Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de CardiologiakckYHTq7MHWj34ymSQ9747SS0066-782X2015002400503S0066-782X201500505011210.5935/abc.20150112Original ArticlesFrequency of Cardiovascular Involvement in Familial Amyloidotic Polyneuropathy in Brazilian PatientsQueirozMárcia Cavalcanti de Campos12PedrosaRoberto Coury1BerensztejnAmanda Cardoso1PereiraBasílio de Bragança13NascimentoEmília Matos do3DuarteMartha Maria Turano1Pereira-JuniorPedro Paulo4CruzMarcia Waddington5Universidade Federal do Rio de JaneiroInstituto do Coração Edson SaadRio de JaneiroRJBrazilUniversidade Federal do Rio de Janeiro - Instituto do Coração Edson Saad, Rio de Janeiro, RJ - BrazilUniversidade Federal do Rio de JaneiroMarinha do BrasilHospital Naval Marcílio DiasRio de JaneiroRJBrazilHospital Naval Marcílio Dias - Marinha do Brasil, Rio de Janeiro, RJ - BrazilUniversidade Federal do Rio de JaneiroInstituto Alberto Luiz Coimbra de Pós-Graduação e Pesquisa em EngenhariaRio de JaneiroRJBrazilUniversidade Federal do Rio de Janeiro - Instituto Alberto Luiz Coimbra de Pós-Graduação e Pesquisa em Engenharia, Rio de Janeiro, RJ - BrazilUniversidade Federal do Rio de JaneiroUniversidade Federal do Rio de JaneiroInstituto de BiofísicaRio de JaneiroRJBrazilUniversidade Federal do Rio de Janeiro - Instituto de Biofísica, Rio de Janeiro, RJ - BrazilUniversidade Federal do Rio de JaneiroUniversidade Federal do Rio de JaneiroCentro de Estudos em Paramiloidose Antônio Rodrigues de MelloRio de JaneiroRJBrazilUniversidade Federal do Rio de Janeiro - Centro de Estudos em Paramiloidose Antônio Rodrigues de Mello, Rio de Janeiro, RJ - BrazilUniversidade Federal do Rio de JaneiroMailing Address: Márcia Waddington Cruz • Centro de Estudos em Paramiloidose Antônio Rodrigues de Mello – Hospital Universitário Clementino Fraga Filho – Rua Rodolpho Paulo Roco, 255 - 7º andar - Cidade Universitária, Ilha do Fundão. Postal Code 21941-913, Rio de Janeiro, RJ – Brazil E-mail: marciaqueiroz31@yahoo.com.br
Author contributions
Conception and design of the research: Queiroz MCC, Pedrosa RC, Cruz MW; Acquisition of data: Queiroz MCC, Pedrosa RC, Berensztejn AC, Duarte MMT, Cruz MW; Analysis and interpretation of the data: Queiroz MCC, Pedrosa RC, Pereira BB; Statistical analysis: Pereira BB, Nascimento EM; Writing of the manuscript: Queiroz MCC; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Pedrosa RC, Pereira-Junior PP, Cruz MW.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
080920151120151055503509161220142405201526052015This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution NonCommercial License which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium provided the original work is properly cited.Background:
Familial amyloidotic polyneuropathy (FAP) is a rare disease diagnosed in Brazil and worldwide. The frequency of cardiovascular involvement in Brazilian FAP patients is unknown.
Objective:
Detect the frequency of cardiovascular involvement and correlate the cardiovascular findings with the modified polyneuropathy disability (PND) score.
Methods:
In a national reference center, 51 patients were evaluated with clinical examination, electrocardiography (ECG), echocardiography (ECHO), and 24-hour Holter. Patients were classified according to the modified PND score and divided into groups: PND 0, PND I, PND II, and PND > II (which included PND IIIa, IIIb, and IV). We chose the classification tree as the statistical method to analyze the association between findings in cardiac tests with the neurological classification (PND).
Results:
ECG abnormalities were present in almost 2/3 of the FAP patients, whereas ECHO abnormalities occurred in around 1/3 of them. All patients with abnormal ECHO also had abnormal ECG, but the opposite did not apply. The classification tree identified ECG and ECHO as relevant variables (p < 0.001 and p = 0.08, respectively). The probability of a patient to be allocated to the PND 0 group when having a normal ECG was over 80%. When both ECG and ECHO were abnormal, this probability was null.
Conclusions:
Brazilian patients with FAP have frequent ECG abnormalities. ECG is an appropriate test to discriminate asymptomatic carriers of the mutation from those who develop the disease, whereas ECHO contributes to this discrimination.
Familial amyloidotic polyneuropathy (FAP), also called hereditary transthyretin-related amyloidosis (ATTR), is a rare disease diagnosed in Brazil and worldwide. The prevalence of FAP is unknown in Brazil, but the disease has been determined to affect 1 out of 1000 individuals in Portugal1. This autosomal dominant disease is caused by a mutation in the transthyretin (TTR) gene located on chromosome 18.The most common mutation, Val30Met, is also the most commom mutation that affects FAP patients in Portugal. Considering that Brazil was colonized by Portugal, this may also be the predominant mutation in our country.
FAP is typically manifested by a progressive sensory-motor polyneuropathy, often with severe autonomic neuropathy2. Cardiovascular involvement may also occur in the disease, although the frequency of this involvement in Brazilian patients is unknown.
We addressed two interrelated questions in this study: 1) what is the frequency of cardiovascular involvement in Brazilian FAP patients with the Val30Met mutation? 2) is there a relationship between cardiovascular involvement and the modified polyneuropathy disability (PND) score?
Methods
This study included 51 patients attending the Centro de Estudos em Paramiloidose Antônio Rodrigues de Mello (CEPARM), a Brazilian national reference center at the Federal University of Rio de Janeiro (Brazil), from October 2012 to September 2013. All patients were at least 20 years old and had a mutation in the TTR gene. They all underwent a complete clinical examination by the same physician on the first visit, with special attention to signs and symptoms of cardiovascular disease (syncope or near-syncope, palpitations, thoracic pain, and heart failure according to the European Society of Cardiology [ESC] criteria3), electrocardiography (ECG), echocardiography (ECHO), and 24-hour Holter. We excluded patients with evidence of other heart problems, pregnancy, previous treatment with drugs that might cause any cardiovascular side effects, severe renal dysfunction, and alcoholism. The presence of systemic arterial hypertension was not an exclusion criterion, unless left ventricular (LV) hypertrophy was evident on the ECG.
The study complied with the Declaration of Helsinki and had its protocol approved by the local ethics committee. All patients signed a written informed consent form.
Patients were classified according to the modified PND score4: 0 - no sensory disturbances; I - sensory disturbances in the feet, but no impaired walking capability; II - walking impairment, but walking without aid; IIIa - walking with one stick or crutch; IIIb - walking with two sticks or crutches; and IV - confined to a wheelchair or bedridden. According to the classification, patients were divided into four groups: PND 0, PND I, PND II, and PND >II (this last one included patients with PND IIIa, IIIb, and IV).
The ECGs were interpreted according to the Minnesota code5 and the ECHOs according to the recommendations of the American Society of Echocardiography6-9. A result was considered abnormal when at least one of the following criteria were described: on ECG - a non-sinus rhythm, atrioventricular (AV) or intraventricular block, low voltage and/or abnormal ventricular repolarization; on ECHO - end-diastolic thickness of the interventricular septum > 12 mm, AV valve thickening, increased myocardial echogenicity, and/or systolic or diastolic dysfunction; and on 24-hour Holter - atrial tachyarrhythmia, ventricular tachycardia, AV block, supraventricular ectopic beats in moderate or high incidence, and/or ventricular ectopic beats in moderate or high incidence. Low voltage was defined as a QRS voltage amplitude < 0.5 mV in all limb leads, and < 1 mV in all precordial leads.
Amyloidotic cardiomyopathy was diagnosed by a non‑cardiac positive biopsy associated with echocardiographic evidence of amyloidosis10. This last was characterized by the same criteria used by Trikas et al11, namely, presence of mean LV wall thickness > 12 mm and 2 or more of the following criteria: homogeneous valve thickening, atrial septal thickening, sparkling appearance of the ventricular septum, and restrictive LV function. Cardiac involvement was defined by an abnormal result on at least one of the tests (ECG, ECHO, or 24-hour Holter).
We chose the classification tree as the statistical method to analyze the association between abnormalities in cardiovascular tests (ECG, ECHO, and 24-hour Holter) with the neurological classification (PND). The classification tree uses the CART method, an algorithm of recursive partitioning12. The Party package of the R software was used for the analysis13. A p value < 0.05 was considered significant.
Results
A total of 67 patients were evaluated. Of these, 16 were excluded for different reasons: alcoholism (1), pregnancy (1), death before completion of the tests (1), mutation not confirmed (2), previous radiotherapy (1), and use of goserelin acetate, a medication that can cause heart failure as side effect (1). Nine were excluded for not completing the cardiovascular evaluation. The final analysis included 51 patients (Figure 1) with a mean age of 36.1 years at the diagnosis of the disease.
Organogram showing the patients’ flow in the process of evaluation and selection for the study.
The general characteristics of the patients, including comorbidities, are presented in Table 1. There were six hypertensive patients included, two of whom had normal ECHOs, and three had mild diastolic dysfunction (level 1) without evidence of hypertrophy on ECG or ECHO, or other target organ injury. One patient who had mild hypertension and blood pressure levels around the normal range even in the absence of medication had significant increase in the myocardial wall thickness with increased echogenicity, a characteristic of infiltrative disease.
Patients' characteristics and comorbidities
N
(%)
Total number of patients studied
51
(100%)
Age - Mean ± SD (years)
40.27±11.48
-------
Male gender
25
49%
Val30Met mutation
48
94.1%
Liver transplantation
10
19.6%
Use of tafamidis
5
9.8%
PND 0
21
41%
Diabetes mellitus
1
1.96%
Hypertension
6
11.8%
Chronic renal failure
2
3.9%
Smoking
4
7.84%
Caucasian
43
84.3%
PND: Polyneuropathy disability score.
Figure 2 shows the distribution of the patients according to the neurological classification (PND score). Most patients (41%) had a PND score of 0.
Patients’ distribution according to the PND score.
Five patients (9.8%) were diagnosed with amyloidotic cardiomyopathy. The prevalence of heart failure in the studied population was 2% (one patient). It is important to emphasize that all patients diagnosed with amyloidotic cardiomyopathy also had neurological impairment (PND ≥ I).
The abnormalities observed in the cardiac tests are shown in Table 2. ECG abnormalities affected 2/3 of the total cohort of Brazilian patients with FAP, whereas changes in ECHO occurred in around 1/3 of them. Although all patients with abnormal ECHO also had an abnormal ECG, the opposite did not apply.
Frequency of abnormalities in cardiac tests in the studied patients
Supraventricular ectopic beats of moderate frequency
2
3.9
Supraventricular ectopic beats of high frequency
4
7.8
Nonsustained ventricular tachycardia
5
9.8
Ventricular ectopic beats of moderate frequency
3
5.9
Ventricular ectopic beats of high frequency
2
3.9
Abnormal
20
39.2
ECHOCARDIOGRAPHY
Increased ventricular wall thickness > 12 mm
7
13.7
Increased myocardial echogenicity
10
19.6
Homogeneus valve thickening
12
23.5
Diastolic dysfunction level I
12
23.5
Diastolic dysfunction level II
3
5.9
Diastolic dysfunction level III
1
1.96
Diastolic dysfunction level IV
0
0
Abnormal
19
37.2
Association between the neurological classification (PND) and results in the cardiovascular tests
The classification tree (Figure 3) identified the ECG as the main variable discriminating patients according to the neurological classification PND (p < 0.001). In the subgroup with abnormal ECG, ECHO (p = 0.08) was an additional variable discriminating patients according to the PND score. In the presence of normal ECG (ECG = 0), the probability of a patient to be placed in the PND 0 group was over 80%. When both ECG and ECHO were abnormal (ECG = 1 and ECHO = 1), the probability of a patient to be placed in the PND 0 group was null. The classification tree did not identify the 24-hour Holter as relevant, even when alpha was set at 20% (cut point).
Classification tree analysis of the association between results in the cardiovascular tests with the neurological classification. ECG 0 = Normal ECG, ECG 1 = Abnormal ECG, ECO 0 = Normal echocardiogram, ECHO 1 = Abnormal echocardiogram. In the abscissa axis, 0 = PND 0, 1 = PND I, 2 = PND II, 3 = PND > II.
Discussion
This study evaluated Brazilian patients with FAP followed at CEPARM, including asymptomatic carriers of the disease mutation and patients with manifestations of the disease. The results present strong evidence that ECG is an appropriate test to discriminate asymptomatic carriers of the mutation from those who have developed the disease. This was demonstrated by the classification tree, which identified the relevance of ECG (in the presence of a normal ECG, the probability of a patient to receive a PND score of 0 was over 80%). ECHO (p = 0.08) was an additional variable that helped discriminate patients in the subgroup with abnormal ECG according to the modified PND score (when both ECG and ECHO were abnormal, the probability of a patient to be placed in the PND 0 group was null).
The classification tree did not detect the 24-hour Holter as a relevant variable even when alpha was set at 20%. Therefore, the 24-hour Holter is not an appropriate test to discriminate the groups, probably due to the low frequency of arrhythmias.
Two other studies using ECG to assess the cardiac involvement in FAP reported abnormal findings. Rapezzi et al analyzed 61 patients with ATTR (11 patients with the Val30Met mutation) and found that 90% of them had abnormal ECGs. Koike et al15 performed a study in Japan to elucidate the natural history of the Val30Met mutation in patients with late-onset FAP in non-endemic areas. An AV conduction disturbance (first and second degree AV block) was detected in five out of 41 (13%) patients examined.
In the present study, 66.7% of the patients had abnormal ECG. In a systematic review to evaluate the pattern and incidence of cardiovascular involvement in FAP in Portugal, Freitas16 found 87.2% of abnormal ECGs. Data from both these studies are not comparable, since the selected populations had different characteristics. Freitas16 included patients with typical neurological picture and a positive cutaneous or nerve biopsy, whereas our study also included asymptomatic carriers of the mutation.
When we analyzed the ECG abnormalities, we observed that four patients (7.8%) with a non-sinus rhythm had a paced rhythm. This frequency is similar to the one observed by Rahman et al17 who found a paced rhythm in 8% of the patients with cardiac amyloidosis diagnosed by biopsy.
Only one patient (1.96%) had a low QRS voltage. It is important to mention that we considered the occurrence of a low voltage when the criteria was present in the limb and precordial leads. O'Donnell et al18 found a low QRS voltage in 4% of the patients with hereditary amyloidosis, but different from the present study, these authors evaluated patients with proven cardiac amyloidosis.
An AV conduction disturbance was present in 13.7% of the patients. O'Donnell et al18 found a prevalence of 40% of AV conduction disturbance in patients with hereditary amyloidosis. However, as previously mentioned, the selected populations had different characteristics.
Although the use of ECG is common in publications about FAP, its use as a strategy to associate the occurrence of cardiac involvement with the degree of severity of neurological symptoms expressed by PND has never been reported. Our main finding was that asymptomatic carriers of the Val30Met mutation (PND 0) may show an early sign of cardiac involvement, demonstrated by the presence of unspecific ventricular repolarization abnormalities in 33% of the cases. This may correspond to an incipient abnormality in the process of ventricular repolarization caused by amyloid infiltration.
As in other cardiac diseases, ECG has been consistently demonstrated as the main marker of cardiac involvement in FAP18,19, which emphasizes the importance of its noninvasive stratification. Unfortunately, two-dimensional echocardiography is not available in many Brazilian areas, and the evaluation of the cardiac involvement must then rely on clinical, radiological, and ECG grounds, pointing out the relevance of this study findings.
In addition, as shown in the patients in the present study, a normal ECG virtually excludes the possibility of significant cardiac involvement (in fact, ECHO was only an additional variable in discriminating patients according to PND score in the subgroup with abnormal ECG). However, FAP patients with clinically overt congestive heart failure have the worst prognosis. In the present study, heart failure was uncommon (only one patient). Thus, the subgroup of patients in whom it is most relevant to stratify the cardiac involvement is that with abnormal ECG and without clinical heart failure. In this particular group, the classification tree identified the relevance of the ECG as a relatively simple, noninvasive, inexpensive, and readily available test.
It is important to highlight that even unspecific changes in ventricular repolarization were considered abnormal. This is usually considered a variation of the normal. Thus, when a normal ECG is said to discard significant cardiac involvement, it is not the absence of the pathognomonic low QRS voltage that is under consideration, but rather, the absence of even unspecific ventricular repolarization abnormalities. Considering areas in which ECHO is not broadly available, this information is of great interest.
For practical applications, we suggest that all FAP patients should have a complete clinical examination and an ECG on the first medical workup. Patients with overt decompensated heart failure and evident LV dysfunction should be treated accordingly, and those with normal ECGs should be considered as having no significant cardiac involvement and only be followed up with annual ECGs. Those patients without clinically decompensated heart failure and with abnormal ECGs should be evaluated with ECHO. If the ECHO is normal, these patients should be considered as having a low probability of presenting a myocardial involvement and be followed up every six months. If the ECHO is abnormal, depending on the abnormalities found, the patient should be regarded as having amyloidotic cardiomyopathy, and then treated and followed up closely.
The large number of patients with PND 0 (41%) can be explained by the fact that most family members of the patients at CEPARM express willingness to undergo genetic study and, when the result is positive, continue to be followed up.
In the studied group, there were 10 patients who had already undergone liver transplantation. We considered the possibility that the cardiovascular changes were caused by immunosuppressive agents. Only atrial and ventricular arrhythmias may be side effects of immunosuppressive agents, but since the 24-hour Holter was not identified as a relevant variable by the classification tree, this did not interfere with the study's results.
One limitation of our study is the absence of measurement of biomarkers in the evaluation of the cardiovascular involvement in FAP patients. However, measurement of biomarkers is not broadly available in the public health services in our country. Another limitation is the small number of patients, but considering the rarity of this disease (1/1000 individuals in Portugal, that is an endemic area), the fact that CEPARM is a national reference center, and that many studies about FAP include less than 50 patients, we believe that this study contributes to the knowledge of this disease in our country.
Conclusions
Brazilian patients with FAP have frequent ECG abnormalities. ECG emerged as an appropriate test to discriminate asymptomatic carriers of the mutation from those who have developed the disease, whereas ECHO contributed to this discrimination.
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Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Márcia Cavalcanti de Campos Queiroz, from Universidade Federal do Rio de Janeiro.
Frequência de Envolvimento Cardiovascular na Polineuropatia Amiloidótica Familiar em Pacientes BrasileirosQueirozMárcia Cavalcanti de Campos12PedrosaRoberto Coury1BerensztejnAmanda Cardoso1PereiraBasílio de Bragança13NascimentoEmília Matos do3DuarteMartha Maria Turano1Pereira-JuniorPedro Paulo4CruzMarcia Waddington5Universidade Federal do Rio de JaneiroInstituto do Coração Edson SaadRio de JaneiroRJBrasilUniversidade Federal do Rio de Janeiro - Instituto do Coração Edson Saad, Rio de Janeiro, RJ - BrasilUniversidade Federal do Rio de JaneiroMarinha do BrasilHospital Naval Marcílio DiasRio de JaneiroRJBrasilHospital Naval Marcílio Dias - Marinha do Brasil, Rio de Janeiro, RJ - BrasilUniversidade Federal do Rio de JaneiroInstituto Alberto Luiz Coimbra de Pós-Graduação e Pesquisa em EngenhariaRio de JaneiroRJBrasilUniversidade Federal do Rio de Janeiro - Instituto Alberto Luiz Coimbra de Pós-Graduação e Pesquisa em Engenharia, Rio de Janeiro, RJ - BrasilUniversidade Federal do Rio de JaneiroUniversidade Federal do Rio de JaneiroInstituto de BiofísicaRio de JaneiroRJBrasilUniversidade Federal do Rio de Janeiro - Instituto de Biofísica, Rio de Janeiro, RJ - BrasilUniversidade Federal do Rio de JaneiroUniversidade Federal do Rio de JaneiroCentro de Estudos em Paramiloidose Antônio Rodrigues de MelloRio de JaneiroRJBrasilUniversidade Federal do Rio de Janeiro - Centro de Estudos em Paramiloidose Antônio Rodrigues de Mello, Rio de Janeiro, RJ - BrasilUniversidade Federal do Rio de JaneiroCorrespondência: Márcia Waddington Cruz • Centro de Estudos em Paramiloidose Antônio Rodrigues de Mello – Hospital Universitário Clementino Fraga Filho – Rua Rodolpho Paulo Roco, 255 - 7º andar - Cidade Universitária, Ilha do Fundão. CEP 21941-913, Rio de Janeiro, RJ – Brasil E-mail: marciaqueiroz31@yahoo.com.br
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Queiroz MCC, Pedrosa RC, Cruz MW; Obtenção de dados: Queiroz MCC, Pedrosa RC, Berensztejn AC, Duarte MMT, Cruz MW; Análise e interpretação dos dados: Queiroz MCC, Pedrosa RC, Pereira BB; Análise estatística: Pereira BB, Nascimento EM; Redação do manuscrito: Queiroz MCC; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Pedrosa RC, Pereira-Junior PP, Cruz MW.
Potencial conflito de interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
Fundamento:
A polineuropatia amiloidótica familiar (PAF) é uma doença rara diagnosticada no Brasil e no mundo. A frequência de envolvimento cardiovascular em pacientes brasileiros com PAF é desconhecida.
Objetivos:
Detectar a frequência de envolvimento cardiovascular e correlacionar os achados cardiovasculares com o escore PND (Polyneuropathy Disability Score) modificado.
Métodos:
Em um centro de referência nacional, 51 pacientes foram avaliados com exame clínico, eletrocardiograma (ECG), ecocardiograma (ECO) e Holter de 24 horas. Os pacientes foram classificados de acordo com o escore PND modificado e divididos em grupos: PND 0, PND I, PND II e PND > II (que incluiu o PND IIIa, IIIb e IV). Nós escolhemos a árvore de classificação como o método estatístico para analisar a associação entre achados nos exames cardiovasculares e a classificação neurológica (PND).
Resultados:
Anormalidades no ECG estiveram presentes em quase 2/3 dos pacientes com PAF, enquanto que anormalidades no ECO ocorreram em cerca de 1/3 deles. Todos os pacientes com ECO anormal também apresentaram ECG anormal, mas o oposto não ocorreu. A árvore de classificação identificou o ECG e o ECO como variáveis relevantes (p < 0,001 e p = 0,08, respectivamente). A probabilidade de um paciente estar no grupo PND 0 quando apresentava um ECG normal foi superior a 80%. Quando ambos o ECG e o ECO eram anormais, essa probabilidade era nula.
Conclusões:
Pacientes brasileiros com PAF apresentam anormalidades frequentes ao ECG. O ECG é um bom exame para discriminar portadores assintomáticos da mutação daqueles que desenvolveram a doença, enquanto que o ECO contribui para esta discriminação.
A polineuropatia amiloidótica familiar (PAF), também conhecida por amiloidose hereditária ligada à transtirretina (hereditary transthyretin-related amyloidosis, ATTR), é uma doença rara diagnosticada no Brasil e no mundo. A prevalência da PAF é desconhecida no Brasil, mas foi descrita como afetando 1 em 1000 indivíduos em Portugal1. Esta doença autossômica dominante é causada por uma mutação no gene da transtirretina (TTR) localizado no cromossoma 18. A mutação mais comum, Val30Met, é a mais frequentemente encontrada em pacientes com PAF em Portugal. Considerando que o Brasil foi colonizado por Portugal, essa também é a mutação predominante em nosso país.
A PAF geralmente se manifesta por uma polineuropatia sensório-motora progressiva, muitas vezes com neuropatia autonômica grave2. Pode ocorrer também acometimento cardiovascular, embora a frequência desse envolvimento em pacientes brasileiros seja desconhecida.
Neste estudo, nós abordamos duas questões inter-relacionadas: 1) qual a frequência de envolvimento cardiovascular em pacientes brasileiros com PAF com a mutação Val30Met? 2) há alguma relação entre o envolvimento cardiovascular e o escore PND (Polyneuropathy Disability Score) modificado?
Métodos
Este estudo incluiu, de outubro de 2012 a setembro de 2013, 51 pacientes que frequentam o Centro de Estudos em Paramiloidose Antônio Rodrigues de Mello (CEPARM), um centro de referência nacional da Universidade Federal do Rio de Janeiro (Brasil). Todos os pacientes tinham pelo menos 20 anos de idade e apresentavam uma mutação no gene TTR. Todos eles foram submetidos a um exame clínico completo pelo mesmo examinador na primeira visita, com atenção especial aos sinais e sintomas de doença cardiovascular (síncope ou quase síncope, palpitações, dor torácica e insuficiência cardíaca de acordo com os critérios da European Society of Cardiology [ESC])3, eletrocardiograma (ECG), ecocardiograma (ECO) e Holter de 24 horas. Nós excluímos pacientes com evidência de outros problemas cardíacos, gravidez, tratamento prévio com medicamentos que possam causar quaisquer efeitos colaterais cardiovasculares, disfunção renal grave e alcoolismo. A presença de hipertensão arterial sistêmica não foi um critério de exclusão, a menos que houvesse hipertrofia ventricular esquerda (HVE) evidente ao ECG.
O estudo foi realizado de acordo com a Declaração de Helsinki e teve seu protocolo aprovado pelo comitê de ética local. Todos os pacientes assinaram um consentimento informado por escrito.
Os pacientes foram classificados de acordo com o escore PND modificado4: 0 - sem distúrbios sensoriais; I - distúrbios sensoriais nos pés, mas sem prejuízo na capacidade de deambulação; II - prejuízo na deambulação, mas caminha sem ajuda; IIIa - caminha com uma bengala ou muleta; IIIb - caminha com duas bengalas ou muletas; e IV - confinamento a uma cadeira de rodas ou ao leito. De acordo com a classificação, os pacientes foram divididos em quatro grupos: PND 0, PND I, PND II e PND > II (esse último incluiu pacientes com PND IIIa, IIIb e IV).
O ECG foi interpretado de acordo com o código de Minnesota5 e o ECO de acordo com as recomendações da American Society of Echocardiography6-9. Um resultado era considerado anormal quando havia descrição de pelo menos um dos seguintes critérios: no ECG - um ritmo não sinusal, bloqueio atrioventricular (AV) ou intraventricular, baixa voltagem e/ou repolarização ventricular anormal; no ECO - espessura final diastólica do septo interventricular > 12 mm, espessamento valvar, aumento da ecogenicidade miocárdica, e/ou disfunção sistólica ou diastólica; e no Holter de 24 horas - taquiarritmia atrial, taquicardia ventricular, bloqueio AV, batimentos ectópicos supraventriculares com incidência moderada ou alta, e/ou batimentos ectópicos ventriculares com incidência moderada ou elevada. A baixa voltagem foi definida pela presença de um QRS com amplitude de voltagem < 0,5 mV em todas as derivações periféricas e < 1 mV em todas as derivações precordiais.
A cardiomiopatia amiloidótica foi diagnosticada pela presença de uma biópsia não cardíaca positiva associada com evidência ecocardiográfica de amiloidose10. Essa última foi caracterizada pelos mesmos critérios utilizados por Trikas e cols.11, ou seja, presença de espessura média de parede de VE > 12 mm, e dois ou mais dos seguintes critérios: espessamento valvar homogêneo, espessamento do septo atrial, aspecto granular do septo interventricular e VE com função restritiva. O envolvimento cardíaco foi definido pela presença de um resultado anormal em pelo menos um dos testes (ECG, ECO, ou Holter de 24 horas).
Nós escolhemos a árvore de classificação como método estatístico para análise da associação entre anormalidades nos testes cardiovasculares (ECG, ECO e Holter de 24 horas) e a classificação neurológica (PND). A árvore de classificação usa o método CART, um algoritmo de particionamento recursivo12. O pacote Party do programa R foi utilizado para a análise13. Um valor de p < 0,05 foi considerado significativo.
Resultados
Nós avaliamos um total de 67 pacientes. Destes, 16 foram excluídos por razões diferentes: alcoolismo (1), gravidez (1), morte antes da conclusão dos testes (1), mutação não confirmada (2), radioterapia prévia (1) e uso de acetato de goserelina, um medicamento que pode causar insuficiência cardíaca como efeito colateral (1). Nove foram excluídos por não completarem a avaliação cardiovascular. A análise final incluiu 51 pacientes (Figura 1) com uma idade média de 36,1 anos ao diagnóstico da doença.
Organograma mostrando o fluxo de pacientes no processo de avaliação e seleção para o estudo.
As características gerais dos pacientes, incluindo comorbidades, estão apresentadas na Tabela 1. Seis pacientes hipertensos foram incluídos, dois dos quais tinham ECOs normais e três apresentavam disfunção diastólica leve (grau 1) sem evidência de hipertrofia ao ECG ou ECO ou outra lesão de órgão-alvo. Um paciente com hipertensão leve e níveis de pressão arterial em torno da faixa normal, mesmo na ausência de medicação, apresentou aumento significativo da espessura da parede miocárdica com ecogenicidade aumentada, uma característica da doença infiltrativa.
Características e comorbidades dos pacientes
n
(%)
Número total de pacientes estudados
51
(100%)
Idade - média ± DP (anos)
40,27±11.48
-------
Sexo masculino
25
49%
Mutação Val30Met
48
94,1%
Transplante de fígado
10
19,6%
Uso de tafamidis
5
9,8%
PND 0
21
41%
Diabetes mellitus
1
1,96%
Hipertensão
6
11,8%
Insuficiência renal crônica
2
3,9%
Tabagismo
4
7,84%
Caucasianos
43
84,3%
PND: Polyneuropathy disability score.
A Figura 2 mostra a distribuição dos pacientes de acordo com a classificação neurológica (escore PND). A maioria dos pacientes (41%) apresentou escore PND 0.
Distribuição dos pacientes segundo o PND.
Cinco pacientes (9,8%) foram diagnosticados com cardiomiopatia amiloidótica. A prevalência de insuficiência cardíaca na população estudada foi de 2% (um paciente). É importante ressaltar que todos os pacientes diagnosticados com cardiomiopatia amiloidótica também apresentavam comprometimento neurológico (PND ≥ I).
As anormalidades observadas nos testes cardíacos estão apresentadas na Tabela 2. A ocorrência de anormalidades ao ECG esteve presente em quase 2/3 de todos os pacientes brasileiros com PAF, enquanto que alterações no ECO ocorreram em cerca de 1/3 deles. Embora todos os pacientes com ECO anormal também apresentavam ECG anormal, o oposto não ocorreu.
Frequência de anormalidades nos testes cardiovasculares nos pacientes estudados
Número de Pacientes
%
ELETROCARDIOGRAFIA
Distúrbios de condução atrioventricular
7
13,7
Distúrbios de condução intraventricular
10
19,6
QRS de baixa voltagem
1
1,96
Alterações inespecíficas de repolarização ventricular
17
33,3
Ritmo não sinusal
4
7,8
Anormal
34
66,7
HOLTER DE 24 HORAS
Taquicardia atrial
7
13,7
Batimentos ectópicos supraventriculares de frequência moderada
2
3,9
Batimentos ectópicos supraventriculares de frequência elevada
4
7,8
Taquicardia ventricular não sustentada
5
9,8
Batimentos ectópicos ventriculares de frequência moderada
3
5,9
Batimentos ectópicos ventriculares de frequência elevada
2
3,9
Anormal
20
39,2
ECOCARDIOGRAFIA
Aumento da espessura da parede ventricular > 12 mm
7
13,7
Aumento da ecogenicidade miocárdica
10
19,6
Espessamento valvar homogêneo
12
23,5
Disfunção diastólica nível I
12
23,5
Disfunção diastólica nível II
3
5,9
Disfunção diastólica nível III
1
1,96
Disfunção diastólica nível IV
0
0
Anormal
19
37,2
Associação entre a classificação neurológica (PND) e resultados nos testes cardiovasculares
A árvore de classificação (Figura 3) identificou o ECG como a principal variável discriminatória de pacientes de acordo com a classificação neurológica PND (p < 0,001). No subgrupo com ECG anormal, o ECO (p = 0,08) foi uma variável adicional na discriminação de pacientes de acordo com o escore PND. Na presença de um ECG normal (ECG = 0), a probabilidade de um paciente pertencer ao grupo PND 0 foi maior de 80%. Quando ambos o ECG e o ECO eram anormais (ECG = 1 e ECO = 1), a probabilidade de um paciente pertencer ao grupo PND 0 era nula. A árvore de classificação não identificou o Holter de 24 horas como relevante, mesmo quando o alfa foi fixado em 20% (ponto de corte).
Análise da árvore de classificação na associação entre os resultados nos testes cardiovasculares com a classificação neurológica. ECG 0 = ECG normal, ECG 1 = ECG anormal, ECO 0 = Ecocardiograma normal, ECO 1 = Ecocardiograma anormal. No eixo das abcissas, 0 = PND 0, 1 = PND I, 2 = PND II, 3 = PND > II.
Discussão
Este estudo avaliou pacientes brasileiros com PAF acompanhados no CEPARM, incluindo carreadores assintomáticos da mutação associada à doença e pacientes com manifestações da doença. Os resultados apresentam fortes evidências de que o ECG é um exame adequado para discriminar carreadores assintomáticos da mutação daqueles que desenvolveram a doença. Isso foi demonstrado pela árvore de classificação que identificou a relevância do ECG (na presença de um ECG normal, a probabilidade de um paciente receber escore PND 0 foi maior de 80%). O ECO (p = 0,08) foi uma variável adicional que ajudou a discriminar pacientes no subgrupo com ECG anormal de acordo com o escore PND modificado (quando ambos o ECG e o ECO eram anormais, a probabilidade de um paciente estar no grupo PND 0 era nula).
A árvore de classificação não detectou o Holter de 24 horas como uma variável relevante, mesmo quando o alfa foi fixado em 20%. Portanto, o Holter de 24 horas não é um bom teste para discriminar os grupos, provavelmente devido à baixa frequência de arritmias.
Dois outros estudos que utilizaram o ECG para avaliar o envolvimento cardíaco na PAF relataram resultados anormais. Rapezzi e cols.14 analisaram 61 pacientes com ATTR (11 pacientes com a mutação Val30Met) e encontraram 90% de ECGs anormais. Koike e cols.15 realizaram um estudo no Japão para elucidar a história natural da mutação Val30Met em pacientes com PAF de início tardio em áreas não endêmicas. Um distúrbio de condução AV (bloqueio AV de primeiro e segundo grau) foi detectado em cinco de 41 (13%) pacientes examinados.
No presente estudo, 66,7% dos pacientes apresentavam um ECG anormal. Em uma revisão sistemática para avaliar o padrão e a incidência do envolvimento cardiovascular na PAF em Portugal, de Freitas16 encontrou 87,2% de ECGs anormais. Os dados de ambos os estudos não são comparáveis, uma vez que as populações selecionadas tinham características diferentes. Freitas16 incluiu pacientes com quadro neurológico típico e biópsia cutânea ou de nervo positiva, enquanto que o nosso estudo também incluiu portadores assintomáticos da mutação.
Quando analisamos as anormalidades no ECG, nós observamos que quatro pacientes (7,8%) com ritmo não sinusal apresentavam um ritmo de marcapasso. Essa frequência é semelhante à observada por Rahman e cols.17que encontraram um ritmo de marcapasso em 8% dos pacientes com amiloidose cardíaca diagnosticada por biópsia.
Apenas um paciente (1,96%) apresentou QRS de baixa voltagem. É importante mencionar que consideramos a ocorrência de baixa voltagem quando os critérios estavam presentes nas derivações precordiais e periféricas. O'Donnell e cols.18 encontraram QRS de baixa voltagem em 4% dos pacientes com amiloidose hereditária, porém, diferente do presente estudo, esses autores avaliaram pacientes com amiloidose cardíaca comprovada.
Distúrbios de condução AV estiveram presentes em 13,7% dos pacientes. O'Donnell e cols.18 encontraram uma prevalência de distúrbios de condução AV de 40% em pacientes com amiloidose hereditária. No entanto, como mencionado anteriormente, a população selecionada era diferente.
Embora a utilização do ECG seja comum nas publicações sobre PAF, sua aplicação como estratégia para relacionar a ocorrência de envolvimento cardíaco com o grau de severidade dos sintomas neurológicos expresso pelo PND nunca havia sido relatada. Nosso principal achado foi que os portadores assintomáticos da mutação Val30Met (PND 0) podem mostrar um sinal precoce de envolvimento cardíaco, demonstrado por anormalidades inespecíficas de repolarização ventricular em 33% dos casos. Isso pode corresponder a uma anormalidade incipiente no processo de repolarização ventricular causada por infiltração amiloide.
Como em outras doenças cardíacas, o ECG tem sido consistentemente demonstrado como o principal marcador de envolvimento cardíaco na PAF18,19, o que enfatiza a importância de sua estratificação não invasiva. Infelizmente, a ecocardiografia bidimensional não está disponível em muitas áreas brasileiras, e a avaliação do envolvimento cardíaco deve então se basear em achados clínicos, radiológicos e eletrocardiográficos, apontando a relevância dos achados deste estudo.
Além disso, conforme mostrado nos pacientes do presente estudo, um ECG normal praticamente exclui a possibilidade de envolvimento cardíaco significativo (de fato, o ECO foi apenas uma variável adicional a discriminar os pacientes de acordo com o escore PND no subgrupo com ECG anormal). No entanto, pacientes com PAF com insuficiência cardíaca congestiva clinicamente evidente têm o pior prognóstico. No presente estudo, a insuficiência cardíaca foi incomum (apenas um paciente). Assim, o subgrupo de pacientes nos quais é mais relevante estratificar o acometimento cardíaco é aquele com ECG anormal e sem insuficiência cardíaca clínica. Nesse grupo em particular, a árvore de classificação identificou a relevância do ECG como um teste relativamente simples, não invasivo, de baixo custo e prontamente disponível.
É importante destacar que mesmo alterações inespecíficas na repolarização ventricular foram consideradas anormais. Esse fato é geralmente considerado uma variação do normal. Assim, quando se diz que um ECG normal pode descartar um acometimento cardíaco significativo, não é a ausência do patognomônico QRS de baixa voltagem que está sob consideração, mas a ausência de alteração inespecífica de repolarização ventricular. Considerando que há áreas nas quais o ECO não é amplamente disponível, essa informação é de grande interesse.
Para aplicações práticas, sugerimos que todos os pacientes com PAF devam ser avaliados com um exame clínico completo e um ECG no primeiro exame médico. Pacientes com evidências de insuficiência cardíaca descompensada e disfunção do VE devem ser tratados de acordo, e aqueles com ECGs normais devem ser considerados como não tendo envolvimento cardíaco significativo e então serem seguidos com ECG anual. Os pacientes sem insuficiência cardíaca clinicamente descompensada e com ECG anormal devem ser avaliados com ECO. Se o ECO for normal, esses pacientes devem ser considerados como tendo uma baixa probabilidade de apresentar acometimento miocárdico e devem ser seguidos a cada seis meses. Se o ECO for anormal, dependendo das anormalidades encontradas, o paciente deve ser considerado como tendo cardiomiopatia amiloidótica e então tratado e acompanhado de perto.
O grande número de pacientes com PND 0 (41%) pode ser explicado pela maioria dos familiares de pacientes do CEPARM expressarem vontade de serem submetidos a estudo genético e, quando o resultado é positivo, continuarem sob acompanhamento.
No grupo estudado, há 10 pacientes que já haviam sido submetidos a transplante hepático. Nós consideramos a possibilidade de que as alterações cardiovasculares possam ter sido causadas por agentes imunossupressores. Apenas arritmias atriais e ventriculares podem ser efeitos colaterais dos agentes imunossupressores, mas como o Holter de 24 horas não foi identificado como uma variável relevante pela árvore de classificação, isso não interferiu com os resultados do estudo.
Uma limitação do nosso estudo foi a não mensuração de biomarcadores na avaliação do envolvimento cardiovascular em pacientes com PAF. No entanto, a mensuração de biomarcadores não é amplamente disponível nos serviços de saúde pública em nosso país. Outra limitação é o pequeno número de pacientes, mas considerando a raridade desta doença (1/1000 indivíduos em Portugal, que é área endêmica), o fato de que o CEPARM é um centro de referência nacional, e que muitos estudos sobre PAF incluem menos de 50 pacientes, acreditamos que com este estudo estamos contribuindo para o conhecimento da doença em nosso país.
Conclusões
Pacientes brasileiros com PAF têm anormalidades frequentes ao ECG. O ECG emergiu como um bom teste para discriminar portadores assintomáticos da mutação daqueles que desenvolveram a doença, enquanto que o ECO contribuiu para essa discriminação.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Márcia Cavalcanti de Campos Queiroz pela Universidade Federal do Rio de Janeiro.