Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC FrrmBdBzMvJTWCM4YHYLPCx S0066-782X2015002500597 S0066-782X2015005050123 10.5935/abc.20150123 Original Articles Renin-Angiotensin System Blockade Associated with Statin Improves Endothelial Function in Diabetics Gismondi Ronaldo Altenburg Bedirian Ricardo Pozzobon Cesar Romaro Ladeira Márcia Cristina Oigman Wille Neves Mário Fritsch Universidade do Estado do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ Brazil Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ – Brazil Universidade do Estado do Rio de Janeiro Mailing Address: Ronaldo Altenburg Gismondi, Hospital Universitário Antônio Pedro, Rua Marquês do Paraná, 303 – 7º andar – secretaria de clínica médica. Postal Code 24220‑300, Niterói, RJ – Brazil. E-mail: ronaldo@floralia.com.br, ronaldogismondi@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research and Analysis and interpretation of the data: Gismondi RA, Bedirian R, Pozzobon CR, Ladeira MC, Oigman W, Neves MF; Acquisition of data: Gismondi RA, Bedirian R, Pozzobon CR, Ladeira MC; Statistical analysis and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Gismondi RA, Oigman W, Neves MF; Obtaining financing: Oigman W, Neves MF; Writing of the manuscript: Gismondi RA, Bedirian R, Oigman W, Neves MF.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 02 10 2015 12 2015 105 6 597 605 24 01 2015 11 05 2015 11 05 2015 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Studies suggest that statins have pleiotropic effects, such as reduction in blood pressure, and improvement in endothelial function and vascular stiffness.

 Objective:

To analyze if prior statin use influences the effect of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors on blood pressure, endothelial function, and vascular stiffness.

 Methods:

Patients with diabetes and hypertension with office systolic blood pressure ≥ 130 mmHg and/or diastolic blood pressure ≥ 80 mmHg had their antihypertensive medications replaced by amlodipine during 6 weeks. They were then randomized to either benazepril or losartan for 12 additional weeks while continuing on amlodipine. Blood pressure (assessed with ambulatory blood pressure monitoring), endothelial function (brachial artery flow-mediated dilation), and vascular stiffness (pulse wave velocity) were evaluated before and after the combined treatment. In this study, a post hoc analysis was performed to compare patients who were or were not on statins (SU and NSU groups, respectively).

 Results:

The SU group presented a greater reduction in the 24-hour systolic blood pressure (from 134 to 122 mmHg, p = 0.007), and in the brachial artery flow-mediated dilation (from 6.5 to 10.9%, p = 0.003) when compared with the NSU group (from 137 to 128 mmHg, p = 0.362, and from 7.5 to 8.3%, p = 0.820). There was no statistically significant difference in pulse wave velocity (SU group: from 9.95 to 9.90 m/s, p = 0.650; NSU group: from 10.65 to 11.05 m/s, p = 0.586).

 Conclusion:

Combined use of statins, amlodipine, and renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors improves the antihypertensive response and endothelial function in patients with hypertension and diabetes.

 Keywords: Hypertension Renin-Angiotensin System/drug effects Endothelium/physiopathology Diabetes Mellitus Introduction

Statins are the main LDL-cholesterol lowering drugs. Studies show that these drugs have pleiotropic effects, such as improvement in endothelial vasodilation response, increase in nitric oxide bioavailability, and reduction in endothelin levels1,2. These effects are believed to be related to their benefit in populations with high cardiovascular risk, in which their use is associated with reduced risk of cardiovascular events3,4.

One of the pleiotropic effects of the statins is the reduction in blood pressure (BP). A recent meta-analysis that included more than 20 thousand patients showed a reduction of 2.6 mmHg in systolic BP with statins5. In addition, this effect was greater in patients undergoing pharmacological treatment for hypertension, suggesting a potential synergistic mechanism between the antihypertensive drugs and the statins.

The aim of this study was to analyze whether the use of statin would influence the effect of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitors on BP, endothelial function, and vascular stiffness in a population of patients with hypertension and type 2 diabetes mellitus (T2DM).

 Methods Patients Selection

Patients selected for this project had hypertension and T2DM and were followed up as outpatients in the internal medicine service at Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ). The inclusion criteria were a previous diagnosis of hypertension and T2DM, age between 40 and 70 years, and systolic BP ≥ 130 mmHg and/or diastolic BP ≥ 80 mmHg. The exclusion criteria included resistant hypertension, insulin use, stages 4 and 5 chronic kidney disease, previous history of myocardial infarction and/or stroke, stages C and D heart failure, atrial fibrillation, symptomatic peripheral arterial disease, retinopathy with reduced visual acuity, nephrotic syndrome, and symptomatic diabetic neuropathy. The study was approved by the Research Ethics Committee of Hospital Universitário Pedro Ernesto (UERJ) under the number 01539612.6.0000.5259. All participants read and signed a free and informed consent form. The study is registered at ClinicalTrials.gov under the number NCT01603940.

 Study Design

The study was an open randomized clinical trial, with two active treatment groups and without use of placebo. At visit 1, patients underwent a clinical evaluation and had their antihypertensive medications replaced by amlodipine 5 mg/day. Visit 2 was conducted 6 weeks later and included clinical and laboratory evaluation, ambulatory BP monitoring (ABPM), and assessment of endothelial function and vascular stiffness. During this visit, the patients were randomized to benazepril 10 mg/day or losartan 50 mg/day while continuing on amlodipine. Two reevaluations (visits 3 and 4) were performed at intervals of 4 weeks for adjustment of BP, which was aimed at values < 130 x 80 mmHg. The antihypertensive medications in the study could have their doses doubled (benazepril 20 mg and losartan 100 mg), and the addition of hydrochlorothiazide 25 mg/day was allowed on visits 3 and 4. The dose of amlodipine was maintained at 5 mg/day. At the end of 12 weeks of treatment with RAAS inhibitors, the final visit (visit 5) was conducted, and the assessments performed on visit 2 were repeated. The dose of the T2DM medication was maintained constant. Adherence to treatment was assessed by a comparison between actual and expected tablet intake. We evaluated the use of antihypertensive drugs, statins, acetylsalicylic acid, and oral hypoglycemic agents. Patients were considered as having good adherence when the actual intake was equal to or greater than 80% of the expected intake.

 Statin Use

On visit 1, patients were classified as users or non-users of statin (SU and SNU groups, respectively). Throughout the 18 weeks of the study, the statin was maintained in those who were already taking it, and was not allowed to be started in those who were not taking it. The statin used in the study was simvastatin at a dose of 20 mg/day. All patients in the SU group were taking a statin for more than 12 weeks as prescribed by the physician assistant.

 Conditions to Undergo Complementary Evaluation

All tests were conducted in the morning after a 12-hour fast. Patients were instructed to not smoke, consume caffeine, or practice physical activity within 24 hours of the tests. The rooms were air-conditioned and had the temperature set to around 23 ± 2ºC and the air relative humidity between 50 and 70%. The patients were instructed to take the antihypertensive medication 1 to 2 hours prior to the evaluation.

 Blood Pressure Measurement

For office BP measurements, the patients sat down and rested for 10 minutes. We used a semiautomatic, calibrated equipment, model HEM-705CP (Omron Healthcare, Inc., IL, USA), with the cuff adjusted to the arm circumference. Three measurements were obtained in each arm, and their respective mean values were calculated. The highest mean value was used for analysis of the data.

 Ambulatory Blood Pressure Monitoring (ABPM)

ABPM was assessed with SpaceLabs 90207 (SpaceLabs Inc., WA, USA). The evaluation was scheduled to start between 8 and 9 a.m. and last for at least 24 hours. The BP was measured every 20 minutes between 6 a.m. and 11 p.m., and every 30 minutes between 11 p.m. and 6 a.m. The test was considered satisfactory when at least 70% of the readings were valid, with a minimum of 16 readings during the daytime and 8 readings during sleep and no more than two hours without measurements. We considered the sleep time as that reported by the patient in the activities diary. Nocturnal BP reduction was calculated as [(awake mean BP - sleep mean BP) /awake mean BP] x 100.

 Laboratory Tests

Venous blood samples were collected after a 12-hour fast for biochemical tests. When triglyceride levels were < 400 mg/dl, we calculated the LDL-cholesterol fraction with the Friedewald formula. Glomerular filtration rate (eGFR) was estimated with the MDRD formula: eGFR = 186*Creatinine-1.154*Age-0.203(*0.742 if female). C-reactive protein was determined by nephelometry (Siemens AG Inc., Munich, Germany). To measure microalbuminuria, we used the albuminuria/creatinuria ratio determined in a sample of first-morning urine.

 Vascular Tests Brachial Artery Flow-Mediated Dilation (FMD)

The test was conducted according to the latest guidelines on the method6. The examiner was blinded to the patients’ treatment. We used the ultrasound equipment Vivid 3 (GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA) with a 10 MHz high-resolution linear transducer. The patient was placed in the supine position, with the right arm abducted. After locating the brachial artery, the transducer was placed on the anteromedial surface of the right arm, perpendicular to the axis of the arm, 2 to 5 cm above the antecubital fossa, on the topography of the brachial artery. The measurements were obtained at the end of the diastole (R wave on the electrocardiogram). Ischemia was induced by inflation of the cuff 50 mmHg above the systolic BP during 5 minutes. The largest diameter of the artery was recorded 30, 60, and 90 seconds after deflation of the cuff. FMD was calculated as the variation of the largest diameter of the artery in relation to its baseline measurement.

 Pulse Wave Velocity (PWV)

Pulse waves were obtained with the equipment Complior SP (Alam Medical, Paris, France). The transducers were positioned on the right carotid, right radial (crPWV), and right femoral (cfPWV) arteries7. The distances between the pulses were obtained directly with a tape measure. The carotid-femoral distance was multiplied by 0.8, and this value was used by the equipment for the calculation. Two PWV measurements were carried out, and when the difference between them was greater than 0.5 m/s, a third measurement was obtained. The average of these measurements was used for the analysis.

 Determination of Central Aortic Pressures

Pulse waves at the right radial artery were obtained with a tonometer (SPC-301 - Millar Instruments, Texas, USA) calibrated according to the pressure in the brachial artery. Analysis of this arterial wave by applanation tonometry was performed to derive central aortic pressures and other hemodynamic parameters using the system SphygmoCor (Atcor Medical, Sydney, Australia)8. This software calculated the central systolic BP, central pulse pressure (PP), augmentation pressure (AP), and augmentation index (AIx). Two measurements were obtained, and when the difference between them was greater than 10%, a third measurement was performed. The average of these measurements was used for the analysis.

 Statistical Analysis

The data are presented as median (interquartile range) for numeric variables and distribution of frequencies and proportions for categorical variables. The Mann-Whitney test and Fisher's exact test were used to compare numerical and categorical variables, respectively. The Wilcoxon test was used for paired comparison of variables. Based on a maximum type I error of 0.05 and a standard deviation of 3.5%, a sample size of 14 patients in each group would have 80% power to find a difference ≥ 4% in FMD. The calculation of the sample size used the expected FMD difference between the benazepril and losartan groups according to the design of the original study9. The statistical analysis was performed using a significance level of 5% and the software Statistica 12 (Statsoft Inc, Tulsa, OK, USA).

 Results

According to the inclusion criteria, 47 patients were selected, and 30 were randomized to one of the treatment groups (Figure 1). On visit 1, there were 13 patients in the SU group and 17 patients in the NSU group. All patients showed good treatment adherence. Baseline demographic, clinical, and laboratory characteristics of these patients are shown in Table 1. After treatment with the angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) or angiotensin receptor blocker (ARB), there was no statistically significant difference in laboratory parameters between the groups (data not shown).

Flowchart of the participants throughout the study. Baseline clinical and laboratory characteristics
Variables SU (n = 13) NSU (n = 17) p value
Age (years) 58 (55-60) 57 (52-62) 0.401
Male Gender, n (%) 7 (53.8) 4 (23.5) 0.098
Smoking, n (%) 2 (15.3) 2 (11.7) 0.972
BMI (kg/m2) 29.4 (26.9-33.3) 31.2 (28.1-32.9) 0.999
Glucose (mg/dL) 107 (96-119) 117 (102-160) 0.438
HbA1c (%) 6.25 (5.80-6.70) 6.85 (6.30-7.60) 0.278
Creatinine (mg/dL) 0.76 (0.60-0.80) 0.70 (0.50-0.90) 0.899
eGFR (ml/min) 82.8 (77.8-105.7) 90.4 (72.6-130.8) 0.900
Potassium (mEq/l) 4.5 (4.3-4.7) 4.4 (4.0-4.7) 0.659
Uric Acid (mg/dL) 6.0 (4.5-6.1) 3.6 (3.2-5.1) 0.530
Triglycerides (mg/dL) 120 (95-174) 132 (102-162) 0.964
Total Cholesterol (mg/dL) 186 (167-218) 195 (171-217) 0.785
LDL-cholesterol (mg/dL) 106 (87-125) 117 (103-131) 0.645
HDL-cholesterol (mg/dL) 53 (49-56) 49 (44-59) 0.524
C-Reactive Protein (mg/dL) 0.18 (0.07-0.50) 0.48 (0.18-0.63) 0.089
ACR (mg/g) 16 (10-24) 14 (9-24) 0.747
Benazepril, n(%) 7 (53.8) 7 (41.1) 0.513
Metformin, n(%) 12 (92.3) 15 (88.2) 0.747
Sulphonylurea, n(%) 4 (30.7) 6 (35.3) 0.817

Values are expressed as median (interquartile range), except where specified otherwise; SU: Statin users group; NSU: Non-statin users group; BMI: Body mass index; HbA1c: Glycated hemoglobin; eGFR: Estimated glomerular filtration rate; LDL: Low-density lipoprotein; HDL: High-density lipoprotein; ACR: Albumin-creatinine ratio.

 Blood Pressure

In the analysis of the office BP in the SU group, there was a non-significant decrease in diastolic (8.0 mmHg or 9% reduction) and systolic BP (11.6 mmHg or 8% reduction), although no statistical significance was observed (Figure 2). In the ABPM analysis, the SU group exhibited a greater reduction in mean 24-hour systolic BP (11.5 mmHg or 9% reduction) (Figure 3 and Table 2). A similar effect was observed in the mean 24-hour diastolic BP (4.0 mmHg or 5% reduction) and PP (7.0 mmHg or 13% reduction) (Table 2).

Comparison of office systolic and diastolic blood pressure values between the SU and NSU groups before and after association of antihypertensive treatment; SU: Statin users group; NSU: Non-statin users group; *p = 0.100, patients in the SU group before and after treatment; †p = 0.016, patients in the SU group before and after treatment. Comparison of mean 24-hour systolic and diastolic blood pressures in the SU and NSU groups before and after association of antihypertensive treatment; SU: Statin users group; NSU: Non-statin users group; *p = 0.007, patients in the SU group before and after treatment. Effect of statin use on ABPM.
Variables SU NSU p value
Before After Before After p1 p2 p3
SBP 24-h ABPM 134 (120-146) 122 (114-135) 137 (122-149) 128 (122-140) 0.007 0.362 0.333
DBP 24-h ABPM 79 (73-86) 75 (67-84) 78 (76-89) 78 (63-90) 0.007 0.209 0.976
PP 24-h ABPM 56 (49-61) 49 (41-55) 51 (45-62) 56 (44-61) 0.032 0.813 0.177
Awake SBP 139 (121-149) 125 (115-136) 139 (125-156) 130 (123-147) 0.015 0.167 0.333
Awake DBP 81 (74-89) 77 (72-83) 81 (78-92) 80 (66-90) 0.058 0.099 0.930
Nocturnal SBP 125 (112-139) 113 (109-119) 134 (116-137) 121 (109-132) 0.035 0.396 0.278
Nocturnal DBP 72 (67-76) 67 (58-73) 73 (66-83) 67 (62-80) 0.035 0.615 0.769
Nocturnal Descent (%) 5.0 (2.2-11.7) 7.4 (2.9-11.5) 10.2 (4.3-13.3) 6.4 (4.6-8.2) 0.374 0.432 0.578

Values are expressed as median (interquartile range), except where specified otherwise; unit: mmHg; p1: Patients in the SU group before and after treatment; p2: Patients in the NSU group before and after treatment; p3: Comparison between the SU and NSU groups at the end of the treatment; SU: Statin users group; NSU: Non-statin users group; SBP: Systolic blood pressure; DBP: Diastolic blood pressure; PP: Pulse pressure; ABPM: Ambulatory blood pressure monitoring.

There was a similar percentage of patients using ACEI (54 vs 41%) and ARB (46 vs 59%) in the SU and SNU groups, and a similar proportion of patients who required dosage adjustment of these medications (61% vs 47%, p = 0.430) and/or association of hydrochlorothiazide for BP control (15% vs 17%, p = 0.865).

 Endothelial Function and Vascular Stiffness

The SU group presented a greater FMD response and a higher reduction in systolic aortic BP when compared with the NSU group (Figure 4). There was no statistically significant difference in AIx, cfPWV, and crPWV responses (Table 3).

Comparison of the values of brachial artery flow-mediated dilation between the SU and NSU groups before and after association of antihypertensive treatment; SU: Statin users group; FMD: Brachial artery flow-mediated dilation; NSU: Non-statin users group; *p = 0.003, patients in the SU group before and after treatment. Effect of statin use vascular tests
Variables SU NSU p value
Before After Before After p 1 p 2 p 3
Brachial FMD (%) 6.50 (5.10-7.10) 10.90 (7.30-12.20) 7.50 (6.00-10.20) 8.30 (7.50-9.95) 0.003 0.820 0.211
cfPWV (m/s) 9.95 (9.35-10.55) 9.90 (8.50-11.05) 10.65 (9.60-12.35) 11.05 (10.20-11.70) 0.650 0.586 0.111
crPWV (m/s) 9.85 (9.05-10.40) 10.00 (9.05-10.55) 9.70 (9.35-10.90) 9.65 (9.35-10.20) 0.972 0.570 0.490
Aortic systolic BP (mmHg) 139 (128-143) 125 (117-128) 127 (121-140) 126 (119-139) 0.046 0.623 0.477
Aortic PP (mmHg) 86 (84-92) 82 (68-84) 82 (79-87) 79 (74-88) 0.018 0.508 0.706
AIx (%) 30 (28-43) 33 (25-40) 31 (23-33) 33 (27-37) 0.263 0.308 0.916
AP (mmHg) 15 (13-24) 17 (10-21) 13 (9-18) 16 (10-20) 0.278 0.320 0.966

Values are expressed as median (interquartile range), except where specified otherwise; p1: Patients in the SU group before and after treatment; p2: Patients in the NSU group before and after treatment; p3: Comparison between the SU and NSU groups at the end of the treatment; SU: Statin users group; NSU: Non-statin users group; Brachial FMD: Brachial artery flow-mediated dilation; cfPWV: Carotid-femoral pulse wave velocity; crPWV: Carotid-radial pulse wave velocity; BP: Blood pressure; PP: Pulse pressure; AIx: Augmentation index; AP: Augmentation pressure.

 Discussion

The most recent guidelines recommend that patients with T2DM should use RAAS inhibitors (ACEI or ARB) and statins10-13. The present study showed that simvastatin improves endothelial function and increases the antihypertensive effect of ACEI or ARB in association with amlodipine in patients with hypertension and diabetes.

The antihypertensive mechanisms of the statins are probably due to an increase in nitric oxide bioavailability with an increase in endothelium-dependent vasodilation response, and a reduction in endothelin-1 concentration and free radicals formation1,2,14. In addition, a synergism is also speculated between statins and RAAS inhibitors through reduced expression of type 1 angiotensin receptors and blockade of intracellular pathways associated with angiotensin II action, both caused by statins15. Many of these benefiting mechanisms of the statins are independent of the reduction in LDL-cholesterol. In the present study, the reduction in BP and improvement in endothelial function occurred despite statistically similar LDL-cholesterol values in the SU and NSU groups.

In a recent meta-analysis, Briasoulis et al.5 observed a mean systolic BP reduction of 2.6 mmHg in patients on statins, even in those without a diagnosis of hypertension5. In hypertensive patients, the systolic BP may reduce up to 5.8 mmHg5. In diabetics, the study estimated a reduction of 6.5 mmHg in the systolic BP and 4.0 mmHg in the diastolic BP5. Another meta-analysis by Strazzullo et al. also examined the antihypertensive effect of statins and observed an average reduction of 4.0 mmHg in the systolic and 1.2 mmHg in the diastolic BP16. Strazzullo et al16 observed in a subgroup of diabetic patients a reduction of 3.7 mmHg in the systolic and 0.8 mmHg in the diastolic BP16. None of these studies investigated the association of statins with ACEI or ARB.

Spósito et al17 studied the interaction between ACEI and statins and observed that the group receiving a combination of both showed greater BP reduction when compared with the group receiving ACEI alone (21 vs. 14 mmHg, p < 0.05)17. However, Mancia et al18 observed no reduction in BP with the association of pravastatin and fosinopril. Koh et al19 evaluated the combination of losartan and ramipril with simvastatin and did not observe greater BP reduction with this association19,20. In the present study, the association of benazepril or losartan in patients already receiving simvastatin and amlodipine promoted greater reduction in systolic and diastolic BP, both in casual measurements in the office and in 24-hour measurements.

Zhang et al21 recently published a meta-analysis on the effects of statins in brachial artery FMD in patients with T2DM. The final result showed an improvement of 0.94% (95% CI 0.38-1.50%, p < 0.001) in absolute FMD values. Koh et al19 conducted a study in which patients were randomized to three groups: ramipril, simvastatin, or a combination of both. Their cohort, comprised of 76% of hypertensive patients, included individuals with a mean age of 60 years, T2DM, and LDL-cholesterol > 100 mg/dL. The authors observed that the combined use of statins and ACEI promoted a greater increase in FMD than each medication alone. In contrast, no improvement in FMD was observed by Van Venrooij et al22 with atorvastatin, and Beishizen et al. with cerivastatin and simvastatin22,23. Tan et al24, in a population with T2DM and dyslipidemia, observed an improvement in FMD with atorvastatin when compared with placebo. In the present study, which assessed a population of diabetic patients with hypertension, only those already using simvastatin had a statistically significant improvement in brachial artery FMD when benazepril or losartan were associated.

Kanaki et al25 evaluated the use of simvastatin in patients with hypertension and dyslipidemia and observed improvements in PWV, aortic BP, and AIx. However, no improvement in aortic pressure was observed with atorvastatin by William et al26 in hypertensive patients and Fasset et al27 in patients with chronic renal failure26,27. Raisone et al28 were one of the few to observe worsening in PWV with atorvastatin. In contrast, Pirro et al29 and Maki-Petaja et al30 observed improvement in PWV with statins. So far, there are no studies on the effects of statins on aortic pressure and PWV in diabetic patients with hypertension. The present study showed a reduction in central aortic pressure, in parallel with reductions in office BP and ABPM in simvastatin users, although no statistically significant changes were observed in AIx and PWV.

The study has some limitations. Since this is a post hoc analysis, the groups were not randomized according to statin use. In addition, approximately half of the study sample had no prior use of statin. Although it was not possible to evaluate the reasons, the group without prior use of simvastatin could have pre-selected patients with poor adherence to antihypertensive drugs before recruitment for the study. These patients could have BP levels above the recommended target, higher prevalence of vascular lesions, and as a result, inadequate response to antihypertensive drugs or lower improvement in endothelial function with the treatment when compared with the group of statin users. There was also a trend towards more male patients in the group of simvastatin users. We believe that this fact had little relevance, because despite having a higher cardiovascular risk, this group had the greatest benefit in BP reduction. The open use of the medication is also a limiting factor. However, the results were reinforced by the BP reduction in the ABPM and in central aortic measurements, since these methods are known to be minimally influenced by the placebo effect.

 Conclusions

Prior use of statin increases the antihypertensive effect and improves the endothelial function in hypertensive patients with T2DM treated with amlodipine associated with an RAAS inhibitor. Randomized studies with larger samples and 2x2 design are needed to evaluate the interaction between statins and RAAS inhibitors.

Sources of Funding

This study was funded by Faperj and CNPq.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Ronaldo Altenburg Gismondi, from Universidade do Estado do Rio de Janeiro.

 References 1 Sarkar K, Sinha AK, Mehta JL. The role of statins in endothelial dysfunction in hypertension. Curr Opin Cardiol. 2006;21(4):316-21. Sarkar K Sinha AK Mehta JL The role of statins in endothelial dysfunction in hypertension Curr Opin Cardiol 2006 21 4 316 321 2 De Sotomayor MA, Pérez-Guerrero C, Herrrera MD, Jimenez L, Marín R, Marhuenda E, et al. Improvement of age-related endothelial dysfunction by simvastatin: effect on NO and COX pathways. Br J Pharmacol. 2005;146(8):1130-8. De Sotomayor MA Pérez-Guerrero C Herrrera MD Jimenez L Marín R Marhuenda E Improvement of age-related endothelial dysfunction by simvastatin: effect on NO and COX pathways Br J Pharmacol 2005 146 8 1130 1138 3 Ribeiro RA, Duncan BB, Ziegelmann PK, Stella SF, Vieira JL da C, Restelatto LMF, et al. Cost-effectiveness of high, moderate and low-dose statins in the prevention of vascular events in the Brazilian public health system. Arq Bras Cardiol. 2014;104(1):32-44. Ribeiro RA Duncan BB Ziegelmann PK Stella SF Vieira JL da C Restelatto LMF Cost-effectiveness of high, moderate and low-dose statins in the prevention of vascular events in the Brazilian public health system Arq Bras Cardiol 2014 104 1 32 44 4 De Vera MA, Bhole V, Burns LC, Lacaille D. Impact of statin adherence on cardiovascular disease and mortality outcomes: a systematic review. Br J Clin Pharmacol .2014;78(4):684-98. De Vera MA Bhole V Burns LC Lacaille D Impact of statin adherence on cardiovascular disease and mortality outcomes: a systematic review Br J Clin Pharmacol 2014 78 4 684 698 5 Briasoulis A, Agarwal V, Valachis A, Messerli FH. Antihypertensive effects of statins: a meta-analysis of prospective controlled studies. J Clin Hypertens (Greenwich) .2013;15(5):310-20. Briasoulis A Agarwal V Valachis A Messerli FH Antihypertensive effects of statins: a meta-analysis of prospective controlled studies J Clin Hypertens (Greenwich) 2013 15 5 310 320 6 Corretti MC, Anderson TJ, Benjamin EJ, Celermajer D, Charbonneau F, Creager MA et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. J Am Coll Cardiol. 2002;39(2):257-65. Corretti MC Anderson TJ Benjamin EJ Celermajer D Charbonneau F Creager MA Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force J Am Coll Cardiol 2002 39 2 257 265 7 Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, Boutouyrie P, Giannattasio C, Hayoz D, et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J. 2006;27(21):2588-605. Laurent S Cockcroft J Van Bortel L Boutouyrie P Giannattasio C Hayoz D Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications Eur Heart J 2006 27 21 2588 2605 8 Pauca AL, O'Rourke MF, Kon ND. Prospective evaluation of a method for estimating ascending aortic pressure from the radial artery pressure waveform. Hypertension .2001;38(4):932-7. Pauca AL O'Rourke MF Kon ND Prospective evaluation of a method for estimating ascending aortic pressure from the radial artery pressure waveform Hypertension 2001 38 4 932 937 9 Gismondi RA, Oigman W, Bedirian R, Pozzobon CR, Ladeira MB, Neves MF. Comparison of benazepril and losartan on endothelial function and vascular stiffness in patients with Type 2 diabetes mellitus and hypertension: A randomized controlled trial. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015 Mar 17[epub ahead of print] Gismondi RA Oigman W Bedirian R Pozzobon CR Ladeira MB Neves MF Comparison of benazepril and losartan on endothelial function and vascular stiffness in patients with Type 2 diabetes mellitus and hypertension: A randomized controlled trial J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 17 03 2015 epub ahead of print 10 Xavier HT, Izar MC, Faria Neto JR, Assad MH, Rocha VZ, Sposito AC et al. V Brazilian Guidelines on Dyslipidemias and Prevention of Atherosclerosis. Arq Bras Cardiol. 2013;101(4 Suppl 1):1-20. Xavier HT Izar MC Faria JR Neto Assad MH Rocha VZ Sposito AC V Brazilian Guidelines on Dyslipidemias and Prevention of Atherosclerosis Arq Bras Cardiol 2013 101 4 1 1 20 11 Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Böhm M, et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013;34(28):2159-219. Mancia G Fagard R Narkiewicz K Redon J Zanchetti A Böhm M 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2013 34 28 2159 2219 12 Drapala A, Sikora M, Ufnal M. Statins, the renin-angiotensin-aldosterone system and hypertension - a tale of another beneficial effect of statins. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2014;15(3):250-8. Drapala A Sikora M Ufnal M Statins, the renin-angiotensin-aldosterone system and hypertension - a tale of another beneficial effect of statins J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2014 15 3 250 258 13 Lafeber M, Grobbee DE, Spiering W, van der Graaf Y, Bots ML, Visseren FLJ. The combined use of aspirin, a statin, and blood pressure-lowering agents (polypill components) in clinical practice in patients with vascular diseases or type 2 diabetes mellitus. Eur J Prev Cardiol. 2013;20(5):771-8. Lafeber M Grobbee DE Spiering W van der Graaf Y Bots ML Visseren FLJ The combined use of aspirin, a statin, and blood pressure-lowering agents (polypill components) in clinical practice in patients with vascular diseases or type 2 diabetes mellitus Eur J Prev Cardiol 2013 20 5 771 778 14 Wassmann S, Laufs U, Müller K, Konkol C, Ahlbory K, Bäumer AT, et al. Cellular antioxidant effects of atorvastatin in vitro and in vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22(2):300-5. Wassmann S Laufs U Müller K Konkol C Ahlbory K Bäumer AT Cellular antioxidant effects of atorvastatin in vitro and in vivo Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002 22 2 300 305 15 Delbosc S, Cristol J-P, Descomps B, Mimran A, Jover B. Simvastatin prevents angiotensin II-induced cardiac alteration and oxidative stress. Hypertension. 2002;40(2):142-7. Delbosc S Cristol J-P Descomps B Mimran A Jover B Simvastatin prevents angiotensin II-induced cardiac alteration and oxidative stress Hypertension 2002 40 2 142 147 16 Strazzullo P, Kerry SM, Barbato A, Versiero M, D'Elia L, Cappuccio FP. Do statins reduce blood pressure? A meta-analysis of randomized, controlled trials. Hypertension. 2007;49(4):792-8. Strazzullo P Kerry SM Barbato A Versiero M D'Elia L Cappuccio FP Do statins reduce blood pressure? A meta-analysis of randomized, controlled trials Hypertension 2007 49 4 792 798 17 Spósito AC, Mansur AP, Coelho OR, Nicolau JC, Ramires JA. Additional reduction in blood pressure after cholesterol-lowering treatment by statins (lovastatin or pravastatin) in hypercholesterolemic patients using angiotensin-converting enzyme inhibitors (enalapril or lisinopril). Am J Cardiol. 1999;83(10):1497-9. Spósito AC Mansur AP Coelho OR Nicolau JC Ramires JA Additional reduction in blood pressure after cholesterol-lowering treatment by statins (lovastatin or pravastatin) in hypercholesterolemic patients using angiotensin-converting enzyme inhibitors (enalapril or lisinopril) Am J Cardiol 1999 83 10 1497 1499 18 Mancia G, Parati G, Revera M, Bilo G, Giuliano A, Veglia F, et al. Statins, antihypertensive treatment, and blood pressure control in clinic and over 24 hours: evidence from PHYLLIS randomised double blind trial. BMJ. 2010;340:c1197. Mancia G Parati G Revera M Bilo G Giuliano A Veglia F Statins, antihypertensive treatment, and blood pressure control in clinic and over 24 hours: evidence from PHYLLIS randomised double blind trial BMJ 2010 340 c1197 c1197 19 Koh KK, Son JW, Ahn JY, Kim DS, Jin DK, Kim HS, et al. Simvastatin combined with ramipril treatment in hypercholesterolemic patients. Hypertension. 2004;44(2):180-5. Koh KK Son JW Ahn JY Kim DS Jin DK Kim HS Simvastatin combined with ramipril treatment in hypercholesterolemic patients Hypertension 2004 44 2 180 185 20 Koh KK, Quon MJ, Lee Y, Han SH, Ahn JY, Chung WJ, et al. Additive beneficial cardiovascular and metabolic effects of combination therapy with ramipril and candesartan in hypertensive patients. Eur Heart J . 2007;28(12):1440-7. Koh KK Quon MJ Lee Y Han SH Ahn JY Chung WJ Additive beneficial cardiovascular and metabolic effects of combination therapy with ramipril and candesartan in hypertensive patients Eur Heart J 2007 28 12 1440 1447 21 Zhang L, Gong D, Li S, Zhou X. Meta-analysis of the effects of statin therapy on endothelial function in patients with diabetes mellitus. Atherosclerosis. 2012;223(1):78-85. Zhang L Gong D Li S Zhou X Meta-analysis of the effects of statin therapy on endothelial function in patients with diabetes mellitus Atherosclerosis 2012 223 1 78 85 22 Van Venrooij F V, van de Ree MA, Bots ML, Stolk RP, Huisman M V, Banga JD. Aggressive lipid lowering does not improve endothelial function in type 2 diabetes: the Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention (DALI) Study: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care. 2002;25(7):1211-6. Van Venrooij FV van de Ree MA Bots ML Stolk RP Huisman MV Banga JD Aggressive lipid lowering does not improve endothelial function in type 2 diabetes: the Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention (DALI) Study: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial Diabetes Care 2002 25 7 1211 1216 23 Beishuizen ED, Tamsma JT, Jukema JW, van de Ree MA, van der Vijver JCM, Meinders AE et al. The effect of statin therapy on endothelial function in type 2 diabetes without manifest cardiovascular disease. Diabetes Care. 2005;28(7):1668-74. Beishuizen ED Tamsma JT Jukema JW van de Ree MA van der Vijver JCM Meinders AE The effect of statin therapy on endothelial function in type 2 diabetes without manifest cardiovascular disease Diabetes Care 2005 28 7 1668 1674 24 Tan KCB, Chow WS, Tam SCF, Ai VHG, Lam CHL, Lam KSL. Atorvastatin lowers C-reactive protein and improves endothelium-dependent vasodilation in type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):563-8. Tan KCB Chow WS Tam SCF Ai VHG Lam CHL Lam KSL Atorvastatin lowers C-reactive protein and improves endothelium-dependent vasodilation in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2002 87 2 563 568 25 Kanaki AI, Sarafidis PA, Georgianos PI, Kanavos K, Tziolas IM, Zebekakis PE, et al. Effects of low-dose atorvastatin on arterial stiffness and central aortic pressure augmentation in patients with hypertension and hypercholesterolemia. Am J Hypertens. 2013;26(5):608-16. Kanaki AI Sarafidis PA Georgianos PI Kanavos K Tziolas IM Zebekakis PE Effects of low-dose atorvastatin on arterial stiffness and central aortic pressure augmentation in patients with hypertension and hypercholesterolemia Am J Hypertens 2013 26 5 608 616 26 Williams B, Lacy PS, Cruickshank JK, Collier D, Hughes AD, Stanton A , et al. Impact of statin therapy on central aortic pressures and hemodynamics: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation-Lipid-Lowering Arm (CAFE-LLA) Study. Circulation. 2009;119(1):53-61. Williams B Lacy PS Cruickshank JK Collier D Hughes AD Stanton A Impact of statin therapy on central aortic pressures and hemodynamics: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation-Lipid-Lowering Arm (CAFE-LLA) Study Circulation 2009 119 1 53 61 27 Fassett RG, Robertson IK, Ball MJ, Geraghty DP, Sharman JE, Coombes JS. Effects of atorvastatin on arterial stiffness in chronic kidney disease: a randomised controlled trial. J Atheroscler Thromb. 2010;17(3):235-41. Fassett RG Robertson IK Ball MJ Geraghty DP Sharman JE Coombes JS Effects of atorvastatin on arterial stiffness in chronic kidney disease: a randomised controlled trial J Atheroscler Thromb 2010 17 3 235 241 28 Raison J, Rudnichi A, Safar ME. Effects of atorvastatin on aortic pulse wave velocity in patients with hypertension and hypercholesterolaemia: a preliminary study. J Hum Hypertens. 2002;16(10):705-10. Raison J Rudnichi A Safar ME Effects of atorvastatin on aortic pulse wave velocity in patients with hypertension and hypercholesterolaemia: a preliminary study J Hum Hypertens 2002 16 10 705 710 29 Pirro M, Schillaci G, Mannarino MR, Savarese G, Vaudo G, Siepi D, et al. Effects of rosuvastatin on 3-nitrotyrosine and aortic stiffness in hypercholesterolemia. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2007;17(6):436-41. Pirro M Schillaci G Mannarino MR Savarese G Vaudo G Siepi D Effects of rosuvastatin on 3-nitrotyrosine and aortic stiffness in hypercholesterolemia Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007 17 6 436 441 30 Mäki-Petäjä KM, Booth AD, Hall FC, Wallace SML, Brown J, McEniery CM, et al. Ezetimibe and simvastatin reduce inflammation, disease activity, and aortic stiffness and improve endothelial function in rheumatoid arthritis. J Am Coll Cardiol. 2007;50(9):852-8. Mäki-Petäjä KM Booth AD Hall FC Wallace SML Brown J McEniery CM Ezetimibe and simvastatin reduce inflammation, disease activity, and aortic stiffness and improve endothelial function in rheumatoid arthritis J Am Coll Cardiol 2007 50 9 852 858 Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina Associado a Estatina Melhora a Função Endotelial em Diabéticos Gismondi Ronaldo Altenburg Bedirian Ricardo Pozzobon Cesar Romaro Ladeira Márcia Cristina Oigman Wille Neves Mário Fritsch Universidade do Estado do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ Brasil Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Universidade do Estado do Rio de Janeiro Correspondência: Ronaldo Altenburg Gismondi Hospital Universitário Antônio Pedro, Rua Marquês do Paraná, 303 – 7º andar – secretaria de clínica médica. CEP 24220-300, Niterói, RJ – Brasil. E-mail: ronaldo@floralia.com.br, ronaldogismondi@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e Análise e interpretação dos dados: Gismondi RA, Bedirian R, Pozzobon CR, Ladeira MC, Oigman W, Neves MF; Obtenção de dados: Gismondi RA, Bedirian R, Pozzobon CR, Ladeira MC; Análise estatística e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Gismondi RA, Oigman W, Neves MF;Obtenção de financiamento: Oigman W, Neves MF; Redação do manuscrito: Gismondi RA, Bedirian R, Oigman W, Neves MF.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamentos:

Estudos sugerem que as estatinas possuem efeitos pleotrópicos, como melhora da função endotelial, da rigidez vascular e redução da pressão arterial.

 Objetivo:

Analisar se o uso prévio de estatina influenciou o efeito sobre a pressão arterial, a função endotelial e a rigidez vascular de drogas inibidoras do sistema renina-angiotensina-aldosterona.

 Métodos:

Pacientes hipertensos e diabéticos com pressão arterial de consultório sistólica ≥ 130 mmHg e/ou diastólica ≥ 80 mmHg tiveram suas medicações anti-hipertensivas substituídas por anlodipino durante 6 semanas. Em seguida, foram randomizados para associação de benazepril ou losartana por mais 12 semanas. Pressão arterial (através da monitorização ambulatorial da pressão arterial), função endotelial (dilatação mediada por fluxo da artéria braquial) e rigidez vascular (velocidade da onda de pulso) foram avaliados antes e após o tratamento combinado. Neste trabalho, uma análise post-hoc foi realizada para comparar pacientes que vinham (grupo CE) ou não (grupo SE) em uso de estatina.

 Resultados:

O grupo CE apresentou maior redução na pressão arterial sistólica nas 24 horas (134 para 122 mmHg, p = 0,007) e na dilatação mediada por fluxo da artéria braquial (6,5 para 10,9%, p = 0,003) quando comparado com o grupo SE (137 para 128 mmHg, p = 0,362, e 7,5 para 8,3%, p = 0,820). Não houve diferença estatisticamente significante na velocidade de onda de pulso (grupo CE 9,95 para 9,90 m/s, p = 0,650 e grupo SE 10,65 para 11,05 m/s, p = 0,586).

 Conclusão:

O uso combinado de estatinas, anlodipino e inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona melhora a resposta anti-hipertensiva e a função endotelial em pacientes hipertensos e diabéticos.

 Palavras-chave: Hipertensão Sistema Renina-Angiotensina/efeitos de drogas Endotélio/fisiopatologia Diabetes Mellitus Introdução

As estatinas são as principais drogas redutoras do LDL colesterol. Pesquisas mostram que estes fármacos possuem outros efeitos relevantes, chamados de pleiotrópicos, como, por exemplo, melhora na resposta vasodilatadora do endotélio, aumento da biodisponibilidade do óxido nítrico e redução dos níveis de endotelina1,2. Acredita-se que estes efeitos estejam relacionados com seu benefício em populações de alto risco cardiovascular, na qual seu uso está associado com redução no risco de eventos cardiovasculares3,4.

Um dos efeitos pleiotrópicos das estatinas seria a redução da pressão arterial (PA). Uma meta-análise recente, com mais de 20 mil pacientes, observou uma redução de 2,6 mmHg na PA sistólica com o uso de estatinas5. Além disso, esse efeito foi maior em pacientes sob tratamento medicamentoso para hipertensão arterial sistêmica (HAS), sugerindo um potencial mecanismo de sinergia entre as drogas anti-hipertensivas e as estatinas.

O objetivo deste estudo foi analisar se o uso de estatina influenciou o efeito sobre a pressão arterial, a função endotelial e a rigidez vascular de drogas inibidoras do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) em uma população de pacientes com HAS e diabetes melito tipo 2 (DM2).

 Métodos Seleção dos Pacientes

Foram selecionados para o projeto pacientes com HAS e DM2 em acompanhamento ambulatorial no serviço de clínica médica da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ). Os critérios de inclusão foram: diagnóstico prévio de HAS e DM2, idade entre 40 e 70 anos e pressão arterial sistólica ≥ 130 mmHg e/ou diastólica ≥ 80 mmHg. Os critérios de exclusão foram: hipertensão resistente, uso de insulina, doença renal crônica estágios 4 e 5, história prévia de infarto do miocárdio e/ou acidente vascular encefálico, insuficiência cardíaca estágios C e D, fibrilação atrial, doença arterial periférica sintomática, retinopatia com redução da acuidade visual, síndrome nefrótica e neuropatia sintomática pelo DM2. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Pedro Ernesto (UERJ) sob o número 01539612.6.0000.5259 e todos os participantes leram e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. O estudo foi registrado no Clinical Trials sob o número NCT01603940.

 Desenho do Estudo

O estudo foi um ensaio clínico randomizado, aberto, com dois grupos de tratamento ativo sem uso de placebo. Na visita 1, os pacientes foram submetidos a avaliação clínica e suas medicações anti-hipertensivas foram substituídas por anlodipino 5 mg/dia. Após 6 semanas, foi realizada a visita 2, com avaliação clínica e laboratorial, monitorização ambulatorial da PA e realização de exames para avaliar a função endotelial e a rigidez vascular. Nessa visita os pacientes foram randomizados para benazepril 10 mg/dia ou losartana 50 mg/dia; o anlodipino foi mantido. Duas reavaliações (visitas 3 e 4) foram feitas com 4 semanas de intervalo para ajuste da PA, tendo como meta valores < 130 x 80 mmHg. As medicações anti-hipertensivas do estudo poderiam ter a dose dobrada (20 mg benazepril e 100 mg losartana), bem como foi permitido associar hidroclorotiazida 25 mg/dia nas visitas 3 e 4. A dose de anlodipino foi mantida em 5 mg/dia. Ao final de 12 semanas de tratamento com os inibidores do SRAA, foi realizada a visita final (visita 5) e repetidas as avaliações da visita 2. A dose da medicação para o DM2 foi mantida constante. A adesão ao tratamento foi avaliada pela comparação entre o consumo real e o esperado dos comprimidos. Foi avaliado o uso dos anti-hipertensivos, das estatinas, do ácido acetilsalicílico e dos hipoglicemiantes orais. Os pacientes foram considerados com boa adesão quando o consumo real foi igual ou maior a 80% do esperado.

 Uso de Estatina

Na visita 1 os pacientes foram classificados como usuários ou não de estatina, respectivamente, grupo com estatina (CE) e sem estatina (SE). Durante todo o período de estudo, no total de 18 semanas, a estatina foi mantida em quem já usava e não permitido início para aqueles que estavam sem a medicação. A estatina utilizada foi a sinvastatina na dose de 20 mg/dia. Todos os pacientes do grupo CE faziam uso da medicação por indicação do médico assistente há mais de 12 semanas.

 Condições para a realização dos exames complementares

Todos os exames foram feitos no período da manhã, com o paciente em jejum (12 horas), sendo orientados a não fumar, nem ingerir cafeína, e tampouco praticar atividade física nas 24 horas que precedessem os exames. As salas eram climatizadas, com temperatura em torno de 23 ± 2 graus Celsius e umidade relativa do ar entre 50 e 70%. Os pacientes foram orientados a fazer uso das medicações anti-hipertensivas 1 a 2 horas antes da avaliação.

 Medida da Pressão Arterial

Para a medida da PA em consultório, os pacientes ficaram previamente em repouso, sentados, por 10 minutos. Foi utilizado um aparelho semiautomático, modelo HEM-705CP (Omron Healthcare Inc, IL, Estados Unidos), calibrado e com manguito ajustado para a circunferência do braço. Foram obtidas três medidas em cada um dos membros superiores e calculadas suas respectivas médias. A média de maior valor foi utilizada para análise dos dados.

 Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA)

A MAPA foi realizada com o aparelho SpaceLabs 90207 (SpaceLabs Inc, WA, Estados Unidos), programado para iniciar o exame entre 8 e 9 horas da manhã e com duração mínima de 24 horas. A PA foi medida a cada 20 minutos das 6 às 23 horas e a cada 30 minutos das 23 às 6 horas. O exame foi considerado satisfatório quando houve, no mínimo, 70% das leituras válidas e um mínimo de 16 leituras na vigília e 8 no sono e nenhum período superior a duas horas sem medidas. O período do sono foi aquele relatado pelo paciente no diário de atividades. O descenso noturno da PA foi calculado como [(média da PA na vigília - média da PA no sono)/média da PA na vigília] x 100.

 Exames laboratoriais

Uma amostra de sangue venoso foi coletada após jejum de 12 horas para exames bioquímicos. Quando o valor dos triglicerídeos foi < 400 mg/dL, a fração LDL-colesterol foi calculada a partir da fórmula de Friedewald. A taxa de filtração glomerular (TFGe) foi estimada pela fórmula MDRD: TFGe = 186*Creatinina-1,154*Idade-0,203(*0,742 se sexo feminino). Para dosagem da proteína C reativa o método utilizado foi o de nefelometria (Siemens AG Inc, Munique, Alemanha). Para determinação da microalbuminúria foi utilizada a relação albuminúria/creatinúria obtida em amostra urinária coletada na primeira urina da manhã.

 Exames Vasculares Dilatação mediada por fluxo da artéria braquial (DMF)

O exame foi realizado segundo as últimas diretrizes sobre o método6. O examinador estava “cego” em relação ao tratamento do paciente. Foi utilizado um aparelho de ultrassom Vivid 3 (GE Healthcare, Milwaukee, WI, Estados Unidos) com transdutor linear de alta resolução de 10 MHz. O paciente foi colocado em decúbito dorsal, com o membro superior direito abduzido. Depois de localizada a artéria braquial, o transdutor foi colocado na face anteromedial do membro superior direito, perpendicularmente ao eixo do braço, 2 a 5 cm acima da prega antecubital, na topografia da artéria braquial. As medidas foram realizadas no fim da diástole (onda R no eletrocardiograma). A isquemia foi induzida pela insuflação do manguito 50 mmHg acima da PA sistólica durante 5 minutos. O maior diâmetro do vaso foi registrado 30, 60 e 90 segundos após a desinsuflação. A DMF foi calculada como a variação no maior diâmetro do vaso em relação ao seu valor basal.

 Velocidade da Onda de Pulso (VOP)

Ondas de pulso foram obtidas com o aparelho Complior SP (Alam Medical, Paris, França). Os transdutores foram posicionados sobre a artéria carótida direita, radial direita (crVOP) e femoral direita (cfVOP)7. As medidas das distâncias entre os pulsos foram obtidas diretamente com o auxílio de uma fita métrica. A distância carótida-femoral foi multiplicada por 0,8 e esse valor foi utilizado para o cálculo pelo aparelho. Duas medidas da VOP foram realizadas e quando a diferença entre elas foi maior que 0,5 m/s, uma terceira medida foi feita. A médias dessas medidas foi utilizada para análise.

 Determinação das Pressões Aórticas Centrais

Ondas de pulso da artéria radial direita foram obtidas por meio de um tonômetro (SPC-301 - Millar Instruments, Texas, Estados Unidos), calibrado de acordo com a pressão na artéria braquial. A análise dessa onda arterial por tonometria de aplanação foi realizada para derivar pressões aórticas centrais e outros parâmetros hemodinâmicos utilizando o sistema SphygmoCor (Atcor Medical, Sidnei, Austrália)8. Esse software calculou a PA sistólica central, a pressão de pulso (PP) central, a pressão de incremento (augmentation pressure, AP) e o índice de incremento (augmentation index, AIx). Duas medidas foram realizadas e quando a diferença entre elas foi maior que 10%, uma terceira medida foi feita. A médias dessas medidas foi utilizada para análise.

 Análise Estatística

Os dados estão apresentados como mediana (intervalo interquartílico) para variáveis numéricas e distribuição de frequências e proporções para variáveis categóricas. O teste de Mann-Whitney e o teste exato de Fisher forem utilizados para comparar variáveis numéricas e categóricas, respectivamente. O teste de Wilcoxon foi utilizado para comparação pareada das variáveis. Com base em um erro tipo I máximo de 0,05 e um desvio-padrão de 3,5%, 14 pacientes em cada grupo teriam 80% de poder para encontrar uma diferença ≥ 4% na DMF. O cálculo do tamanho da amostra utilizou a diferença esperada na DMF entre os grupos benazepril e losartana, em função do desenho do estudo original9. A análise estatística foi efetuada utilizando-se nível de significância igual a 5% e o software Statistica 12 (Statsoft Inc, Tulsa, OK, Estados Unidos).

 Resultados

De acordo com os critérios de inclusão, 47 pacientes foram selecionados e 30 randomizados para um dos grupos de tratamento (Figura 1). Na visita 1 havia 13 pacientes no grupo CE e 17 pacientes no grupo SE. Todos os pacientes tiveram boa adesão ao tratamento. As características basais demográficas, clínicas e laboratoriais desses pacientes encontram-se na Tabela 1. Após o tratamento com inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECA) ou com bloqueadores do receptor de angiotensina (BRA), os parâmetros laboratoriais não apresentaram diferença estatisticamente significativa entre os grupos (dados não mostrados).

Fluxograma dos participantes ao longo do estudo. Características basais clínicas e laboratoriais
Variáveis CE (n = 13) SE (n = 17) Valor de p
Idade (anos) 58 (55-60) 57 (52-62) 0,401
Sexo Masculino, n (%) 7 (53,8) 4 (23,5) 0,098
Tabagismo, n (%) 2 (15,3) 2 (11,7) 0,972
IMC (kg/m2) 29,4 (26,9-33,3) 31,2 (28,1-32,9) 0,999
Glicose (mg/dL) 107 (96-119) 117 (102-160) 0,438
HgbA1c (%) 6,25 (5,80-6,70) 6,85 (6,30-7,60) 0,278
Creatinina (mg/dL) 0,76 (0,60-0,80) 0,70 (0,50-0,90) 0,899
TGFe (ml/min) 82,8 (77,8-105,7) 90,4 (72,6-130,8) 0,900
Potássio (mEq/L) 4,5 (4,3-4,7) 4,4 (4,0-4,7) 0,659
Ácido Úrico (mg/dL) 6,0 (4,5-6,1) 3,6 (3,2-5,1) 0,530
Triglicerídeos (mg/dL) 120 (95-174) 132 (102-162) 0,964
Colesterol Total (mg/dL) 186 (167-218) 195 (171-217) 0,785
LDL-colesterol (mg/dL) 106 (87-125) 117 (103-131) 0,645
HDL-colesterol (mg/dL) 53 (49-56) 49 (44-59) 0,524
Proteína C reativa (mg/dL) 0,18 (0,07-0,50) 0,48 (0,18-0,63) 0,089
UACR (mg/g) 16 (10-24) 14 (9-24) 0,747
Benazepril, n(%) 7 (53,8) 7 (41,1) 0,513
Metformina, n(%) 12 (92,3) 15 (88,2) 0,747
Sulfoniluréia, n(%) 4 (30,7) 6 (35,3) 0,817

Valores expressos em mediana (intervalo interquartílico), salvo quando especificado diferente; CE: Grupo usuário de estatina; SE: Grupo não usuário de estatina; IMC: Índice de massa corporal; HgbA1c: Hemoglobina glicada; TGFe: Taxa de filtração glomerular estimada; LDL: Lipoproteína de baixa densidade; HDL: Lipoproteína de alta densidade; UACR: Relação albumina/creatinina urinária.

 Pressão arterial

O grupo CE apresentou uma redução significativa na PA diastólica de consultório (8,0 mmHg ou 9% de redução) e uma redução na PA sistólica (11,6 mmHg ou 8% de redução), embora sem significância estatística (Figura 2). Na análise da MAPA, o grupo CE apresentou maior redução na PA sistólica na média das 24 horas (11,5 mmHg ou 9% de redução) (Figura 3 e Tabela 2). Efeito similar foi observado com a PA diastólica (4,0 mmHg ou 5% de redução) e a PP (7,0 mmHg ou 13% de redução) na média das 24 horas (Tabela 2).

Comparação dos valores da pressão arterial sistólica e diastólica de consultório entre os grupos CE e SE antes e após o tratamento anti-hipertensivo associado; CE: Grupo usuário de estatina; SE: Grupo não usuário de estatina; *p = 0,100, pacientes do grupo CE antes e após tratamento; †p = 0,016, pacientes do grupo CE antes e após tratamento. Comparação dos valores da pressão arterial média nas 24 horas, sistólica e diastólica, entre os grupos CE e SE antes e após o tratamento anti-hipertensivo associado; CE: Grupo usuário de estatina; SE: Grupo não usuário de estatina; *p = 0,007, pacientes do grupo CE antes e após tratamento. Efeito do uso de estatina na MAPA
Variáveis CE SE Valor de p
Antes Após Antes Após p1 p2 p3
PAS MAPA 24h 134 (120-146) 122 (114-135) 137 (122-149) 128 (122-140) 0,007 0,362 0,333
PAD MAPA 24h 79 (73-86) 75 (67-84) 78 (76-89) 78 (63-90) 0,007 0,209 0,976
PP MAPA 24h 56 (49-61) 49 (41-55) 51 (45-62) 56 (44-61) 0,032 0,813 0,177
PAS Vigília 139 (121-149) 125 (115-136) 139 (125-156) 130 (123-147) 0,015 0,167 0,333
PAD Vigília 81 (74-89) 77 (72-83) 81 (78-92) 80 (66-90) 0,058 0,099 0,930
PAS Noite 125 (112-139) 113 (109-119) 134 (116-137) 121 (109-132) 0,035 0,396 0,278
PAD Noite 72 (67-76) 67 (58-73) 73 (66-83) 67 (62-80) 0,035 0,615 0,769
Descenso Noturno (%) 5,0 (2,2-11,7) 7,4 (2,9-11,5) 10,2 (4,3-13,3) 6,4 (4,6-8,2) 0,374 0,432 0,578

Valores expressos em mediana (intervalo interquartílico), salvo quando especificado diferente; unidade: mmHg; p1: Pacientes do grupo CE antes e após tratamento; p2: Pacientes do grupo SE antes e após tratamento; p3: Comparação entre os grupos CE e SE ao final do tratamento; CE: Grupo usuário de estatina; SE: Grupo não usuário de estatina; PAS: Pressão arterial sistólica; PAD: Pressão arterial diastólica; PP: Pressão de pulso; MAPA: Monitorização ambulatorial da pressão arterial.

O percentual de pacientes em uso de iECA (54 vs 41%) ou BRA (46 vs 59%) foi semelhante nos grupos CE e SE, assim como a proporção de pacientes que necessitou de ajuste na dose destas medicações (61% vs 47%, p = 0,430) e/ou associação de hidroclorotiazida (15% vs 17%, p = 0,865) para o controle da PA.

 Função endotelial e rigidez vascular

O grupo CE apresentou maior resposta na DMF e maior redução na PA sistólica aórtica em relação ao grupo SE (Figura 4). Não houve diferença estatisticamente significativa na resposta do AIx, da cfVOP e da crVOP (Tabela 3).

Comparação dos valores de dilatação mediada por fluxo da artéria braquial entre os grupos CE e SE antes e após o tratamento anti-hipertensivo associado; CE: Grupo usuário de estatina; DMF: Dilatação mediada por fluxo da artéria braquial; SE: Grupo não usuário de estatina; *p = 0,003, pacientes do grupo CE antes e após tratamento. Efeito do uso de estatina nos exames vasculares
Variáveis CE SE Valor de p
Antes Após Antes Após p 1 p 2 p 3
DMF braquial (%) 6,50 (5,10-7,10) 10,90 (7,30-12,20) 7,50 (6,00-10,20) 8,30 (7,50-9,95) 0,003 0,820 0,211
cfVOP (m/s) 9,95 (9,35-10,55) 9,90 (8,50-11,05) 10,65 (9,60-12,35) 11,05 (10,20-11,70) 0,650 0,586 0,111
crVOP (m/s) 9,85 (9,05-10,40) 10,00 (9,05-10,55) 9,70 (9,35-10,90) 9,65 (9,35-10,20) 0,972 0,570 0,490
PA sistólica aórtica (mmHg) 139 (128-143) 125 (117-128) 127 (121-140) 126 (119-139) 0,046 0,623 0,477
PP aórtica (mmHg) 86 (84-92) 82 (68-84) 82 (79-87) 79 (74-88) 0,018 0,508 0,706
AIx (%) 30 (28-43) 33 (25-40) 31 (23-33) 33 (27-37) 0,263 0,308 0,916
AP (mmHg) 15 (13-24) 17 (10-21) 13 (9-18) 16 (10-20) 0,278 0,320 0,966

Valores expressos em mediana (intervalo interquartílico), salvo quando especificado diferente; p1: Pacientes do grupo CE antes e após tratamento; p2: Pacientes do grupo SE antes e após tratamento; p3: Comparação entre os grupos CE e SE ao final do tratamento; CE: Grupo usuário de estatina; SE: Grupo não usuário de estatina; DMF: Dilatação mediada por fluxo da artéria braquial; cfVOP: Velocidade da onda de pulso carótida-femoral; crVOP: Velocidade da onda de pulso carótida-radial; PA: Pressão arterial; PP: Pressão de pulso; AIx: Augmentation index (índice de incremento); AP: Augmentation pressure (pressão de incremento).

 Discussão

As Diretrizes mais recentes recomendam que pacientes com DM2 façam uso de drogas inibidoras do SRAA (iECA ou BRA) e de estatinas10-13. O presente estudo mostrou que, em pacientes hipertensos e diabéticos, a associação de iECA ou BRA com anlodipino aumenta o efeito anti-hipertensivo e melhora a função endotelial naqueles em uso prévio de estatina.

Os prováveis mecanismos anti-hipertensivos das estatinas seriam aumento na biodisponibilidade do óxido nítrico, com maior resposta vasodilatadora endotélio-dependente, e redução na concentração de endotelina-1 e na formação de radicais livres1,2,14. Além disso, especula-se um sinergismo entre as estatinas e as drogas inibidoras do SRAA através da diminuição da expressão dos receptores tipo 1 de angiotensina e do bloqueio de vias intracelulares de ação da angiotensina-II, ambos causados pela estatina15. Muitos destes mecanismos de benefício da estatina são independentes da redução do LDL-colesterol. No presente estudo, a redução da pressão arterial e a melhora na função endotelial ocorreram a despeito de valores estatisticamente similares do LDL-colesterol entre os grupos CE e SE.

Em uma meta-análise recente, Briasoulis e cols.5 observaram redução média de 2,6 mmHg na PA sistólica em pacientes em uso de estatinas, mesmo naqueles sem diagnóstico de hipertensão arterial sistêmica5. Em pacientes hipertensos, esse efeito poderia chegar a 5,8 mmHg de redução na PA sistólica5. Já em diabéticos, o estudo estima uma redução de 6,5 mmHg na PA sistólica e de 4,0 mmHg na diastólica5. Um outra meta-análise, por Strazzullo e cols, também analisou o efeito anti-hipertensivo das estatinas e observou uma redução média de 4,0 mmHg na PA sistólica e 1,2 mmHg na diastólica16. Strazzullo e cols.16 observaram no subgrupo de diabéticos uma redução de 3,7 mmHg na PA sistólica e de 0,8 mmHg na diastólica16. Em nenhuma dessas pesquisas foi investigada a associação de estatinas com iECA ou BRA.

Spósito e cols.17 estudaram a interação entre iECA e estatinas e observaram que o grupo com combinação apresentou maior redução na PA em relação ao grupo apenas com iECA (21 vs 14 mmHg, p < 0,05)17. Contudo, Mancia e cols.18 não observaram redução na PA com a associação de pravastatina e fosinopril. Koh e cols.19 estudaram losartana e ramipril combinados com sinvastatina e não observaram maior redução da PA com a associação19,20. No presente estudo, a associação de benazepril ou losartana em pacientes já sob uso de sinvastatina e anlodipino promoveu maior redução na PA sistólica e diastólica, tanto na medida casual de consultório como durante as 24 horas.

Zhang e cols.21 publicaram recentemente uma meta-análise sobre os efeitos das estatinas na DMF da artéria braquial em pacientes com DM2. O resultado final mostrou uma melhora na DMF, em valores absolutos, de 0,94% (IC 95%, 0,38-1,50%, p < 0,001). Koh e cols.19 realizaram um estudo no qual os pacientes foram randomizados para três grupos: ramipril, sinvastatina ou a associação entre as duas. Sua amostra tinha idade média de 60 anos, todos os pacientes com DM2 e LDL-colesterol > 100 mg/dl sendo 76% hipertensos. Os autores observaram que o uso combinado da estatina e do iECA promoveu maior aumento na DMF que o uso isolado de cada uma das substâncias. Já Van Venrooij e cols.22 estudando atorvastatinaa e Beishizen e cols. a cerivastatina e sinvastatina não observaram melhora na DMF22,23. Tan e cols.24, em uma população com DM2 e dislipidemia, observaram que a atorvastatina melhorou a DMF em relação ao placebo. No presente estudo, com uma população de diabéticos onde todos eram hipertensos, apenas os pacientes que já estavam em uso de sinvastatina apresentaram melhora estatisticamente significativa na DMF da artéria braquial quando associaram benazepril ou losartana.

Kanaki e cols.25 avaliaram o uso de sinvastatina em pacientes com hipertensão e dislipidemia e observaram melhora na VOP, na PA aórtica e no AIx. Contudo,William e cols.26 em pacientes hipertensos e Fasset e cols.27,em pacientes renais crônicos, não observaram melhora na pressão aórtica com o uso de atorvastatina26,27. Raison e cols.28 foram um dos poucos a observar uma piora da VOP com o uso de atorvastatina. Já Pirro e cols.29 e Maki-Petaja e cols.30 observaram melhora da VOP com o uso de estatinas. Até o momento, não há estudos do efeito das estatinas na pressão aórtica e na VOP de pacientes diabéticos com HAS. O presente estudo demonstrou uma redução na pressão aórtica central, em paralelo às reduções observadas na PA de consultório e na MAPA, no grupo usuário de sinvastatina, porém não houve alteração estatisticamente significativa no AIx e na VOP.

O estudo possui algumas limitações. Os grupos não foram randomizados quanto ao uso de estatina, visto que se trata de uma análise post-hoc. Além disso, cerca de metade da amostra do estudo não era usuária prévia de estatina. Apesar de não ter sido possível avaliar os motivos, o grupo sem uso prévio de sinvastatina poderia estar pré-selecionando pacientes com má adesão a anti-hipertensivos antes do recrutamento para o estudo. Estes pacientes poderiam ter a pressão arterial acima da meta recomendada, prevalência maior de lesão vascular e, em consequência, apresentar resposta inadequada aos anti-hipertensivos ou melhora menos expressiva da função endotelial com o tratamento quando comparados ao grupo que usava estatina. Houve, ainda, uma tendência a ter mais pacientes do sexo masculino no grupo usuário de sinvastatina. Acreditamos que esse fato tenha tido pouca relevância, pois esse é um grupo de maior risco cardiovascular e mesmo assim foi o que teve maior benefício na redução da PA. O uso aberto da medicação é também um fator limitante. Porém, a redução da PA foi comprovada na MAPA e nas medidas aórticas centrais, reforçando os resultados encontrados, pois esses métodos são conhecidos por terem mínima influência do efeito placebo.

 Conclusões

O uso prévio de estatina em pacientes hipertensos com DM2 tratados com anlodipino associado com inibidor do SRAA aumenta o efeito anti-hipertensivo e melhora a função endotelial. Torna-se necessária a realização de estudos com amostras maiores e randomizados, em desenho 2 x 2, para avaliação das interações entre as estatinas e os inibidores do SRAA.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela Faperj e CNPq.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Ronaldo Altenburg Gismondi pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro.