Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de CardiologiapBCmNnQtzW7HBHj3kFXd47NS0066-782X201500240051910.5935/abc.20150142Review ArticleAtrial Fibrillation and Non-cardiovascular Diseases: A Systematic ReviewFerreiraCátia12ProvidênciaRui12FerreiraMaria João12GonçalvesLino Manuel12Universidade de CoimbraFaculdade de MedicinaCoimbraPortugalFaculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, Coimbra, PortugalUniversidade de CoimbraCentro Hospitalar e Universitário de CoimbraServiço de CardiologiaCoimbraPortugalServiço de Cardiologia – Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Coimbra, PortugalMailing Address: Cátia Andreia dos Santos Ferreira, Travessa do Cancelão, 9. Postal Code 3020-229, Coimbra – Portugal E-mail: catiaspferreira@hotmail.com
Author contributions
Conception and design of the research and Writing of the manuscript: Ferreira C; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Providência R, Ferreira MJ, Gonçalves LM.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
1120151055519526040420153105201515062015This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Atrial fibrillation (AF) is the most common cardiac arrhythmia and is associated with an unfavorable prognosis, increasing the risk of stroke and death. Although traditionally associated with cardiovascular diseases, there is increasing evidence of high incidence of AF in patients with highly prevalent noncardiovascular diseases, such as cancer, sepsis, chronic obstructive pulmonary disease, obstructive sleep apnea and chronic kidney disease. Therefore, considerable number of patients has been affected by these comorbidities, leading to an increased risk of adverse outcomes.
The authors performed a systematic review of the literature aiming to better elucidate the interaction between these conditions.
Several mechanisms seem to contribute to the concomitant presence of AF and noncardiovascular diseases. Comorbidities, advanced age, autonomic dysfunction, electrolyte disturbance and inflammation are common to these conditions and may predispose to AF.
The treatment of AF in these patients represents a clinical challenge, especially in terms of antithrombotic therapy, since the scores for stratification of thromboembolic risk, such as the CHADS2 and CHA2DS2VASc scores, and the scores for hemorrhagic risk, like the HAS-BLED score have limitations when applied in these conditions.
The evidence in this area is still scarce and further investigations to elucidate aspects like epidemiology, pathogenesis, prevention and treatment of AF in noncardiovascular diseases are still needed.
Atrial fibrillation (AF) is the most common cardiac arrhythmia, occurring in 1.5-2.0% of the general population1. The presence of AF is associated with unfavorable prognosis. In addition to be associated with a five-fold higher risk2 of stroke and a three-fold incidence of congestive heart failure1, FA also contributes to higher mortality. Even in the absence of valvular heart diseases or pre-existing cardiovascular disease, AF doubles the mortality risk in men (multivariate OR, 2.4 [95% CI, 1.8 to 3.3]) and in women (multivariate OR, 2.2 [95% CI, 1.6 to 3.1])3, suggesting that AF is a prognostic marker in noncardiovascular diseases.
Although often underestimated, noncardiovascular diseases are closely associated with AF, either as a risk factor for AF development4or as cause of death5. The aim of this review was to present the association between AF and noncardiovascular diseases, by describing its underlying mechanisms and its therapeutic and prognostic implications.
Methods
A systematic review was undertaken using Pubmed database for articles published up to February 2015, using the terms “atrial fibrillation”, combined with some of the noncardiovascular diseases frequently associated with AF supplementary material (MS).
Particular emphasis has been given to more prevalent diseases and those with stronger causal association with mortality in patients with AF. Thus, five conditions were more extensively explored: cancer, sepsis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), obstructive sleep apnea (OSA), and chronic kidney disease (CKD).
Results
A great variety of conditions are currently associated with AF (Table 1)4. Due to the increased mortality caused by FA, not only the risk factors, but also specific causes of death are important to identify. A study on mortality based on the subjects from The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) trial5 verified that the majority of deaths are not related to stroke in anticoagulated atrial fibrillation patients. Although cardiac diseases continue to be the most common causes of death, noncardiovascular deaths accounted for 35.8% of all deaths. In this category, cancer was the most frequent cause of death, followed by respiratory failure (5.7%) and infection (4.45%)5.
Fatores de risco associados à fibrilação atrial (adaptado de Kirchhof e cols.<xref ref-type="bibr" rid="B04">4</xref>)
Conventional risk factors
Advanced age
Male gender
Coronary disease
Hypertension (> 140/90 mmHg)
Heart failure
Valvular heart diseases
Diabetes mellitus
Hyperthyroidism
Less established risk factors
Chronic obstructive pulmonary disease
Dilation of left atrium
Atrial conduction delay / PR interval
Hypertrophy of left ventricle
Diastolic dysfunction of left ventricle
Obesity
Obstructive sleep apnea
Genetic factors
Arterial pressure / increased pulse pressure
Chronic kidney disease
Inflammation
Increased natriuretic peptides
Excessive resistance exercise
Excessive alcohol consumption
Height
Therefore, when assessing less established risk factors for AF, several noncardiovascular diseases are identified, notably cancer, sepsis, COPD, OSA and CKD. Since the number of patients suffering from these conditions is limited in large-scale studies, most of data in the following sections have been collected from epidemiological records and studies.
Cancer
Although cancer has been recently associated with AF, there are few studies confirming this association. Guzzetti et al6one of the first groups to investigate such association, reported that FA was present in 3.6% of colorectal cancer (CRC) patients or breast cancer patients and in 1.6% of controls, corresponding to at least two times higher likelihood of having AF in patients with cancer (p < 0.01)6.
In a cohort study7, the prevalence of AF at the moment of cancer diagnosis (2.4%) and the percentage of patients who developed AF after cancer diagnosis (1.8%)7 were determined in 24,125 recently diagnosed patients. Erichsen et al8, in a case-control study, observed that in patients with AF, 0.59% had a CRC diagnosis within 90 days before their AF diagnosis, compared with only 0.05% of controls (adjusted OR = 11.8; 95% CI 9.3-14.9).
The most common and most studied type of AF is the postoperative AF. Thoracic surgery, especially pulmonary resection for lung cancer, is associated with a significant risk of AF, with variable incidence (Table S-1). According to the Society of Thoracic Surgeons database, 12.6% of 13,906 patients who underwent surgery for lung cancer developed AF after the surgery9. On the other hand, the prevalence of postoperative AF in patients who underwent elective surgery for CRC was 4.4%10.
In addition, AF may also complicate the course of cancer disease as an adverse drug reaction by several mechanisms including cardiotoxicity (MS).
AF may represent a comorbidity in cancer, since both conditions share several factors predisposing to AF such as advanced age, electrolyte abnormalities, hypoxia, and metabolic disorders. Changes in autonomic nervous system due to the increased sympathetic stimulation by pain or other forms of physical or emotional stress may predispose to AF11. In addition, cancer is often associated with a hypercoagulability state and increased thromboembolic risk, which may lead to pulmonary microembolism and AF6. AF may also result from an abnormal production of hormone-like peptides and paraneoplastic conditions, including hyperthyroidism and immune reaction against atrial structures11.
Inflammation plays an important role in carcinogenesis12 and AF may represent an inflammatory complication of cancer (MS)13.
AF may also be a direct manifestation of primary neoplasms, metastatic cardiac tumors or tumors of adjacent tissues, such as the lungs and esophagus that invade the heart11.
AF has a negative impact on prognosis. Patients who developed AF after surgery for lung cancer experienced higher postoperative mortality as compared with patients without AF (6.7% versus 1.0%, p = 0.024) during hospitalization and intensive care unit (ICU) admissions. AF was also associated with higher long-term mortality among patients alive at 5 years from surgery (HR 3.75, 95% CI 1.44-9.08, p = 0.007)14. In patients who underwent surgery for CRC, AF seems also to indicate worse survival15.
AF is also associated with two-fold increased risk of thromboembolism and six-fold increased risk of heart failure, even after adjusting for well-known risk factors (adjusted HR 1.98, 95% CI 1.6-2.46, p < 0.001 and 6.3, 95% CI 4.83-8.17, p < 0.001, respectively)7.
These findings suggest that both treatment and prevention of AF may be important in cancer patients. However, the treatment of AF in these patients constitutes a challenge, especially in choosing the antithrombotic therapy. Cancer, per se, promotes a prothrombotic state, and increases the risk of thromboembolic events in patients with AF. On the other hand, some neoplasms are associated with increased risk of hemorrhage. Also, therapy with warfarin may be problematic in cancer patients due to the concomitant medication or metabolic disorders secondary to cancer, leading to an unpredictable anticoagulant response11.
Finally, there are no specific recommendations for AF treatment in patients with neoplasms16. The scores for thromboembolic risk prediction, CHADS2 or CHA2DS2VASC, do not include cancer as a variable and may not be appropriate for these patients. An epidemiological study concluded that the CHADS2 score may be predictive for thromboembolic risk in patients with AF at the moment of cancer diagnosis, but not among those who developed AF after the diagnosis7.
Low-molecular-weight heparin (LMWH) may have an antineoplastic potential and positively influences cancer patients survival, representing a more appropriate alternative than coumarins17. Dalteparin has been associated with a better survival in patients with solid tumors without metastatic diseases and venous thromboembolic events as compared with coumarin derivatives18. In line with this evidence, the American College of Chest Physicians recommends the use of LMWH instead of warfarin in patients with cancer and thromboembolic disease in the first 3-6 months of antithrombotic therapy19. However, the long-term effect of LMHW on cancer patients is still unknown11.
Several studies have identified AF following thoracic surgery for lung cancer (Table 2). In this context, the brain natriuretic peptide (BNP) has been investigated as a predictive marker of postoperative AF. Both increased preoperative and postoperative values are strong independent predictors of AF (RR 27.9, 95% CI 13.2-58.9, p < 0.001, and RR20.1 95% CI 5.8-69.4, p < 0.001, respectively)20. Salvatici et al. identified a cut-off point of 182 ng/L as a predictive marker of postoperative AF21. However, a cut-off point of 30 pg/mL has a 93% specificity to predict AF after thoracic surgery for lung cancer22. Echocardiographic indexes may also be useful, especially if they indicate diastolic dysfunction of left ventricle23.
Preditores de fibrilação atrial após resseção pulmonar por neoplasia maligna<xref ref-type="bibr" rid="B09">9</xref><sup>,</sup><xref ref-type="bibr" rid="B14">14</xref><sup>,</sup><xref ref-type="bibr" rid="B64">64</xref>
Atrial fibrillation predictors after pulmonary resection for malignant neoplasm
Advanced age
Male gender
Prolonged surgery
Advanced cancer staging
Surgical complications
Postoperative blood transfusion requirement
History of hypertension and preoperative paroxysmal atrial fibrillation
Elevated brain natriuretic peptide levels in the preoperative and postoperative periods
Echocardiographic indexes of diastolic dysfunction of left ventricle
Some drugs have been studied for the prevention and treatment of postoperative AF (MS).
Sepsis
New-onset AF is a complication commonly seen in ICUs, drawing more and more attention due to its frequency and impact on patient’s prognosis (Table S-2). In the ICUs, AF is particularly common in patients with sepsis, which has been identified as an independent predictor of AF in ICU of cardiac patients (OR 6.5, 95% CI 2.0-21.1, p = 0.002)24, or surgical patients25. In a systematic review, the weighted mean incidence of new-onset AF was 8% (0-14%), 10% (4-23%) and 23% (6-46%) in patients with sepsis, severe sepsis and septic shock, respectively26.
Sepsis is characterized by a systemic release of proinflammatory cytokines, increased levels of circulating catecholamines, electrolyte disturbances, autonomic dysfunction, and may be complicated by organic dysfunction27. Changes in intravascular volume and cardiovascular compromise frequently lead to hypotension and elevated lactate level24,28. However, risk factors for AF in general population, including advanced age, male gender, Caucasian race, heart failure, and obesity have been associated with AF development in sepsis26. All these characteristics may cause AF in sepsis, although increasing evidence has supported that systemic inflammatory response, per se, is the main contributing factor to AF, with increased serum C-reactive protein (CRP) before the onset of AF24.
New-onset AF in patients with sepsis has been associated with longer stay in the ICU and increased risk for ischemic stroke (adjusted OR 2.70, 95% CI 2.05 to 3.57, p < 0.001)26. Most studies have reported increased acute (ICU or in-hospital) mortality, with estimated ORs varying from 1.07 (95% CI 1.04 to 1.11) and 3.28 (95% CI 1.13 to 9.57) for 28-day mortality29. Besides, the development of AF during sepsis may have implications after discharge, since a greater risk of hospitalization for heart failure (HR 1.25; 95% CI, 1.16-1.34), ischemic stroke (HR 1.22; 95% CI, 1.10-1.36), and death (HR 1.04; 95% CI,1.01-1.07) has been observed in the following 5 years30.
Treatment of AF in critically ill patients poses a clinical challenge, with no specific recommendations in the literature. An important question to be discussed is whether the association between AF and stroke may lead to an intervention aimed at preventing such complication, such as the cardioversion, anticoagulation, or both. However, it is difficult to maintain sinus rhythm after cardioversion as sepsis persists, additionally to the fact that the damage may be a result of an indiscriminate use of anticoagulants due to coagulation disorders by patients with sepsis, and invasive procedures to which they are exposed31. In addition, failure to restore sinus rhythm is associated with increased ICU mortality (71% versus 21%, p = 0.015)32.
Therefore, a prophylactic therapy to prevent this complication may be effective, unless patients in higher risk of developing AF during sepsis are appropriately identified (MS)26.
Chronic Obstructive Pulmonary Disease
COPD is an independent risk factor for arrhythmias, especially AF, and cardiovascular morbidity and mortality13,33. In a large-scale, retrospective, case-control study, patients with COPD had a 4.41 times higher risk of AF (95% CI 4.00-4.87)34 and COPD is present in 10-15% of patients with AF33. Decreased pulmonary function is an independent risk factor of AF35.
Numerous pathologic processes including concomitant diseases, age, hypoxia, hypercapnia, acidosis, inflammation, electrolyte disturbances, autonomic dysfunction, and pulmonary hypertension may precipitate new-onset or recurrent AF36. Right atrial electromechanical delay and the duration of atrial depolarization are significantly prolonged, and propagation of depolarization is inhomogeneous in patients with COPD. These may be the mechanisms underlying the development of AF in COPD patients37.
Agents used to improve pulmonary function, notably beta-adrenergic agonists and theophyllines can cause tachyarrhythmias33. Agents used in the control of AF, particularly sotalol, propafenone, and non-selective β-blockers, may cause bronchospasm33. Pulmonary symptoms in COPD may become worse with AF development, due to excessive, irregular heart rate, as well as reduced diastolic filling of the ventricles38.
Therefore, AF and COPD frequently coexist and interact. COPD is an independent predictor of AF progression from paroxysmal to persistent AF (OR 1.51, 95% CI 0.95–2.39, p = 0.088), and is one of the five variables included in the HATCH score, which estimates the probability of this AF progression39.
AF in patients with COPD has a negative impact on prognosis. In a large-scale, retrospective study, a 1.98-fold greater risk of hospitalization in patients with AF was observed (95% CI 1.73–2.25)34. AF has been also considered an independent mortality factor in exacerbations of COPD (OR 2.66, 95% CI 1.39-5.09, p = 0.003)40.
In contrast to neoplasms and sepsis, pulmonary diseases are included in current recommendations (MS). However, there is no specific recommendations regarding antithrombotic therapy16. There is a significant risk of thromboembolic events in COPD exacerbations41. The last edition of the Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (GOLD guidelines)42 suggests that thromboprophylactic measures in COPD exacerbations, including the use of subcutaneous heparin or LMWH42.
Catheter ablation may be an effective and safe approach to patients with COPD, although may be associated with increased recurrence rate after ablation (OR 1.9, 95% CI 1.07–3.557, p = 0.029)43.
Obstructive Sleep Apnea
OSA is a common respiratory sleep disorder affecting approximately 10% of population44, and is associated with cardiac mortality and morbidity. The Sleep Heart Health Study reported a 4-fold higher prevalence of AF in OSA patients (OR 4.02, 95% CI 1.03–15.74)45. The risk of AF increases with the severity of OSA46. In addition, OSA is more prevalent among patients with AF than in general population. A prospective study reported a strong association between these two conditions (adjusted OR 2.19, 95% CI 1.40-3.42, p = 0.0006)47.
AF and OSA share several factors and comorbidities, including advanced age, obesity, hypertension, heart failure and heart disease. OSA is also associated with intermittent hypoxia, acidosis, autonomic disorder, oxidative stress and endothelial dysfunction that may be involved in AF pathophysiology. Additionally, OSA increases inflammatory marker levels, such as CRP, interleukin 6 (IL-6), and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), leading to a proinflammatory state. Obstructive events in OSA cause a negative intrathoracic pressure, contributing to enlargement of atrial chamber, atrial fibrosis and remodeling of pulmonary vessels, which are well-established risk factors of AF46.
Few studies have investigated the impact of AF on OSA prognosis. OSA is associated with increased risk of stroke48. However, it is unclear whether AF increases the risk of stroke in patients with OSA (MS).
Yaranov et al49, in a retrospective study on 5,138 patients, investigated the impact of OSA on stroke rate in patients with AF, and concluded that ischemic stroke was more frequent in patients with OSA compared with patients without (25.4% versus 8.2%, p = 0.006). Even after controlling for age, male gender, and coronary heart disease, the association between OSA and stroke remained significant, indicating that OSA is an independent risk factor for stroke in patients with AF (adjusted odds ratio of 3.65, 95% CI 1.252 to 10.623)49. Thus, it becomes relevant to verify whether OSA adds predictive value to the CHA2DS2VASC score. The risk of stroke in patients with OSA was 1.62 time higher (95% CI 1.155-2.259) in patients with scores of 0, although the presence of OSA in patients with higher scores did not increase the incidence of stroke. Large-scale, prospective studies are needed to determine the role of OSA on thromboembolic risk in patients with AF49.
With respect to AF treatment, the presence of OSA significantly reduces the efficacy of pharmacological and nonpharmacological therapies for AF46. Current recommendations suggest that sleep study may be considered when OSA in patients with AF is suspected16. In addition, there is a strong possibility that treatment with continuous positive airway pressure (CPAP) may have beneficial effects on AF prevention, since it reduces or eliminates many of the mechanisms assumed to associate OSA with AF, markedly hypoxemia, inflammation, sympathetic hyperactivity and hypertension. Also, treatment with CPAP is associated with a lower risk of AF recurrence after cardioversion and ablation46.
Chronic Kidney Disease
Patients with CKD are more likely to develop AF (Table S-5). In The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study, in a cohort of 10,328 individuals with CKD, the incidence of AF was 7.6% during a median follow-up of 10.1 years. The incidence of AF increases as renal function decreases50. In addition, CKD is found in nearly 10-15% of AF patients33, and AF is associated with increased risk of developing CKD (HR 1.77, 95%CI 1.5-2.1, p < 0.001)51.
Regardless of its cause, CKD coexists with a proinflammatory state, which may be implicated in the development of AF. Plasma levels of CRP and IL-6 are elevated in patients with CKD52. Another mechanism proposed is that pathological activation of the renin-angiotensin-aldosterone system may lead to atrial fibrosis and atrial remodeling, creating a substrate for the development of AF50, including the autonomic dysfunction, found in early stages of CKD53. In addition, hemodialysis therapy induces an increase in P-wave duration, which may favor AF onset54.
Finally, advanced age and white race are independent predictors of AF in CKD55, and cardiovascular comorbidities frequently associated with CKD are risk factors for the development of AF (MS)50.
Concomitant presence of AF and CKD is associated with a bad prognosis. AF is associated with a 67% increase in the incidence of end-stage renal disease (ESRD) in patients with CKD (HR 1.67, 95% CI 1.46-1.91)56. In a meta-analysis including 19 studies, the presence of CKD in patients with AF increased the thromboembolic risk (HR 1.46, 95% CI 1.20-1.76, p = 0.0001), particularly in CKD (HR 1.83, p 95% CI 1.56-2.14, p < 0.00001)57.
AF is also associated with increased mortality, with a 66% increase in relative risk of death at stages 3-5 of CKD (adjusted HR 1.66, 95% CI 1.57-1.77)56.
Treatment of AF in CKD consists in a clinical challenge. These patients experience not only higher rates of thromboembolic complications, but also increased hemorrhagic risk, which is exacerbated by warfarin, aspirin, or both58. However, when the benefit of anticoagulation is contrasted with the risk of hemorrhage, the risk-benefit ratio tends to favor anticoagulation59.
In a meta-analysis, the use of warfarin decreased the incidence of thromboembolic events in CKD patients without ESRD (HR 0.39, 95% CI 0.18-0.86, p < 0.00001)57. Recent data on new anticoagulants have suggested similar efficacy and greater safety compared with warfarin60, and their promising role in CKD.
Current guidelines recommend anticoagulation with warfarin (INR, international normalized ratio 2-3) in patients with nonvalvular AF and CHA2DS2-VASc score ≥ 2, despite recognizing that anticoagulation increases the hemorrhagic risk in this population (MS)16.
Discussion
AF is commonly associated with other noncardiovascular diseases that affect a great number of patients, including cancer, sepsis, COPD, OSA and CKD. Since AF has an adverse prognosis, understanding how these conditions interact and the more appropriate therapies is essential.
All these conditions and AF share well established risk factors, including cardiovascular comorbidities and advanced age. Additionally, they are all associated with autonomic dysfunction, electrolyte and inflammatory disturbances (Figure 1 and Figure S-1).
Common mechanisms of atrial fibrillation development. COPD: Chronic obstructive pulmonary disease, OSA: Obstructive sleep apnea, CKD: Chronic kidney disease
Inflammation is a common denominator of all conditions, and maybe one of the most important. First, a case-control study has reported a significant increase in CRP in patients with AF, both in patients with structural heart disease and patients with isolated AF61. Then, in a population-based study, 5,806 subjects were followed up for a mean of 7.8 years, showed that elevated CRP levels were associated with higher prevalence of pre-existing AF (OR 1.8, 95% CI 1.2-2.5, p = 0.002) and higher risk for developing future AF (OR 1.31, 95% CI 1.08-1.58, p = 0.005)62. These studies suggest that systemic inflammatory states, of which CRP is a marker, may induce atrium structural or electrical remodeling, and promote and maintain AF61,62. In addition to CRP, the increase in other inflammatory markers’ levels, such as TNF-α, IL-2, IL-6 and IL-8 have been also associated with AF63.
The combination of AF with these conditions constitutes a therapeutic challenge. Traditionally, anticoagulant therapy in patients with nonvalvular AF is initiated based on stratification of thromboembolic risk using the CHADS2 and CHA2DS2VASc scores, and hemorrhagic risk using the HAS-BLED score. However, these scoring systems have limitations. Both OSA and CKD are independent risks for stroke in patients with AF, and are not included in the thromboembolic scores. In addition, cancer, per se, is associated with increased thromboembolic risk. The hemorrhagic score includes renal function only, although hemorrhagic risk is elevated in some cancers and sepsis, and may not be negligible. Therefore, further studies to validate these and other risk stratification tools in these conditions are needed. Similarly, there are no large-scale studies comparing heart rate with cardiac rhythm, catheter ablation and antithrombotic therapy.
The identification of AF predictors in different pathologies may lead to adoption of prophylactic measures. Although independent risk factors as well as laboratory and echocardiographic markers have been identified in all conditions, their validation in larger samples is still needed for their clinical application.
Conclusion
The presence of AF in noncardiovascular diseases seems to directly affect their prognosis, and its treatment is still a challenge. Researches in some of these areas are still in initial phase, and further investigations to elucidate aspects like the epidemiology, pathogenesis, prevention and treatment of AF in noncardiovascular diseases are still needed.
Therefore, the diagnosis of a new-onset AF in patients with certain clinical characteristics may justify the screening of some of the diseases previously described. For example, a 50-year old patient who has a strong family history of cancer and develops a new-onset AF in the absence of cardiac disease may justify a cancer screening. Similarly, an obese patient with AF may justify the screening of OSA.
Check out the supplementary material through the link:
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article is part of the thesis of master submitted by Cátia Ferreira, from Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra.
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Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscrito: Ferreira C; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Providência R, Ferreira MJ, Gonçalves LM.
Potencial conflito de interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
A fibrilação atrial (FA) é a arritmia cardíaca mais comum e está associada a um prognóstico desfavorável, aumentando o risco de acidente vascular encefálico e a mortalidade. Apesar de tradicionalmente associada a doenças cardiovasculares, verifica-se atualmente uma elevada incidência de FA em pacientes portadores de doenças não cardiovasculares bastante prevalentes na população geral, como câncer, sepse, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da apneia obstrutiva do sono e na doença renal crônica. Assim, cada vez mais um número considerável de doentes é afetado pela concomitância de tais doenças, acarretamento um maior risco de desfechos adversos.
Os autores realizaram uma revisão sistemática da literatura buscando elucidar a interação entre essas condições.
Existem diversos mecanismos que parecem contribuir para a presença concomitante de FA e doenças não cardiovasculares. Comorbidades em geral, idade avançada, disfunção autonômica, distúrbio eletrolítico e inflamação são comuns a essas doenças e podem predispor à FA.
O tratamento de FA nesses pacientes constitui um desafio clínico, especialmente em relação à terapêutica antitrombótica, uma vez que os scores de estratificação de risco tromboembólico como o CHADS2 ou CHADS2DS2VASC, bem como os de risco hemorrágico como o HAS-BLED, apresentam limitações quando aplicados nas doenças em questão.
As evidências nesta área ainda são escassas, sendo necessárias investigações futuras para esclarecer aspectos como a epidemiologia, a patogênese, a prevenção e o tratamento da AF nas doenças não cardiovasculares.
KeywordsInsuficiência CardíacaFibrilação Atrial / mortalidadeArritmia / uso terapêuticoNeoplasiaIntrodução
A fibrilação atrial (FA) é o distúrbio de ritmo cardíaco mais comum, ocorrendo em 1,5-2,0% da população geral1. A presença de FA está associada a um prognóstico desfavorável. Além de se associar a um risco de acidente vascular encefálico (AVE) cinco vezes maior2 e a uma incidência três vezes maior de insuficiência cardíaca1, a FA também contribui para um aumento da mortalidade. Mesmo na ausência de doenças cardíacas valvulares e doença cardiovascular pré-existente, a FA duplica a mortalidade em ambos os sexos (OR multivariado 2.4 [IC 95% 1,8-3,3] nos homens e 2,2 [IC 95% 1,6-3,1] nas mulheres)3. Esta evidência parece sugerir que a FA seja um marcador de prognóstico em doenças não cardiovasculares.
A doença não cardiovascular, embora frequentemente subvalorizada, está intrinsecamente ligada à FA, quer constituindo um fator de risco para o seu desenvolvimento4, quer constituindo uma causa de morte5. O objetivo desta revisão é apresentar a associação da FA a doenças não cardiovasculares, explicitando os mecanismos subjacentes e as suas implicações terapêuticas e prognósticas.
Métodos
Foi realizada uma revisão sistemática utilizando as bases de dados Pubmed, abrangendo artigos publicados até Fevereiro de 2015. Foram realizadas pesquisas combinando o termo “atrial fibrillation” com algumas das doenças não cardiovasculares a que a FA frequentemente encontra-se associada ao material suplementar (MS).
Foi dada especial ênfase às doenças com maior prevalência e maior associação causal ao aumento da mortalidade em doentes com FA. Assim, cinco condições foram abordadas em maior extensão: câncer, sepse, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), síndrome da apneia obstrutiva do sono (SAOS), e doença renal crônica (DRC).
Resultados
Uma grande variedade de condições são atualmente associadas à FA (Tabela 1)4. Dado o aumento da mortalidade que a FA impõe, é importante identificar não só os seus fatores de risco, como também as causas de morte específicas. Um estudo da mortalidade baseado nos participantes do ensaio clínico The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy(RE-LY)5 verificou que a maioria das mortes em pacientes em uso de anticoagulantes não está mais relacionada com o AVE. As causas cardiovasculares continuam sendo as mais frequentes, porém as mortes não cardiovasculares representaram 35,8%. Nesta categoria, a causa mais frequente foi o câncer (13,9%), seguido de insuficiência respiratória (5,7%) e infecção (4,45%)5.
Fatores de risco associados à fibrilação atrial (adaptado de Kirchhof e cols.<xref ref-type="bibr" rid="B04">4</xref>)
Fatores de risco convencionais
Idade avançada
Sexo masculino
Doença coronária
Hipertensão (> 140/90 mmHg)
Insuficiência cardíaca
Doenças cardíacas valvulares
Diabetes mellitus
Hipertireoidismo
Fatores de risco menos estabelecidos
Doença pulmonar obstrutiva crônica
Dilatação do átrio esquerdo
Atraso da condução atrial/intervalo PR
Hipertrofia do ventrículo esquerdo
Disfunção diastólica do ventrículo esquerdo
Obesidade
SAOS
Fatores genéticos
Pressão arterial / pressão de pulso aumentada
Doença renal crônica
Inflamação
Peptídeos natriuréticos elevados
Exercício de resistência excessivo
Consumo de álcool excessivo
Altura
Assim, ao analisar os fatores de risco menos estabelecidos, surgem várias doenças não cardiovasculares, com destaque para câncer, sepse, DPOC, SAOS e DRC. Uma vez que existe um número limitado de doentes com as doenças selecionadas em estudos de larga escala, a maioria dos dados mencionados nas seções seguintes foram recolhidos de registros e estudos epidemiológicos.
Câncer
O câncer recentemente tem sido associado à FA, porém existem poucos estudos que estabeleçam tal ligação. Guzzetti e cols.6, um dos primeiros grupos a abordar esta associação, verificaram que a FA estava presente em 3,6% dos doentes com diagnóstico de câncer colorretal (CCR) ou câncer de mama e apenas em 1,6% dos controles. Desta forma, verificou-se uma probabilidade pelo menos duas vezes maior de ocorrer FA nos pacientes portadores de câncer (p < 0,01)6.
Posteriormente, um estudo coorte7identificou 24 125 doentes com o diagnóstico recente de neoplasia e determinou a prevalência de FA no momento do diagnóstico (2,4%), bem como a porcentagem de doentes que desenvolveu FA depois do diagnóstico de câncer (1,8%)7. Erichsen e cols.8, em estudo caso-controle, verificaram que entre os doentes com o diagnóstico de FA, 0,59% tiveram o diagnóstico de CCR dentro de um período de 90 dias antes do diagnóstico de FA, comparando com apenas 0,05% dos controles (OR ajustado 11,8, IC 95% 9,3–14,9).
A forma de FA associada ao câncer mais frequente e mais estudada é a FA pós-operatória. A cirurgia torácica, especialmente a ressecção pulmonar no câncer de pulmão (CP), está associada a um risco significativo de FA, com incidências variáveis (Tabela S-1). Recorrendo à base de dados da The Society of Thoracic Surgeons, verificou-se que em um grupo de 13 906 doentes submetidos à cirurgia por CP, 12,6% dos doentes desenvolveram FA após a cirurgia9. Por outro lado, foi relatada uma prevalência de 4,4% de FA pós-operatória após cirurgia eletiva para CCR10.
A FA pode ainda complicar o curso da neoplasia como um efeito adverso da medicação, por diversos mecanismos incluindo cardiotoxicidade (MS).
A FA no câncer pode ser considerada uma comorbidade, uma vez que ambos partilham diversos fatores predisponentes como a idade avançada, distúrbios eletrolíticos, hipóxia e distúrbios metabólicos. Alterações do sistema nervoso autonômico por aumento do estímulo simpático causado pela dor ou outras formas de estresse físico ou emocional podem predispor à FA11. Além disso, o câncer está geralmente associado a um estado de hipercoagulabilidade com risco tromboembólico aumentado, podendo levar a microembolismo pulmonar e consequentemente à FA6. A FA pode ainda resultar da produção anormal de peptídeos hormone-like e de condições paraneoplásicas, incluindo hipertireoidismo e reações imunes contra estruturas atriais11.
A inflamação tem um papel importante na carcinogênese12 e a FA pode representar uma complicação inflamatória do câncer (MS)13.
A FA pode ainda ser uma manifestação direta de uma neoplasia primária, metástases cardíacas, bem como de tumores de tecidos adjacentes, como pulmão e esôfago, que invadem o coração11.
A FA tem um impacto negativo no prognóstico. Em pacientes que desenvolveram FA após cirurgia por CP, verificou-se um aumento da mortalidade pós-operatória em comparação a pacientes sem FA (6,7% versus 1,0%, p = 0,024) durante a internação e nas admissões na unidade de terapia intensiva (UTI). A FA foi ainda associada a uma mortalidade em longo prazo quase quatro vezes maior nos pacientes vivos cinco anos após a cirurgia (HR 3,75, IC 95% 1,44-9,08, p = 0,007)14. Nos doentes submetidos à cirurgia por CCR, a FA parece também condicionar uma pior sobrevivência15.
A FA está também associada a um risco duas vezes maior de tromboembolismo e seis vezes maior de insuficiência cardíaca, mesmo após o ajuste para fatores de risco conhecidos (HR ajustado 1,98, IC 95% 1,6-2,46, p < 0,001 e 6,3, IC 95% 4,83-8,17, p < 0,001, respectivamente)7.
Estes achados sugerem que o tratamento e a prevenção de FA podem ser importantes nos doentes com câncer. Contudo, o tratamento da FA nesses pacientes constitui um desafio, especialmente na escolha da terapia antitrombótica. O câncer por si só cria um estado pró-trombótico, aumentando ainda mais o risco de eventos tromboembólicos em pacientes com FA. Por outro lado, certas neoplasias estão associadas a um risco hemorrágico aumentado. Ainda, a terapia com varfarina pode ser problemática em doentes com câncer devido à medicação concomitante e aos distúrbios metabólicos secundários ao câncer, levando a uma resposta anticoagulante imprevisível11.
Por fim, não existem atualmente recomendações específicas para o tratamento de FA nos doentes com neoplasias16. Os scores preditores de risco tromboembólico, CHADS2ou CHA2DS2VASC, além de não incluírem a neoplasia como variável, podem não ser adequados nesses pacientes. Um estudo epidemiológico concluiu que, apesar de o score CHADS2 ser preditivo do risco tromboembólico nos pacientes com FA no momento do diagnóstico do câncer, não o foi nos pacientes que desenvolveram FA após o diagnóstico7.
As Heparinas de Baixo Peso Molecular (HBPM) parecem ter um potencial antineoplásico, influenciando favoravelmente a sobrevivência dos doentes com neoplasias e, desta forma, podem ser alternativas mais adequadas que os cumarínicos17. A dalteparina foi associada a uma melhor sobrevivência em doentes com tumores sólidos sem doença metastática e eventos tromboembólicos venosos em comparação aos anticumarínicos18. Em concordância com essas evidências, o uso de HBPM no lugar da varfarina é recomendado pela American College of Chest Physicians nos doentes com câncer e doença tromboembólica nos primeiros 3-6 meses de terapia antitrombótica19. Porém, o efeito da anticoagulação com HBPM nos doentes com câncer em longo prazo continua sem evidências11.
Vários estudos identificaram preditores de FA após cirurgia torácica para CP (Tabela 2). Neste contexto, o peptídeo natriurético do tipo B (BNP) tem sido investigado como um marcador preditivo de FA pós-operatória. Tanto valores pré-operatórios como pós-operatórios elevados são fortes preditores independentes de FA (RR 27,9, IC 95% 13,2-58,9, p < 0,001 e 20,1, IC 95% 5,8-69,4, p < 0,001, respetivamente)20. Salvatici e cols.21identificaram o valor de corte de 182 ng/L para BNP como um marcador preditivo de FA pós-operatória. Para a predição de FA após cirurgia torácica por CP, no entanto, um valor de 30 pg/mL tem uma especificidade de 93%22. Índices ecocardiográficos também poderão ser úteis, particularmente os que sugerem disfunção diastólica do ventrículo esquerdo23.
Preditores de fibrilação atrial após resseção pulmonar por neoplasia maligna<xref ref-type="bibr" rid="B09">9</xref><sup>,</sup><xref ref-type="bibr" rid="B14">14</xref><sup>,</sup><xref ref-type="bibr" rid="B64">64</xref>
Preditores de fibrilação atrial após ressecção pulmonar por neoplasia maligna
Idade avançada
Sexo masculino
Cirurgia prolongada
Estádio de câncer avançado
Complicações cirúrgicas
Necessidade de transfusões sanguíneas no pós-operatório
História de hipertensão e FA paroxística no pré-operatório
BNP pré e pós-operatório elevado
Índices ecocardiográficos de disfunção diastólica do ventrículo esquerdo
Alguns fármacos foram estudados na prevenção e tratamento da FA pós-cirurgia (MS).
Sepse
A FA de início recente é uma complicação comum nas UTIs, atraindo cada vez mais atenção devido a sua frequência e impacto no prognóstico do doente (Tabela S-2). Nas UTIs, a FA é particularmente frequente nos pacientes com sepse, condição identificada como um preditor independente de FA em uma UTI de pacientes não cardíacos (OR 6,5, IC 95% 2,0-21,1, p = 0,002)24, ou de pacientes cirúrgicos25. Em uma revisão sistemática, a incidência, em média ponderada, de FA de início recente foi de 8% (0-14%), 10% (4-23%) e 23% (6-46%) nos pacientes com sepse, sepse grave e choque séptico, respetivamente26.
A sepse é caracterizada por uma liberação sistêmica de citocinas pró-inflamatórias, níveis elevados de catecolaminas circulantes, distúrbios eletrolíticos, disfunção autonômica, e pode ser complicada por disfunção orgânica27. Variações do volume intravascular e comprometimento cardiovascular levam frequentemente à hipotensão e níveis de lactato elevados24,28. Por outro lado, os fatores de risco para a FA presentes na população geral, tais como idade avançada, sexo masculino, raça caucasiana, insuficiência cardíaca e obesidade, também foram associados com o desenvolvimento de FA na sepse26. Todas essas características da sepse podem potencialmente desencadear FA, havendo contudo evidência crescente de que a resposta inflamatória sistêmica por si só seja o fator desencadeante predominante, verificando-se um aumento significativo dos níveis de proteína C reativa (PCR) antes do desenvolvimento de FA24.
A FA de início recente nos pacientes com sepse esteve associada a um aumento do tempo de internação na UTI e a um risco aumentado de AVE isquêmico (OR ajustado 2,70, IC 95% 2,05-3,57, p < 0,001)26. A maioria dos estudos constata um aumento da taxa de mortalidade, os OR ajustados estimados variam entre 1,07 (IC 95% 1,04-1,11) a 3,28 (IC 95% 1,13-9,57, p = 0,03) na fase aguda (UTI e intra-hospitalar)26 e 3,28 (IC 95% 1,126-9,574, p = 0,03) na mortalidade dos primeiros 28 dias29. Além disso, o desenvolvimento de FA durante a sepse pode ter implicações após a alta, uma vez que se verificou um aumento do risco de ocorrência de FA e um aumento da hospitalização por insuficiência cardíaca (HR 1,25, IC 95% 1,16-1,34, p < 0,001), AVE isquêmico (HR 1,22, IC 95% 1,10-1,36, p < 0,001) e mortalidade (HR 1,04, IC 95% 1,01-1,07, p = 0,009) nos cinco anos seguintes30.
O tratamento de FA em doentes em estado crítico e com sepse impõe um desafio clínico, não existindo recomendações específicas na literatura. Uma importante questão a ser discutida é se a associação de FA com AVE deve levar a uma intervenção para prevenir tal complicação, como a cardioversão, anticoagulação ou ambos. Porém, é difícil manter o ritmo sinusal após a cardioversão enquanto a sepse persistir, além de o dano poder ser também resultado da utilização indiscriminada de anticoagulantes em pacientes com sepse, devido a anomalias da coagulação e aos procedimentos invasivos a que são frequentemente submetidos31. Além disso, a falha em restaurar o ritmo sinusal está associada a um aumento da mortalidade na UTI (71% versus 21%, p = 0,015)32.
Assim, iniciar terapia profilática para prevenir esta complicação pode ser eficaz, desde que seja possível identificar adequadamente os doentes com maior risco de desenvolver FA durante a sepse (MS)26.
Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
A DPOC é um fator de risco independente para arritmias, principalmente a FA, e de morbimortalidade cardiovascular13,33(Tabela S-3). Em um estudo em grande escala, caso-controle, retrospectivo, os pacientes com DPOC apresentavam um risco 4,41 vezes maior de FA (IC 95% 4,00-4,87)34, e a DPOC está presente em 10-15% dos doentes com FA33. A função pulmonar diminuída é um fator de risco independente para FA35.
Múltiplos processos patológicos, como doenças concomitantes, idade, hipóxia, hipercapnia, acidose, inflamação, distúrbios eletrólitos, disfunção autonômica e hipertensão pulmonar podem precipitar FA inicial ou recorrente36. O atraso eletromecânico do átrio direito bem como a duração da despolarização atrial nos doentes com DPOC encontram-se significativamente prolongados, e a propagação da despolarização não é homogênea. Esses podem ser os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento da FA nos pacientes com DPOC37.
Vários agentes utilizados para melhorar a função pulmonar, em particular os agonistas β-adrenérgicos e as teofilinas, têm o potencial de causar taquiarritmias33. Alguns fármacos usados no controle da FA, como o Sotalol, Propafenona e β-bloqueadores não-seletivos podem provocar broncospasmo33. Os sintomas pulmonares da DPOC podem piorar com o desenvolvimento de FA, devido à frequência cardíaca elevada e irregular, e ao preenchimento diastólico reduzido dos ventrículos38.
Assim, a FA e a DPOC frequentemente coexistem e interagem, de tal forma que a DPOC constitui um preditor independente da progressão de FA paroxística para persistente (OR 1,51, IC 95% 0,95–2,39, p = 0,088), e uma das cinco variáveis incluídas no score HATCH que estima essa probabilidade de progressão39.
A FA nos doentes com DPOC tem um impacto negativo no prognóstico. Em um estudo retrospectivo de grande escala, verificou-se um risco 1,98 vezes maior de internação nos doentes com FA (IC 95% 1,73–2,25)34. A FA foi também considerada um fator independente de mortalidade nas exacerbações de DPOC (OR 2,66, IC 95% 1,39-5,09, p = 0,003)40.
Ao contrário das neoplasias e da sepse, as doenças pulmonares são especificamente mencionadas nas recomendações atuais (MS). Contudo, não há orientações específicas em relação à terapia antitrombótica16. O risco de eventos tromboembólicos nas exacerbações de DPOC é significativo41. A última edição da Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (GOLD guidelines)42sugere que medidas tromboprofiláticas devem ser tomadas na presença de uma exacerbação, sugerindo heparina subcutânea ou HBPM42.
A ablação por cateter pode ser realizada de forma segura e eficaz nos doentes com DPOC, embora possa estar associada a uma taxa maior de recorrência após ablação (OR 1,9, IC 95% 1,07–3,557, p = 0,029)43.
Síndrome da apneia obstrutiva do sono
A SAOS é um distúrbio respiratório do sono comum, que afeta cerca de 10% da população44 e está associado à morbimortalidade cardiovascular (Tabela S-4). The Sleep Heart Health Study reportou uma prevalência quatro vezes maior de FA nos doentes com SAOS (OR 4,02, IC 95% 1,03–15,74)45. O risco de FA aumenta com a gravidade da SAOS46. Além disso, a SAOS é mais prevalente entre os doentes com FA do que na população geral. Um estudo prospectivo revelou uma forte associação entre estas duas condições (OR ajustado 2,19, IC 95% 1,40-3,42, p = 0,0006)47.
A FA e a SAOS partilham muitos fatores de risco e comorbidades, incluindo idade avançada, obesidade, hipertensão, insuficiência cardíaca e doença coronária. A SAOS está igualmente associada à hipóxia intermitente, acidose, disfunção autonômica, estresse oxidativo e disfunção endotelial que podem estar envolvidos na fisiopatologia da FA. A SAOS aumenta os níveis dos marcadores inflamatórios, incluindo PCR, interleucina 6 (IL-6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), originado um estado pró-inflamatório. Os eventos obstrutivos da SAOS geram pressões intratorácicas negativas altas que podem contribuir para o aumento da câmara atrial, fibrose atrial e remodelação das veias pulmonares, fatores de risco estabelecidos para FA46.
Poucos estudos abordam o impacto da FA no prognóstico da SAOS. A SAOS está associada a um risco aumentado de AVE48. Contudo, ainda não é claro se a FA aumenta de fato o risco de AVE nos doentes com SAOS (MS).
Yaranov e cols.49, em um estudo retrospectivo com 5138 indivíduos, investigaram o impacto da SAOS nas taxas de AVE nos doentes com FA, e concluíram que AVE isquêmico era mais frequente nos doentes com SAOS (25,4% versus 8,2%, p = 0,006). Mesmo após controlar idade, sexo masculino e doença coronária, a associação permaneceu significativa, identificando a SAOS como um fator de risco independente para AVE em doentes com FA (OR ajustado 3,65, IC 95% 1,252 – 10,623)49. Por isso, torna-se relevante verificar se a SAOS acrescenta valor preditivo ao score CHA2DS2VASC. Entre os doentes com score de 0, o risco de AVE nos pacientes com SAOS foi 1,62 maior (IC 95% 1,155-2,259) em comparação a pacientes sem SAOS. Contudo, a presença de SAOS nos pacientes com scores mais elevados não aumentou as taxas de AVE. Estudos prospectivos em grande escala são necessários para determinar o papel da SAOS nas ferramentas de risco tromboembólico em doentes com FA49.
Em relação ao tratamento, a presença de SAOS diminui significativamente a eficácia de várias terapias farmacológicas e não farmacológicas da FA46. As recomendações atuais sugerem que um estudo do sono poderá ser útil se houver suspeita de SAOS em doentes com FA16. Além disso, existe uma forte possibilidade de que tratamento com pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) possa ter efeitos benéficos na prevenção do desenvolvimento de FA, uma vez que reduz ou elimina muitos dos mecanismos que supostamente ligam a SAOS à FA, destacando-se a hipoxemia, inflamação, hiperatividade simpática e hipertensão. Além disso, a terapia com CPAP está associada a um menor risco de recorrência de FA após cardioversão e ablação46.
Doença Renal Crônica
Doentes com DRC têm uma maior probabilidade de manifestar FA (Tabela S-5). No Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study, em uma coorte de 10,328 pessoas com DRC seguidas por um período médio de 10,1 anos, a incidência de FA foi de 7,6%. A incidência de FA aumenta com o declínio da função renal50. Além disso, a DRC está presente em cerca de 10-15% dos doentes com FA33, e FA esta está associada a um maior risco de desenvolvimento de DRC (HR 1,77, IC 95% 1,5-2,1, p < 0,001)51.
A DRC, independentemente da sua causa, coexiste com um estado pró-inflamatório que pode estar envolvido no desenvolvimento da FA. Os níveis plasmáticos de PCR e IL-6 estão elevados nos doentes com DRC52. Outro mecanismo proposto é que a ativação patológica do sistema renina-angiotensina-aldosterona possa levar à fibrose atrial e à remodelação atrial, criando um substrato para a instalação de FA50, tal como a disfunção autonômica presente desde fases precoces da DRC53. Ainda, nas sessões de hemodiálise, verifica-se que o procedimento induz um prolongamento da duração da onda p e uma redução da concentração plasmática de potássio que podem favorecer o aparecimento de FA54.
Finalmente, a idade avançada e a raça branca são preditores independentes de FA na DRC55, e as comorbidades cardiovasculares frequentemente associadas à DRC constituem fatores de risco para o desenvolvimento de FA (MS)50.
A presença concomitante destas duas entidades está associada a um mau prognóstico. A presença de FA foi associada a um aumento em 67% da incidência de doença renal terminal (DRT) em doentes com DRC (HR 1,67, IC 95% 1,46-1,91)56. Em uma meta-análise que incluiu 19 estudos, a presença de DRC entre os doentes com FA resultou em um aumento do risco tromboembólico (HR 1,46, IC 95% 1,20-1,76, p = 0,0001), particularmente na DRT (HR 1,83, IC 95% 1,56-2,14, p < 0,00001)57.
A FA também foi associada a um aumento da mortalidade, com um risco relativo de morte aumentado em 66% nos estádios 3-5 de DRC (HR ajustado 1,66, IC 95% 1,57-1,77)56.
O tratamento da FA na DRC é um complexo desafio clínico. Apesar de existir um aumento da incidência de complicações tromboembólicas nestes doentes, existe simultaneamente um risco hemorrágico aumentado. Este risco é exacerbado ainda mais pela varfarina, aspirina ou ambos58. No entanto, quando o benefício da anticoagulação é contraposto ao risco de hemorragia, o relação de risco-benefício clínico tende em favor da anticoagulação59.
Em uma meta-análise, a varfarina diminuiu a incidência de eventos tromboembólicos em pacientes com DRC sem DRT (HR 0,39, IC 95% 0,18-0,86, p < 0,00001)57. Dados recentes relacionados aos novos anticoagulantes sugeriram uma eficácia equivalente à varfarina e com um melhor perfil de segurança60, e um papel promissor na DRC.
As recomendações atuais favorecem a anticoagulação oral com varfarina (índice internacional normalizado, INR 2-3) em doentes com FA não-valvular com CHA2DS2VASC ≥ 2 e com DRT ou em hemodiálise, reconhecendo, porém, que a anticoagulação traz um risco hemorrágico significativo nesta população (MS)16.
Discussão
A FA frequentemente surge associada a outras doenças não cardiovasculares que afetam um grande número de doentes, tais como o câncer, sepse, DPOC, SAOS e DRC. Uma vez que a FA está associada a um prognóstico adverso, é fundamental compreender como essas condições interagem e quais as modalidades de tratamento mais adequadas.
Todas as doenças referidas compartilham com a FA fatores de risco estabelecidos, incluindo comorbidades cardiovasculares e idade avançada. Além disso, todas estão associadas a disfunção autonômica, distúrbios eletrolíticos e inflamatórios (Figura 1 e Figura S-1).
Mecanismos comuns no desenvolvimento de fibrilação atrial. DPOC: Doença pulmonar obstrutiva crônica, SAOS: Síndrome da apneia obstrutiva do sono, DRC: Doença renal crônica.
A inflamação é um denominador comum a todas as condições podendo ser um dos mais importantes. Inicialmente, em um estudo de caso-controle, foi descrita uma elevação significativa da PCR nos pacientes com FA, constatada tanto nos doentes com cardiopatia estrutural como nos pacientes com FA isolada61. Mais tarde, um estudo de base populacional com 5 806 sujeitos seguidos por um período médio de 7,8 anos, revelou que valores elevados de PCR estavam associados a uma maior prevalência de FA pré-existente (OR 1,8, IC 95% 1,2-2,5, p = 0,002) e maior risco de desenvolvimento futuro de FA (OR 1,31, IC 95% 1,08-1,58, p = 0,005)62. Estes estudos sugerem que os estados inflamatórios sistêmicos, dos quais a PCR é um marcador, podem induzir remodelação estrutural ou elétrica dos átrios e assim promover e manter a FA61,62. Além da PCR, o aumento de outros marcadores inflamatórios como o TNF-α, IL 2, IL 6 e IL 8 também foi associado à FA63.
A combinação da FA com essas condições constituiu um desafio terapêutico. Tradicionalmente, a decisão de iniciar terapêutica anticoagulante em doentes com FA não-valvular baseia-se na estratificação do risco tromboembólico pelos scores CHADS2 e CHA2DS2VASc e do risco hemorrágico pelo score HAS-BLED. Porém, ambos os scores apresentam limitações. A SAOS e a DRC são fatores de risco independentes de AVE nos pacientes com FA, e não são considerados nos scores tromboembólicos. Além disso, o câncer, por si só, está associado a um risco tromboembólico superior. Apenas a função renal anormal é incluída no score hemorrágico, porém esse risco também está aumentado e não é desprezível em alguns cânceres e na sepse. Assim, mais estudos são necessários para validar estas ou outras ferramentas de estratificação de risco nestas doenças. Da mesma forma, não existem estudos de grande escala que comparem a frequência cardíaca com o ritmo cardíaco, a ablação com cateter e a terapia antitrombótica.
A identificação de preditores para a instalação de FA nas diferentes patologias poderá permitir a adoção de medidas profiláticas. Embora em todas as doenças se tenham identificado fatores de risco independentes, bem como alguns marcadores laboratoriais e ecocardiográficos, se faz necessária a validação em amostras maiores antes que possam ser adotadas na prática clínica.
Conclusão
A presença de FA nas doenças não cardiovasculares parece afetar diretamente seu prognóstico, e seu tratamento ainda é um desafio. As pesquisas em algumas destas áreas ainda estão em fase inicial, e investigações futuras são necessárias a fim de esclarecer aspectos como a epidemiologia, a patogênese, a prevenção e o tratamento da FA.
Assim, o diagnóstico de uma FA de início recente em doentes com determinado tipo de características clínicas pode justificar a realização de uma triagem de algumas das doenças anteriormente descritas. Por exemplo, um indivíduo de 50 anos com forte história familiar de neoplasia que desenvolve FA de início recente, na ausência de doença cardíaca, pode justificar um rastreio oncológico. Da mesma forma, um indivíduo obeso que desenvolve FA poderá justificar a realização de rastreamento de SAOS.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de Dissertação de Mestrado de Cátia Ferreira pela Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra.