Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de CardiologiamdCRDKxZXRBS8SpkWt83CvfS0066-782X2015002400493S0066-782X201500505010610.5935/abc.20150106Original ArticlesPredictors of Arrhythmic Events Detected by Implantable Loop Recorders in Renal Transplant CandidatesSilvaRodrigo Tavares1MartinelliMartinoFilho1PeixotoGiselle de Lima1LimaJosé Jayme Galvão de1SiqueiraSérgio Freitas de1CostaRoberto1GowdakLuís Henrique Wolff1PaulaFlávio Jota de2KalilRobertoFilho1RamiresJosé Antônio Franchini1Universidade de São PauloFaculdade de MedicinaHospital das ClínicasSão PauloSPBrazilInstituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - BrazilUniversidade de São PauloUniversidade de São PauloFaculdade de MedicinaHospital das ClínicasSão PauloSPBrazilUnidade de Transplante Renal - Divisão de Urologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - BrazilUniversidade de São PauloMailing Address: Martino Martinelli Filho, Instituto do Coração (InCor) – Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo. Rua Peixoto Gomide, 1628 AP 51, Cerqueira Cesar. Postal Code 01409-002, São Paulo, SP – Brazil. Email: martino@cardiol.br, martino@incor.usp.br
Author contributions
Conception and design of the research: Silva RT, Martinelli M, Lima JJG, Siqueira SF, Costa R, Gowdak LHW, Paula FJ; Acquisition of data: Silva RT, Martinelli M, Peixoto GL, Siqueira SF, Costa R, Gowdak LHW, Paula FJ; Analysis and interpretation of the data: Silva RT, Martinelli M, Peixoto GL, Lima JJG, Siqueira SF, Gowdak LHW, Paula FJ; Statistical analysis: Silva RT, Martinelli M, Peixoto GL, Siqueira SF; Writing of the manuscript: Silva RT, Martinelli M, Peixoto GL, Lima JJG, Siqueira SF, Costa R; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Silva RT, Martinelli M, Peixoto GL, Lima JJG, Siqueira SF, Costa R, Gowdak LHW, Paula FJ, Kalil Filho R, Ramires JAF.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
040920151120151055493502140120152105201501062015This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractBackground:
The recording of arrhythmic events (AE) in renal transplant candidates (RTCs) undergoing dialysis is limited by conventional electrocardiography. However, continuous cardiac rhythm monitoring seems to be more appropriate due to automatic detection of arrhythmia, but this method has not been used.
Objective:
We aimed to investigate the incidence and predictors of AE in RTCs using an implantable loop recorder (ILR).
Methods:
A prospective observational study conducted from June 2009 to January 2011 included 100 consecutive ambulatory RTCs who underwent ILR and were followed-up for at least 1 year. Multivariate logistic regression was applied to define predictors of AE.
Results:
During a mean follow-up of 424 ± 127 days, AE could be detected in 98% of patients, and 92% had more than one type of arrhythmia, with most considered potentially not serious. Sustained atrial tachycardia and atrial fibrillation occurred in 7% and 13% of patients, respectively, and bradyarrhythmia and non-sustained or sustained ventricular tachycardia (VT) occurred in 25% and 57%, respectively. There were 18 deaths, of which 7 were sudden cardiac events: 3 bradyarrhythmias, 1 ventricular fibrillation, 1 myocardial infarction, and 2 undetermined. The presence of a long QTc (odds ratio [OR] = 7.28; 95% confidence interval [CI], 2.01–26.35; p = 0.002), and the duration of the PR interval (OR = 1.05; 95% CI, 1.02–1.08; p < 0.001) were independently associated with bradyarrhythmias. Left ventricular dilatation (LVD) was independently associated with non-sustained VT (OR = 2.83; 95% CI, 1.01–7.96; p = 0.041).
Conclusions:
In medium-term follow-up of RTCs, ILR helped detect a high incidence of AE, most of which did not have clinical relevance. The PR interval and presence of long QTc were predictive of bradyarrhythmias, whereas LVD was predictive of non-sustained VT.
Patients with end-stage renal disease undergoing chronic hemodialysis have a high mortality rate1. In 2010, the annual report of the United States Renal Data System (USRDS) showed a mortality rate of 210 deaths per 1000 patient-years, mainly attributable to cardiovascular disease. The single largest cause of death among dialysis patients is sudden cardiac death (SCD), accounting for 27% of all-cause mortality, and it is linked to arrhythmic mechanisms1-3.
The particular vulnerability of dialysis patients to SCD has been investigated earlier. Factors including obstructive coronary artery disease, left ventricular hypertrophy, electrolyte shift, and abnormal myocardial ultrastructure and function have been implicated in the increased risk of arrhythmia-mediated death. However, the relative contribution of individual factors to the overall hazard of SCD is still undertermined1,2,4-7.
In contrast, it has been previously reported that arrhythmic events (AE) are quite common in dialysis patients. To date, knowledge about the incidence of AE has been limited to detection by conventional resting electrocardiogram (ECG) and electrocardiographic ambulatory monitoring systems8-12. However, documentation obtained by these traditional tools at randomly selected intervals may have resulted in huge gaps in temporal knowledge of the incidence of AE. Furthermore, the spontaneous and circadian variabilities of cardiac arrhythmias may have influenced their detection, and thus, its occurrence in dialysis patients may have been underdiagnosed. To date, studies using long-term cardiac monitoring to detect AE in dialysis patients have not been conducted.
The implantable loop recorder (ILR), with automatic detection of arrhythmias, allows for continuous detection, quantification, and documentation of AE during a long-term ECG monitoring period that extends to 36 months. Current clinical use and research with ILR have focused mostly on patients with syncope or ventricular dysfunction after myocardial infarction 13,14. The PRETRANSPLANT (Predictors of Arrhythmic Events Detected by ILRs in Hemodialysis Renal Transplant Candidates) study is a prospective observational study conducted to evaluate the incidence and predictors of AE occurrence by using long-term ILR monitoring in renal transplant candidates (RTCs) on hemodialysis.
MethodsStudy Cohort Selection and Study setting
This study was conducted in a prospective ambulatory cohort of patients with end-stage renal disease (ESRD)referred to the Heart Institute (InCor) of the University of São Paulo Medical School, São Paulo, Brazil, for pretransplantation cardiovascular evaluation between March and December of 2009. A total of 383 consecutive outpatients awaiting a renal transplant were screened during routine clinical assessment. All of the patients who met the inclusion criteria of being on chronic hemodialysis therapy, having a high cardiologic risk profile for renal transplant surgery (defined by age > 50 years, diabetes, or clinically evident cardiovascular disease) and with < 2 years of baseline cardiovascular assessment were eligible for study participation (n = 176)15. From this cohort of included patients, 76 patients were further excluded because of refusal to participate (n = 63), planned cardiovascular intervention (n = 6), and previous renal transplantation (n = 3). Three patients died while waiting for ILR implantation and 1 patient was excluded because of inadequate R-wave amplitude measured in a preimplantation ILR test. Finally, 100 patients (mean age, 59 ± 8,8 years; men, 65%; white, 73%) underwent long-term ECG monitoring by ILR and were included in this analysis.
A comprehensive clinical and cardiovascular investigation was carried out for pretransplantation cardiovascular evaluation, including 12-lead resting ECG, signal-averaged electrocardiogram (SAECG), myocardial perfusion scintigraphy, and transthoracic echocardiogram conducted on interdialytic days.
Surface ECG parameters included the heart rate, PR interval, QRS duration, and QT interval. Values of corrected QT interval (QTc) were obtained by measuring the distance of QT interval on 12-lead ECG and then correcting using Bazett’s formula. QT dispersion was calculated by the difference from the longest to the shortest QT interval. A PR interval ≥ 200 ms, a QRS duration ≥120 ms, and a QTc interval > 450 ms (men) or > 470 ms (women) were considered abnormal16. Four patients were excluded from QTc analyses due to left bundle branch block, atrial fibrillation (AF), or atrial flutter.
All patients provided written informed consent, and the local institutional ethics committee approved the study protocol (registration number: 1099/08). All phases of the study were free from interference by the ILR manufacturer, including study design, data collection, analysis, and description of the results. This company participated only in donating the devices used during the study.
ILR implantation and programming
This study used the Reveal® XT 9529 Implantable Cardiac Monitor (Medtronic Inc., Minneapolis, MN, USA), a 9 cm3, 15 g, subcutaneously implantable device for long-term ECG monitoring that is designed to continuously monitor cardiac rhythm for up to 3 years. The device is usually implanted, under local anesthesia, in the left parasternal region in the area indicated by a specific tool (Vector check).
The ECG data storage can be manually initiated or automatically triggered when AE fulfill the preprogrammed cut-off criteria: asystole (pause lasting >3 s); bradyarrhythmias (4 ventricular events <40 beats/min), ventricular tachycardia (5 ventricular events >120 beats/min), and accelerated ventricular tachycardia/ventricular fibrillation (9 ventricular events >200 beats/min from the past 12 events). AF and atrial tachycardia (AT) were automatically detected by the device using an internal algorithm programmed to detect AT/AF with default parameters. The dedicated AF detection algorithm uses irregularity and incoherence of RR intervals to identify and classify patterns in ventricular conduction. RR intervals were analyzed within each 2-min period, and the difference in duration between consecutive RR intervals (∆R-R) was calculated. Subsequently, the variability of these ∆R-R intervals is calculated, much as a Lorenz plot is constructed. When the RR intervals within the 2-min period show a certain pattern of irregularity, the heart rhythm in this period is classified as AF17.
The device memory can automatically hold 28 AE with 30 s of preactivation and 27 s of postactivation ECG storage as well as 3 patient-activated events with 6.5 min of preactivation and 1 min of postactivation ECG storage. The sensitivity of AE detection was adjusted individually according to the number of false events observed at each visit. Patients were followed for at least 1 year after ILR implantation; the first evaluation occurred 2 weeks after hospital discharge and at 8-week intervals thereafter.
Outcomes
The outcomes were AE detected by ILR during the follow-up period. Each stored AE episode was analyzed and classified by a researcher as bradyarrhythmias and supraventricular or ventricular arrhythmias.
The bradyarrhythmias (heart rate < 40 beats/min) were classified as sinus pause, bradycardia, or atrioventricular (AV) block. Supraventricular arrhythmias were classified as premature atrial beats, non-sustained AT (an abrupt increase in heart rate [> 120 beats/min] lasting < 30 s), or sustained AT/AF (detected by the device according to irregularities in the RR intervals as noted on a Lorenz plot)17. Ventricular arrhythmias were categorized as premature ventricular beats, non-sustained ventricular tachycardia (VT), sustained VT (lasting > 30 s), or ventricular fibrillation.
Statistical analysis
The sample size was estimated as 92 patients based on the reported ventricular arrhythmia prevalence of 40% in a previous study published by Bozbas18, with a 10% variation in precision of the absolute estimate and a 95% reliability interval to analyze the proposed objectives and correlations19. One patient was excluded due to localized infection 1 month after implantation. Statistical analysis of AE recorded by this ILR was conducted until device removal.
The incidence of AE was described in absolute and relative numbers, and continuous variables were expressed as mean ± standard deviation. Normality was assessed by means of the Kolmogorov-Smirnov test. Comparison of baseline characteristics of patients with and without AE was done with t tests for continuous variables and the chi-square test and Fisher’s exact test for categorical variables.
Multivariate logistic regression models using stepwise selection were applied to determine the independent association of baseline characteristics and AE incidence. A 2-sided p value of 0.05 was considered statistically significant and 95% confidence intervals (CIs) are presented for all odds ratios (ORs). All statistical analyses were conducted using a commercially available statistical software package (SPSS version 15.0 for Windows).
Results
One hundred patients were followed-up during a period of 424 ± 127 days after implantation of ILR, and no data were lost. All devices were inserted during a period of 8 months. Only 1 patient withdrew from the study due to a localized infection after 1 month of implantation, requiring removal of the ILR and antibiotic treatment. The mean duration of hemodialysis treatment was 53.8 ± 30 months. Hypertension was the most common comorbidity (97%), and 84% of patients were on beta-blockers. ECG findings demonstrated sinus rhythm in 99% of the patients, and 1 patient was in AF. The mean heart rate was 73 ± 15 beats/min, and 8% of patients had an intraventricular block. A prolonged QTc interval and an abnormal SAECG were documented in 33% and 3% of the patients, respectively. Echocardiographic characteristics showed mean left ventricular ejection fraction (LVEF) of 59 ± 10%, and 21% of patients had LVEF ≤50%. Abnormal myocardial scintigraphy was noted in 38% of the patients. Baseline clinical and demographic characteristics of patients are presented in Table 1.
Clinicai, electrocardiographic, and functional characteristics of the study population
Duration of hemodialysis in months, mean ± SD (median)
53.8 ± 30 (48.3)
Medical therapy (%)
Angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin receptor blockers
50
Beta-blockers/calcium channel antagonists
84 / 31
Acetylsalicylic acid/statins
84 / 62
Amiodarone
1
Conventional electrocardiogram (n = 100)
Heart rate (beats/min)
73 ± 15.2
Sinus rhythm/atrial fibrillation
99% / 1%
PR interval (ms)
173.2 ± 24
QRS (ms)
91.4 ± 17.5
First-degree atrioventricular block
11%
Right bundle branch block/left bundle branch block
4% / 4%
Mean QTc interval (ms)/prolonged QTc (%)
436.4 ± 27.6 / 33%
QT dispersion (ms)
50.7 ± 24.7
Signal-averaged ECG positive (%), n = 100
3%
Echocardiogram (n = 99)
Left atrium (mm), mean ± SD
40.6 ± 6.4
Interventricular septum/posterior wall (mm), mean ± SD
11.7 ± 2 / 11 ± 1.7
Left ventricular diastolic diameter/left ventricular systolic diameter (mm), mean ± SD
50.5 ± 6.1 / 34 ± 6.6
Left ventricular ejection fraction (%), mean ± SD
59.5 ± 10.8
Left ventricular ejection fraction ≤ 50% (%)
21
Cardiac mass index (g/m2), mean ± SD
125.2 ± 29.7
Diastolic dysfunction (%)
78
Segmental alterations (%)
26
Myocardial perfusion scintigraphy (n = 89)
Normal/altered/ischemic (%)
62 / 27 / 11
SD: Standard deviation; ECG: Electrocardiogram.
Incidence and factors associated to AE
During the ILR monitoring period, 98% of patients presented AE, with 92% of them presenting AE of more than one type. A total of 5075 AE were detected by ILR, resulting in a rate of 51.79 AE per patient. Supraventricular (94%) and ventricular arrhythmias (79%) were the most frequently diagnosed AE. Table 2 shows a descriptive panel of AE detected by ILR, and some examples of morphology are shown in Figure 1.
Descriptive panel of arrhythmic events (AE) detected by implantable loop recorder in the study population
Examples of arrhythmic events recorded by implantable loop recorder during study follow-up. The tracing recorded in (A) shows isolated ventricular premature beats (<sup>*</sup>); the record in (B) shows polymorphic ventricular premature beats (<sup>**</sup>); episodes of non-sustained ventricular tachycardia are plotted in (C) and (D) (<sup>***</sup>), and an episode of atrial fibrillation is recorded in (E).
All clinical baseline, electrocardiographic, and functional characteristics were evaluated considering the occurrence of different types of AE, and predictors were identified exclusively for bradyarrhythmias and non-sustained VT. None of these variables was associated with the occurrence of AF or other supraventricular arrhythmias.
According to the AE detected by ILR, we observed that patients with bradyarrhythmias were significantly older (62.7 ± 6.9 years vs. 57.7 ± 9.1 years, p = 0.014), had lower mean HR (69.6 ± 8.7 beats/min vs. 75.5 ± 8.9 beats/min, p = 0.005), and had higher prevalence of coronary artery disease (CAD; 87% vs. 56%, p = 0.026) than those without bradyarrhythmias. Moreover, the PR interval was longer (190.2 ± 32.1 ms vs. 167.5 ± 17.6 ms, p < 0.001); there was a higher prevalence of first-degree AV block (36% vs. 3%, p < 0.001) and prolonged QTc interval (52% vs. 28%, p = 0.028) in patients with bradyarrhythmias. In contrast, there was no significant difference between patients with or without non-sustained VT, except that patients with non-sustained VT were less obese (9% vs. 27%, p = 0.01) and had higher prevalence of LV dilatation (31% vs. 14%, p = 0.04).
In a multivariate logistic regression model (Table 3), bradyarrhythmias were independently associated with PR interval duration (OR, 1.05 [95% CI, 1.02-1.08], p = 0.0008) and long QTc interval (OR, 7.28 [95% CI, 2.01-26.35], p = 0.002). When a cut-off of 200 ms for PR interval was used (first-degree AV block), the probability of bradyarrhythmias was 77% and 47% for patients with or without long QTc interval, respectively (Figure 2).
Multivariate analysis demonstrating predictive factors for occurrence of arrhythmic events detected by the implantable loop recorder
Bradyarrhythmias
Non-sustained ventricular tachycardia
OR
95% CI
p value
OR
95% CI
p value
Prolonged QTc
7.28
2.01-26.35
0.002
-
-
-
Duration of PR interval
1.05
1.02 to 1.08
0.0008
-
-
-
Left ventricular dilatation
-
-
-
2.83
1.01-7.96
0.041
OR: Odds ratio; CI: Confidence interval.
Probability of bradyarrhythmia occurrence detected by implantable loop recorder in relation to PR interval duration stratified according to the type of QTc manifestation (with or without long QTc).
Furthermore, the presence of LV dilatation (OR, 2.83, [95% CI = 1.01-7.96], p = 0.04) was the only independent factor associated with non-sustained VT. Patients with LV dilatation were 2.8 times more likely to have non-sustained VT than those without it.
Clinical findings
Despite almost all patients (98%) presenting some type of AE, most had no significant clinical implication. All patients with AE reported at least 1 episode of palpitations, and no patient had syncope. Potentially serious bradyarrhythmias and ventricular tachyarrhythmias occurred in 4 and 1 patient, respectively. Three patients died suddenly due to bradyarrhythmia, and a patient with dilated cardiomyopathy developed advanced AV block (Figure 3), requiring pacemaker use and removal of the ILR. A 47-year-old man without structural heart disease died because of a malignant ventricular arrhythmia (Figure 4).
Recording of an advanced atrioventricular block episode by the implantable loop recorder. The marks (<sup>*</sup>) show three blocked P waves, indicating a pause of 3.1 s.
Fatal ventricular tachycardia/fibrillation episode recorded by the implantable loop recorder.
During the study follow-up period, 18 patients died, of whom 7 had SCD, 1 had heart failure (HF), and 10 died of non-cardiac causes. Among the cases of SCD, there were 3 bradyarrhythmias, 1 ventricular fibrillation, 1 acute myocardial infarction, and, in the remaining 2 cases, the ILR could not be analyzed and the causes of death have not been identified. Other nonfatal major cardiovascular events included acute pulmonary edema (9 patients), acute myocardial infarction (2 patients), acute peripheral vascular disease (2 patients), and ischemic stroke (1 patient). In addition, 14 patients underwent renal transplantation.
Discussion
In the PRETRANSPLANT study, continuous cardiac monitoring provided by ILR in RTCs on hemodialysis revealed a high incidence of arrhythmias. This new technology has recently been incorporated in this clinical setting, providing a prolonged period of cardiac monitoring that allows determination of relevant clinical and electrocardiographic correlations and solves the problem of spontaneous and circadian variabilities in AE. In addition, we identified several clinical factors independently associated with the most prevalent types of AE in the dialysis population. Importantly, supraventricular arrhythmias had no significant clinical implications; in contrast, bradyarrhythmias and ventricular arrhythmias were associated with serious and fatal clinical events.
Our findings showed the occurrence of at least some type of AE in 98% of patients. It is difficult to compare this study to others because none of the previous studies used an ILR for diagnosing cardiac arrhythmias. Normally, the ILR has been used to evaluate patients with recurrent syncope and a less severe cardiac risk profile13. Moreover, previous studies using 24-h Holter monitoring for the detection of AE in the dialysis population reported a highly variable occurrence rate. Bozbas et al18 showed that 85.2% of 94 hemodialysis patients experienced an AE. Similar results were observed by Sforziniet al20, who detected an AE in 76% of 127 hemodialysis patients. In contrast, D’Elia et al11 reported AE in 26.2% of 122 patients, and 1 patient had an advanced AV block, and we observed the same rate in our study. This variability in the incidence of AE is most likely dependent on the specific characteristics of the population and on the different diagnostic criteria used for each study.
Many factors contributing to the increased incidence of AE in dialysis patients have been identified. Several studies have shown the influence of structural cardiac disease9,21,22, HF11,23,24, electrolyte abnormalities8,10, postdialysis hypokalemia10, low potassium and calcium concentrations in the dialysate solution8, silent ischemia related to dialysis24, the use of digoxin8,10, the presence of left ventricular hypertrophy8,21, hyperparathyroidism, and uncontrolled hypertension22,25,26; however, there are no studies that used continuous electrocardiographic monitoring methods. The present study showed that alterations in the conventional ECG and echocardiogram were independently associated with the AE detected by the ILR.
Previous studies reported that electrocardiographic alterations, such as prolonged PR and QT intervals, have been considered predictive factors for cardiovascular events and mortality in the end-stage renal disease and general populations27,28. In dialysis patients, all of these findings were more evident and have been associated with AE12,27,29. Abe et al12 showed that first-degree AV block is more prevalent in patients with chronic kidney disease undergoing hemodialysis (5.4%) than in those who were not receiving dialysis (1.4%) and in healthy controls. Hage et al27 identified prolonged PR interval on conventional ECG in 15% of patients, and this was not associated with worse survival. In our study, the prevalence of first-degree AV block was 11% and it was 12 times more prevalent in patients with bradyarrhythmias. For each 10-ms increase in the PR interval duration, the likelihood of a bradyarrhythmia increased by 5% during the follow-up.
Other studies have shown that the QT interval is significantly longer in dialysis patients than in healthy subjects. Furthermore, it has been demonstrated that the QT interval increases during dialysis and is associated with AE27-32. In our study, the mean QTc interval (436.4 ± 27.6 ms) was similar to the results reported by Suzuki et al29(432.6 ± 24.9 ms) and slightly lower than those observed in the study by Hage et al27 (447 ± 35 ms). It is noteworthy that all of these measurements are within the normal range (≤450 ms in men and ≤470 ms in women)16. Despite this, there was a high prevalence of long QTc in our study (33%), and this was similar to the results obtained by Hage et al.(39%)27. This is in agreement with the data in the literature, wherein the increase in the QT interval and the presence of a long QT have been associated with AE occurrence. Therefore, a careful evaluation using conventional ECG should be done routinely in this population, whereby these patients with higher risk of AE can be stratified.
Another interesting finding in our study was that LV dilatation occurred in 23% of patients and almost tripled the occurrence of non-sustained VT. Parfrey et al33 found that in a study of 432 patients, the prevalence of LV dilation (28%) was slightly higher than that in our study, and it was associated with CAD, hypertension, anemia, and hypoalbuminemia. Previous studies have shown that ventricular dilatation is a marker of poor prognosis in the dialysis population and is associated with LV volume overload30,33-35. The eccentric hypertrophy induced by this mechanism causes cardiomyocyte stretching, apoptosis, and cell death, which results in myocardial fibrosis. The combination of these factors with neurohormonal hyperactivity and HF may precipitate the occurrence of AE36-39. Thus, an echocardiographic evaluation to diagnose structural changes may help identify patients at high risk of arrhythmias in the dialysis population.
Predictors of AE occurrence is a subject that is not well explored in the literature. Bozbas et al18 showed a predictive relationship between hypertension, CAD, and QT dispersion with complex ventricular arrhythmias. Moreover, they observed a causal relationship between the duration of dialysis therapy and premature atrial contraction. More specifically, Nishi et al40 identified the age and presence of P-terminal force >0.04 mm/s as predictors of new-onset AF. Distinctly, our study could not establish any independent predictors of AF occurrences, but has identified predictors of bradyarrhythmia, which affected 3% of our patients, and non-sustained VT.
In summary, a conjunction of various risk factors may provide a very favorable scenario for the high occurrence of AE in the dialysis population. Moreover, taking into account the random characteristic of the occurrence of AE, and that its documentation requires absolute synchronism, it is important to emphasize that prolonged monitoring with an ILR may play a role in prospective investigations aiming to reduce cardiovascular events in this high-risk population.
Study Limitations
Some aspects of this analysis merit further consideration. First, the study population comprised consecutive hemodialysis patients derived from an academic institute rendering routine tertiary healthcare with interdisciplinary follow-up. Therefore, caution must be exercised when extrapolating these findings to other RTCs.
Second, the ILR may have some limitations related to detection properties; for example, the electrocardiographic analysis is taken from an isolated, single, subcutaneous ECG lead, and atrial depolarization is difficult to identify. The algorithm used by the device to identify AF expends 2 min in observation of RR-interval irregularity distribution in a Lorenz plot, which imposes a limit of inability to autoidentify AF episodes shorter than this duration. Another limitation of the ILR is a memory capacity limited to 30 AE recordings. When the memory was saturated, a new AE recording replaced the oldest, a feature known as loop memory recording. In patients with a high frequency of cardiac arrhythmias, this feature limits the AE recordings, and thus, results in underestimation of their real incidence. In the present study, it issue was minimized by reducing the intervals between the visits to 8 weeks. However, 40% of our patients had saturated ILR memory, which could have prevented analysis of certain types of AE.
Conclusions
The PRETRANSPLANT study is the first to report medium-term monitoring of AE recorded by an ILR in a high-risk population of RTCs. Most AE detected were not clinically relevant, but serious bradyarrhythmias and/or ventricular tachyarrhythmias occurred. Defining clinical characteristics that can stratify patients at higher risk of AE can help prevent complications or identify patients who require stricter monitoring. In our study, the factors independently associated with AE were the PR interval and the presence of long QTc for bradyarrhythmias and LV dilatation for non-sustained VT.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Rodrigo Tavares Silva, from Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
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Rua Peixoto Gomide, 1628 AP 51, Cerqueira Cesar. CEP 01409-002, São Paulo, SP – Brasil. Email: martino@cardiol.br, martino@incor.usp.br
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Silva RT, Martinelli M, Lima JJG, Siqueira SF, Costa R, Gowdak LHW, Paula FJ; Obtenção de dados: Silva RT, Martinelli M, Peixoto GL, Siqueira SF, Costa R, Gowdak LHW, Paula FJ; Análise e interpretação dos dados: Silva RT, Martinelli M, Peixoto GL, Lima JJG, Siqueira SF, Gowdak LHW, Paula FJ; Análise estatística: Silva RT, Martinelli M, Peixoto GL, Siqueira SF; Redação do manuscrito: Silva RT, Martinelli M, Peixoto GL, Lima JJG, Siqueira SF, Costa R; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Silva RT, Martinelli M, Peixoto GL, Lima JJG, Siqueira SF, Costa R, Gowdak LHW, Paula FJ, Kalil Filho R, Ramires JAF.
Potencial conflito de interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
A documentação de eventos arrítmicos (EA) em candidatos a transplante renal (CTR) submetidos à diálise é limitada pelo registro de eletrocardiograma convencional. Um monitoramento contínuo do ritmo cardíaco parece ser o procedimento mais adequado para a detecção automática de arritmia, contudo esse método não foi explorado anteriormente.
Objetivo:
O objetivo deste estudo foi investigar a incidência e os preditores de EA em CTR usando um gravador de eventos implantável, do inglês, “loop recorder implantável” (ILR).
Métodos:
Um estudo prospectivo observacional foi conduzido entre Junho/2009 a Janeiro/2011. Cem CTR ambulatoriais consecutivos foram submetidos ao ILR e acompanhados pelo menos por um ano. Uma regressão logística multivariada foi aplicada para definir os preditores de EA.
Resultados:
Durante o tempo médio de acompanhamento de 424 ± 127 dias, EA foram detectados em 98% dos pacientes, sendo que 92% deles tinham mais de um tipo de arritmia, a maioria não considerada potencialmente séria. Taquicardia atrial sustentada e fibrilação atrial ocorreram respectivamente em 7% e 13% dos pacientes; bradiarritmia em 25% e taquicardia ventricular (TV) não-sustentada ou sustentada em 57%. Ocorreram 18 óbitos, 7 por morte cardíaca súbita, 3 por bradiarritmias, 1 por fibrilação ventricular, 1 por infarto do miocárdio e 2 óbitos devido à causas desconhecidas. A presença de QTc longo (Razão de Probabilidade [RP] = 7,28; intervalo de confiança de 95% [IC] 2,01-26,35; p = 0,002) e duração do intervalo PR (RP = 1,05; IC 95%: 1,02-1,08; p < 0,001) foram associados independentemente a bradiarritmias. A dilatação ventricular esquerda (DVE) foi independentemente associada à TV não-sustentada (RP = 2,83; IC 95%: 1,01-7,96; p = 0,041).
Conclusões:
Em acompanhamento de médio prazo de CTR, o ILR detectou uma alta incidência de EA, a maioria sem relevância clínica. O intervalo PR e a presença de QTc longo foram preditivos de bradiarritmias e DVE de TV não‑sustentada.
Palavras-chave:Arritmias CardíacasContração MiocárdicaTransplante de RimDesfibriladoresCardioversão ElétricaIntrodução
Pacientes submetidos à hemodiálise crônica, em estágio final de doença renal, possuem um alto índice de mortalidade1. Em 2010, o registro anual do sistema de dados renais dos Estados Unidos, United States Renal Data System (USRDS), apresentou um índice de mortalidade de 210 óbitos em cada 1000 pacientes por ano, devido principalmente à doença cardiovascular. A maior causa de óbitos entre pacientes em diálise é a morte cardíaca súbita (MCS), responsável por 27% de todas as causas de mortalidade e está associada a mecanismos arrítmicos1-3.
A vulnerabilidade específica à MCS de pacientes em diálise tem sido investigada. Fatores como doença arterial coronariana obstrutiva, hipertrofia ventricular esquerda, alteração eletrolítica e função e ultra-estrutura miocárdica anormal tem sido implicadas no risco elevado de morte arrítmica. Ainda não foi determinada a contribuição relativa de fatores individuais que levam ao risco de MCS1,2,4-7.
Ao contrário, foi relatado previamente que eventos arrítmicos (EA) são muito comuns entre pacientes em diálise. Até o momento, sabe-se que a incidência de EA está limitada à sua detecção pelo eletrocardiograma convencional de repouso (ECG) e pelos sistemas de monitoramento eletrocardiográfico ambulatorial8-12. Entretanto, a documentação obtida através dessas ferramentas tradicionais em intervalos selecionados aleatoriamente pode ter resultado em enormes lacunas sobre a incidência de EA. Além disso, a variabilidade espontânea e circadiana de arritmias cardíacas pode ter influenciado na detecção, e assim, a ocorrência de EA entre pacientes em tratamento dialítico pode ter sido subdiagnosticada. Até o momento, nenhum estudo que utiliza monitoramento cardíaco de longo prazo para detectar EA em pacientes em tratamento dialítico foi realizado.
O loop recorder implantável (ILR), com detecção automática de arritmias, permite a detecção contínua, quantificação e documentação de EA durante o monitoramento de ECG a longo prazo que se estende até 36 meses. O uso clínico atual e de pesquisa com ILR tem focado principalmente em pacientes com síncope ou com disfunção ventricular após infarto do miocárdio13,14. O estudo PRETRANSPLANT (Preditores de Eventos Arrítmicos Detectados por Loop Recorders Implantáveis em Candidatos a Transplante Renal em Tratamento Hemodialítico) é um estudo observacional, prospectivo conduzido para avaliar a incidência e os fatores preditores de ocorrência de EA com monitoramento de ILR a longo prazo em candidatos a transplante renal (CTR) em tratamento hemodialítico.
MétodosDelineamento e população do estudo
Este estudo foi realizado em um coorte ambulatorial prospectivo de pacientes com doença renal em estágio final (ESDR) encaminhados ao Instituto do Coração (InCor) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil, para avaliação cardiovascular pré-transplante entre março e dezembro de 2009. Neste período, um total de 383 pacientes ambulatoriais consecutivos aguardando transplante renal foram selecionados durante a avaliação clínica de rotina. Todos os pacientes que satisfizeram os critérios de inclusão para terapia hemodialítica crônica, tendo um perfil de risco cardiológico alto para cirurgia de transplante renal (definido por idade > 50 anos ou diabetes ou doença cardiovascular clinicamente evidente) com < 2 anos de avaliação cardiovascular basal foram elegíveis para o estudo (n = 176)15. Desse coorte de pacientes incluídos, 76 pacientes foram posteriormente excluídos por se recusarem a participar do estudo (n = 63), outros por intervenção cardiovascular planejada (n = 6) e o restante em consequência de transplante renal prévio (n = 3). Três pacientes faleceram enquanto aguardavam a implante do ILR e um paciente foi excluído devido à amplitude inadequada da onda R medida em teste de pré-implante do ILR. Um total de 100 pacientes foram submetidos ao monitoramento de ECG de longa duração por ILR e foram incluídos nesta análise.
Uma investigação clínica e cardiovascular abrangente foi realizada para avaliação cardiovascular pré-transplante renal, incluindo ECG de repouso com 12 variações, eletrocardiograma de alta resolução (ECGAR), cintilografia de perfusão miocárdica; e ecocardiograma transtorácico realizado nos dias interdialíticos.
Os parâmetros do ECG de superfície incluíram frequência cardíaca, intervalo PR, duração do QRS e intervalo QT. Os valores do intervalo QT corrigido (QTc) foram obtidos medindo a distância do intervalo QT no ECG com 12 variações e corrigidos pela fórmula de Bazett. A dispersão do QT foi calculada pela diferença entre o maior e o menor intervalo QT. Um intervalo PR ≥ 200 msec, uma duração do QRS ≥ 120 msec e um intervalo QTc > 450 msec (homens) ou > 470 msec (mulheres) foram considerados anormais16. Quatro pacientes foram excluídos das análises QTc devido ao bloqueio do ramo esquerdo, fibrilação atrial (FA) ou flutter atrial.
Todos os pacientes assinaram um termo de consentimento informado, e oComissão de Ética Institucional local aprovou o protocolo do estudo (número do registro: 1099/08). Todas as fases do estudo estiveram livres de interferência do fabricante de ILR, incluindo o desenho do estudo, coleta de dados, análise e descrição dos resultados. A empresa Medtronic Commercial Ltda doou os dispositivos usados durante o estudo.
Implante e programação do ILR
Este estudo utilizou o monitor cardíaco implantável Reveal® XT 9529 (Medtronic Inc., Minneapolis, MN, EUA) para monitoramento de ECG de longo prazo, que é um dispositivo implantável subcutaneamente, de 9 cm3, 15 g, projetado para monitorar continuamente o ritmo cardíaco em até 3 anos. O dispositivo é implantado geralmente na região paraesternal esquerda na área indicada por uma ferramenta específica (verificação Vetor) e sob anestesia local.
O armazenamento do ECG pode ser iniciado manualmente ou automaticamente acionado quando EA preenchem os critérios pré-programados: assístole (pausa com duração > 3s); bradiarritmias (4 eventos ventriculares < 40 batimentos/min), taquicardia ventricular (5 eventos ventriculares > 120 batimentos/min) e taquicardia ventricular acelerada/fibrilação ventricular (9 eventos ventriculares > 200 batimentos/min a partir dos últimos 12 eventos). A fibrilação atrial (FA) e taquicardia atrial (TA) foram detectadas automaticamente pelo dispositivo usando um algoritmo interno programado para detectar TA/ FA com parâmetro pré-instalado pelo fabricante. O algoritmo de detecção de FA usa irregularidade e incoerência dos intervalos RR para identificar e classificar padrões em condução ventricular. Os intervalos RR são analisados a cada 2 minutos e a diferença da duração entre os intervalos RR consecutivos (VRR) é, então, calculada. Subsequentemente, a variabilidade desses intervalos VRR é calculada, tal como é construída na representação de Lorenz. Quando os intervalos RR dentro do período de 2 min mostrarem um determinado padrão de irregularidade, o ritmo cardíaco nesse período é classificado como FA17.
A memória do dispositivo é capaz de armazenar automaticamente 28 EA com 30s de pré-ativação e 27 s de armazenamento de ECG pós-ativação e 3 eventos ativados pelo paciente com 6,5 min de pré-ativação e 1 min de armazenamento de ECG pós ativação. A sensibilidade de detecção de EA foi ajustada individualmente de acordo com o número de eventos falsos observados em cada visita. Os pacientes foram acompanhados por pelo menos um ano após a implantação de ILR, e a primeira avaliação ocorreu duas semanas após a alta hospitalar e, posteriormente, em intervalos de 8 semanas.
Definição e classificação dos desfechos analisados
Os desfechos analisados foram os EA detectados pelo IRL durante o período de seguimento clínico. Cada episódio de EA armazenado foi analisado e classificado pelo investigador como bradiarritmias, arritmias supraventriculares ou ventriculares.
As bradiarritmias (frequência cardíaca < 40 batimentos/min) foram classificadas como sendo pausa sinusal, bradicardia ou bloqueio atrioventricular (AV). As arritmias supraventriculares foram classificadas como sendo batimentos atriais prematuros, TA não- sustentada (um aumento abrupto da frequência cardíaca [> 120 batimentos/min] com duração < 30s) ou TA/FA sustentada (detectadas pelo dispositivo de acordo com as irregularidades nos intervalos RR como observado na representação de Lorenz)17. As arritmias ventriculares foram divididas em batimentos ventriculares prematuros, taquicardia ventricular não- sustentada (TV), TV sustentada (duração > 30s) ou fibrilação ventricular.
Análise Estatística
O tamanho amostral foi calculado em 92 pacientes, estimando-se taxa de 40% de diagnóstico de arritmias ventriculares, conforme estudo prévio publicado por Bozbas e cols.18. Para este cálculo utilizou-se uma variação da precisão de estimativa absoluta de 10%, considerando uma confiabilidade de 95% para a análise dos objetivos e correlações propostas19. Um paciente foi excluído em consequência de infecção local um mês após a implante. A análise estatística de EA gravado por ILR foi realizada até a sua remoção.
A incidência de EA foi descrita em números absolutos e relativos e as variáveis contínuas foram expressas em média ± desvio padrão. A normalidade foi avaliada por meio do teste de Kolmogorov-Smirnov. A comparação das características basais dos pacientes com e sem EA foi realizada com testes t para variáveis contínuas, teste qui-quadrado e teste exato de Fisher para as variáveis categóricas.
Os modelos de regressão logística multivariada que usam seleção stepwise foram aplicados para determinar a associação independente das características basais e incidência de EA. Um valor p de 0,05 para teste bilateral foi considerado estatisticamente significativo e intervalos de confiança (IC) de 95% foram apresentados para todas as razões de probabilidade (RP). Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando um programa de software estatístico disponível comercialmente (SPSS15.0 para Windows).
Resultados
Um total de 100 pacientes foram acompanhados durante um período de 424 ± 127 dias após o implante do ILR e nenhum dado foi perdido. Todos os dispositivos foram implantados durante um período de 8 meses. Apenas um paciente foi retirado do estudo devido a uma infecção local após um mês do implante, sendo necessário a remoção do ILR e tratamento com antibiótico foi necessário. A população de estudo tinha idade média de 59 ± 8,8 anos e 65% eram homens. A maioria dos pacientes era de raça branca (73%), e a duração média do tratamento de hemodiálise foi de 53,8 ± 30 meses. A hipertensão foi a comorbidade mais comum (97%) e 84% faziam uso de beta-bloqueadores. Os achados do ECG demonstraram ritmo sinusal em 99% dos pacientes e um dos pacientes tinha FA. A frequência cardíaca média foi de 73 ± 15 batimentos/min e 8% dos pacientes tinham bloqueio intraventricular. A presença de intervalo QTc prolongado e ECG alta resolução anormais foram documentados em 33% e 3% dos pacientes, respectivamente. As características ecocardiográficas apresentaram média de fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) de 59 ± 10% e 21% dos pacientes tiveram FEVE ≤50%. Cintilografia miocárdica anormal esteve presente em 38% dos pacientes. Características clínicas e demográficas basais dos pacientes estão descritas na Tabela 1.
Características clínica, eletrocardiográfica e funcional da população de estudo
Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (%), média ± DP
59,5 ± 10,8
Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo ≤ 50% (%)
21
Índice de massa cardíaca (g/m2), média ± DP
125,2 ± 29,7
Disfunção diastólica (%)
78
Alterações segmentares (%)
26
Cintilografia de perfusão miocárdica (n = 89)
Normal / Alterado / Isquêmico (%)
62 / 27 / 11
DP: Desvio padrão; ECG: Eletrocardiograma.
Incidência e fatores associados a EA
Durante o período de monitoramento de ILR, 98% dos pacientes apresentaram EA, com 92% deles apresentando mais de um tipo. Um total de 5.075 EA foi detectado por ILR, resultando numa taxa de 51,79 EA por paciente.
As arritmias supraventriculares (94%) e ventriculares (79%) foram os EA mais frequentemente diagnosticados. A Tabela 2mostra um painel descritivo de EA detectado por ILR e alguns exemplos de morfologia estão representados na Figura 1.
Painel descritivo de eventos arrítmicos (EA) detectados por loop recorder implantável no estudo da população
Exemplos de eventos arrítmicos registrados por loop recorder implantável durante o acompanhamento do estudo. O traçado em A indica a ocorrência de batimentos ventriculares prematuros isolados (<sup>*</sup>), o registro em B demonstra a ocorrência de batimentos ventriculares prematuros polimórficos (<sup>**</sup>); episódios de taquicardia ventricular não-sustentada são demonstrados em C e D (<sup>***</sup>), e um episódio de fibrilação atrial é notado em E.
Todas as características clínicas basais, eletrocardiográficas e funcionais foram avaliadas considerando a ocorrência de diferentes tipos de EA, e preditores foram identificados exclusivamente para bradiarritmias e TV não-sustentada. Nenhuma variável foi associada à ocorrência de fibrilação atrial ou a outras arritmias supraventriculares.
De acordo com os EA detectados pelo ILR, foi possível observar que os pacientes com bradiarritmias eram significativamente mais velhos (62,7 ± 6,9 anos vs 57,7 ± 9,1 anos, p = 0,014), apresentaram uma média de FC mais baixa (69,6 ± 8,7 batimentos/min vs. 75,5 ± 8,9 batimentos/min, p = 0,005) com maior prevalência de DAC (87% vs. 56%, p = 0,026) do que aqueles sem bradiarritmias. Além disso, o intervalo PR foi maior (190,2 ± 32.1ms vs. 167,5 ± 17.6 ms, p < 0,001), houve maior prevalência de bloqueio AV de primeiro grau (36% versus 3%, p < 0,001) e intervalo QT prolongado (52% versus 28%, p = 0,028). Em contraste, não houve diferença significativa entre os pacientes com ou sem TV não-sustentada, exceto que os pacientes com TV não-sustentada eram menos obesos (9% vs. 27%, p = 0,01) e apresentaram maior prevalência de dilatação do VE (31% vs. 14 %, p = 0,04).
No modelo de regressão logística multivariada (Tabela 3) as bradiarritmias foram independentemente associadas à duração do intervalo PR (RP, 1,05 [IC 95%, 1,02-1,08], p = 0,0008) e intervalo QTc longo (PR, 7,28 [IC 95%, 2,01-26,35], p = 0,002). Quando um corte de 200 ms para o intervalo PR foi usado (bloqueio AV de primeiro grau), a probabilidade de bradiarritmias foi de 77% e 47% para pacientes com ou sem intervalo QTc longo, respectivamente (Figura 2).
Análise multivariada demonstrando fatores preditivos para ocorrência de eventos arrítmicos detectados por loop recorder implantável
Bradiarritmias
Taquicardia Ventricular Não-sustentada
RP
IC 95%
Valor de p
RP
IC 95%
Valor de p
QTc prolongado
7,28
2,01 - 26,35
0,002
-
-
-
Duração do intervalo PR
1,05
1,02 - 1,08
0,0008
-
-
-
Dilatação ventricular esquerda
-
-
-
2,83
1,01 -7,96
0,041
RP: Razão de probabilidade; IC: Intervalo de confiança.
Probabilidade de ocorrência de bradiarritmia detectada por loop recorder implantável em relação à duração do intervalo PR estratificado de acordo com o tipo de manifestação de QTc (com ou sem QTc longo).
Além disso, a presença de dilatação do VE (RP, 2,83, [IC 95% = 1,01-7,96], p = 0,04) foi o único fator independente associado à TV não-sustentada. Pacientes com dilatação do VE foram 2,8 vezes mais propensos a ter TV não-sustentada do que aqueles sem dilatação do VE.
Achados clínicos
Apesar de quase todos os pacientes (98%) apresentarem algum tipo de EA, a maioria deles não obteve implicação clínica significativa. Todos os pacientes com EA relataram pelo menos um episódio de palpitações e nenhum paciente teve síncope. Bradiarritmias e taquiarritmias ventriculares potencialmente graves ocorreram em 4 e em 1 paciente, respectivamente. Três pacientes morreram repentinamente em consequência de bradiarritmia e um paciente com cardiomiopatia dilatada desenvolveu bloqueio AV avançado (Figura 3), necessitando de marca-passo e também remoção do ILR. Um homem de 47 anos de idade, sem doença cardíaca estrutural, morreu por causa de uma arritmia ventricular maligna (Figura 4).
Registro de episódio de bloqueio atrioventricular avançado obtido por loop recorder implantável. Os símbolos (<sup>*</sup>) indicam três ondas P bloqueadas, indicando uma pausa de 3.1s.
Episódio fatal de taquicardia/fibrilação ventricular registrado pelo loop recorder implantável.
Durante o estudo de acompanhamento, 18 pacientes morreram, dos quais 7 por SCD, um de insuficiência cardíaca e 10 de causas não-cardíacas. Entre os casos de SCD, três eram decorrentes de bradiarritmias, um de fibrilação ventricular, um de infarto agudo do miocárdio e, nos dois casos restantes, o ILR não pode ser analisado e as causas da morte não foram identificadas. Outros eventos cardiovasculares maiores não fatais foram edema pulmonar agudo (9 pacientes), infarto agudo do miocárdio (2 pacientes), doença vascular periférica aguda (2 pacientes) e acidente vascular cerebral isquêmico (1 paciente). Além disso, 14 pacientes foram submetidos a transplante renal.
Discussão
No estudo PRETRANSPLANT, o monitoramento cardíaco contínuo fornecido pelo ILR em CTR em hemodiálise, revelou uma alta incidência de arritmias. Esta nova tecnologia foi recentemente incorporada a este cenário clínico, proporcionando um período prolongado de monitoramento cardíaco que permitiu a determinação de correlações clínicas e eletrocardiográficas relevantes e resolveu o problema da variabilidade espontânea e circadiana em EA. Além disso, foram identificados vários fatores clínicos associados de forma independente com os tipos mais prevalentes de EA na população em diálise. Consideravelmente, as arritmias supraventriculares não tiveram implicações clínicas significativas; em contraste, as bradiarritmias e arritmias ventriculares foram associadas a eventos clínicos graves e fatais.
Nossos achados mostraram pelo menos algum tipo de ocorrência de EA em 98% dos pacientes. É difícil comparar este estudo com outros porque nenhum deles usou um ILR para diagnosticar arritmias cardíacas. Normalmente, o ILR tem sido utilizado para avaliar pacientes com síncope recorrente com perfil para risco cardíaco menos grave13. Além disso, estudos anteriores usando monitoramento com Holter por 24h para a detecção da população de EA em diálise relataram um índice de ocorrência altamente variável. Bozbaset e cols.18demonstraram que 85,2% de 94 pacientes em hemodiálise tiveram EA. Resultados similares foram observados por Sforzini e cols.20, que detectaram EA em 76% dos 127 pacientes em hemodiálise. Em contraste, D'Elia e cols.11 detectaram EA em 26,2% de 122 pacientes, sendo que um paciente teve bloqueio AV avançado, e a taxa foi a mesma observada em nosso estudo. Essa variabilidade na incidência de EA está mais relacionada às características específicas da população e dos critérios diferentes de diagnóstico utilizados em cada estudo.
Muitos fatores que contribuem para o aumento da incidência de EA em pacientes em tratamento dialítico têm sido identificados. Vários estudos têm mostrado a influência de doença cardíaca estrutural9,21,22, insuficiência cardíaca11,23,24anormalidades eletrolíticas8,10, hipocalemia pós diálise10, concentrações baixas de potássio e de cálcio na solução dialisante8, isquemia silenciosa relacionada à diálise24, uso de digoxina8,10, presença de hipertrofia ventricular esquerda8,21, hiperparatireoidismo e hipertensão descontrolada22,25,26; mas nenhum estudo adotou métodos de monitoramento eletrocardiográfico contínuo. O presente estudo demonstrou que alterações no ECG e no ecocardiograma convencionais foram independentemente associados com EA e detectados pelo ILR.
Estudos anteriores relataram que as alterações eletrocardiográficas, como o intervalo PR prolongado e os intervalos QT, têm sido considerados como fatores preditivos de eventos cardiovasculares e mortalidade em consequência de doença renal em estágio final e da população geral27,28. Todos esses achados foram mais prevalentes em pacientes em diálise e têm sido associados com EA12,27,29. Abe e cols.12 demonstraram que o bloqueio AV de primeiro grau é mais prevalente em pacientes com doença renal crônica em tratamento hemodialítico (5,4%) em comparação com aqueles que não foram submetidos à diálise (1,4%) e controle saudáveis. Hage e cols.27 identificaram um intervalo PR prolongado no ECG convencional em 15% dos pacientes, e tal intervalo não foi associado a pior sobrevida. Em nosso estudo, a prevalência de bloqueio AV de primeiro grau foi de 11%, sendo 12 vezes mais prevalente em pacientes com bradiarritmias. Para cada aumento de 10ms na duração do intervalo PR, a probabilidade de bradiarritmia aumentou 5% durante o acompanhamento.
Outros estudos demonstraram que o intervalo QT é significativamente maior em pacientes em diálise do que em indivíduos saudáveis. Além disso, demonstrou-se que o intervalo QT aumenta durante a diálise e foi associado com EA27-32. Em nosso estudo, a média do intervalo QTc (436,4 ± 27,6 ms) foi semelhante aos resultados encontrados por Suzuki e cols.29(432,6 ± 24,9 ms) e ligeiramente mais baixa do que no estudo de Hage e cols.27 (447 ± 35 ms). É importante salientar que todas essas medidas estão dentro da faixa normal (≤450 ms em homens e ≤470 ms em mulheres)16. Houve, até mesmo, uma alta prevalência do QTc longo em nosso estudo (33%), sendo similar aos resultados encontrados por Hage e cols.27(39%). Esses achados estão de acordo com os dados da literatura, em que o aumento do intervalo QT e a presença de QT longo têm sido associados com ocorrência de EA. Portanto, uma avaliação cuidadosa usando ECG convencional deve ser realizada rotineiramente nessa população, pois assim, os pacientes com maior risco de EA podem ser estratificados.
Outro achado interessante do nosso estudo refere-se à dilatação do VE ocorrida em 23% dos pacientes com ocorrência quase triplicada de TV não-sustentada. Parfrey33 relatou um estudo com 432 pacientes onde a prevalência da dilatação do VE (28%) foi ligeiramente maior do que a do nosso estudo e foi associada com DAC, hipertensão, anemia e hipoalbuminemia. Estudos anteriores demonstraram que a dilatação ventricular é um marcador de um prognóstico pobre na população em diálise e está associada com a sobre carga no volume do VE30,33-35. A hipertrofia excêntrica induzida por esse mecanismo causa estiramento de cardiomiócito, apoptose e morte celular, resultando em fibrose miocárdica. A combinação desses fatores com hiperatividade neuro-hormonal e insuficiência cardíaca pode precipitar a ocorrência de EA36-39. Assim, uma avaliação ecocardiográfica, a fim de diagnosticar as mudanças estruturais, pode ajudar a identificar pacientes na população em diálise com alto risco de arritmias.
O assunto sobre preditores de ocorrência de EA é pouco explorado na literatura. Bozbas e cols.18 relataram uma relação preditiva entre hipertensão, DAC e dispersão do QT com arritmias ventriculares complexas. Os autores também observaram um relacionamento causal entre a duração da terapia de diálise e a contração prematura atrial. Mais especificamente, Nishi e cols.40 identificaram a idade e a presença de força terminal de onda p > 0,04 milímetros/s como preditores de novos casos de FA. O nosso estudo não foi capaz de estabelecer quaisquer preditores independentes de incidência de FA, mas identificamos preditores de TV não-sustentada e de bradiarritmia que vitimou 3% dos nossos pacientes.
Em resumo, uma conjunção de vários fatores de risco pode fornecer um cenário muito favorável para a elevada ocorrência de EA na população em diálise. Além disso, a característica aleatória de ocorrência de EA e a sua documentação requerem sincronismo absoluto, portanto, é importante enfatizar que o monitoramento prolongado com um ILR pode desempenhar um papel importante nas investigações prospectivas com o objetivo de reduzir eventos cardiovasculares nessa população de alto risco.
Limitações do estudo
Alguns aspectos deste estudo merecem consideração: em primeiro lugar, a população foi constituída de pacientes consecutivos, em hemodiálise, de alto risco pré-operatório para transplante renal, oriunda de hospital terciário e com acompanhamento interdisciplinar. Portanto, a extrapolação dos achados deste estudo para outros candidatos a transplante renal deve ser cautelosa.
Em segundo lugar, o ILR tem algumas limitações relacionadas às suas propriedades de detecção; por exemplo, a análise de eletrocardiograma é feita a partir de um ECG subcutâneo de uma única variação e a despolarização atrial é difícil de ser identificada. O algoritmo usado pelo dispositivo para identificar FA gasta dois minutos na observação da distribuição da irregularidade dos intervalos RR na representação de Lorenz, que tem a limitação de não ser capaz de auto-identificar os episódios de FA com duração inferior a este tempo. Outra limitação do ILR é a capacidade de memória limitada a 30 gravações de EA. Quando a memória ficar saturada, uma nova gravação de EA substitui a gravação mais antiga, uma característica conhecida como gravação de memória de loop. Em pacientes com elevada frequência de arritmias cardíacas, esse recurso limita as gravações de EA, e, assim, subestima a sua incidência real. Em nosso estudo, essa saturação foi minimizada pela redução dos intervalos das visitas para 8 semanas. Entretanto, 40% dos nossos pacientes tiveram a memória saturada o que impediu a análise de determinados tipos de EA.
Conclusões
O PRETRANSPLANT é o primeiro estudo a relatar o monitoramento de médio prazo de EA gravado por um ILR em uma população de RTC de alto risco. A maioria dos EA detectada não foi clinicamente relevante, mas ocorreram bradiarritmias e/ou taquiarritmias ventriculares graves. A definição das características clínicas que podem estratificar os pacientes com maior risco de EA pode ajudar a prevenir ou identificar pacientes que necessitam de acompanhamento mais rigoroso. Em nosso estudo, os fatores independentemente associados com EA foram o intervalo PR e a presença de QTc longo para bradiarritmias e, dilatação do VE para ocorrência de TV não-sustentada.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Rodrigo Tavares Silva pelo Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.