Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de CardiologiaxgNZY538QwjDk6Jyg9DgdNxS0066-782X2015002500552S0066-782X201500505010810.5935/abc.20150108Original ArticlesEchocardiographic Predictors of Worse Outcome After Cardiac Resynchronization TherapyRochaEduardo Arrais12PereiraFrancisca Tatiana Moreira2AbreuJosé Sebastião2LimaJosé Wellington O.3MonteiroMarcelo de Paula M.2RochaAlmino CavalcanteNeto2QuiduteAna Rosa Pinto2GoésCamilla Viana A.1RodriguesCarlos Roberto MartinsSobrinho2ScanavaccaMaurício Ibrahim1Universidade de São PauloSão PauloSPBrazilUniversidade de São Paulo – USP, São Paulo, SPUniversidade de São PauloUniversidade Federal do CearáFortalezaCEBrazilUniversidade Federal do Ceará – UFC, Fortaleza, CE – BrazilUniversidade Federal do CearáUniversidade Estadual do CearáFortalezaCEBrazilUniversidade Estadual do Ceará – UECE, Fortaleza, CE – BrazilUniversidade Estadual do CearáMailing Address: Eduardo Arrais Rocha , Universidade Federal do Ceará. Av. Padre Antônio Tomás, 3535 / 1301, Cocó. Postal Code 60192-120, Fortaleza, CE – Brazil. E-mail: eduardoa@cardiol.br, eduardoarraisrocha@gmail.com
Author contributions
Conception and design of the research: Rocha EA, Pereira FTM, Abreu JS, Lima JWO, Rocha Neto AC, Rodrigues Sobrinho CRM, Scanavacca MI; Acquisition of data: Rocha EA, Pereira FTM, Abreu JS, Monteiro MPM, Goés CVA; Analysis and interpretation of the data: Rocha EA, Pereira FTM, Abreu JS, Lima JWO, Monteiro MPM, Rocha Neto AC; Statistical analysis: Rocha EA, Lima JWO, Quidute ARP; Obtaining financing: Rocha EA; Writing of the manuscript: Rocha EA, Abreu JS, Rocha Neto AC, Quidute ARP, Rodrigues Sobrinho CRM, Scanavacca MI.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
040920151220151056552559110520150107201501072015This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractBackground:
Cardiac resynchronization therapy (CRT) is the recommended treatment by leading global guidelines. However, 30%-40% of selected patients are non-responders.
Objective:
To develop an echocardiographic model to predict cardiac death or transplantation (Tx) 1 year after CRT.
Method:
Observational, prospective study, with the inclusion of 116 patients, aged 64.89 ± 11.18 years, 69.8% male, 68,1% in NYHA FC III and 31,9% in FC IV, 71.55% with left bundle-branch block, and median ejection fraction (EF) of 29%. Evaluations were made in the pre‑implantation period and 6-12 months after that, and correlated with cardiac mortality/Tx at the end of follow-up. Cox and logistic regression analyses were performed with ROC and Kaplan-Meier curves. The model was internally validated by bootstrapping.
Results:
There were 29 (25%) deaths/Tx during follow-up of 34.09 ± 17.9 months. Cardiac mortality/Tx was 16.3%. In the multivariate Cox model, EF < 30%, grade III/IV diastolic dysfunction and grade III mitral regurgitation at 6‑12 months were independently related to increased cardiac mortality or Tx, with hazard ratios of 3.1, 4.63 and 7.11, respectively. The area under the ROC curve was 0.78.
Conclusion:
EF lower than 30%, severe diastolic dysfunction and severe mitral regurgitation indicate poor prognosis 1 year after CRT. The combination of two of those variables indicate the need for other treatment options.
Scientific evidence places cardiac resynchronization therapy (CRT) as class I in the major guidelines of pacemaking and congestive heart failure (CHF) for patients on optimal clinical treatment, with New York Heart Association (NYHA) functional class (FC) II, III or ambulatory IV CHF, ejection fraction (EF) ≤35%, and intraventricular conduction disorder, mainly of the left bundle branch1,2.
However, 30%-40% of the patients submitted to CRT might not have a favorable outcome, requiring surgical treatment, with high risks and costs, and no clinical, hemodynamic or survival benefits3,4.
Several studies have been aimed at identifying predictors of response to CRT, but with different patterns of definition of response, using mainly comparisons with the end-systolic volume (ESV) and FC improvement5. However, patients considered to be responders according to the analysis of ventricular volumes have no correlation with the clinical improvement observed, the walking test or the quality of life. That discrepancy is not a surprise, considering that CRT acts via several hemodynamic and neuro-humoral pathways6.
The effects of CRT involve changes in the systolic or diastolic mitral regurgitation grade, diastolic dysfunction grade, systolic function and dyssynchrony. Therefore, a prognostic assessment or response definition using only one variable, such as left ventricular ESV, lacks accuracy.
Thus, multifactorial indices or scores7 are required to more accurately identify predictors of better survival and to designate real responders. Those indices should involve a higher number of variables, with greater sensitivity and specificity.
This study aimed at developing an echocardiographic model to predict the risk of cardiac death or transplantation (Tx) after CRT.
Methods
This is a prospective, observational study, assessing 116 patients with multisite pacemaker implanted at a university-affiliated tertiary hospital. Assessments were performed in the pre-implantation period (1st analysis) and at 1 year after implantation (2nd analysis). Table 1shows the characteristics of the study population.
Baseline characteristics of the study population
Baseline Variables
Results
Total of patients
116
Male sex
69.83%
Age
64.8 ± 11.1
FC (NYHA) III
68.1%
FC (NYHA) IV
31.9%
Beta-blocker use
88.7%
ACEI use
97.4%
High doses of diuretics
31.9%
Number of previous hospitalizations
108
Chagas heart disease
11.2%
Ischemic cardiomyopathy
29.3%
Dilated cardiomyopathy
59.4%
Previous QRS width
160 ms
LBBB
71.50%
EF (Simpson)
29%
Diastolic dysfunction (grade III/ IV)
41.5%
MR (grade II and III)
46%
LVDD
70 mm
Systolic BP
115 ± 17 mmHg
Posterolateral vein
45.4%
Creatinine
1.1 mg/dL
FC: New York Heart Association (NYHA) functional class; ACEI: Angiotensin-converting enzyme inhibitor; LBBB: Left bundle-branch block; EF: Ejection fraction; MR: Mitral regurgitation; LVDD: Left ventricular diastolic diameter; BP: Blood pressure. Pre- and post-CRT QRS width, ejection fraction and LVDD were expressed as medians (non-normal variables). Age was presented as mean and standard deviation.
Most right ventricular electrodes were positioned in the apical region (84%), and a larger distance was kept between the left ventricular and right ventricular electrodes. The models used were St. Jude Medical, Biotronik, Medtronic, and Guidant in 92, 12, 10, and 2 patients, respectively. Two patients received implantations via mini-thoracotomy. The number of patients selected was based on previous studies with similar outcomes.
Drug doses were modified during the follow-up at the discretion of the attending physicians (3 specialists on cardiac stimulation belonging to the same team), responsible for all clinical and surgical procedures. Six echocardiographic variables considered to be of easy acquisition in daily practice and of clinical usefulness were selected for analysis.
Echocardiographic Parameters
The echocardiographic parameters were analyzed according to the Brazilian8 and North-American guidelines for echocardiography9. All echocardiographies were performed by 3 experienced echocardiographers, one of whom was responsible for 70% of the examinations. The GE Vivid 7 Ultrasound System (GE Healthcare, Fairfield, CT, USA) with a 3.5-MHz transducer was used. The echocardiographers, who were blinded to the previous clinical and echocardiographic findings of the patients, had experience with that type of patient.
The systolic function was analyzed by using the Simpson method, in the two- and four-chamber two-dimensional mode, followed by the mean. The ventricular diameters were obtained in M mode, according to the guideline recommendations9.
The diastolic function was assessed by using mitral flow (at rest and after Valsalva maneuver), tissue Doppler and flow propagation speed on color M-mode. The diastolic dysfunction was classified into four grades as follows: I, mild; II, moderate or pseudonormal; III, accentuated or with restrictive dysfunction; and IV, severe or with irreversible restrictive dysfunction10.
The grade of mitral regurgitation was assessed by use of color Doppler, according to the left atrial filling percentage. In mild reflow, that percentage was below 20%; in moderate, between 20% and 40%; percentages greater than those indicated significant reflow. In that practical context, the Coanda effect was interpreted as moderate reflow when restricted to the atrial lateral wall, and accentuated, when extended to the upper pole of the left atrium.
All patients provided written informed consent, and the study was approved by the Ethics Committee of the hospital.
Statistical Analysis
The Shapiro-Wilk test was used to check the normality of the distribution of the variables. Ejection fraction and left ventricular diastolic diameter (LVDD) did not have a normal distribution.
The categorical variables were presented as frequencies and percentages, and the continuous variables, as means and standard deviations or medians. The categorical variables were compared by using the Mac-Nemar, Stuart-Maxwell or chi-square tests. The Student t test was used to compare the distributions of normal, continuous variables, while the Wilcoxon/Mann-Whitney test, to compare continuous variables without normal distribution. The distributions were considered significantly different for p values lower than 0.05.
The univariate relationship between the echocardiographic variables and cardiac death or Tx was assessed by use of Kaplan-Meier survival curve, log-rank test and Cox regression. The continuous variables were assessed by use of Cox regression in the search for a cutoff point.
A Cox multiple regression model was developed in the first year after CRT to assess the independent contribution of each significant echocardiographic variable previously selected in the Cox univariate model. Variables with a p value < 10% were considered potential confounders. Each variable was included in the multivariate model according to hazard descending order, being excluded when p ≥ 5%.
Logistic regression analysis was performed, using hazard11 as an independent variable to measure the risk, and cardiac death/Tx as a dependent variable. The accuracy of the models was assessed by using the ROC curve, with sensitivity and specificity. The model was elaborated by dividing the hazard scores into risk categories according to the number of existing variables and classified as low (class A), intermediate (class B) and high risk (class C). To elaborate the scores, the hazard of individual variables was divided by the highest hazard of the model, multiplied by 100 and rounded to the nearest highest algorithm.
To assess the proportional hazards associated with the predictors, Schoenfeld test was used. Bootstraping was used for the internal validation of the model, with confidence interval for the estimated hazard, generating 10,000 random samples of size 60, without replacing the original data set. For each 10,000 artificial samples, the hazards corresponding to each covariable were estimated. The values were ordinated for each covariable, the 95% confidence interval being observed.
Data were assessed by using the Stata/SE software, version 12.1 (StataCorp LP, College Station, TX, USA), and the “R” software (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).
Results
In the 34.09 ± 17.9 months of follow-up, 29 patients died, accounting for a total mortality of 25%. Cardiac mortality/Tx was 16.3%, corresponding to 19 patients, 6 of whom underwent Tx during the study period, 5 due to refractory CHF and 1 due to arrhythmic storm. Of the 6 transplanted patients, 3 died due to advanced disease when undergoing Tx.
In the Cox multivariate model, the variables EF < 30%, diastolic dysfunction and mitral regurgitation were independently related to increased cardiac mortality/Tx, with hazard ratios of 3.1, 4.63 and 7.11, respectively (Table 2).
Model with the echocardiographic variables in the first year
Variable
Hazard
p value
95% CI
MR
7.115132
0.001
2.26449 - 22.35604
Diastolic dysfunction
4.631782
0.004
1.631656 - 13.14824
EF < 30%
3.101647
0.035
1.083580 - 8.878182
CI: Confidence interval; Hazard: Hazard ratio; MR: Mitral regurgitation grade III (severe) as compared to grades II and I (moderate to mild); diastolic dysfunction - grades III and IV (severe) as compared to grades I and II (mild to moderate dysfunction); EF: Ejection fraction.
The significant variables in the multivariate model were also significant separately in the Kaplan-Meier model, when compared by using log-rank test (p < 0.001) (Figures 1-3). The analysis of the model by using the ROC curve showed an area under the curve (AUC) of 0.785, with sensitivity of 56.2%, specificity of 94.1% and accuracy of 88.2%.
Kaplan-Meier curve for the variable ejection fraction (EF) dichotomized between > 30% and ≤30% at the 2nd phase of the analysis (1 year) exclusively with the echocardiographic variables, p < 0.001, compared by using log-rank test.
Kaplan-Meier curve for the variable diastolic dysfunction (grades I and II compared to grades III and IV) at the 2nd phase of the analysis (1 year), with p < 0.001, compared by using log-rank test.
Kaplan-Meier curve for the variable mitral regurgitation (MR), comparing the grades mild, moderate and severe at the 2nd phase of the analysis (1 year), with p > 0.001, by using log-rank test.
For the models proposed, all variables were assessed for compliance with the proportional hazards assumption by using the Schoenfeld test (Table 3), with results confirming the model adjustment for the variables proposed. The 95% confidence interval was obtained and confirmed the statistical significance of the estimates of the proportions. Thus, the model was validated by bootstraping and showed no lack of adjustment or exaggerated sensitivity of data.
Proportional hazards test with the echocardiographic variables
From the combination of those variables, we elaborated a model and score with 3 classes as follows: class A (low risk for cardiac death/Tx), corresponding to the absence of the significant variables from multivariate analysis, implying an event-free rate (EFR) of 97.5% in 30 months. The presence of 1 variable (class B) implied an EFR of 83.1% in 30 months, and the combination of 2 or 3 variables (class C) implied an EFR of 38.5% in 30 months (Figure 4 and Table 4).
Model with the echocardiographic variables at the first year: Class A – no variable (low risk of cardiac death or transplantation); Class B – presence of 1 variable (intermediate risk); class C (high risk) – presence of 2 or 3 variables (ejection fraction < 30%, grades III and IV diastolic dysfunction compared to grades I and II, and grade III mitral regurgitation compared to grades II and I). Class A implies an event-free rate (EFR) of 97.5% in 30 months, Class B implies an EFR of 83.1%, and Class C, an EFR of 38.5% in 30 months.
Score with the echocardiographic variables in the first year
Variable
Hazard
N
Score
Class
Risk
None
1.0
62
0
A
Low
EF < 30 %
3.1
20
3
B
Intermediate
DD
4.6
3
5
B
Intermediate
MR
7.1
3
7
B
Intermediate
EF + DD
14.3
7
8
C
High
EF + MR
22.0
4
10
C
High
DD + MR
32.9
1
12
C
High
EF + MR + DD
102.2
2
15
C
High
Hazard: Proportional hazards; EF: Ejection fraction; DD: Diastolic dysfunction grades III and IV (severe) compared to grades I and II (mild to moderate); MR: Mitral regurgitation grade III (severe) compared to grades II and I (moderate to mild); Class A - low risk of cardiac death or transplantation; Class B - intermediate risk of cardiac death or transplantation; Class C - high risk of cardiac death or transplantation. Hazard was used as an independent variable in the logistic regression model to elaborate the score. The score was obtained by dividing the variable ‘proportional hazard’ by the highest value, multiplying by 100 and rounding to the nearest number The scores of the combined variables resulted from adding their individual values.
Discussion
Three important echocardiographic variables (grade III mitral regurgitation12, grade III/IV diastolic dysfunction13, and EF ≤30%), when present 1 year after CRT, were predictors of cardiac death or Tx in this echocardiographic model.
The model was developed in a high-risk population, which had a median EF of 29%, LVDD of 70 mm, severe diastolic dysfunction in 42% of the sample, moderate or severe mitral regurgitation in 45.6%, and hospitalization due to CHF in the past year in 64%.
The overall mortality rate in this study was 25% (29/116) in 34 ± 17 months, while, Yu et al5, in a study including patients with EF of 40% and FC II, therefore at lower risk, have reported an overall mortality rate of 15.6% in 24 months. The CARE-HF study, with a follow-up of 29.4 months, has reported a mortality rate of 30% in the group without intervention as compared to 20% in the group undergoing CRT14. The COMPANION study, in a 24-month follow-up, has reported a mortality rate of 21% (131/617) in the group undergoing CRT as compared to 25% (77/308) in the control group15. Therefore, the mortality rate in our study is within the range reported in large studies.
In a CARE-HF substudy16, severe mitral regurgitation at 3 months was a predictor of total mortality, while in the study by Cabrera-Bueno et al., it was a predictor of worse clinical outcome and smaller reverse remodeling17. An Insync ICD substudy has not confirmed those findings for moderate mitral regurgitation18. Verheart et al19, in a study with 266 patients, have reported earlier significant ventricular remodeling in the group with moderate to severe mitral regurgitation. Regarding our study’s population, 46% had moderate to severe mitral regurgitation before implantation as compared to 28.5% in the first year (p < 0.008 ), showing the beneficial effect of CRT in reducing mitral regurgitation and the high risk of severe mitral regurgitation 1 year after CRT.
Diastolic dysfunction has shown to play a role in CRT, but with no value as an independent predictor of response in most studies. One physiopathological mechanism known to relate to the clinical improvement and better outcome of those patients concerns the reduction in diastolic dysfunction grade20. In that study, 41.5% of the patients had severe diastolic dysfunction (grades III and IV), while in the first and second years, only 13.5% and 21.4%, respectively. This can explain the clinical improvement of some patients with no correlation with remodeling or increase in EF21. In our study, 41.5% of the patients had grade III/IV diastolic dysfunction, and 13.5% in the follow-up (p < 0.001). That differs from the findings of Salukhe et al22, who have reported neither clinical improvement nor remodeling in patients with severe diastolic dysfunction.
An EF ≤30% 1 year after CRT implicated a 3.1-fold increase in the risk of cardiac death/Tx. The MIRACLE study23 has reported a total 5.9% increase in EF in 6 months, and the CARE-HF study24 has reported a 6.9% increase in 18 months, while, in our study, the median EF was 29% before implantation, 33% 1 year after, and 35% 2 years after implantation. Linde et al25, in a REVERSE study subanalysis, have shown that a baseline EF < 30%, as compared to values of 30%-40%, related favorably to post-CRT survival, via an index comprising clinical and echocardiographic variables, while Kronborg et al26 have shown that a baseline EF < 22.5% increased post-CRT mortality. In a previous study, we observed that a baseline EF < 25% correlated with worse cardiac outcome, which was not maintained after 1 year when assessed with other clinical variables27.
In a study28 with 65 chagasic patients with implantable automatic defibrillators, on a 40 ± 26.8-month follow-up, we observed annual mortality of 6.1% and no sudden death. In multivariate analysis, an EF < 30% and low educational level were predictors of worse prognosis28. The present study had 11.2% of chagasic patients. In another study by our team, Chagas disease was related to an increase in the risk of death only on univariate analysis, probably exceeded by right ventricular dysfunction, a variable not assessed in this study27.
The models were properly assessed by using proportionality tests and were internally validated, which increases the value of the data presented.
Patients with at least 2 variables related with worse prognosis 1 year after CRT (grade III mitral regurgitation, grade III/IV diastolic dysfunction and EF ≤30%) should be assessed early in the search for other therapeutic options, such as electrode implantation in another left ventricular position, multisite left ventricular stimulation, mitral valve surgery, earlier cardiac Tx or artificial heart, considering the high cardiac mortality or need for emergency Tx of that population.
Limitations
This was a single-center study with a small sample and no intra- and inter-observer variability analysis between the echocardiographers. Several important echocardiographic variables were excluded.
Conclusion
An EF < 30%, severe diastolic dysfunction and severe mitral regurgitation 1 year after CRT indicate worse prognosis, and other therapeutic options should be considered in the presence of 2 of those variables.
Sources of Funding
This study was funded by Capes and Funcap.
Study Association
This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Eduardo Arrais Rocha, from Universidade de São Paulo e Universidade Federal do Ceará.
Acknowledgements
We thank professors José Wellington O. Lima, Luis Gustavo Bastos Pinho and Juvêncio Santos Nobre for statistical guidance, and Dr. Ítalo Martins, coordinator of the post-graduation program of the inter-institutional doctorate (Dinter).
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Impact of ejection fraction on the clinical response to cardiac resynchronization therapy in mild heart failure. Circ Heart Fail. 2013;6(6):1180-9.LindeCDaubertCAbrahamWTSt John SuttonMGhioSHassagerCREsynchronization reVErses Remodeling in Systolic left vEntricular dysfunction (REVERSE) Study GroupImpact of ejection fraction on the clinical response to cardiac resynchronization therapy in mild heart failureCirc Heart Fail2013661180118926 Kronborg MB, Mortensen PT, Kirkfeldt RE, Nielsen JC. Very long term follow-up of cardiac resynchronization therapy: clinical outcome and predictors of mortality. Eur J Heart Fail. 2008;10(8):796-801.KronborgMBMortensenPTKirkfeldtRENielsenJCVery long term follow-up of cardiac resynchronization therapy: clinical outcome and predictors of mortalityEur J Heart Fail200810879680127 Rocha EA, Pereira FT, Abreu JS, Lima JW, Monteiro MP, Rocha Neto AC, et al. Development and validation of predictive models of cardiac mortality and transplantation in resynchronization therapy. Arq Bras Cardiol. 2015; in press.RochaEAPereiraFTAbreuJSLimaJWMonteiroMPRochaACNetoDevelopment and validation of predictive models of cardiac mortality and transplantation in resynchronization therapyArq Bras Cardiol2015in press28 Pereira FT, Rocha EA, Monteiro MP, Rocha Neto AC, Daher EF, Rodrigues Sobrinho CR, et al. Long-term follow-up of patients with chronic Chagas disease and implantable cardioverter-defibrillator. 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Av. Padre Antônio Tomás, 3535 / 1301, Cocó. CEP 60192-120, Fortaleza, CE – Brasil. E-mail: eduardoa@cardiol.br, eduardoarraisrocha@gmail.com
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Rocha EA, Pereira FTM, Abreu JS, Lima JWO, Rocha Neto AC, Rodrigues Sobrinho CRM, Scanavacca MI; Obtenção de dados: Rocha EA, Pereira FTM, Abreu JS, Monteiro MPM, Goés CVA; Análise e interpretação dos dados: Rocha EA, Pereira FTM, Abreu JS, Lima JWO, Monteiro MPM, Rocha Neto AC; Análise estatística: Rocha EA, Lima JWO, Quidute ARP; Obtenção de financiamento: Rocha EA; Redação do manuscrito: Rocha EA, Abreu JS, Rocha Neto AC, Quidute ARP, Rodrigues Sobrinho CRM, Scanavacca MI.
Potencial conflito de interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
A terapia de ressincronização cardíaca (TRC) é um tratamento recomendado pelas principais diretrizes mundiais. Entretanto, 30%-40% dos pacientes selecionados não respondem ao tratamento.
Objetivo:
Elaborar um modelo ecocardiográfico preditor de risco de óbito cardíaco ou transplante (Tx) após 1 ano da TRC.
Método:
Estudo observacional, prospectivo, com inclusão de 116 pacientes, sendo 69,8% do sexo masculino, com idade de 64,89 ± 11,18 anos, CF III (68,1%) e IV ambulatorial (31,9%), bloqueio de ramo esquerdo em 71,55%, e mediana da fração de ejeção (FE) de 29%. Avaliações foram feitas no período pré-implante e 6-12 meses após, e correlacionadas com mortalidade cardíaca/Tx no final do seguimento. Foram realizadas análises de regressão de Cox e logística, com a curva ROC e de sobrevida de Kaplan-Meier. O modelo foi validado internamente pelo “bootstrapping”.
Resultados:
Ocorreram 29 (25%) óbitos/Tx durante o seguimento de 34,09 ± 17,9 meses. A mortalidade cardíaca/Tx foi de 16,3 %. No modelo multivariado de Cox, as variáveis FE < 30%, disfunção diastólica grau III/IV e regurgitação mitral grau III, aferidas com 6-12 meses, relacionaram-se independentemente a aumento de mortalidade cardíaca ou Tx, com razões de risco de 3,1, 4,63 e 7,11, respectivamente. A área sob a curva ROC foi de 0,78.
Conclusão:
FE menor que 30%, disfunção diastólica grave e regurgitação mitral severa indicam pior prognóstico após 1 ano da TRC, devendo ser consideradas outras opções terapêuticas na presença da combinação de duas dessas variáveis.
Palavras-chave:Insuficiência Cardíaca / mortalidadeEcocardiografiaMarca-Passo ArtificialTerapia de Ressincronização CardíacaFatores de RiscoIntrodução
As evidências científicas colocam a terapia de ressincronização cardíaca (TRC) como classe I nas principais diretrizes de marca-passo e insuficiência cardíaca congestiva (ICC) para os pacientes em tratamento clínico otimizado, em ICC classe funcional (CF) II, III ou IV ambulatorial da New York Heart Association (NYHA), com fração de ejeção (FE) ≤35% e distúrbio de condução intraventricular, principalmente no ramo esquerdo1,2.
Entretanto, 30%-40% dos casos de TRC podem não apresentar resultados favoráveis, ou seja, pacientes submetidos a tratamento cirúrgico, com riscos e custos altos, sem benefícios clínicos, hemodinâmicos ou de sobrevida3,4.
Diversos estudos procuraram identificar critérios preditores de resposta à TRC, mas com diferentes padrões de definição de resposta, sendo utilizadas, predominantemente, comparações com o volume sistólico final (VSF) e melhora na CF5. Entretanto, os pacientes tidos como respondedores pelas análises dos volumes ventriculares não mantêm correlação frequente com a melhora clínica observada, teste de caminhada ou qualidade de vida. Essa discordância não é surpresa, considerando que a TRC atua por diversas vias hemodinâmicas e neuro-humorais6.
Os efeitos da TRC envolvem modificações no grau de regurgitação mitral, seja sistólica ou diastólica, no grau de disfunção diastólica, na função sistólica e no dissincronismo. Portanto, uma avaliação prognóstica ou definição de resposta que utilize apenas uma variável, como o VSF do ventrículo esquerdo (VE), é pouco precisa.
Assim, existe necessidade de criação de índices multifatoriais ou escores7 para tentar, com maior acurácia, identificar os preditores de melhor sobrevida e para designar os verdadeiros respondedores. Esses índices devem envolver um maior número de variáveis, com maiores taxas de sensibilidade e especificidade.
O objetivo deste estudo foi elaborar um modelo ecocardiográfico após a TRC, preditor de risco de óbito cardíaco ou transplante (Tx) durante a evolução.
Métodos
Trata-se de estudo observacional, prospectivo, analisando 116 pacientes com marca-passo multi-sítio implantado em hospital terciário universitário. As avaliações foram feitas pré-implante (1º tempo de análise) e com 1 ano (2º tempo de análise). As características da população do estudo são apresentadas na Tabela 1.
Descrição das características basais da população do estudo
Variáveis Basais
Resultados
Total de pacientes
116
Sexo masculino
69,83%
Idade
64,8 ± 11,1
CF (NYHA) III
68,1%
CF (NYHA) IV
31,9%
Uso de betabloqueador
88,7%
Uso de IECA
97,4%
Uso de altas doses de diuréticos
31,9%
Número de internações prévias
108
Cardiopatia chagásica
11,2%
Cardiopatia isquêmica
29,3%
Cardiopatia dilatada
59,4%
Largura do QRS prévio
160 ms
BRE
71,50%
FE (Simpson)
29%
Disfunção diastólica grau III/ IV
41,5%
RM grau II e III
46%
DDVE
70 mm
PA sistólica
115 ± 17 mmHg
Veia póstero-lateral
45,4%
Creatinina
1,1 mg/dL
CF: Classe funcional da NYHA (New York Heart Association); IECA: Inibidor da enzima de conversão da angiotensina; BRE: Bloqueio de ramo esquerdo; FE: Fração de ejeção; RM: Regurgitação mitral; DDVE: Diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo; PA: Pressão arterial. As larguras do QRS pré e pós: a FE e o DDVE foram expressos em medianas (variáveis não normais). A idade foi apresentada como média e desvio-padrão.
Os eletrodos do ventrículo direito (VD) foram posicionados preferencialmente em região apical (84%), tendo-se procurado manter maior distância entre os eletrodos de VE e VD. Os modelos utilizados foram da St. Jude Medical em 92 pacientes, da Biotronik, em 12, da Medtronic, em 10, e da Guidant, em 2. Dois pacientes receberam implantes por mini-toracotomia. O número de pacientes selecionados foi baseado em estudos prévios com desfechos semelhantes.
As doses dos medicamentos foram modificadas durante o acompanhamento, conforme julgamento dos médicos assistentes (3 profissionais especialistas em estimulação cardíaca da mesma equipe), os mesmos que realizaram todos os procedimentos clínicos e cirúrgicos. Seis variáveis ecocardiográficas consideradas de fácil aquisição na prática diária e de grande utilidade clínica foram selecionadas para análise.
Parâmetros Ecocardiográficos
Foram seguidas as normas das diretrizes brasileira8 e americana de ecocardiografia para análise dos diversos parâmetros ecocardiográficos9. Os exames ecocardiográficos foram realizados por três ecocardiografistas experientes, sendo 70% dos exames realizados pelo mesmo ecocardiografista. Foi utilizado o aparelho da GE, modelo Vivid 7, com transdutor 3.5-MHz. Os médicos realizadores dos exames estavam blindados em relação aos achados clínicos e ecocardiográficos prévios dos pacientes e tinham experiência na avaliação de pacientes, como os incluídos no estudo.
A análise da função sistólica foi realizada pelo método de Simpson, no modo bidimensional duas e quatro câmaras, seguido pela média. Os diâmetros ventriculares foram obtidos no modo M, segundo padronizações das diretrizes9.
A função diastólica foi avaliada pelo fluxo mitral (em repouso e após manobra de Valsalva), pelo Doppler tecidual e pela velocidade de propagação do fluxo pelo modo-M em cores, sendo quatro os graus de disfunção diastólica: I = leve; II = moderado ou pseudonormal; III = acentuado ou padrão restritivo; IV = grave ou padrão restritivo irreversível10.
O grau de regurgitação mitral foi avaliado através do Doppler colorido, conforme o percentual de preenchimento do átrio esquerdo. No refluxo leve, o percentual era menor que 20%, no moderado entre 20% e 40%, sendo valores acima desse percentual considerados importantes. Nesse contexto prático, o efeito Coanda foi interpretado como refluxo moderado quando restrito à parede lateral do átrio, e acentuado quando se estendia pelo polo superior do átrio esquerdo.
Realizou-se a aplicação do consentimento livre e esclarecido para todos os pacientes e o estudo foi aprovado pela comissão de ética do hospital.
Análise Estatística
Realizou-se o teste de normalidade de Shapiro-Wilk para classificação das variáveis normais. As variáveis FE e diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (DDVE) não tiveram distribuição normal.
As variáveis categóricas foram apresentadas como frequências e porcentagens, e as variáveis contínuas, como médias e desvio-padrão ou medianas. As variáveis categóricas foram comparadas pelo teste de Mac-Nemar, Stuart-Maxwell ou qui-quadrado. O teste t de Student foi utilizado para comparar distribuições de variáveis contínuas, aproximadamente normais, e o teste de Wilcoxon/Mann-Whitney, para comparações de variáveis contínuas, não normais. Distribuições foram consideradas significativamente diferentes quando o valor p foi menor que 0,05.
Avaliou-se a relação univariada entre as variáveis ecocardiográficas e óbito por doenças cardíacas ou Tx através de curva de sobrevida de Kaplan-Meier, teste de log-rank e regressão de Cox. As variáveis contínuas foram exploradas pela regressão de Cox na busca de um ponto de corte.
Um modelo de regressão múltipla de Cox foi desenvolvido no primeiro ano após a TRC para avaliar a contribuição independente de cada uma das variáveis ecocardiográficas previamente selecionadas com significância no modelo univariado de Cox. As variáveis com valor de p < 10% foram consideradas potenciais confundidoras. Cada uma das variáveis foi incluída no modelo multivariado pela ordem decrescente do hazard, sendo excluídas quando o valor p foi maior ou igual a 5%.
Foram realizadas análises de regressão logística, utilizando-se hazard11 como variável independente para medida de risco, e óbito cardíaco/Tx como variável dependente. A acurácia dos modelos foi testada pela curva ROC, com suas sensibilidade e especificidade. O modelo foi elaborado pelas pontuações do hazard, dividido em categorias de risco de acordo com o número de variáveis presentes e classificadas em baixo, médio e alto risco, respectivamente classes A, B e C. Para elaboração das pontuações, o hazard das variáveis individuais foi dividido pelo maior valor do hazard do modelo, multiplicado por 100 e arredondado para o algoritmo superior mais próximo.
Para avaliar a proporcionalidade dos riscos associados com os fatores preditores, utilizou-se o teste de Schoenfeld. Para validação interna do modelo, utilizou-se o método de bootstraping, sendo obtido um intervalo de confiança para os hazard estimados, gerando-se 10 mil amostras de tamanho 60, aleatórias, sem reposição do conjunto de dados original. Para cada 10 mil amostras artificiais foram estimados os hazard correspondentes a cada covariável. Ordenaram-se os valores para cada covariável, sendo observado o intervalo de confiança de 95%.
Os dados foram analisados pelo programa de computação Stata/SE, versão 12.1, (StataCorp LP, College Station, TX, EUA) e pelo programa “R” (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria).
Resultados
Ocorreram 29 óbitos durante o seguimento (25% de mortalidade total) em 34,09 ± 17,9 meses. A taxa de mortalidade cardíaca e Tx foi de 16,3% (19 pacientes), sendo que 6 desses pacientes foram transplantados durante o tempo do estudo, 5 devido a ICC refratária e 1 devido a tempestade arrítmica. Dos 6 pacientes transplantados, 3 faleceram devido ao estágio avançado da doença quando submetido ao Tx.
No modelo multivariado de Cox, as variáveis FE < 30%, disfunção diastólica e regurgitação mitral relacionaram-se independentemente a aumento de mortalidade cardíaca/Tx, com razões de risco de 3,1; 4,63 e 7,11, respectivamente (Tabela 2).
Modelo com as variáveis ecocardiográficas no primeiro ano
Variável
Hazard
Valor de p
IC 95%
RM
7,115132
0,001
2,26449 - 22,35604
Disfunção diastólica
4,631782
0,004
1,631656 - 13,14824
FE < 30%
3,101647
0,035
1,083580 - 8,878182
IC: Intervalo de confiança; Hazard: hazard ratio; RM: Regurgitação mitral grau III (severa) comparada aos graus II e I (moderada a leve); Disfunção diastólica - graus III e IV (disfunção severa) comparados com graus I e II (disfunção leve a moderada); FE: Fração de ejeção.
As variáveis significativas no modelo multivariado também se mostraram significativas isoladamente no modelo de Kaplan-Meier, quando comparadas pelo teste de log-rank (p < 0,001) (Figuras 1-3). A análise do modelo pela curva ROC demonstrou uma área sob a curva (AUC) de 0,785, com sensibilidade de 56,2%, especificidade de 94,1% e acurácia de 88,2%.
Curva de Kaplan-Meier para a variável fração de ejeção (FE), dicotomizada entre > 30% e ≤30% no 2º tempo (1º ano) da análise exclusivamente com as variáveis ecocardiográficas, com p < 0,001, comparada pelo teste de log-rank.
Curva de Kaplan-Meier para a variável disfunção diastólica (grau I e II comparado com grau III e IV) no 2º tempo de análise (1º ano), com p < 0,001, comparada pelo teste de log-rank.
Curva de Kaplan-Meier para a variável regurgitação mitral (RM), sendo comparados os graus leve, moderado e severo no 2º tempo de análise (1º ano), com p < 0,001, pelo teste de log-rank.
Para os modelos propostos, foram testadas todas as variáveis quanto aos cumprimentos dos pressupostos de proporcionalidade dos riscos pelo teste de Schoenfeld (Tabela 3), com resultados que confirmaram o ajuste do modelo para as variáveis propostas. O intervalo de confiança de 95% foi obtido e confirmou a significância estatística das estimativas das proporções. O modelo foi, portanto, validado pelo método de bootstraping e não mostrou ausência de ajuste ou exagerada sensibilidade dos dados.
Teste de proporcionalidade de risco com as variáveis ecocardiográficas
Variável
H
chi2
df
Valor p
RM
-0,01674
0,00
1
0,9456
Disfunção diastólica
0,43109
2,52
1
0,1127
FE < 30%
-0,09445
0,14
1
0,7096
Resultado
2,84
3
0,4174
Teste de Shoenfeld; H: Hazard basal; chi2: Qui-quadrado; df: Grau de liberdade; Valor p: Nível de significância estatística; RM: Regurgitação mitral; FE: Fração de ejeção.
A partir das combinações dessas variáveis, conseguimos elaborar um modelo e escore com 3 classes, sendo a classe A, de baixo risco de óbito cardíaco/Tx, composta pela ausência das variáveis significativas na análise multivariada, implicando em uma taxa livre de eventos (TLE) de 97,5% em 30 meses. A presença de 1 variável (classe B) implicou em uma TLE de 83,1% em 30 meses, tendo a combinação de 2 ou 3 variáveis (classe C) implicado em TLE de 38,5% em 30 meses (Figura 4 e Tabela 4).
Modelo com as variáveis ecocardiográficas no 1º ano: Classe A – Nenhuma variável (baixo risco de óbito cardíaco ou transplante); Classe B – Presença de uma variável (médio risco); Classe C (alto risco) – presença de 2 ou 3 variáveis (fração de ejeção < 30%, disfunção diastólica grau III e IV contra grau I e II, e regurgitação mitral grau III contra grau II e I). A Classe A implica em uma taxa livre de eventos (TLE) de 97,5% em 30 meses, a Classe B implica em TLE de 83,1%, e a Classe C implica em TLE de 38,5% em 30 meses.
Escore com as variáveis ecocardiográficas no primeiro ano
Variável
Hazard
N
Pontos
Classe
Risco
Nenhuma
1,0
62
0
A
Baixo
FE < 30 %
3,1
20
3
B
Intermediário
DD
4,6
3
5
B
Intermediário
RM
7,1
3
7
B
Intermediário
FE + DD
14,3
7
8
C
Alto
FE + RM
22,0
4
10
C
Alto
DD + RM
32,9
1
12
C
Alto
FE + RM + DD
102,2
2
15
C
Alto
HR: Hazard (proporção de risco); FE: Fração de ejeção; DD: Disfunção diastólica graus III e IV (severa) comparada a graus I e II (leve a moderada); RM: Regurgitação mitral grau III (severa) comparada aos graus II e I (moderada a leve); Classe A - categoria de baixo risco de óbito cardíaco ou transplante; Classe B - risco intermediário de óbito cardíaco ou transplante; Classe C - alto risco de óbito cardíaco ou transplante. Utilizou-se hazard como variável independente no modelo de regressão logística para elaboração do escore. A pontuação foi obtida pela proporção do hazard da variável, dividida pelo maior valor, multiplicado por 100 e arredondado para o número mais próximo. Os pontos das variáveis combinadas resultaram da soma de seus valores individuais.
Discussão
Três importantes variáveis ecocardiográficas (regurgitação mitral grau III12, disfunção diastólica grau III/IV13 e FE ≤30%), quando presentes 1 ano após a TRC, mostraram-se preditoras de óbito cardíaco ou Tx neste modelo ecocardiográfico.
O modelo foi obtido dentro de uma população considerada de alto risco, pois apresentava mediana da FE de 29%, DDVE de 70 mm, disfunção diastólica grave em 42% da amostra, regurgitação mitral moderada ou severa em 45,6%, e internação por ICC no último ano em 64%.
A taxa de mortalidade geral do estudo foi de 25% (29/116) em 34 ± 17 meses, enquanto no trabalho de Yu e cols.5 foi de 15,6% em 24 meses, sendo incluídos nesse estudo pacientes com FE de 40% e em CF II, portanto, uma população de menor risco. No estudo CARE-HF, a mortalidade foi de 30% no grupo sem intervenção, contra 20% no grupo submetido à TRC em seguimento de 29,4 meses14. No estudo COMPANION, a taxa de óbito foi de 21% (131/617) no grupo CRT, contra 25% (77/308) no grupo controle em seguimento de 24 meses15. Portanto, os dados de mortalidade do nosso estudo estão dentro da faixa descrita nos grandes trabalhos.
Em um subestudo do CARE-HF16, a regurgitação mitral severa com 3 meses foi preditora de mortalidade total, e no estudo de Cabrera-Bueno e cols., foi preditora de pior evolução clínica e de menor remodelamento reverso17. Um subestudo do Insync ICD não confirmou tais achados para regurgitação mitral moderada18. Verheart e cols.19, em um estudo com 266 pacientes, relataram remodelamento ventricular importante mais precoce no grupo com regurgitação mitral moderada a severa. Na nossa população, 46% apresentavam regurgitação mitral moderada a severa pré-implante, contra 28,5% no primeiro ano (p < 0,008), demonstrando efeito benéfico da TRC na redução da regurgitação mitral e elevado risco da presença de regurgitação mitral severa após 1 ano da TRC.
O papel da disfunção diastólica na TRC tem sido demonstrado, entretanto sem valor como variável preditora independente de resposta na maioria dos estudos. Sabe-se que um dos mecanismos fisiopatológicos relacionados a melhora clínica e melhor evolução desses pacientes está relacionado à redução no grau de disfunção diastólica20. Nesse estudo, 41,5% dos pacientes tinham disfunção diastólica grave (grau III e IV), enquanto no primeiro ano, apenas 13,5%, e no segundo ano, 21,4%. Isso pode explicar a melhora clínica de alguns pacientes sem correlação com remodelamento ou com aumento na FE21. No nosso estudo, 41,5% dos pacientes apresentavam disfunção diastólica grau III/IV, contra 13,5% na evolução (p < 0,001), diferentemente do estudo de Salukhe e cols.22, que não demonstraram melhora clínica ou remodelamento nos pacientes com padrão de disfunção diastólica grave.
O valor da FE ≤30% após 1 ano da TRC implicou em aumento de risco de 3,1 vezes de óbito cardíaco/Tx. No estudo MIRACLE23, houve aumento total em 6 meses de 5,9% na FE e, no estudo CARE-HF24, de 6,9% em 18 meses, enquanto no nosso estudo a mediana da FE era de 29% pré-implante, 33% com 1 ano e 35 % com 2 anos após o implante. Linde e cols.25, em subanálise do estudo REVERSE, mostraram que a FE basal < 30%, comparada com valores de 30%-40%, estava relacionada favoravelmente com a sobrevida após a TRC, através de um índice composto por variáveis clínicas e ecocardiográficas, enquanto Kronborg e cols.26demonstraram que a FE basal < 22,5% determinou aumento de mortalidade após TRC. Em estudo prévio, observamos que a FE basal < 25% teve correlação com pior evolução cardíaca, entretanto não mantida com 1 ano de evolução quando avaliada em conjunto com outras variáveis clínicas27.
Em estudo28 com 65 pacientes chagásicos com desfibriladores internos automáticos, em seguimento de 40 ± 26,8 meses, observamos mortalidade anual de 6,1% e ausência de morte súbita. Na análise multivariada, a FE <30% e baixo nível educacional foram preditores de pior prognóstico28. No presente estudo, 11,2% eram chagásicos. Em outro estudo nosso, a doença de Chagas esteve relacionada a aumento de risco de óbito apenas na análise univariada, provavelmente suplantada pela disfunção de VD, variável não analisada neste estudo27.
Os modelos foram adequadamente aferidos por testes de proporcionalidade e validados internamente, o que aumenta o valor dos dados apresentados.
Pacientes com 2 ou mais variáveis (regurgitação mitral grau III, disfunção diastólica grau III/IV e FE ≤30%) relacionadas com pior prognóstico após 1 ano da TRC devem ser avaliados precocemente em busca de outras opções terapêuticas, como o implante de eletrodo em outra posição de VE, estimulação em múltiplos sítios de VE, cirurgia da válvula mitral, Tx cardíaco mais precoce ou coração artificial, considerando-se a elevada mortalidade cardíaca ou a necessidade de Tx de urgência desta população.
Limitações
O estudo foi unicêntrico, com uma amostra pequena e não foram realizadas análises de variabilidade intra- e inter-observador entre os médicos ecocardiografistas. Foram excluídas diversas variáveis ecocardiográficas importantes.
Conclusão
A FE menor que 30%, a disfunção diastólica grave e a regurgitação mitral severa após 1 ano da TRC indicam pior prognóstico, devendo-se considerar outras opções terapêuticas na presença da combinação de 2 dessas variáveis.
Fontes de financiamento
O presente estudo foi financiado pela Capes e Funcap.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Eduardo Arrais Rocha pela Universidade de São Paulo e Universidade Federal do Ceará.
Agradecimentos
Somos gratos aos professores José Wellington O. Lima, Luis Gustavo Bastos Pinho e Juvêncio Santos Nobre pelas orientações estatísticas, e também ao Dr. Ítalo Martins pela coordenação do programa de pós-graduação do Dinter (doutorado interinstitucional).