JAP, a 79-year-old male and retired metalworker, born in Várzea Alegre (Ceará, Brazil) and residing in São Paulo was admitted to the hospital in October 2013 due to decompensated heart failure.
The patient was referred 1 year before to InCor with a history of progressive dyspnea triggered by less than ordinary activities, lower-extremity edema, and abdominal enlargement. He sought medical care due to the abdominal enlargement, which was diagnosed as an ascites. He denied chest pain, hospitalization due to myocardial infarction or stroke, hypertension, dyslipidemia, and diabetes.
The patient was a previous smoker and had stopped smoking at the age of 37 years. He was also an alcoholic and reported drinking alcohol for the last time 1 year before.
He was referred to InCor for treatment of heart failure.
An echocardiogram revealed an increased thickness in the septum (17 mm) and free left ventricular wall (15 mm), and a left ventricular ejection fraction of 26%.
The patient reported daily use of enalapril 10 mg, spironolactone 25 mg, furosemide 80 mg, omeprazole 40 mg, and ferrous sulfate (40 mg Fe) three tablets.
On March 12, 2013, his physical examination showed a weight of 55 kg, height of 1.75 m, body mass index (BMI) of 18 kg/m², heart rate of 60 bpm, blood pressure of 90 X 50 mm Hg, and the presence of a hepatojugular reflux. There were no signs of jugular venous hypertension, and the pulmonary and cardiac auscultations were normal. He had ascites, and his liver was palpable 5 cm below the right costal margin. Peripheral pulses were palpable, and a ++/4+ edema was observed.
An ECG (February 23, 2012) had shown a sinus rhythm, heart rate of 52 bpm, PR interval of 192 ms, QRS duration of 106 ms, indirect signs of right atrial overload (wide variability in QRS amplitude between V1 and V2), and left atrial overload (prolonged and notched P waves), low QRS voltage in the frontal plane with an indeterminate axis, an electrically inactive area in the anteroseptal region and secondary changes in ventricular repolarization (
A chest x-ray showed cardiomegaly.
Laboratory tests performed on April 20, 2012, had shown the following results: hemoglobin 13.1 g/dL, hematocrit 40%, mean corpuscular volume (MCV) 87 fL, leukocytes 9,230/mm3 (banded neutrophils 1%, segmented neutrophils 35%, eosinophils 20%, basophils 1%, lymphocytes 33%, and monocytes 10%), platelets 222,000 /mm3, cholesterol 207 mg/dL, HDL-cholesterol 54 mg/dL, LDL-cholesterol 138 mg/dL, triglycerides 77 mg/dL, creatine phosphokinase (CPK) 77 U/L, blood glucose 88 mg/dL, urea 80 mg/dL, creatinine 1.2 mg/dL (glomerular filtration rate ≥ 60 mL/min/1.73 m²), sodium 131 mEq/L, potassium 6.3 mEq/L, aspartate aminotransferase (AST) 22 U/L, alanine aminotransferase (ALT) 34 U/L, uric acid 6.3 mg/dL, TSH 1.24 µUI/mL, free T4 1.36 ng/dL, prostate-specific antigen (PSA) 1.24 ng/mL. On urinalysis, urine specific gravity was 1.007, pH 5.5, the sediment was normal, and there were no abnormal elements.
A new echocardiographic assessment on April 20, 2012, had shown an aortic diameter of 32 mm, left atrium of 52 mm, septal and posterior left ventricular wall thickness of 15 mm, diastolic/systolic left ventricular diameters of 46/40 mm, and left ventricular ejection fraction of 28%. Both ventricles had diffuse and marked hypokinesia. The valves were normal and the pulmonary artery systolic pressure was estimated at 32 mmHg (
A 24-hour electrocardiographic (Holter) monitoring on April 19, 2012, showed a baseline sinus rhythm with a lowest rate of 46 bpm and greatest rate of 97 bpm; 48 isolated, polymorphic, and paired ventricular extrasystoles; 137 atrial extrasystoles; and an episode of atrial tachycardia over three beats with a frequency of 98 bpm. There were no atrioventricular or intraventricular blocks interfering with the conduction of the stimulus.
The patient was transferred from the pacemaker clinic to the general cardiopathy clinic.
During a clinic appointment on January 22, 2013, the patient was asymptomatic and reported the use of enalapril 10 mg, spironolactone 25 mg, furosemide 60 mg, and carvedilol 12.5 mg. His physical examination was normal.
The main diagnostic hypotheses were hypertrophic or restrictive cardiomyopathy.
A testicular ultrasound (September 09, 2013) was normal, except for cystic formations in the right inguinal canal. An abdominal ultrasonography (September 10, 2013) showed substantial ascites and hepatic cysts with internal septations, and no signs of portal hypertension.
After presenting an increase in dyspnea with the development of paroxysmal nocturnal dyspnea, worsening ascites and lower-extremity edema, and paresthesia on hands and feet, the patient was admitted to the hospital.
On physical examination (October 19, 2013) he was oriented and eupneic, with a heart rate of 69 bpm, blood pressure of 80 X 60 mmHg, a normal pulmonary auscultation, cardiac auscultation with arrhythmia and no murmurs, substantial ascites, and edema and hyperemia of the lower extremities.
A chest x-ray (October 21, 2013) showed cardiomegaly and interstitial lung infiltrates; the lateral incidence showed the right ventricle markedly enlarged (
On ECG, the patient presented atrial flutter with variable atrioventricular block, indirect signs of right atrial overload (Peñaloza-Tranchesi sign), heart rate of 61 bpm, low QRS voltage in the frontal plane, intraventricular conduction impairment, left ventricular overload, and secondary changes in ventricular repolarization (
Laboratory tests on October 19, 2013, showed the following results: hemoglobin 13.5 g/dL, hematocrit 42%, leukocytes 7,230/mm3 (neutrophils 66%, eosinophils 12%, lymphocytes 13%, monocytes 9%), platelets 232,000 /mm3, urea 193 mg/dL, creatinine 2.03 m/dL (glomerular filtration rate of 34 mL/min/1,73 m²), sodium 133 mEq/L, potassium 3.9 mEq/L, C-reactive protein (CRP) 18.1 mg/L, vitamin B12 360 pg/mL, folic acid 8.35 ng/mL, total bilirubin 0.75 mg/dL, direct bilirubin 0.37 mg/dL, AST 24 U/L, ALT 16 U/L, gamma-glutamyl transferase (gamma GT) 241 U/L, alkaline phosphatase 166 U/L, iron 71 µg/dL, ferritin 62.9 ng/mL, prothrombin time (PT, INR) 0.95, activated partial thromboplastin time (aPTT, rel) 0.95, ionic calcium 1.09 mmol/L, chloride 89 mEq/L, and arterial lactate 15 mg/dL. Urinalysis showed urine specific gravity of 1.020, pH 5.5, proteinuria 0.25 g/L, epithelial cells 4,000/mL, leukocytes 2,000/mL, erythrocytes 3,000/mL, and hyaline casts 27,250/mL.
Another echocardiogram performed on October 21, 2013, showed a left atrial diameter of 56 mm, septal thickness of 18 mm, posterior wall thickness of 13 mm, left ventricle (diastole/systole) with 46/40 mm, left ventricular ejection fraction of 28%, pulmonary artery systolic pressure estimated at 45 mmHg, marked left ventricular and moderate right ventricular dysfunction, and moderate tricuspid insufficiency.
An ultrasound of the kidneys and urinary tract (October 24, 2013) showed that the left kidney measured 9.6 cm, and the right kidney measured 9 cm and had simple cortical cysts.
Serum protein electrophoresis was normal, and a urinary electrophoresis did not detect proteins. Measurement of serum beta 2-microglobulin was 7 mg/mL (limit for individuals above the age of 60 years = 2.6 mg/mL).
A biopsy of the cheek mucosa (October 23, 2013) showed deposits of amyloid substance in the deep chorion and in the adjacent adipose tissue.
Stool microscopy (October 25, 2013) was positive for
A paracentesis drained 3,500 mL of a yellowish fluid with normal cellularity.
During hospitalization, the patient received daily intravenous furosemide 60 mg, carvedilol 25 mg, hydrochlorothiazide 100 mg, hydralazine 75 mg, isosorbide 80 mg, aspirin 100 mg, spironolactone 25 mg, and enoxaparin 40 mg. The patient also received oxacillin 2 g/day for 7 days initially, and later vancomycin, meropenem and teicoplanin, and piperacillin/tazobactam.
A new chest x-ray (November 08, 2013) showed cardiomegaly and an interstitial pulmonary infiltrate suggestive of pulmonary congestion (
During a new paracentesis (November 11, 2013), the aspirated fluid was bloody, and the patient presented hypotension and decreased consciousness, progressing to cardiac arrest with pulseless electrical activity, which was reverted. This was followed by ventricular tachycardia, cardioverted with 200 J.
New tests (November 11, 2013 - morning) showed the following results: hemoglobin 11.9 g/dL, hematocrit 36%, leukocytes 7,780/mm3 (neutrophils 83%, eosinophils 2%, lymphocytes 9%, and monocytes 6%), platelets 188,000 /mm3, urea 301 mg/dL, creatinine 4.14 mg/dL, sodium 125 mEq/L, potassium 4.4 mEq/L, CRP 97.06 mg/L. On venous blood gas analysis, pH was 7.33, bicarbonate 19.9 mmol/L, and base excess (-) 5.4 mmol/L. Additional tests performed on the same day (November 11, 2013 – 5:44 pm) showed hemoglobin of 6.3 g/dL, sodium of 123 mEq/L, potassium of 5.4 mEq/L, venous lactate of 93 mg/dL, PT (INR) of 3.2 and aPTT (rel) of 1.98.
Later during the day, the patient progressed with shock refractory to high doses of dobutamine (20 µg/kg/min ) and norepinephrine (1.2 µg/kg/min), followed by cardiac arrest with pulseless electrical activity that recovered but was followed by a new irreversible cardiac arrest with pulseless electrical activity during intra-aortic balloon placement (November 11, 2013 – 6:30 pm).
The patient JAB, a 79-year-old previous smoker and alcoholic man residing in São Paulo, attended an outpatient clinic at InCor due to heart failure which worsened progressively since 2012, requiring hospitalization for treatment.
Heart failure is a systemic and complex clinical syndrome, defined as a cardiac dysfunction that causes the blood supply to be insufficient to meet tissular metabolic demands, in the presence of a normal venous return, or which only meets the demands with high filling pressure
Prevalence studies estimate that 23 million individuals worldwide have heart failure and that 2 million new cases are diagnosed annually. According to DATASUS information, Brazil has about 2 million individuals with heart failure and 240,000 new cases diagnosed annually
The main causes of heart failure are hypertension, coronary artery disease, Chagas disease, cardiomyopathies, endocrinopathies, toxins, and drugs, among others
On complementary tests, the echocardiogram showed marked left ventricular hypertrophy with some degree of asymmetry, and reduced ejection fraction. Cardiac hypertrophy is often associated with hypertension or hypertrophic cardiomyopathy, but both present with normal or increased ECG voltage. Therefore, the findings of ventricular hypertrophy associated with decreased ECG voltage in the absence of pericardial effusion are exclusive of infiltrative cardiomyopathies, a group of cardiac disorders within the restrictive cardiomyopathies
Restrictive cardiomyopathy may occur with a wide variety of systemic diseases. Some restrictive cardiomyopathies are rare in clinical practice and may present initially with heart failure. This type of cardiomyopathy is characterized by filling restriction, with reduced diastolic volume in one or both ventricles, normal or close to normal systolic function, and ventricular wall thickening. It may be idiopathic or associated with other diseases, such as amyloidosis, endomyocardial disease with or without eosinophilia, sarcoidosis, and hemochromatosis, among others
Amyloidosis is characterized by deposits of amyloid protein in different organs and tissues. These deposits may be responsible for different types of clinical presentation, with a spectrum that ranges from lack of symptoms to sequential organic dysfunction culminating with death
Cardiac amyloidosis is caused by amyloid deposits around cardiac fibers, and can be identified by a left ventricular wall thickening exceeding 12 mm in the absence of hypertension with at least one of the following characteristics: conduction disorder and low voltage complexes on the ECG, restrictive cardiomyopathy, low cardiac output, isolate atrial involvement (as commonly seen in elderly individuals) or diffuse involvement affecting the ventricles. In the latter situation, it can cause heart failure with a poor prognosis
Our patient, who was not hypertensive, presented low voltage complexes on the ECG, which were more prominent in the frontal plane, an electrically inactive area in the anteroseptal region, and diffuse changes in ventricular repolarization. This pattern can be found in some diseases in addition to infiltrative cardiomyopathies, such as decompensated hypothyroidism, pericardial effusion, chronic obstructive pulmonary disease, and obesity. Other electrocardiographic information, such as the pattern of infarction, can be found with or without obstructive coronary atherosclerotic disease by deposition of substances in the microcirculation and small intramyocardial arteries
Amyloidosis may be classified as primary, secondary, or hereditary. Primary amyloidosis, in which AL is the primarily involved protein, may be further subdivided into idiopathic (localized forms) or associated with multiple myeloma or other plasma cell dyscrasias (systemic forms)
Multiple myeloma is a neoplastic disorder of plasma cells that affects individuals with an average age of 70 years at diagnosis. Some characteristics of the patient in this case could suggest multiple myeloma: age, male gender, renal failure, and cylindruria. However, other important clinical parameters were absent, such as hypercalcemia, anemia, and bone disease. Also, the Bence-Jones protein, which is present in up to 75% of the cases, was not detected on urinary electrophoresis
The secondary type of amyloidosis results from deposits of AA protein and frequently arises as a complication of infectious or inflammatory processes, such as rheumatoid arthritis (the most common cause), tuberculosis, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, syphilis, or even neoplastic diseases. Pro-inflammatory cytokines, which are present in these disorders, stimulate the hepatic production of serum A amyloid
Finally, the hereditary type of the disease has an autosomal dominant transmission and may involve several types of amyloid proteins, such as the AA protein in some groups of patients with familial Mediterranean fever, and the ATTR protein (derived from the transthyretin or prealbumin) in familial amyloid polyneuropathy
As for the treatment, measures to control symptoms related to diastolic heart failure, such as volume control, should be implemented. Diuretics and vasodilators should be administered with caution since the cardiac output in these patients is greatly dependent on increased venous pressures. Specific treatment should be directed to the etiology of the amyloidosis
After an evaluation in the clinic on January, 2013, the patient received medications that are proven to modify the rates of hospitalization and mortality in heart failure with reduced ejection fraction (beta-blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors, aldosterone antagonist), and symptom-relieving agents (diuretics)
After 8 months, due to the decompensated heart failure and hypotension, the patient returned to the emergency room and required hospitalization. The use of conventional therapy for heart failure often worsens the progression of amyloidosis. Therefore, cardiac amyloidosis should be suspected when the patient’s clinical condition worsens in response to conventional treatment, particularly in individuals older than 50 years. The therapy is exclusively symptomatic and should not include digitalis, beta-blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors, or calcium channel antagonists, since some studies have shown an increased sensitivity to these drugs which can lead to hypotension and intensification of conduction disorders
Therefore, the decompensation of the patient’s heart failure with deterioration of the ascites culminated in two paracenteses, with the last paracentesis probably accompanied by a puncture accident due to the appearance of bloody fluid, decrease in red blood count, and hypovolemic shock associated with cardiogenic shock, culminating in a mixed refractory shock and cardiac arrest with pulseless electrical activity
Heart failure due to restrictive cardiomyopathy (probably cardiac amyloidosis associated with multiple myeloma);
Decompensated heart failure;
Cause of death: mixed shock (hypovolemic + cardiogenic) with cardiac arrest with pulseless electrical activity
The heart weighed 680 g and was increased in volume due to moderate cavity dilation and wall thickening in all four chambers (
Histological examination of the myocardium showed extracellular deposits of amorphous and eosinophilic material promoting atrophy of the contractile cells. These deposits stained positive with Congo red when observed under polarized light (
Bone marrow histological examination showed hypercellularity of moderate degree for the patient's age, and no signs of monoclonal proliferation. Immunohistochemical reactions for immunoglobulin kappa and lambda light chains were inconclusive, and CD138 labeling showed no proliferation of plasma cells.
Autopsy findings included a 4-cm hepatic cyst in the right lobe lined with flat cells without atypia, and retention cysts in the right kidney. The right adrenal weighed 44 g and was increased in volume and completely calcified. The histological examination showed only calcification and was inconclusive for the possibility of prior malignancy.
There was a voluminous serosanguinous ascites and a serous pericardial effusion. We found no visceral or abdominal vessel injury resulting from the paracentesis and the amount of bloody material in the ascitic fluid was small.
Histologically, there were signs of congestive heart failure in the lungs and liver
Congestive heart failure;
Calcified nodule in the right adrenal gland
Mass spectrometry gathers all qualities to establish an unequivocal diagnosis of amyloidosis since it has a high sensitivity and ability to identify the proteins through sequencing
Sections of heart tissue containing amyloid deposits (confirmed by staining with Congo red) fixed in formalin and embedded in paraffin were dissected and the proteins were then extracted with Liquid Tissue® MS Protein Prep Kit (Expression Pathology) according to the manufacturer's protocol. After digestion with trypsin, the resulting peptides were analyzed by high-resolution liquid chromatography-mass spectrometry using the mass spectrometer Q-Exactive (Thermo Fisher Scientific). The acquisitions of spectral data were carried out using the DDA (date dependent analysis) mode with a selection of the 10 most abundant ions for sequencing by HCD (Higher-energy collisional dissociation). The data were processed with the software MaxQuant. The proteomic analysis was performed in triplicate.
The processed data generated lists of proteins representing the protein content of the sample. In total, 25 possible amyloid proteins were investigated in these lists in order to determine the identity of the deposited substance. There were 15 peptides belonging to transthyretin that together covered 76.2% of the full sequence of the protein.
To confirm the result, we also evaluated the abundance of different peptides present in the sample. Among the 25 most abundant peptides, three belonged to transthyretin (ALGISPFHEHAEVVFTANDSGPR, TSESGELHGLTTEEEFVEGIYK, and GSPAINVAVHVFR). The others were assigned to actin, myosin, desmin, and myoglobin, confirming the identity of the amyloid protein
Cardiovascular amyloidosis due to deposition of transthyretin
This case demonstrates how important it is in amyloidosis to investigate the deposited substance. Amyloidosis is a generic name to describe a group of diseases characterized by extracellular deposits of different substances in different organs. These substances are fibrillar proteins that become insoluble with changes in their spatial conformation. More than 20 types of proteins have been described in these deposits
The pathologist may identify neoplastic proliferation of plasmocytes producing the deposited immunoglobulins by bone marrow examination labeled for these cells. In tissue preparations, the pathologist may demonstrate by immunohistochemistry if the deposited substance is one of these immunoglobulins. Some authors recommend a biopsy of other organs before the endomyocardial biopsy to confirm the diagnosis and identify the type of amyloid
Although there are reports in the literature of identification of transthyretin in tissues by immunohistochemical reactions, this was not possible in this case. However, with mass spectrometry analysis, we identified that the deposited protein was transthyretin, which is usually present in senile and familial forms of amyloidosis. In this patient, the familial form was less likely due to the exclusive involvement of heart and blood vessels. However, only a genetic research and evaluation of other members of the family could exclude it completely.
Another point that deserves discussion in this case is the laboratory report of high levels of immunoglobulin E. We could assume that this referred to the deposited protein, but the diagnostic methods performed to complement the autopsy revealed that this was not the case.
Heart Failure; Cardiomyopathy, Restrictive; Ascites; Cardiomegaly; Heart Arrest.
Vera Demarchi Aiello (
JAP, 79 anos, masculino, metalúrgico aposentado, natural de Várzea Alegre (CE) e procedente de São Paulo (SP), foi internado em outubro de 2013 por descompensação de insuficiência cardíaca.
O paciente havia sido encaminhado 1 ano antes ao InCor com história de dispneia progressiva até mínimos esforços, edema de membros inferiores e aumento do volume abdominal. A procura de atendimento médico havia sido feita pelo aumento do volume abdominal que foi diagnosticado como ascite. Na ocasião, negou dor precordial, internação por infarto do miocárdio, ou história de acidente vascular encefálico, hipertensão arterial, dislipidemia e diabetes.
O paciente era ex-tabagista e havia interrompido o uso do cigarro aos 37 anos de idade. Era também ex-etilista e havia usado álcool pela última vez 1 ano antes.
O encaminhamento ao InCor foi realizado para tratamento de insuficiência cardíaca.
Um ecocardiograma revelou aumento de espessura de septo (17 mm) e parede livre de ventrículo esquerdo (15 mm), e fração de ejeção de ventrículo esquerdo de 26%.
O paciente fazia uso diário de enalapril 10 mg, espironolactona 25 mg, furosemida 80 mg, omeprazol 40 mg e sulfato ferroso (40 mg Fe) três drágeas.
Em 12 de março de 2013, o paciente apresentou ao exame físico peso de 55 kg, altura de 1,75 m, índice de massa corporal (IMC) de 18 kg/m², frequência cardíaca de 60 bpm, pressão arterial de 90 X 50 mm Hg e refluxo hepatojugular. Não apresentava hipertensão venosa jugular e as auscultas pulmonar e cardíaca estavam normais. Apresentava ainda ascite e o fígado foi palpado a 5 cm do rebordo costal direito. Os pulsos das extremidades eram palpáveis e havia edema ++/4+.
Um ECG (23 de fevereiro de 2012) havia mostrado ritmo sinusal, frequência cardíaca de 52 bpm, intervalo PR de 192 ms, duração do QRS de 106 ms, sinais indiretos de sobrecarga atrial direita (ampla variação da amplitude dos complexos entre V1 e V2) e sobrecarga atrial esquerda (onda P de duração aumentada e entalhada), baixa voltagem dos complexos QRS no plano frontal com eixo indeterminado, área ânterosseptal eletricamente inativa e alterações secundárias da repolarização ventricular (
Uma radiografia de tórax revelou cardiomegalia.
Exames laboratoriais realizados em 20 de abril de 2012 haviam revelado os seguintes resultados: hemoglobina 13,1 g/dL, hematócrito 40%, volume corpuscular médio (VCM) 87 fL, leucócitos 9.230/mm³ (bastonetes 1%, segmentados 35%, eosinófilos 20%, basófilos 1%, linfócitos 33% e monócitos 10%), plaquetas 222.000/mm³, colesterol 207 mg/dL, HDL-colesterol 54 mg/dL, LDL-colesterol 138 mg/dL, triglicérides 77 mg/dL, creatinofosfoquinase (CPK) 77 U/L, glicemia 88 mg/dL, ureia 80 mg/dL, creatinina 1,2 mg/dL (taxa de filtração glomerular ≥ 60 mL/min/1,73 m²), sódio 131 mEq/L, potássio 6,3 mEq/L, aspartato aminotransferase (AST) 22 U/L, alanina aminotransferase (ALT) 34 U/L, ácido úrico 6,3 mg/dL, TSH 1,24 µUI/mL, T4 livre 1,36 ng/dL e antígeno prostático específico (PSA) 1,24 ng/mL. O exame de urina tipo I revelou densidade 1,007, pH 5,5, ausência de elementos anormais e sedimento normal.
Uma nova avaliação ecocardiográfica em 20 de abril de 2012 havia revelado um diâmetro de aorta de 32 mm, átrio esquerdo 52 mm, espessura de septo e de parede posterior de ventrículo esquerdo de 15 mm, diâmetros diastólico/sistólico de ventrículo esquerdo 46/40 mm e fração de ejeção de ventrículo esquerdo 28%. Ambos os ventrículos apresentavam hipocinesia difusa e acentuada. As valvas estavam normais e a pressão sistólica da artéria pulmonar foi estimada em 32 mmHg (
A monitorização eletrocardiográfica de 24 h pelo sistema Holter (19 de abril de 2012) revelou ritmo sinusal de base; frequência mínima de 46 bpm e máxima de 97 bpm; 48 extrassístoles ventriculares isoladas, polimórficas e com um par; 137 extrassístoles atriais; e um episódio de taquicardia atrial com três batimentos com frequência de 98 bpm. Não foram observados bloqueios atrioventriculares ou intraventriculares de condução do estímulo.
O paciente foi transferido do ambulatório de marca-passo para o de cardiopatia geral.
Em uma consulta ambulatorial em 22 de janeiro de 2013, o paciente estava assintomático e fazia uso diário de enalapril 10 mg, espironolactona 25 mg, furosemida 60 mg e carvedilol 12,5 mg. O exame físico estava normal.
As principais suspeitas diagnósticas foram de cardiomiopatia hipertrófica ou restritiva.
Uma ultrassonografia de testículo (09 de setembro de 2013) foi normal, exceto por formações císticas no canal inguinal direito e uma ultrassonografia de abdome (10 de setembro de 2013) revelou ascite volumosa e cistos hepáticos com septações internas, sem sinais de hipertensão portal.
Após apresentar agravamento da dispneia com desenvolvimento de dispneia paroxística noturna, piora da ascite e do edema de membros inferiores, e parestesias de mãos e pés, o paciente foi hospitalizado.
Ao exame físico (19 de outubro de 2013) o paciente estava orientado e eupneico, com frequência cardíaca de 69 bpm, pressão arterial de 80 X 60 mmHg, pulmões livres, ausculta cardíaca com bulhas arrítmicas e sem sopros, ascite volumosa e membros inferiores com edema e hiperemia.
Uma radiografia de tórax (21 de outubro de 2013) revelou cardiomegalia e infiltrado intersticial em campos pulmonares; a projeção de perfil revelou aumento acentuado de ventrículo direito (
O ECG revelou
Exames laboratoriais realizados em 19 de outubro de 2013 mostraram os seguintes resultados: hemoglobina 13,5 g/dL, hematócrito 42%, leucócitos 7.230/mm³ (neutrófilos 66%, eosinófilos 12%, linfócitos 13%, monócitos 9%), plaquetas 232.000/mm³, ureia 193 mg/dL, creatinina 2,03 m/dL (taxa de filtração glomerular 34 mL/min/1,73 m²), sódio 133 mEq/L, potássio 3,9 mEq/L, proteína C reativa (PCR) 18,1 mg/L, vitamina B12 360 pg/mL, ácido fólico 8,35 ng/mL, bilirrubinas totais 0,75 mg/dL, bilirrubina direta 0,37 mg/dL, AST 24 U/L, ALT 16 U/L, gama glutamil transferase (gama GT) 241 U/L, fosfatase alcalina 166 U/L, ferro 71 µg/dL, ferritina 62,9 ng/mL, tempo de protrombina (TP, INR) 0,95, tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA, rel) 0,95, exame de urina tipo I (densidade 1,020, pH 5,5, proteinúria 0,25 g/L, células epiteliais 4.000/mL, leucócitos 2.000/mL, eritrócitos 3.000/mL, cilindros hialinos 27.250/mL), cálcio iônico 1,09 mmol/L, cloreto 89 mEq/L, lactato arterial 15 mg/dL.
Uma reavaliação ecocardiográfica em 21 de outubro de 2013) revelou um diâmetro de átrio esquerdo de 56 mm, espessura de septo de 18 mm, espessura de parede posterior de 13 mm, ventrículo esquerdo (diástole/sístole) com 46/40 mm, fração de ejeção do ventrículo esquerdo de 28%, pressão sistólica de artéria pulmonar estimada em 45 mmHg, disfunção acentuada de ventrículo esquerdo e moderada de ventrículo direito e insuficiência tricúspide moderada.
Uma ultrassonografia de rins e vias urinárias (24 de outubro de 2013) mostrou que o rim esquerdo media 9,6 cm e que o direito media 9,0 cm e apresentava cistos corticais simples.
A eletroforese de proteínas séricas foi normal, e não foram detectadas proteínas na eletroforese de urina. Uma dosagem sérica de beta 2 microglobulina foi de 7 mg/mL (valor limite para idade acima de 60 anos = 2,6 mg/mL).
Uma biopsia da mucosa jugal (23 de outubro de 2013) revelou deposição de substância amiloide em córion profundo e no tecido adiposo subjacente.
Um exame protoparasitológico de fezes (25 de outubro de 2013) foi positivo para
À punção de abdome houve drenagem de 3.500 mL de líquido amarelo-citrino com celularidade normal.
Durante a internação o paciente recebeu doses diárias de furosemida 60 mg por via endovenosa, carvedilol 25 mg, hidroclorotiazida 100 mg, hidralazina 75 mg, isossorbida 80 mg, ácido acetilsalicílico 100 mg, espironolactona 25 mg, enoxaparina 40 mg. Ele recebeu ainda oxacilina 2 g/dia inicialmente por sete dias, e depois vancomicina, meropenem e teicoplanina, e piperacilina e tazobactam.
Uma nova radiografia de tórax (08 de novembro de 2013) revelou cardiomegalia e infiltrado intersticial pulmonar sugestivo de congestão pulmonar (
Uma nova punção-drenagem abdominal (11 de novembro de 2013) resultou em aspiração de líquido sanguinolento e o paciente passou a apresentar hipotensão arterial, rebaixamento de consciência e, em seguida, parada cardíaca em atividade elétrica sem pulso que foi revertida. Esta foi seguida de taquicardia ventricular, cardiovertida com 200 J.
Novos exames (11 de novembro de 2013 pela manhã) mostraram os seguintes resultados: hemoglobina 11,9 g/dL, hematócrito 36%, leucócitos 7.780/mm³ (neutrófilos 83%, eosinófilos 2%, linfócitos 9% e monócitos 6%), plaquetas 188.000/mm³, ureia 301 mg/dL, creatinina 4,14 mg/dL, sódio 125 mEq/L, potássio 4,4 mEq/L, PCR 97,06 mg/L. Uma gasometria venosa mostrou pH 7,33, bicarbonato 19,9 mmol/L e excesso de base (-) 5,4 mmol/L. Exames realizados no decorrer do mesmo dia (11 de novembro de 2013 às 17h44) mostraram hemoglobina de 6,3 g/dL, sódio de 123 mEq/L, potássio de 5,4 mEq/L, lactato venoso de 93 mg/dL, TP (INR) de 3,2 e TTPA (rel) de 1,98.
Neste mesmo dia o paciente evoluiu com choque refratário a doses altas de dobutamina (20 µg/kg/min) e noradrenalina (1,2 µg/kg/min), seguido de parada cardíaca em atividade elétrica sem pulso que recuperou mas foi seguida de uma nova parada em atividade elétrica sem pulso irreversível durante passagem de balão intra-aórtico (11 de novembro de 2013 às 18h30).
O paciente JAB, homem de 79 anos de idade, ex-tabagista e ex-etilista, natural de São Paulo, vinha em acompanhamento ambulatorial no InCor por insuficiência cardíaca com piora progressiva desde 2012, razão pela qual precisou ser internado para tratamento.
A insuficiência cardíaca é uma síndrome clínica sistêmica e complexa, definida como uma disfunção cardíaca que resulta em suprimento sanguíneo inadequado para atende às necessidades metabólicas tissulares na presença de retorno venoso normal, ou que atende a essas necessidades apenas com elevada pressão de enchimento
Estudos de prevalência estimam que 23 milhões de indivíduos no mundo têm insuficiência cardíaca e que 2 milhões de casos são diagnosticados anualmente. De acordo com o DATASUS, o Brasil tem cerca de 2 milhões de indivíduos com insuficiência cardíaca e 240 mil casos são diagnosticados anualmente
As principais causas de insuficiência cardíaca são a hipertensão arterial sistêmica, doença coronariana, doença de Chagas, cardiomiopatias, endocrinopatias, toxinas e drogas, entre outras
Analisando os exames complementares, o ecocardiograma evidenciou hipertrofia ventricular esquerda importante com algum grau de assimetria e fração de ejeção reduzida. A hipertrofia cardíaca está frequentemente associada à hipertensão arterial ou cardiomiopatia hipertrófica, mas ambas cursam com voltagem normal ou aumentada no ECG, de modo que os achados de hipertrofia ventricular associados à diminuição de voltagem no ECG na ausência de derrame pericárdico são exclusivos de cardiopatias infiltrativas, um grupo de afecções cardíacas dentro das cardiomiopatias restritivas
A cardiomiopatia restritiva pode ocorrer por uma grande variedade de doenças sistêmicas. Algumas destas cardiomiopatias são raras na prática clínica, e podem se apresentar inicialmente com quadro de insuficiência cardíaca. Esse tipo de cardiomiopatia se caracteriza pela restrição ao enchimento, com volume diastólico reduzido em um ou em ambos os ventrículos, função sistólica normal ou próxima do normal e espessamento da parede ventricular. Pode ser idiopática ou estar associada a outras doenças, como a amiloidose, doença endomiocárdica com ou sem eosinofilia, sarcoidose, hemocromatose, entre outras
A amiloidose é uma doença que se caracteriza pelo depósito de proteína amiloide em diferentes órgãos e tecidos. Esse depósito pode ser responsável por modos distintos de apresentação clínica, com espectro que varia desde a ausência de sintomas até a disfunção orgânica sequencial e, por último, o óbito
A amiloidose cardíaca é causada por depósito amiloide entre as fibras cardíacas e pode ser identificada por um espessamento maior de 12 mm da parede ventricular esquerda na ausência de hipertensão arterial com pelo menos uma das características a seguir: distúrbio de condução e complexos de baixa voltagem à eletrocardiografia, cardiomiopatia restritiva, baixo débito, comprometimento atrial isolado, como é comum em idosos, ou comprometimento mais difuso afetando os ventrículos. Nesta última situação, pode causar insuficiência cardíaca com prognóstico reservado
Nosso paciente, que não era hipertenso, apresentava ao ECG complexos de baixa voltagem mais evidentes no plano frontal, área eletricamente inativa ânterosseptal e alterações difusas na repolarização ventricular. Este padrão pode ser encontrado em algumas doenças além das cardiomiopatias infiltrativas, como o hipotireoidismo descompensado, derrame pericárdico, doença pulmonar obstrutiva crônica e obesidade. Outros dados eletrocardiográficos, como o padrão do infarto, podem ser encontrados na presença ou mesmo na ausência de doença aterosclerótica coronariana obstrutiva pela deposição de substâncias na microcirculação e nas pequenas artérias intramiocárdicas
A amiloidose pode ser classificada em primária, secundária e hereditária. O AL é o tipo de proteína amiloide envolvida na forma primária, que pode ser ainda subdividida em idiopática (formas localizadas) ou associada ao mieloma múltiplo ou outras discrasias plasmocitárias (formas sistêmicas)
O mieloma múltiplo é um distúrbio de células plasmáticas de caráter neoplásico que acomete indivíduos com uma média de idade de 70 anos ao diagnóstico. O paciente em discussão apresentava algumas características que poderiam sugerir o diagnóstico de mieloma múltiplo, como a idade, o sexo masculino, a insuficiência renal e a cilindrúria. Porém faltavam outros dados clínicos importantes como a hipercalcemia, anemia, doença óssea e o encontro da proteína de Bence-Jones na eletroforese urinária (presente em até 75% dos casos)
A forma secundária da amiloidose é resultante da deposição da proteína AA e surge com frequência como uma complicação de processos infecciosos ou inflamatórios crônicos como artrite reumatoide (a causa mais comum), tuberculose, lúpus eritematoso sistêmico, doença inflamatória intestinal, sífilis, e doenças neoplásicas. Estes distúrbios cursam com a presença de citocinas pró-inflamatórias que estimulam a produção hepática de amiloide A sérico
Por último, a forma hereditária da doença tem uma transmissão autossômica dominante e pode envolver vários tipos de proteína amiloide, como por exemplo a AA em alguns grupos de doentes com febre Mediterrânea familiar e a ATTR (derivada da transtirretina ou pré-albumina) na polineuropatia amiloidótica familiar
Em relação ao tratamento, devem ser implementadas medidas de controle de sintomas relacionados à insuficiência cardíaca diastólica, como o controle volêmico. O uso de diuréticos e vasodilatadores deve ser cauteloso, pois o débito cardíaco destes pacientes depende grandemente das pressões venosas aumentadas. O tratamento específico deve ser direcionado pela etiologia da amiloidose
Após avaliação ambulatorial do paciente em janeiro de 2013, foram utilizados fármacos que comprovadamente modificam as taxas de internação e mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida (betabloqueadores, inibidores da enzima conversora da angiotensina, antagonista da aldosterona) e agentes que aliviam os sintomas (diuréticos)
Após 8 meses, devido ao quadro de insuficiência cardíaca descompensada e hipotensão, o paciente retornou ao pronto-socorro e necessitou internamento. O uso da terapêutica clássica para insuficiência cardíaca frequentemente piora a evolução da amiloidose. Portanto, deve-se suspeitar de amiloidose cardíaca quando o quadro clínico piora em resposta ao tratamento convencional, em especial no caso de pacientes com mais de 50 anos. A terapêutica é apenas sintomática e deve-se evitar digitálicos, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora da angiotensina e antagonistas do canal de cálcio, pois alguns estudos têm demonstrado aumento da sensibilidade a estes fármacos que podem induzir hipotensão e acentuar os distúrbios de condução
Deste modo, a descompensação da insuficiência cardíaca com piora da ascite culminou em duas paracenteses, sendo a última provavelmente acompanhada de acidente de punção devido ao surgimento de líquido sanguinolento, diminuição da hematimetria e choque hipovolêmico associado a choque cardiogênico, culminando em choque misto refratário e parada cardíaca em atividade elétrica sem pulso
Insuficiência cardíaca por cardiomiopatia restritiva (provável amiloidose cardíaca associada a mieloma múltiplo);
Insuficiência cardíaca descompensada;
Causa do óbito: choque misto (hipovolêmico + cardiogênico) com parada em atividade elétrica sem pulso
O coração pesou 680 g e mostrava aumento de volume à custa de moderada dilatação das cavidades e espessamento das paredes das quatro câmaras (
O exame histológico do miocárdio mostrou depósito extracelular de material amorfo e eosinofílico promovendo atrofia das células contráteis. Esses depósitos foram positivos na coloração pelo vermelho Congo quando observados sob luz polarizada (
O exame histológico da medula óssea mostrou hipercelularidade moderada para a idade, sem sinais de proliferação monoclonal. Reações de imuno-histoquímica para cadeias leves de imunoglobulinas
Foram achados de necrópsia um cisto hepático de 4 cm de diâmetro no lobo direito, revestido por células planas sem atipias, além de cistos de retenção no rim direito. A suprarrenal direita estava aumentada de volume e completamente calcificada (peso 44 g). O exame histológico evidenciou apenas calcificação, sendo inconclusivo para a possibilidade de neoplasia prévia.
Havia ascite serossanguinolenta volumosa e derrame pericárdico seroso. Não encontramos lesão em víscera ou vaso abdominal decorrente da punção e a quantidade de material hemático no líquido ascítico era pequena.
Histologicamente, evidenciaram-se ainda sinais de insuficiência cardíaca congestiva em pulmões e fígado
Insuficiência cardíaca congestiva;
Nódulo calcificado da glândula suprarrenal direita
A espectrometria de massas possui todos os predicados para viabilizar o diagnóstico inequívoco da amiloidose, pois apresenta alta sensibilidade e capacidade de identificação das proteínas por meio de sequenciamento
Secções de tecido cardíaco com depósitos amiloides (confirmados por coloração por vermelho Congo) fixadas em formalina e embebidas em parafina foram dissecadas e as proteínas foram extraídas com Liquid Tissue® MS Protein Prep Kit (Expression Pathology) segundo protocolo do fabricante. Após digestão com tripsina, os peptídeos resultantes foram analisados por cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massas de alta resolução utilizando o espectrômetro de massas Q-Exactive (Thermo Fisher Scientific). As aquisições dos dados espectrais foram realizadas utilizando o modo DDA (
Os dados processados geraram listas de proteínas que representam o conteúdo proteico da amostra. Uma relação de 25 proteínas amiloides possíveis foi pesquisada nestas listas a fim de determinar a identidade do depósito. Foram encontrados 15 peptídeos pertencentes à transtirretina, que juntos, cobriram 76,2% da sequência completa da proteína.
Para confirmar o resultado, nós também avaliamos a abundância dos diferentes peptídeos presentes na amostra. Dentre os 25 peptídeos mais abundantes, três pertenceram à transtirretina (ALGISPFHEHAEVVFTANDSGPR, TSESGELHGLTTEEEFVEGIYK e GSPAINVAVHVFR). Os demais foram atribuídos à actina, miosina, desmina e mioglobina, confirmando a identidade da proteína amiloide.
Amiloidose cardiovascular por depósito de transtirretina.
Este caso demonstra a grande importância em casos de amiloidose de investigar a substância depositada. Amiloidose é o nome genérico para descrever um grupo de doenças caracterizadas por depósito extracelular de diferentes substâncias em diferentes órgãos. Essas substâncias são proteínas de aspecto fibrilar que por alteração na conformação espacial se tornam insolúveis. Mais de 20 tipos de proteínas foram descritos nos depósitos
É possível para o patologista identificar proliferação neoplásica dos plasmócitos produtores das imunoglobulinas depositadas através de exame da medula óssea com marcação para tais células. O patologista pode também demonstrar nos tecidos através de imuno-histoquímica se a substância depositada é uma dessas imunoglobulinas. Alguns autores preconizam a realização de biópsias em outros órgãos antes da biópsia endomiocárdica para firmar o diagnóstico e estabelecer o tipo de amiloide
Apesar de existirem na literatura relatos de identificação tecidual de transtirretina por reações de imuno-histoquímica, isto não foi possível neste caso. Todavia, a partir da análise por espectrometria de massa, verificou-se que a proteína depositada era a transtirretina, que costuma estar presente nas formas senil e familiar de amiloidose. No caso em discussão, a forma familiar é menos provável pelo acometimento exclusivo de coração e vasos. Todavia, apenas a pesquisa genética e a avaliação de outros membros da família poderiam excluí-la definitivamente.
Outro ponto que merece discussão neste caso é o relato laboratorial de níveis elevados de imunoglobulina E. Poderíamos supor que fosse esta a proteína depositada, porém os métodos diagnósticos realizados como complementação da necrópsia revelaram não ser este o caso.
Insuficiência Cardíaca; Cardiomiopatia Restritiva; Ascite; Cardiomegalia; Parada Cardíaca.
Vera Demarchi Aiello (