenosis was performed after the information of combined CTA and CTP.
QCA was performed using a semi-automated detection system (QCA for research 2.0.1, Pie Medical Imaging, Maastricht, Netherlands), by a biomedical scientist with training and over five years’ experience in QCA. They were blinded to the CTA, CTP, or SPECT results. It was performed in all patients who underwent invasive coronary angiography, including all coronary arteries with any degree of visual stenosis. In order to standardize coronary anatomy (CTA and QCA) analyses, an 18-segment coronary model was used15.
Statistical analysis
Statistical analysis was performed using STATA 10.0 (STATA Corp, College Station, TX, USA). Continuous variables were expressed as mean ± SD, whereas categorical variables were expressed as percentages. Association between the methods was evaluated using sensitivity, specificity, accuracy, and predictive values. A kappa analysis was performed to evaluate agreement between CTP, CTA, SPECT, and QCA.
The association between categorical variables and the outcome of QCA ≥ 70% was assessed using a chi-square or Fisher exact test. The area under the receiver operating characteristic curve (AUC) was calculated and described with a 95% confidence interval (CI). P values < 0.05 were considered statistically significant.
Results
Patient characteristics are summarized in Table 2. Of the 30 patients with LBBB, the mean age was 62 ± 10 years (60% were women, 30% were obese (BMI ≥ 30 Kg/m2), 10% were current smokers, and 42% were diabetics). Dyspnea and chest pain (60%) were the most frequent symptoms.
Baseline characteristics of the 30 study patients
Demographic data and Risc factor
Valores
Age (years), mean ± SD
62 ± 10
White Ethnicity, n (%)
19 (63%)
Woman, n (%)
18 (60%)
Hypertension, n (%)
21 (71%)
Smoker, n (%)
3 (10%)
Diabetes, n (%)
14 (46%)
Dyslipidemia, n (%)
28 (93%)
Familiar history of IHD, n (%)
12 (40%)
Overweight (BMI > 25 kg/m2), n (%)
17 (56%)
Obesity (BMI > 30 kg/m2), n (%)
9 (30%)
Dyspneia, n (%)
18 (60%)
Chest pain, n (%)
18 (60%)
Ejection fraction, mean ± SD
42.4 ± 17
Biomaker or lipid level (mg/dl)
Total cholesterol, mean ± SD
192 ± 57
HDL cholesterol, mean ± SD
45 ± 10
LDL cholesterol, mean ± SD
119 ± 41
Serum tryglyceride, mean ± SD
135 ± 95
IHD: Ischemic heart disease; BMI: Body mass index; SD: Standard deviation.
When this population was evaluated using the Framingham risk score, ten patients were intermediate risk and four were high risk. The average risk was intermediate in men and low in women (13% and 7% 10 year risk, respectively).
All 30 patients completed the CT protocol with a mean total radiation dose16 of 9.3 ± 4.6 mSv (Table 1). The only three cases of adverse events were mild nausea, most likely due to the contrast infusion. One patient who underwent invasive coronary angiography showed a local adverse effect (a mild hematoma at the site of puncture). No other minor or major events were observed that were related to the research protocol.
Invasive coronary angiography was performed in all patients. Analyses were made per-patient and per-territory for CTP, CTA, and SPECT, using QCA as the reference standard (considering significant coronary stenosis ≥ 70%; Table 3).
Diagnostic accuracy of CT protocol and SPECT in per-patient and per-territory analysis
Per-Patient Analysis ‡
Per-Territory Analysis ‡
CTP
CTA
SPECT*
CTP + CTA
CTP
CTA
SPECT†
CTP + CTA
Accuracy
83%
90%
63%
90%
79%
91%
69%
89%
Sensitivity
86%
86%
97%
93%
63%
85%
44%
85%
Specificity
81%
94%
32%
87%
86%
94%
79%
90%
PPV
80%
92%
56%
87%
65%
85%
48%
79%
NPV
87%
88%
92%
93%
84%
94%
77%
93%
A
B
CTP
QCA ≥ 70%
CTP
QCA ≥ 70%
-
+
Total
-
+
Total
-
13
2
15
-
54
10
64
+
3
12
15
+
9
17
26
Total
16
14
30
Total
63
27
90
p = 0.001
p < 0.001
A
B
SPECT
QCA ≥ 70%
SPECT
QCA ≥ 70%
-
+
Total
-
+
Total
-
5
0
0
-
50
15
65
+
11
14
25
+
13
12
25
Total
16
14
30
Total
63
27
90
p = 0.045
p < 0.021
Data of 30 patients and 90 territories using QCA as reference standard (considering coronary stenosis ≥ 70%). PPV: Positive predictive value. NPV: Negative predictive value.
In SPECT per-patient analysis, the presence of fixed defect or/and ischemia was used.
In SPECT per-territory analysis only ischemia was used.
p < 0.05.
A -Per-patient analysis. B- Per-territory analysis.
C
Per-Patient Analysis
Per-Territory Analysis
CTP§
CTA
SPECT§
CTP
CTA
SPECT§
Accuracy
70%
87%
63%
71%
84%
59%
Sensitivity
67%
89%
89%
50%
73%
36%
Specificity
75%
83%
25%
90%
94%
79%
PPV
80%
89%
64%
81%
91%
60%
NPV
60%
83%
60%
67%
80%
58%
Data of 30 patients and 90 territories using QCA as reference standard (considering coronary stenosis > 50%).
p > 0.05. The others analysis p < 0.05.
The sensitivity, specificity, positive, and negative predictive values and accuracy were 86%, 81%, 80%, 87%, and 83% respectively for per-patient analysis and 63%, 86%, 65%, 84%, and 79%, respectively for per-territory analysis (n = 90 territories) in relation to CTP (p < 0.001; Figures 3 and 4).
Patient number 30, a SPECT false-positive caused by LBBB. (A) Stress and (B) rest SPECT showing a fixed defect in the anteroseptal wall (white arrows). CTA on curved multiplanar reformatted image (C) and invasive coronary angiography (D) show a normal left anterior descending coronary artery. Normal Stress (E) and Rest (F) CTP.
Patient number 12, a better correlation between CTP/CTA and QCA than SPECT. (A) Mild ischemia in the apical wall in SPECT demonstrated by yellow arrows at stress and normal at rest. (B) Severe stenosis in the proximal obtuse marginal showed on curved multiplanar reformatted CTA image (above) and invasive coronary angiography (below). (C) Severe stenosis in the left anterior descending at proximal and midportion shown on curved multiplanar reformatted CTA image (above) and invasive coronary angiography (below). (D) 4-chamber CTP demonstrating ischemia in the lateral and apical walls (black arrows). (E) Short-axis CTP showing ischemia in the anterior and lateral walls (black arrow).
Regarding SPECT results, in per-patient analysis considering ischemia and/or fixed defects, the sensitivity, specificity, positive and negative predictive values and accuracy were 97%, 32%, 56%, 92% and 63% respectively (p = 0.045). In per-territory analysis, relating only patients with ischemia and excluding those with fixed defects on SPECT, the values were 44%, 79%, 48%, 77% and 69%, respectively (p = 0.021) evaluated by QCA (stenosis ≥70%) as reference standard.
In table 3, the results are also given for a QCA stenosis of > 50%. Comparing the results (QCA ≥ 70% versus > 50%), it is clear that for both methods, CTP and SPECT, the accuracy was better with a QCA ≥ 70%.
Almost half of the patients (14/30) had a SPECT examination that was influenced by a septal defect that was due to LBBB. When QCA was conducted, five of these were found to be true positives and nine were false positives. From this group of fourteen patients, seven had normal CTP and QCA.
When per-patient analysis was carried out, the interobserver agreement (kappa) was considered moderate for CTP (k = 0.53; p < 0.05) and SPECT (k = 0.41 p < 0.05); however, the figures were slightly better for CTP (23/30) than SPECT (21/30).
The median CACS was 212. From the 30 patients, four had a CACS of zero; eight had a CACS between 0 and 100; ten had a CACS between 100 and 400; six had a CACS between 400 and 1000 and two had a CACS, which was more than 1000.
The CACS mean Agatston score was 512 (244–814), which is on the 93rdpercentile (91–98, p < 0.001) for the group who had a coronary stenosis of ≥ 70%, on QCA. This was closely related to the CAD burden according to gender, race, and age17.
Incremental value of CTA on CTP
There were 5 patients with moderate stenosis, corresponding to 6 coronary segments on CTA. Addition of CTA to CTP significantly improved sensitivity (to 85%), whilst keeping the high specificity of 90% (p < 0.0001). The overall accuracy for detection of functionally significant CAD was 79% for CTP, 70% for SPECT, and 89% for the integrated protocol (CTA + CTP) in per-territory analysis (p < 0.0001).
Comparison of AUCs in per-patient and per-territory analysis, looking at SPECT, CTP, CTA and the combination CTA and CTP with QCA as the gold standard (stenosis ≥ 70%) is shown in graphic 1.
AUC comparing CTA, CTP, SPECT, and combination CTP + CTA with QCA as reference.
A -Per-patient analysis. B -Per-territory analysis. All analysis have p < 0.05, except for SPECT per-patient analysis (p = NS. * p = 0.16).
In per-patient analysis, CTA and CTP had the highest accuracy (AUC of ROC curve = 0.90; p < 0.0001). CTP AUC was 0.83 p < 0.0001. Comparisons between CTP vs. SPECT and CTP + CTA vs. SPECT showed the superiority of CT methods over SPECT (AUC differences of 0.210 p = 0.038 and 0.277 p = 0.017, respectively).
In per-territory analysis, there was also a significant improvement in accuracy when comparing the integrated protocol CTA + CTP versus SPECT, showing a difference between areas of 0.259 (p = 0.0004).
Results of CTA vs. QCA
Results of CTA compared with QCA on per-patient and per-territory analysis (using as a threshold a coronary stenosis ≥ 70%) are displayed in table 3. The results showed excellent accuracy with a sensitivity value of 86%, specificity of 94%, positive predictive value of 92% and negative predictive value of 88% (p < 0.05).
We used intravenous metoprolol (average dose 15 mg) to reduce the mean heart rate to 63 beats/min (a reduction of almost 10 beats/min) to enable a good quality CTA to be performed after the stress scan.
Of the patients referred for invasive coronary angiography, nine (30%) had normal coronary arteries, three (10%) had minimal or mild coronary artery disease (stenosis < 50%), 14 (46%) had stenosis > 70%, four (13%) had single-vessel coronary artery disease (stenosis > 50%), two (7%) had two‑vessel coronary artery disease, and 12 (40%) had triple‑vessel coronary artery disease.
Discussion
The difficulty in evaluating ischemia in patients with LBBB represents an important area for study, especially given the limitations of current techniques. To the best of our knowledge, this was the first study looking at patients with LBBB and using the latest generation 320-row detector CT scanner to analyze the accuracy of CTP using a combination of coronary angiography and myocardial stress perfusion with dipyridamole. This study also showed that a feasible and comprehensive protocol was able to evaluate the CAD burden using CACS, myocardial perfusion imaging during stress and at rest, and a measure of coronary anatomy with good diagnostic accuracy. There was a low rate of adverse events, an acceptable dose of radiation and admissible duration of exam.
A previous study3 showed that CTA could be an alternative to stress tests in screening patients with LBBB. The accuracy of CTA can however be decreased by arrhythmia, motion artifacts, or excessive calcifications and the degree of coronary obstruction measured by CTA or conventional angiography remains a poor predictor of reversible ischemia due to atherosclerosis12,18.
A combined evaluation of CTP on CTA during pharmacologic stress under a single examination has recently been described and validated7-11. Besides the information about myocardial ischemia, the addition of stress myocardial CTP can also give additional data to some non-assessable segments, improving diagnostic accuracy19.
Myocardial ischemia is an important factor that determines clinical outcomes20 and benefit from revascularization21. The stress CTP has been evaluated in numerous studies22 and has proven to be an alternative stress test.
Despite the fact that CTP is not a dynamic test, there is a great opportunity to visualize the differences of x-ray attenuation between ischemic and remote myocardium. A potential advantage of CTP over SPECT is the ability to acquire high-resolution isotropic 3D images that allow simultaneous coronary anatomy and myocardial perfusion analysis. This may be of particular interest for decision‑making regarding revascularization.
In a recent review evaluating 14 studies22, the sensitivity of CTP ranged from 79% to 97% with specificity from 72% to 98% depending on the scanner type, reference stenosis standard, studied population, and whether analysis is per patient or territory. This agrees with our results that demonstrated a sensitivity of 79% and specificity of 86% for CTP, when using per-territory analysis. The prevalence of obstructive atherosclerosis in this study was 60%, which was similar to previous studies; 59% in the study by George et al12 and 69% in the study by Cury et al9. In our protocol, the addition of CTP to CTA increases CT global accuracy for functionally significant CAD in patients with LBBB, mainly because of a significant increase of sensitivity whilst keeping a high specificity. Thus, a 320-row detector CT scanner with an anatomical and functional integrated protocol may be effective for the detection of functionally significant CAD in patients with LBBB.
This study could evaluate the presence, extension, and severity of CAD. The total radiation exposure of 9.3 ± 4.6 mSv in our CT protocol was lower than SPECT (14.6 ± 4.4 mSv), which provides only an assessment of perfusion, not of the coronary anatomy.
Compared to recent related studies11,22, this study used a low rate of ionizing radiation. This could be explained by some factors: Physical parameters (kV and mA) were adapted to the BMI of the patient and kept as low as reasonably possible. Prospective acquisition limiting radiation was applied only to a short interval of the electrocardiogram. The field of view was limited to the heart and the perfusion images were acquired using only one beat for each phase. AIDR technology (Adaptive Dose Reduction Interactive) was not available at the time of this study, but if used would further reduce the radiation dose.
It is theoretically possible that inducing tachycardia during the stress CTP could create artifacts, which could mimic or mask a perfusion deficit. There is no evidence that this happened. There was no verifiable increase in interference in the septal and apical walls caused by high heart rates.
The interobserver concordance for CTP was moderate and this could be explained by the fact that CTP is a new technique and involves a certain degree of uncertainty and a learning curve.
In this study, we selected stenosis ≥ 70% instead of > 50% as anatomical reference for QCA. The literature shows the use of both cut-offs to compare CT perfusion stress tests9,11. Although studies18,23 reveal that there is functional repercussion with coronary stenosis from 40%, a coronary flow reserve was found to vary widely among patients with stenosis of 50 to 70 percent. The mean reason to select ≥ 70% as the anatomical reference was the potential to have more definite results for CTP and SPECT when compared to QCA. For the intermediate results on CTA (50–69%), we were guided by the literature to choose the appropriate functional test to make decisions on revascularization. SPECT is often performed to detect CAD in patients with LBBB. However, stress scintigraphy is not specific due to the frequent occurrence of septal, anterior, and apical defects in the absence of CAD. Specificity has been reported to be low due to false-positive septal perfusion abnormalities, and it had already been shown that specificity could be improved using a dipyridamole stress test. Recently, Fovino et al. reported that the presence of myocardial ischemia on SPECT was the only predictor of events in patients with LBBB who had a low or intermediate cardiac risk and were followed for 32 ± 18 months24.
In our analysis, SPECT demonstrated a high negative predictive value in per-patient analysis (92%). Thus, patients with LBBB and normal scintigraphy would not need further investigation or invasive strategy; on the other hand, patients who have an abnormal result may need additional cardiac evaluation for appropriate management. These findings are in agreement with the literature and confirm the high negative predictive value of SPECT with pharmacological stress in patients with LBBB25.
Limitations
This was a single-center study with a small number of patients, so our findings need confirmation from larger multicenter studies.
The majority of patients with obstructive CAD on invasive angiography had triple vessel disease. These patients were followed at the cardiology clinic of a tertiary hospital and referred for evaluation with SPECT due to a high risk of CAD and a high prevalence of cardiac risk factors such as diabetes and hypertension. Our data is therefore most useful for populations with high levels of CAD.
QCA is the most currently used anatomic reference method. Due to financial issues, fractional flow reserve was not performed in our group of patients.
Conclusion
We demonstrated that the combination of anatomical and functional information in a single CT examination is feasible and has good accuracy for the detection of obstructive CAD in patients with LBBB. The results of the study suggest that stress perfusion CT, performed with a 320-row detector CT scanner, can be an alternative strategy to patients with LBBB who need evaluation for myocardial ischemia.
Acknowledgments
This study was funded by grant 2010/15584-0 from FAPESP (Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de São Paulo, São Paulo, Brazil).
Sources of Funding
This study was funded by FAPESP.
Study Association
This article is part of the Doctoral dissertation submitted by Estêvan Vieira Cabeda to University of São Paulo/Brazil.
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Rua Teixeira Soares, 793 - Centro, CEP 99010-080, Passo Fundo, RS – Brasil. E-mail: estevancabeda@cardiol.br, estevancabeda@gmail.com
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Análise estatística, Obtenção de financiamento, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Cabeda EV, Falcão AMG, Soares Jr. J, Rochitte CE, Nomura CH, Ávila LFR, Parga JR.
Potencial conflito de interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamentos:
Testes funcionais possuem limitada acurácia para identificar isquemia miocárdica em pacientes com bloqueio de ramo esquerdo (BRE).
Objetivo:
Utilizando tomógrafo com 320 detectores foi avaliado a acurácia diagnóstica da perfusão miocárdica de estresse com dipiridamol pela tomografia (PMT) em pacientes com BRE utilizando a angiografia coronária quantitativa invasiva (QCA) (estenose ≥ 70%) como referência. Procurou-se também investigar o valor adicional da PMT sobre a angiotomografia coronariana (ATC) comparando a acurácia com a cintilografia perfusional miocárdica (SPECT).
Métodos:
Trinta pacientes com BRE e SPECT prévio em investigação de doença arterial coronariana foram encaminhados para realização do protocolo de estresse na tomografia. Observadores independentes realizaram avaliação por paciente e por território coronariano. Todos os pacientes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética da Instituição.
Resultados:
A média de idade foi 62 ± 10 anos. A dose média de radiação do protocolo de tomografia foi 9,3 ± 4,6 mSv. Em relação a PMT, na análise por paciente, a sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivos e negativos e acurácia foram, respectivamente, 86%, 81%, 80%, 87%, 83% p = 0,001. Na análise por território os valores foram, respectivamente, 63%, 86% a 65%, 84%, 79% p < 0,001. Em ambas as análises, a adição da PMT a ATC determinou maior acurácia diagnóstica para detecção de isquemia miocárdica quando comparado com o SPECT (p < 0,001).
Conclusão:
O uso do protocolo de estresse na tomografia é viável e tem boa acurácia diagnóstica na pesquisa de isquemia miocárdica nos pacientes com BRE.
Palavras-Chave:Bloqueio de RamoImagem de Perfusão MiocárdicaTomografia Computadorizada por MultidetectoresAngiografia CoronáriaDipiridamolDoença Arterial CoronarianaIntrodução
A relação entre bloqueio de ramo esquerdo (BRE) e doença arterial coronariana (DAC) tem sido demonstrada em vários estudos e está associada ao aumento do risco de mortalidade cardiovascular1,2.
A identificação de isquemia miocárdica em pacientes com BRE é importante para a estratificação do risco e a conduta clínica3. Entretanto, o BRE constitui um obstáculo para a detecção de isquemia devido as alterações secundárias da repolarização ventricular (segmento ST-T) no eletrocardiograma (ECG)4. Assim, a investigação de isquemia miocárdica em tais pacientes ainda é um tarefa diagnóstica difícil, uma vez que a maioria dos testes funcionais, especialmente a cintilografia de perfusão miocárdica, apresentam acurácia diagnóstica limitada4.
Pesquisas revelam que o BRE pode estar associado a defeitos fixos da perfusão, especialmente na parede septal, quando realizada por cintilografia de perfusão miocárdica por emissão de fóton único (SPECT), apesar da cineangiocoronariografia apresentar resultados normais. Os mecanismos fisiopatológico desse fenômeno permanecem ainda não totalmente esclarecidos.
A angiotomografia coronariana (ATC) é um método não invasivo eficaz para a detecção e caracterização das lesões coronarianas. O poder diagnóstico da ATC, avaliada por inúmeros estudos, possui elevada sensibilidade e valor preditivo negativo, quando comparado a cineangiocoronariografia como padrão de referência5. O desenvolvimento tecnológico das últimas gerações de tomógrafos possibilitaram a aquisição da imagem num único batimento cardíaco, com redução substancial da exposição à radiação, mantendo elevado desempenho diagnóstico para a identificação de DAC6.
Recentes estudos7-12 de perfusão miocárdica com estresse farmacológico na tomografia (PMT) tem adicionado informações funcionais a lesões coronarianas. Sua acurácia é comparável ao SPECT e à ressonância magnética cardíaca9-11.
Em comparação ao SPECT, a PMT tem um mecanismo distinto, através de perfusão de primeira passagem do contraste, para avaliação da perfusão miocárdica. Contudo, não se sabe se a presença de BRE afeta a acurácia da PMT. Além disso, a PMT não foi avaliada de forma controlada em um grupo específico de pacientes com BRE.
Nosso objetivo foi avaliar a acurácia diagnóstica da PMT para deteção de isquemia miocárdica nos pacientes com BRE, utilizando um tomógrafo com 320 detectores, e comparar os resultados com o SPECT tendo a angiografia coronária quantitativa invasiva (QCA) como método de referência. Além disso, analisamos o valor adicional da PMT sobre a ATC no diagnóstico de estenose hemodinamicamente significativa (≥ 70%) pelo QCA.
Métodos
Um estudo prospectivo foi conduzido em uma coorte consecutiva de pacientes com BRE documentado seguidos ambulatorialmente em nossa instituição, tendo sido encaminhados a realização de cintilografia de perfusão miocárdica com estresse farmacológico - SPECT (adenosina ou dipriridamol), para investigação de isquemia miocárdica.
Foram incluídos todos os pacientes que não apresentavam contraindicações e que aceitaram submeter-se ao protocolo de perfusão miocárdica de estresse com dipiridamol na tomografia (Aquilion ONE 320 CT scanner, Toshiba Medical System, Ottawara, Japan). Todos os pacientes incluídos no estudo assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética e pesquisa médica da instituição.
Os critérios de exclusão incluíram as contraindicações ao contraste iodado, tais como creatinina > 1,5 mg/dL ou casos de alergia conhecida ao contraste; contraindicações ao uso de metoprolol, como bradicardia severa (< 40 batimentos/min), bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro graus, estenose aórtica severa, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica; fibrilação atrial; cirurgia de revascularização miocárdica; angioplastia coronária ou infarto do miocárdio previamente documentado; próteses valvares cardíacas ou outros dispositivos cardíacos; insuficiência cardíaca classe III e IV (NYHA); gravidez; IMC > 40 kg/m2; idade < 35 anos e pacientes que se recusaram a assinar o termo de consentimento.
De fevereiro a dezembro de 2011, 3.709 pacientes foram submetidos à cintilografia perfusional miocárdica de estresse. Dentre eles, 87 pacientes com BRE realizaram cintilografia com estresse farmacológico com vasodilatadores (Figura 1). Após critérios de exclusão, 30 pacientes foram selecionados para participar do protocolo de estudo na tomografia que consistiu em três etapas: escore de cálcio, perfusão miocárdica de estresse com dipiridamol e perfusão miocárdica/angiografia coronária em repouso (Figura 2). A cintilografia foi realizada 2 meses antes e os pacientes foram encaminhados ao cateterismo cardíaco dentro de 60 dias após realização do protocolo de tomografia.
Fluxograma de seleção dos pacientes. BRE: Bloqueio de ramo esquerdo. DCE: depuração da creatinina; Contraindicações clínicas: Insuficiência cardíaca classe III e IV (NYHA), doença pulmonar obstrutiva crônica e asma.
Protocolo de perfusão de estresse na tomografia. EC: Escore de cálcio; ECG: Eletrocardiograma; PMT: Perfusão miocárdica pela tomografia; ATC: Angiotomografia coronariana; EV: Endovenoso; SL: Sublingual.
Todos os pacientes foram instruídos a suspender os betabloqueadores 48 horas antes do exame, a manter jejum por seis horas e a ingerir dieta livre de cafeína/xantina por 24 horas antes do estresse farmacológico, tanto para o exame de tomografia como para SPECT.
Pré-scan & escore de cálcio (EC)
O protocolo de tomografia foi realizado sob monitoramento eletrocardiográfico e de pressão sanguínea e teve início com o escanograma do tórax. O EC foi programado desde a altura da carina a base da silhueta cardíaca.
Perfusão miocárdica de estresse
O campo de visão (FOV) foi determinando na direção craniocaudal com base no EC. O tomógrafo com 320 detectores utiliza colimação de 320 x 0,5-mm e velocidade de rotação de gantry de 350 msec, resultando uma cobertura de até 16 cm no eixo Z em cada rotação do tubo, suficiente para capturar todo o coração.
A fase de perfusão de estresse teve início dois minutos após o término da infusão intravenosa de dipiridamol (0,56 mg/Kg) por quatro minutos pela veia antecubital direita. O rastreamento do bolus de contraste em tempo real foi realizado ajustando‑se a região de interesse ROI para um limiar de 210 HU (Unidade Hounsfield) na aorta descendente. A aquisição da PMT foi sempre realizada dentro de um único batimento cardíaco, incluindo as fases sistólica e diastólica (intervalo R-R de 40‑80%), após infusão intravenosa de 70 mL de meio de contraste Iopamidol (iodado 370mg/mL; Bayer Schering Pharma, Berlin, Germany), na velocidade de 5mL/segundo, seguidos por fluxo de 30 mL de solução salina. A voltagem do tubo (kV) e a corrente do tubo (mA) foram pré-determinadas de acordo com o IMC do paciente (Tabela 1). Sintomas, pressão sanguínea e parâmetros eletrocardiográficos foram continuamente monitorados durante a infusão de dipiridamol.
Parâmetros de aquisição do protocolo de tomografia e resultados
Modalidade
Acoplamento (gating)
kV
mA
< 29 Kg/m2
> 29 Kg/m2
< 29 Kg/m2
> 29 Kg/m2
EC
Prospectivo
120
120
150
300
PMT de estresse
Prospectivo
100
120
580
450-580
PMT de repouso e ATC
Prospectivo*
100
120
580
450-580
Um exame retrospectivo foi realizado devido a frequência cardíaca elevada em repouso.
Exposição efetiva de radiação (mSv)
Dados
Dose total de radiação do protocol de tomograifa
9.3 ± 4.6
EC
0.8 ± 0.3
PMT estresse
3.8 ± 3
PMT repouso + ATC
3.7 ± 2
SPECT*
14.6 ±4.4
Outros parâmetros
Dose total de contraste (ml)
131 ± 10.3
Qualidade da imagem ATC (análise subjetiva)
1.8 ± 0.9
Frequência cardíaca (batimentos/min)
Frequência cardíaca na sala de tomografia
71.1 ± 11.6
Frequência cardíaca no pico de estresse farmacológico
87.3 ± 12.2
Aumento da frequência cardíaca com dipiridamol†
18%
Frequência cardíaca em repouso na ATC
62.7 ± 9
EC: Escore de cálcio; PMT: Perfusão miocárdica por tomografia; ATC: Angiotomografia coronariana;. kV: Voltagem do tubo; mA: Corrente do tubo; mSv: MiliSievert; SPECT: Ccintilografia de perfusão miocárdica por emissão de fóton único.
Thalio-201 foi usado em dois pacientes e 99mTC-sestamibi foi usado nos demais 28 pacientes.
Valor médio.
Perfusão miocárdica de repouso
Após a fase de PMT de estresse, aminofilina (Aminofilina, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil) foi administrada intravenosamente (240 mg em 2 minutos) para reversão dos efeitos vasodilatadores. Dependendo de critérios clínicos e da pressão sanguínea, os pacientes recebiam metoprolol EV (dose máxima de 15mg) (Seloken, AstraZeneca, São Paulo, Brasil) com a finalidade de atingir uma frequência cardíaca < 65 batimentos/min. Nitrato sublingual (2,5 mg Isordil, Sigma Pharma, São Paulo, Brasil) foi utilizado para indução de vasodilatação das artérias coronárias.
A fase de PMT de repouso e a ATC foram realizadas com gatingprospectivo, com um FOV maior e assegurando a aquisição das artérias coronárias, mantendo os mesmos parâmetros de aquisição de imagem utilizados na fase de estresse (kV e mA), assim como, a dose de contraste. Programou-se um ROI de 240 HU na aorta descendente. Para minimizar a radiação, a janela de aquisição foi limitada apenas a fase diastólica do ciclo cardíaco (60‑80% do intervalo RR).
Ambas as perfusões miocárdicas, de repouso e de estresse, foram realizadas de forma não dinâmica através do mecanismo de primeira passagem em uma única fase de injeção de contraste. Todos os parâmetros das três etapas do protocolo estão descritos na Tabela 1.
Ao final do protocolo, os pacientes eram re-examinados e recebiam de 250 a 500 mL de solução salina intravenosa, dependendo das condições clínicas, para minimizar o risco de nefropatia e hipotensão causados pelos vasodilatadores.
SPECT
O exame de estresse farmacológico foi realizado em todos os pacientes (adenosina ou dipiridamol) utilizando-se os equipamentos INFINIA, VENTRI I e II GE® e CARDIO I e II Philips®. Metade dos pacientes foi submetida ao teste de estresse com adenosina. De acordo com o protocolo clínico institucional, os pacientes eram injetados com 10 mCi de technetium-99m-sestamibi em repouso e as imagens SPECT sincronizadas foram adquiridas com uma câmera com detector gama duplo com 64 projeções, cada uma para 20 segundos, em uma órbita não circular de 180°. O teste de estresse com adenosina foi realizado com infusão intravenosa na razão de 140 mcg/Kg/minuto durante 6 minutos e o marcador (30 mCi de technetium‑99m‑sestamibi) foi injetado no terceiro minuto. O teste de estresse com dipiridamol foi realizado com infusão intravenosa na razão de 0,56 mg/Kg durante 4 minutos e o marcador foi injetado após dois minutos. As imagens do SPECT foram obtidas após 30‑60 minutos.
Os eixos curtos e oblíquos foram utilizados para a leitura das imagens. O método para reconstrução das imagens obtidas foi a reconstrução interativa, utilizando-se também um filtro de pré‑reconstrução para suavização das imagens e eliminação de ruídos de alta frequência.
Análise das imagens de TC & SPECT e QCA
Dois observadores (médicos com > 4-anos de experiência em ATC) analisaram independentemente as imagens. Os observadores não tinham conhecimento dos resultados de outros exames e não receberam nenhuma informação clínica. As análises de PMT e ATC foram feitas separadamente e os casos discordantes eram resolvidos por consenso entre os observadores.
Todas as análises (PMT e ATC) foram realizadas em uma única estação de trabalho (Vitrea FX, Vital Images, Minnetonka, MN, USA), sob uma abordagem visual e semi‑quantitativa, e foram comparadas com o QCA como método de referência, considerando redução do diâmetro luminal ≥ 70% como hemodinamicamente significativa.
Dois observadores, sem conhecimento prévio dos resultados de outros exames ou informações clínicas, (médicos com > 10‑anos de experiência em SPECT) analisaram independentemente as imagens do SPECT. Quando havia discordância entre os dois médicos, um terceiro decidia um consenso. Assim como na tomografia, as imagens da SPECT foram analisadas sob uma abordagem visual e semi‑quantitativa.
A análise dos dados foi feita visando comparar a acurácia da PMT com a do SPECT, tendo como padrão de referência o QCA.
O modelo de 17 segmentos da American Heart Association foi utilizado para identificar defeitos de perfusão. Comparando os dados de perfusão (PMT vs. SPECT) com os dados da anatomia coronária derivados do QCA e ATC, foram consolidados três territórios coronarianos, de acordo com a recomendação do ACC e AHA (análise por território)13.
As imagens da PMT foram avaliadas em eixo curto e nas projeções de duas, três e quatro câmaras, em modo de visualização médio com 8 mm de espessura, em imagens reformatadas multiplanares. Utilizou-se também janela e nível de visualização específico (350W/150L)9. A avaliação inicial dos defeitos de perfusão era realizada na fase diastólica, e para fins de confirmação do defeito perfusional, os observadores utilizaram a fase sistólica. Os critérios para defeitos de perfusão verdadeiros foram definidos como hipoatenuação subendocárdica ultrapassando > 25% da espessura da parede, em diferentes fases do ciclo cardíaco e dentro de um território coronariano específico.
A estenose na ATC foi classificada como: de 0% a 25% (mínima), de 25 a 49% (discreta), de 50% a 69% (moderada) e ≥ 70% (importante)13. Os territórios coronarianos foram classificados pelo maior grau de estenose dentro dos seus segmentos. Todos os segmentos coronários foram incluídos na análise. As imagens adquiridas na fase de perfusão de estresse não foram utilizadas para análise da anatomia coronariana. Além disso, para cada ATC foi atribuída uma nota de qualidade subjetiva da imagem variando de 1 a 5 pontos: 1 = excelente, 2 = bom, 3 = moderado, 4 = pobre e 5 = desfocado/imagem inapropriada.
Nenhum paciente foi excluído com base nos resultados e na qualidade de imagem do SPECT e da PMT, assim como, nenhum segmento coronariano foi excluído da análise da ATC (n = 540) com base em seu diâmetro, importância ou devido à presença de excessivo cálcio coronariano.
O valor adicional da PMT sobre a ATC foi calculado tendo o QCA como padrão de referência. Os dados anatômicos (estenose pela ATC) constituíram o critério decisivo para a definição final da combinação (como negativo ou positivo quando a estenose era considerada discreta ou importante, respectivamente). Sendo assim, quando o paciente apresentava uma estenose discreta na ATC (< 50%), a combinação final, independente da PMT, era negativo para isquemia miocárdica. Quando a estenose era importante (≥ 70%), a combinação final era positiva para isquemia, independetemente dos resultados da PMT. Entretanto, quando a estenose era moderada (50% a 69%), a avaliação combinada era considerada positiva ou negativa para isquemia, dependendo dos dados da perfusão (PMT)14. Não houve reclassificação das estenoses coronarianas da ATC após a avaliação da PMT. O QCA foi realizado utilizando um sistema de detecção semi-automatizado (QCA for research 2.0.1, Pie Medical Imaging, Maastricht, Netherlands), por um professional biomédico (com > 5 anos de experiência e treinado em QCA), sem conhecimento dos resultados da ATC, PMT e SPECT. O procedimento foi realizado em todos os pacientes submetidos à angiografia coronariana invasiva, incluindo todas as artérias coronárias com qualquer grau de estenose visível. Para a padronização das análises da anatomia coronária (ATC e QCA), utilizou-se um modelo de 18 segmentos coronários15.
Análise estatística
A análise estatística foi realizada com o programa STATA 10.0 (STATA Corp, College Station, TX, USA). As variáveis contínuas foram expressas em média ± DP, enquanto as variáveis categórias foram expressas em percentagens. A associação entre os métodos foi avaliada utilizando sensibilidade, especificidade, acurária e valores preditivos. A análise Kappa foi realizada para avaliar a concordância interobservador.
A associação entre variáveis categóricas e o desfecho QCA ≥ 70% foi avaliada utilizando o teste chi-quadrado ou o teste exato de Fisher. A área sob a curva (ROC) foi calculada e descrita com 95% de IC. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.
Resultados
As características dos pacientes estão sumarizadas na Tabela 2. Dentre os 30 pacientes com BRE, a média de idade era 62 anos, 60% eram mulheres, 30% eram obesos (IMC ≥ 30 Kg/m2), 10% eram tabagistas e 42% eram diabéticos. Dispneia e dor torácica (60%) foram os sintomas mais frequentes.
Características basais de 30 pacientes do estudo
Dados demográficos e fator de risco
Valores
Idade (anos), média ± DP
62 ± 10
Brancos, n (%)
19 (63%)
Mulheres, n (%)
18 (60%)
Hipertensão, n (%)
21 (71%)
Tabagismo, n (%)
3 (10%)
Diabetes, n (%)
14 (46%)
Dislipidemia, n (%)
28 (93%)
História familiar de cardiopatia isquêmica, n (%)
12 (40%)
Sobrepeso (IMC > 25 kg/m2), n (%)
17 (56%)
Obesidade (IMC > 30 kg/m2), n (%)
9 (30%)
Dispneia, n (%)
18 (60%)
Dor torácica, n (%)
18 (60%)
Fração de ejeção, média ± DP
42,4 ± 17
Nível lipídico (mg/dL)
Colesterol total, média ± DP
192 ± 57
HDL, média ± DP
45 ± 10
LDL, média ± DP
119 ± 41
Triglicerídeos, média ± DP
135 ± 95
IMC: Índice de massa corporal; DP: Desvio padrão.
Da população avaliada (30 pacientes) pelo escore de risco de Framingham, 10 pacientes foram classificados como risco intermediário e 4 pacientes como alto risco. Em média, o risco entre os homens foi considerado intermediário (13%/10 anos) e entre as mulheres baixo (7%/10anos).
Todos os 30 pacientes completaram o protocolo de tomografia com uma dose média de radiação total de 9,3 ± 4,6 mSv (Tabela 1). Ocorreram apenas três casos de eventos adversos (náusea) relacionado ao meio de contraste, e um paciente encaminhado a angiografia coronariana invasiva apresentou um leve hematoma no local da punção.
A angiografia coronariana invasiva foi realizada em todos os pacientes. As análises foram feitas por paciente e por território coronariano, para PMT, ATC e SPECT usando o QCA como padrão de referência, considerando estenose coronariana significativa ≥ 70% (tabela 3).
Acurácia diagnóstica do protocolo de tomografia e SPECT na avaliação por paciente e por território
Análise por paciente ‡
Análise por território ‡
PMT
ATC
SPECT*
PMT + ATC
PMT
ATC
SPECT†
PMT + ATC
Acurácia
83%
90%
63%
90%
79%
91%
69%
89%
Sensibilidade
86%
86%
97%
93%
63%
85%
44%
85%
Especificidade
81%
94%
32%
87%
86%
94%
79%
90%
PPV
80%
92%
56%
87%
65%
85%
48%
79%
NPV
87%
88%
92%
93%
84%
94%
77%
93%
A
B
PMT
QCA ≥ 70%
PMT
QCA ≥ 70%
-
+
Total
-
+
Total
-
13
2
15
-
54
10
64
+
3
12
15
+
9
17
26
Total
16
14
30
Total
63
27
90
p = 0,001
p < 0,001
A
B
SPECT
QCA ≥ 70%
SPECT
QCA ≥ 70%
-
+
Total
-
+
Total
-
5
0
0
-
50
15
65
+
11
14
25
+
13
12
25
Total
16
14
30
Total
63
27
90
p = 0,045
p < 0,021
A – Análise por paciente. B- Análise por território. Dados de 30 pacientes e 90 territórios utilizando QCA como padrão de referência (considerando estenose coronariana ≥ 70%). PPV: Valor preditivo positivo. NPV: Valor preditivo negativo.
Na análise por paciente do SPECT a presença de defeitos fixos ou/e isquemia foram usados.
Na análise por território no SPECT apenas a isquemia foi usada.
p<0,05.
C
Análise por paciente
Análise por território
PMT§
ATC
SPECT§
PMT
ATC
SPECT§
Acurácia
70%
87%
63%
71%
84%
59%
Sensibilidade
67%
89%
89%
50%
73%
36%
Especificidade
75%
83%
25%
90%
94%
79%
PPV
80%
89%
64%
81%
91%
60%
NPV
60%
83%
60%
67%
80%
58%
Dados de 30 pacientes e 90 territórios utilizando o QCA como padrão de referência (considerando estenose coronariana > 50%).
p > 0,05. Outras análises p < 0,05.
Com relação a PMT, a sensibilidade, a especificidade, os valores preditivos positivo e negativo e a acurácia foram 86%, 81%, 80%, 87% e 83%, respectivamente, na avaliação por paciente (p < 0,001), e 63%, 86%, 65%,84% e 79% respectivamente, na análise por território(n = 90 territórios) (p < 0,001). (Figuras 3 e 4)
Paciente n.30, com SPECT falso postivo determinado pelo BRE. (A) SPECT de estresse e (B) em repouso mostrando um defeito fixo na parede anteroseptal(setas brancas). (C) ATC em imagem de reformatação multiplanar e angiografia coronariana invasiva (D) mostra artéria coronária descendente anterior livre de doença arterial coronariana. PMT normal ao estresse (E) e ao repouso (F).
Paciente n.12, correlação melhor entre PMT/ATC com QCA vs. SPECT com QCA. (A) Discreta isquemia na porção apical no SPECT na fase de estresse farmacológico (setas amarelas) e normal em repouso. (B) Estenose importante no terço proximal da artéria marginal na ATC (acima) e angiografia coronariana invasiva mostrando a mesma lesão (abaixo). (C) Estenose importante na porção proximal e média da artéria descendente anterior na ATC (acima) e angiografia coronariana invasiva confirmando os achados (abaixo). (D) PMT na projeção de 4-câmaras demonstrando isquemia miocárdica nas paredes lateral e apical (setas pretas). (E) Eixo curto da PMT demonstrando isquemia nas paredes anterior e lateral (seta preta). PMT de repouso normal (a direita).
Com relação aos resultados da SPECT na análise por paciente, considerando isquemia e/ou defeitos fixos, a sensibilidade, a especificidade, os valores preditivos positivo e negativo e a acurácia foram, respectivamente, 97%, 32%, 56%, 92% e 63% (p = 0,045). Na análise por território, relacionando apenas pacientes com isquemia e excluindo aqueles com defeitos fixos na SPECT, os valores foram de 44%, 79%, 48%, 77% e 69%, respectivamente (p= 0,021).
Ainda na tabela 3, estão descritos os resultados considerando QCA > 50% como padrão de referência. Comparando os resultados(QCA ≥ 70% vs. QCA > 50%), é visível que para ambos os métodos, PMT e SPECT, os resultados em relação ao QCA ≥ 70% possuem melhor precisão diagnóstica.
Em quase metade dos pacientes (14/30) o exame de SPECT foi influenciado pelo defeito septal devido ao BRE. Dentre eles, cinco eram verdadeiros positivos e nove eram falso positivos em relação ao QCA. Nesse mesmo grupo de pacientes com resultados influenciados pelo BRE no SPECT, sete (50%) apresentaram PMT e QCA normais.
Na análise por paciente, a concordância interobservador (kappa) foi considerada moderada para PMT (k = 0,53; p < 0,05) e para SPECT (k = 0,41; p < 0,05). Houve uma leve superioridade para PMT 23/30 vs. SPECT 21/30 em relação à concordância total da interpretação pelos observadores.
A mediana dos EC foi 212. Do total de 30 pacientes, quatro apresentaram EC zero; oito pacientes apresentaram EC de 0 a 100; 10 pacientes apresentaram EC de 100 a 400; seis pacientes apresentaram EC de 400 a 1000 e dois pacientes tiveram EC maiores que 1000.
A média do EC no grupo com estenose coronariana hemodinamicamente significativa (QCA ≥ 70%) foi 512 (244‑814) e percentil 93 (91-98) p < 0,001, demonstrando uma íntima relação da carga de aterosclerose de acordo com o gênero, raça e idade17 com o grau de obstrução coronariana.
Valor adicional da CTA sobre a TCP
Cinco pacientes apresentaram estenose moderada correspondente a 6 segmentos coronarianos na ATC. O valor adicional da ATC à PMT aumentou significativamente a acurácia do método, quando comparada à PMT sozinha, elevando sobretudo a sensibilidade para 85%, mantendo ainda alta especificidade de 90% (p < 0,0001). Na análise por território, a acurácia geral para detecção de DAC hemodinamicamente significativa foi de 79% para PMT, 70% para SPECT e 89% para o protocolo integrado (ATC + PMT), p < 0,0001.
O gráfico 1 mostra a análise comparando as áreas sob as curvas ROCs por paciente e por território, considerando SPECT, PMT, ATC e a combinação ATC+PMT tendo o (QCA ≥ 70%) como padrão de referência.
Gráfico 1 - Curva ROC comparando a ATC, PMT e SPECT e a combinação de PMT + ATC tendo o QCA como referencia.
A – Análise por paciente. B – Análise por território. Todas as análises tiveram p < 0,05, exceto para a análise por paciente no SPECT (p = NS. * p = 0,16).
Na análise por paciente, ATC+PMT teve a maior acurácia (AUC da curva ROC = 0,90 p < 0,0001. A curva ROC para PMT foi de 0,83 (p < 0,0001). As comparações entre PMT vs. SPECT e PMT+ ATC vs. SPECT mostraram superioridade dos métodos tomográficos sobre o SPECT, com diferenças entre as curvas ROCs de 0,210 p = 0,038 e 0,277 p = 0,017, respectivamente.
Na análise por território, observou-se melhor acurácia comparando as curvas ROCs da ATC+PMT vs. SPECT, observando uma diferença de 0,259 entre as curvas.(p = 0,0004).
Resultados da CTA vs. ACQ
Os resultados da ATC quando comparado ao QCA nas análises por paciente e por território, utilizando como referencia QCA ≥ 70%, são mostrados na tabela 3.
Os resultados mostram excelente acurácia com sensibilidade de 86%, especificidade 94%, valor preditivo positivo 92% e valor preditivo negativo 88% (p < 0,05).
Com o uso em média de 15mg de metoprolol intravenoso, foi alcançado uma redução da frequência cardíaca média de 63 batimentos/min para a realização da ATC, o que permitiu uma boa qualidade de ATC mesmo após o exame de estresse.
Em relação aos pacientes encaminhados à angiografia coronariana invasiva, nove (30%) tinham artérias coronárias normais, três (10%) apresentavam doença arterial coronariana mínima ou leve (estenose < 50%), 14 pacientes (46%) tinham alguma coronária com estenose > 70%. Considerando estenose > 50%, quatro (13%) tinham padrão uniarterial, dois (7%) biarterial e 12 (40%) tinham doença arterial coronariana triarterial.
Discussão
A questão da avaliação de isquemia em pacientes com BRE representa uma área importante, especialmente se considerarmos as limitações das técnicas atuais. Este é o primeiro estudo analisando a acurária da PMT utilizando a combinação de angiotomografia coronariana e perfusão miocárdica com estresse (dipiridamol) exclusivamente em pacientes com BRE em um tomógrafo multislice com 320 detectores.
O presente estudo demonstra também que um protocolo viável e abrangente foi capaz de avaliar carga de DAC pelo EC, imagem de perfusão miocárdica sob estresse e em repouso, além da anatomia coronariana com boa acurácia diagnóstica, baixo nível de eventos adversos e aceitável dose de radiação e tempo.
Um estudo anterior3 mostrou que a ATC pode ser uma alternativa na pesquisa de DAC/isquemia miocárdica nos pacientes com BRE. Entretanto, em alguns casos, a ocorrência de limitações na interpretação da ATC devido a arritmia, artefatos respiratórios e excessiva calcificação coronariana podem reduzir a sua precisão diagnóstica. Além disso, apenas o grau de estenose avaliado tanto pela ATC ou pela cineangiocoronariografia invasiva permanece como um pobre preditor para avaliação de isquemia miocárdica12,18.
A avaliação combinada da PMT sobre a ATC em um único exame foi recentemente descrita e validada7-11. Além dos dados sobre isquemia miocárdica, a associação da PMT à ATC pode fornecer informações complementares sob segmentos coronarianos na ATC de avaliação luminal limitada devido artefatos ou devido a excessiva calcificação local, melhorando assim a acurácia diagnóstica19.
A isquemia miocárdica representa um fator importante e determinante de desfechos clínicos20 e de benefícios da revascularização21. Dentre os testes funcionais, a PMT de estresse tem sido avaliada em vários estudos22 mostrando que pode ser um teste funcional alternativo.
Apesar da PMT, no nosso estudo, não ter sido uma aquisição dinâmica, há uma grande possibilidade de visualizar as diferenças de atenuação de raio-X entre o miocárdio isquêmico e remoto. Uma vantagem potencial da PMT sobre o SPECT é a capacidade de obtenção de imagens isotrópicas 3D de alta resolução, que permitem analisar simultâneamente a anatomia coronariana e a perfusão miocárdica. Isso pode ser de particular interesse para a tomada de decisão quanto à revascularização.
Em uma revisão recente avaliando 14 estudos22, a sensibilidade da PMT variou de 79% a 97% e especificidade de 72% a 98%, dependendo do tipo de tomógrafo, do padrão referência de estenose, da população estudada e do tipo de análise (por paciente ou por território). Esses dados estão de acordo com nossos resultados para PMT que demonstraram sensibilidade de 79% e especificidade de 86% na análise por território. Ainda em comparação com outros estudos, a prevalência de aterosclerose obstrutiva no presente estudo foi de 60%, similar ao estudo de George e cols.12 (59%) e ao de Cury e cols.9 (69%).
Neste estudo, a adição da PMT à ATC aumentou a acurácia global para para detecção de DAC hemodinamicamente significativa em pacientes com BRE, principalmente devido aumento da sensibilidade e manutenção de elevada especificidade. Portanto, um protocolo de avaliação combinada com dados anatômicos e funcionais, pode ser efetivo para detecção de DAC hemodinamicamente significativa em pacientes com BRE.
No presente estudo foi possível avaliar a presença, a extensão e a gravidade da DAC com uma aceitável dose de radiação de (9,3 ± 4,6 mSv) a qual foi mais baixa que a do SPECT (14,6 ± 4,4 mSv), que fornece avaliação da perfusão sem a anatomia coronariana.
Existem alguns fatores deste estudo que podem explicar a baixa dose de radiação: Os parâmetros físicos (kV e mA) foram ajustados ao IMC do paciente utilizando os menores valores possíveis, a aquisição realizada de forma prospectiva limitando a radiação a um curto espaço no eletrocardiograma, o FOV bem delimitado ao coração e as imagens de perfusão foram adquiridas utilizando apenas um batimento para cada fase.
Apesar da possibilidade de ocorrência de artefatos devido à elevação da frequência cardíaca durante a PMT de estresse mimetizando ou mascarando o déficit de perfusão miocárdica, não foram verificadas grandes interferências nas paredes septal ou apical.
A concordância interobservador da PMT foi moderada e pode ser explicada pelo fato de ser uma nova técnica envolvendo um certo grau de incertezas e uma curva de aprendizado.
No presente estudo optamos pela estenose ≥ 70% ao invés de > 50% como referência anatômica no QCA. A literatura mostra o uso de ambos pontos de corte para comparar testes de perfusão de estresse por tomografia9,11. Apesar de alguns estudos18,23 revelarem a existência de repercussão funcional com estenose coronariana a partir de 40%, sabe-se que uma reserva de fluxo coronariano varia enormemente entre pacientes com estenose de 50 a 70%. A principal razão de se optar por ≥ 70% como referência anatômica foi a possibilidade de se obter resultados mais definitivos para PMT e SPECT em comparação com QCA. Para lesões intermediárias na ATC (50-69%), optou-se pela associação com o teste funcional, em conformidade com a literatura médica que justifica a revascularização guiada por isquemia miocárdica.
O SPECT é frequentemente realizado para detectar isquemia em pacientes com BRE. Entretanto, o SPECT, nessa população, não apresenta adequada especificidade devido à frequente ocorrência de defeitos de perfusão septais, anteriores e apicais na ausência de DAC (exames falso positivos), porém, sabe-se que a especificidade nos pacientes com BRE pode ser melhorada com o uso de estresse com vasodilatadores (dipiridamol ou adenosina). Recentemente, Fovino e cols. relataram que a presença de isquemia miocárdica pelo SPECT foi o único preditor de eventos em pacientes com BRE de risco cardíaco baixo‑intermediário, acompanhados por 32 ± 18 meses24.
Em nossa análise, o SPECT apresentou elevado valor preditivo negativo na análise por paciente (92%). Assim, pacientes com BRE e cintilografia normal não precisariam de maiores investigações ou de uma avaliação invasiva das artérias coronárias; por outro lado, pacientes com resultados alterados poderiam requerer avaliação/exames cardíacos adicionais para manejo clínico apropriado. Esses achados estão de acordo com a literatura e confirmam o alto valor preditivo negativo do SPECT em pacientes com BRE25.
Limitações
Este foi um estudo unicêntrico com um número pequeno de pacientes; os achados necessitam, portanto, de confirmação com estudos multicêntricos maiores.
Este estudo pode ter incorrido em um viés de seleção, devido a maior parte dos pacientes possuírem algum grau de lesão coronariana. Isso se deve ao fato de que os pacientes incluídos no estudo, são provenientes do ambulatório de cardiologia de um hospital terciário, referência em aterosclerose coronariana, com alta prevalência de fatores de risco e encaminhados ao setor de medicina nuclear para pesquisa de isquemia miocárdica. Por outro lado, nosso resultados também se aplicam para uma população com elevado risco de DAC.
A QCA foi o método de referência anatômica utilizado, entretanto, devido a questões financeiras, o FFR não foi realizado no nosso grupo de pacientes.
Conclusão
Demonstramos que a combinação de informações anatômicas e funcionais em um único exame de tomografia é viável e possui boa acurácia para detecção de DAC obstrutiva em pacientes com BRE. Os resultados do estudo sugerem que a perfusão de estresse pela tomografia pode ser uma alternativa aos pacientes com BRE que estejam em avaliação de isquemia miocárdica.
Agradecimentos
Este estudo foi financiado através do auxílio 2010/15584‑0 da FAPESP (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo, São Paulo, Brasil).
Fontes de financiamento
O presente estudo foi financiado pela FAPESP.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte da tese de doutorado de Estêvan Vieira Cabeda pelo Instituto de Radiologia - InRad/USP.